ES2209975T3 - Procedimiento para preparar adrenalina. - Google Patents

Procedimiento para preparar adrenalina.

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ES2209975T3 ES00960392T ES00960392T ES2209975T3 ES 2209975 T3 ES2209975 T3 ES 2209975T3 ES 00960392 T ES00960392 T ES 00960392T ES 00960392 T ES00960392 T ES 00960392T ES 2209975 T3 ES2209975 T3 ES 2209975T3
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Abstract

Procedimiento de preparación de adrenalina o de una sal por adición de adrenalina, caracterizado porque en una primera etapa adrenalona N-protegida, como educto, se somete a una hidrogenación asimétrica con [Rh(COD)Cl]2 y un ligando de fosfina quiral y de dos dientes como sistema catalizador, después, en una segunda etapa, se precipita en condiciones básicas la adrenalina N-protegida resultante y, en una tercera etapa se separa el grupo protector de N en condiciones ácidas.

Description

Procedimiento para preparar adrenalina.
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación mejorado de adrenalina o de una sal por adición de la misma, a escala industrial, con empleo de una hidrogenación asimétrica como etapa clave y de una secuencia especial de etapas consecutivas, empleándose como catalizador [Rh(COD)Cl]_{2} y un ligando de fosfina quiral de dos dientes tal como (2R,4R)-4-(diciclohexilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonil-pirrolidina como sistema catalizador.
Antecedentes de la invención
La adrenalina es una hormona perteneciente a las catecolaminas y un neurotransmisor. En el organismo humano, se forma a partir de tirosina, haciendo reaccionar ésta, a través de dihidroxifenilalanina, dopamina y noradrenalina, finalmente para dar adrenalina. La adrenalina determina, como simpático, una excitación de los receptores adrenérgicos del sistema simpático con un aumento de la frecuencia del pulso, volumen/minuto del corazón y presión sanguínea sistólica, reducción del peristaltismo del intestino, relajación de la musculatura bronquial y ensanchamiento de los bronquios, ensanchamiento de las pupilas, aumento del metabolismo basal por estimulación del consumo de O_{2}, hiperglucemia y glucosuria por movilización de las reservas de glucógeno en el hígado, así como, entre otros, un aumento de la lipolisis, con lo que aumentan los ácidos grasos libres en sangre. En virtud de su amplio efecto, la adrenalina es de un alto interés comercial, entre otros, en el tratamiento del choque anafiláctico o como aditivo a anestésicos locales.
Químicamente, la adrenalina es el L-1-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-metilaminoetan-1-ol con la siguiente estructura (fórmula I):
Fórmula I
1
Estado conocido de la técnica
Industrialmente, la adrenalina se prepara habitualmente mediante hidrogenación no estereoselectiva de 3',4'-dihidroxi-2-N-metil-amino-acetofenona o un derivado de la misma con funciones OH protegidas o función amino y subsiguiente separación del racemato.
Son asimismo conocidas síntesis enantioselectivas. Una de ellas se describe, por ejemplo, en Tetrahedron Lettes 5 (1979), 425-428. Según ésta, 3',4'-dihidroxi-2-N-metil-amino-acetofenona se hace reaccionar, bajo catálisis de una hidroxialquilferrocenilfosfina quiral por hidrogenación y bajo una presión de hidrógeno de aproximadamente 50 x 10^{5} Pa, para dar adrenalina. La cantidad del catalizador respecto al sustrato se encuentra en aproximadamente 1:100, referida a la relación molar. Bajo estas condiciones se encuentra, después de un tiempo de reacción de aproximadamente 2 a 4 días, R-1-(3',4'-dihidroxifenil)-2-metilamino-etan-1-ol (adrenalina) en un exceso de enantiómeros con respecto al enantiómero S de 60% ee.
Sin embargo, este procedimiento no es adecuado para la preparación de adrenalina a escala industrial en virtud de varios inconvenientes: el producto, a pesar del empleo de grandes cantidades de catalizador en la etapa de reacción asimétrica sin complejos procesos de purificación, no se puede preparar de forma suficientemente pura para fines farmacéuticos, ya que adrenalina sólo es accesible a través de esta reacción como mezcla junto con una proporción relativamente elevada del antípoda como impureza.
El tiempo de reacción relativamente largo de la etapa de hidrogenación asimétrica de 2 a 4 días representa, además, precisamente para fines industriales, una etapa de reacción operativamente muy compleja y costosa con un riesgo de seguridad no despreciable.
Achiwa et al. describen en Tetrahedron Letters 30 (1989), 367-370 y Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995) 738-747 un catalizador de rodio asimétrico que empleó para la preparación de L-fenilefrina. Mediante la hidrogenación asimétrica se reduce, en el espacio de 20 horas, hidrocloruro de 3'-benciloxi-2-(N-bencil-N-metil)-aminoacetofenona con hidrógeno en presencia de [Rh(COD)Cl]_{2}/(2R,4R)-4-(diclohexilfosfino)-2-(difenilfosfi-no-metil)-N-metil-aminopirrolidina como catalizador. Después de la filtración, concentración de la mezcla de reacción y separación del grupo protector de nitrógeno bencílico se obtiene fenilefrina como producto. En este caso, junto al enantiómero L precipita el enantiómero D con una proporción de al menos 7,5% en forma de impureza (85% ee). Hasta ahora se desconoce el mecanismo exacto de la hidrogenación asimétrica catalizada por rodio.
El inconveniente de este procedimiento consiste esencialmente en que la L-fenilefrina obtenida no puede ser purificada a escala industrial y de manera rentable a una pureza necesaria para el empleo como medicamento. Además de ello, la reacción de hidrogenación dura, con más de 20 horas, relativamente mucho, lo que está ligado con los inconvenientes antes descritos.
Se desconoce la preparación de adrenalina según este procedimiento.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de adrenalina por hidrogenación asimétrica evitando las dificultades e inconvenientes conocidos por el estado de la técnica o bien indicados anteriormente.
Uno de los objetivos esenciales de la presente invención es desarrollar un procedimiento mediante el cual se pueda preparar adrenalina con una pureza óptica química elevada. Con ello, se ha de minimizar, por ejemplo, el riesgo de una impurificación con el antípoda indeseado de sustancias medicamentosas que contienen adrenalina como principio activo.
Otro objetivo de la invención consiste en desarrollar un procedimiento mediante el cual se pueda preparar adrenalina ampliamente pura en cuanto a los enantiómeros de modo sencillo, es decir sin complejas etapas de purificación.
Otro objetivo de la invención consiste en preparar adrenalina a través de un procedimiento estereoselectivo con el fin de evitar etapas de reacción en las que resulten en una cantidad semejante compuestos intermedios quirales o bien el producto final quiral adrenalina en forma de racemato junto con su antípoda.
Otro objetivo del procedimiento de acuerdo con la invención es mantener lo más cortos posibles los tiempos de hidrogenación necesarios para la preparación de adrenalina, con el fin de reducir los costos y riesgos ligados, entre otros, con el empleo de hidrógeno a elevada presión.
Otro objetivo de la presente invención es poner a disposición del experto en la materia un procedimiento de preparación de adrenalina que haga accesible de modo económico a esta sustancia requerida en grandes cantidades partiendo de eductos de fácil acceso.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que adrenalina o su sulfato es accesible con una pureza óptica extraordinariamente elevada a partir de 3',4'-dihidroxi-2-N-bencil-N-metil-aminoacetofenona 1 con empleo de una hidrogenación asimétrica con [Rh(COD)Cl]_{2}/(2R,4R)-4-diciclohexilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-amino-carbonilpirrolidina (MCCPM) como sistema catalizador y una secuencia especial de etapas consecutivas. La abreviatura COD utilizada en la fórmula empírica representa ciclooctadieno.
Descripción detallada de la invención
En el caso de una relación molar de catalizador a sustrato de aproximadamente 1:1000 se puede obtener, mediante el procedimiento de acuerdo con la invención y partiendo de benciladrenalona (3',4'-dihidroxi-2-N-bencil-N-metil-amino-acetofenona) 1, sulfato de adrenalina 3 con una pureza óptica de 98% ee y superior (HPLC) (Esquema de reacción 1).
Esquema de reacción 1
2
Conforme al Esquema de reacción 1, primeramente se hace reaccionar 3',4'-dihidroxi-2-N-bencil-N-metil-aminoacetofenona 1, por hidrogenación asimétrica y bajo catálisis de [Rh(COD)Cl]_{2}/(2R,4R)-4-(diciclohexilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminopirrolidina para dar la base de benciladrenalina ópticamente activa (R-1-(3',4'-dihidroxifenil)-2-N-bencil-N-metil-amino-etan-1-ol) 2 (etapa 1 de la reacción). Esta base se precipita a continuación en condiciones básicas mediante la adición de amoníaco (etapa 2 de la reacción). En una 3ª etapa de la reacción se elimina entonces el grupo protector bencílico por hidrogenación con hidrógeno y paladio, preferiblemente paladio sobre carbono, en solución sulfurosa, de modo que resulta el sulfato de adrenalina 3.
Para la preparación sencilla de la adrenalina casi ópticamente pura o de su sulfato 3, junto a la hidrogenación asimétrica con el catalizador de rodio antes descrito, la precipitación de la N-benciladrenalina 2 representa una etapa importante. Mediante estas dos etapas juntas, hidrogenación asimétrica más precipitación de la benciladrenalina en condiciones básicas, se obtiene con una elevada pureza óptica y de manera sencilla un compuesto intermedio del que se puede obtener con elevada pureza óptica, en otra etapa de reacción sencilla, adrenalina o su sal por adición de ácido.
Como educto 1 se puede emplear, junto a 3',4'-dihidroxi-2-N-bencil-N-metil-amino-acetofenona, otro derivado de 3',4'-dihidroxi-2-N-metil-aminoacetofenona (adrenalona), en el que la función nitrógeno no está adicionalmente protegida, está protegida en forma de sal o está protegida con otro grupo protector distinto del grupo protector de bencilo. Para un grupo protector de este tipo se adecua, por ejemplo, el grupo terc-butilcarbonilo, el grupo 9-fluorenilmetilcarbonilo u otro grupo protector de nitrógeno correspondientemente conocido por el estado de la técnica. Se prefieren derivados de 1-(3',4'-dihidroxi)-2-N-metil-amino-acetofenona N-protegidos con un grupo protector que es estable bajo las condiciones de reacción de la primera etapa de reacción (hidrogenación asimétrica). Como educto se emplea de manera particularmente preferida 3',4'-dihidroxi-2-N-bencil-N-metil-aminoacetofenona 1. El educto 1 puede presentarse tanto en forma de base libre como en forma de sal, por ejemplo con un ácido inorgánico.
Como catalizador se emplea, conforme a la invención, [Rh(COD)Cl]_{2} y un ligando de fosfina quiral y de dos dientes. Preferiblemente, como catalizador se emplea (2R,4R)-4-(diciclohexilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonilpirrolidina (RR-MCCPM).
La preparación de este catalizador es conocida por el estado de la técnica [documento EP-A-0 251 164, EP-A-0 336 123]. Conforme a la invención, el catalizador se puede presentar también unido al polímero, por ejemplo estando unido el ligando quiral (2R,4R)-4-(diciclohexilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonil-pirrolidina, por ejemplo a través de los grupos fenilo, a un polímero. En este caso, el empleo de ligandos unidos a un polímero de este tipo no excluye obligatoriamente el empleo simultáneo de ligandos no unidos a polímeros. Catalizadores unidos a polímeros de este tipo son particularmente ventajosos para una sencilla purificación del producto.
El catalizador se emplea como solución preacabada y exenta de oxígeno de [Rh(COD)Cl]_{2} y ligando, o se prepara in situ a partir de [Rh(COD)Cl]_{2} y ligando en presencia de la 3',4'-dihidroxi-2-N-bencil-N-metil-amino-acetofenona 1 exenta de oxígeno bajo una atmósfera de gas protector o una atmósfera de hidrógeno.
La relación molar de educto 1 a catalizador se encuentra en el procedimiento conforme a la invención entre 500:1 y 10.000:1, preferiblemente entre 500:1 y 3000:1, en especial preferiblemente entre 1000:1 y 2000:1 y, de manera particularmente preferida, en aproximadamente 1500:1.
Como medio de reacción para la primera etapa de la reacción (hidrogenación asimétrica con el catalizador de rodio) sirve un disolvente prótico que, preferiblemente, se desgasifica antes del empleo. Se prefiere un alcohol C_{1} a C_{3}, a saber metanol, etanol, propanol o iso-propanol, preferiblemente metanol o etanol, de manera particularmente preferida metanol. Eventualmente, el disolvente puede contener agua.
La temperatura de reacción de esta primera etapa se encuentra preferiblemente entre 40 y 70ºC, de manera particularmente preferida en 45 a 55ºC.
La presión de hidrógeno asciende a 10 hasta 100 x 10^{5} Pa, preferiblemente a 10 hasta 50 x 10^{5} Pa y, de manera particularmente preferida, a 15 hasta 25 x 10^{5} Pa.
Esta primera etapa de reacción finaliza al cabo de 2 a 8 horas, preferiblemente de 4 a 6 horas.
A continuación, el disolvente se concentra fuertemente por destilación, eventualmente se diluye con agua y se mezcla con carbón activo. Una vez que se ha separado de nuevo por filtración el carbón activo, la tanda de reacción se diluye con agua y, preferiblemente, con el mismo disolvente que se empleó para la hidrogenación asimétrica, y se mezcla con una base con el fin de precipitar la N-benciladrenalina (L-1-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-N-bencil-N-metil-amino-etan-1-ol) 2 con elevados rendimientos ópticos.
Como bases se adecuan bases orgánicas o inorgánicas débiles. En ambos casos se prefieren particularmente bases nitrogenadas. En el caso de las bases orgánicas se adecuan particularmente bases nitrogenadas tales como piridina, piperidina, trietilamina, dietilamina, etil-isopropilamina, metilamina o derivados de las mismas, siempre que sean solubles en el disolvente. Entre las bases inorgánicas se prefiere particularmente amoníaco. Particularmente se prefiere amoníaco.
La N-benciladrenalina 2 ampliamente pura en cuanto a los enantiómeros, así obtenida, se hidrogena en una tercera etapa con hidrógeno. En este caso, se emplea preferiblemente un catalizador de paladio de manera particularmente preferida paladio sobre carbono. Preferiblemente, esta hidrogenación tiene lugar en condiciones ácidas. En este caso, el valor del pH de la solución se ajusta a 4 hasta 6, de manera particularmente preferida a 5 hasta 6 mediante la adición de ácido.
El disolvente para esta etapa de la reacción es agua, un alcohol C_{1} a C_{3}, metanol, etanol, propanol o iso-propanol o una mezcla de los mismos. Se prefieren agua, mezclas de agua-metanol o metanol. Se prefiere particularmente agua.
Para la acidificación de la solución se pueden utilizar ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos orgánicos se pueden mencionar, a título de ejemplo: ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido tartárico, ácido málico, ácido succínico, ácido cítrico. Como ácidos inorgánicos se pueden mencionar, a título de ejemplo: ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico. Se prefiere ácido sulfúrico.
La temperatura de la reacción para esta etapa de la reacción oscila entre 40 y 80ºC, preferiblemente entre 50 y 70ºC y, de manera particularmente preferida, asciende a 60ºC.
La presión de hidrógeno asciende a 1 hasta 5 x 10^{5} Pa, preferiblemente a 2 hasta 3 x 10^{5} Pa.
Mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, a través de las tres etapas de reacción se puede acceder a adrenalina con rendimientos globales del 75% y superiores, con una pureza óptica de 98% ee y superior y con una pureza química de 98% y superior.
La ventaja del procedimiento conforme a la invención estriba en que, con respecto al procedimiento equiparable del estado de la técnica, se puede reducir claramente la cantidad de catalizador o bien se puede reducir claramente el tiempo de reacción de la hidrogenación asimétrica con un aumento simultáneo del rendimiento óptico.
Junto a ello, el procedimiento conforme a la invención posibilita una purificación óptica ya en la etapa del producto intermedio N-benciladrenalina 2 y, con ello, la sencilla obtención de adrenalina con una elevada pureza óptica.
El procedimiento conforme a la invención debe explicarse ahora mediante el siguiente ejemplo. Este ejemplo sirve solamente para una explicación y no se ha de considerar limitativo.
Ejemplo Preparación de la solución de catalizador
En 10 ml de metanol desgasificado se incorporan bajo gas protector 6 mg de dicloro-bis-[cicloocta-1,5-dien]rodio (I)] y 8,2 mg de RR-MCCPM (2R,4R)-4-(diciclohexil-fosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonilpirrolidina) y se agitan durante 30 min a la temperatura ambiente.
Preparación de adrenalina
7,4 g del hidrocloruro de benciladrenalona 1 se disuelven en aproximadamente 60 ml de metanol (desgasificado), se mezclan con 0,07 ml de trietilamina así como con 10 ml de la solución de catalizador (correspondientes a 6 mg de (RhCODCl)_{2} y 8,2 mg de RR-MCCPM) y se hidrogenan a aproximadamente 50ºC y a una presión de hidrógeno de aproximadamente 20 x 10^{5} Pa. Después de finalizada la reacción, el metanol se separa en su mayor parte por destilación, se mezcla con aproximadamente 30 ml de agua y aproximadamente 0,5 g de carbón activo, se agita durante 30 min y se separa por filtración. A continuación, con aproximadamente 10 ml de agua y aproximadamente 15 ml de metanol y mediante la adición de aproximadamente 4 ml de amoníaco (aproximadamente al 25%) precipita N-benciladrenalina 2 y se separa por filtración. (Temperatura ambiente).
Rendimiento 6 g = 90%.
Benciladrenalina 2 se disuelve en aproximadamente 10 ml de agua y aproximadamente 5 ml de ácido sulfúrico al 18% (pH: aproximadamente 5,5), se mezcla con aproximadamente 50 mg de paladio-carbono (al 10%) y se hidrogena a aproximadamente 60ºC y a una presión de hidrógeno de 2 x 10^{5} Pa. A continuación, se concentra hasta aproximadamente la mitad del volumen, se mezcla con aproximadamente 20 ml de metanol y se enfría. El producto cristalino (sulfato de adrenalina 3) se separa por filtración y se seca.
Rendimiento a lo largo de todas las etapas: aproximadamente 4,5 g (aproximadamente 75%),
pureza óptica: > 98% ee (HPLC)
pureza química: > 98% (HPLC).

Claims (20)

1. Procedimiento de preparación de adrenalina o de una sal por adición de adrenalina, caracterizado porque en una primera etapa adrenalona N-protegida, como educto, se somete a una hidrogenación asimétrica con 
\hbox{[Rh(COD)Cl] _{2} }
y un ligando de fosfina quiral y de dos dientes como sistema catalizador, después, en una segunda etapa, se precipita en condiciones básicas la adrenalina N-protegida resultante y, en una tercera etapa se separa el grupo protector de N en condiciones ácidas.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la primera etapa se emplea como educto N-bencil-adrenalona 1, que en la primera etapa de reacción se hace reaccionar para dar N-benciladrenalina 2 que se precipita en la segunda etapa y en la tercera etapa, mediante separación del grupo protector de nitrógeno bencílico se hace reaccionar, por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente paladio sobre carbono, para dar adrenalina o su sal por adición de ácido.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el ligando de fosfina es (2R,4R)-4-(diciclohe-
xilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonil-pirrolidina.
4. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el ligando de fosfina es (2R,4R)-4-(diciclohe-
xilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonil-pirrolidina unida a polímero.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de 40ºC a 70ºC, preferiblemente de 45ºC a 55ºC.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5 precedentes, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo a una presión de 10 x 10^{5} Pa hasta 100 x 10^{5} Pa, preferiblemente de 10 hasta 50 x 10^{5} Pa.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo bajo una presión de 15 hasta 25 x 10^{5} Pa.
8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en un disolvente prótico.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en metanol, etanol, propanol o iso-propanol como disolvente.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en metanol como disolvente.
11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 9 ó 10 precedentes, caracterizado porque el disolvente para la hidrogenación asimétrica contiene agua.
12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 11 precedentes, caracterizado porque la relación molar de educto a catalizador de rodio en la hidrogenación asimétrica oscila entre 500:1 y 10.000:1, preferiblemente entre 500:1 y 3000:1.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la relación molar de educto a catalizador de rodio en la hidrogenación asimétrica oscila entre 1000:1 y 2000:1.
14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 13 precedentes, caracterizado porque el catalizador de rodio para la hidrogenación asimétrica se emplea como solución preacabada.
15. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 13 precedentes, caracterizado porque el catalizador de rodio para la hidrogenación asimétrica se genera in situ.
16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 14 precedentes, caracterizado porque el tiempo de reacción para la hidrogenación asimétrica oscila entre 2 y 8 horas, preferiblemente entre 4 y 6 horas.
17. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 16 precedentes, caracterizado porque en la segunda etapa de reacción se utiliza como base una base nitrogenada, preferiblemente amoníaco, para la precipitación de la adrenalina protegida en N.
18. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 17 precedentes, caracterizado porque en la tercera etapa de reacción se utiliza ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido fosfórico, preferiblemente ácido sulfúrico, para la acidificación del disolvente.
19. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 18 precedentes, caracterizado porque el valor del pH de la tercera etapa oscila entre 5 y 6.
20. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 19 precedentes, caracterizado porque la temperatura de reacción de la tercera etapa de reacción asciende a 40 hasta 80ºC, preferiblemente a 50 hasta 70ºC y, de manera particularmente preferida, a 60ºC.
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