ES2948860T3 - Un proceso para la preparación de norepinefrina enantioméricamente pura - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a un proceso nuevo y eficiente para la preparación de norepinefrina enantioméricamente pura (también conocida como noradrenalina), o una sal de adición de la misma, utilizando un sistema de hidrogenación catalítica bajo transferencia de donante de hidrógeno. La invención también describe un nuevo intermedio y el proceso para su preparación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Un proceso para la preparación de norepinefrina enantioméricamente pura
La invención se refiere a un proceso nuevo y eficiente para la preparación de norepinefrina (también conocida como noradrenalina) enantioméricamente pura, o una sal de adición de esta, mediante el uso de un sistema de hidrogenación catalítica bajo una transferencia de donante de hidrógeno. La invención también describe un nuevo intermediario y el proceso para la preparación de este.
Antecedentes de la invención
La norepinefrina, también conocida como noradrenalina o arterenol, es un compuesto natural que pertenece a la clase de las catecolaminas. En el cuerpo humano, la norepinefrina es una hormona y neurotransmisor cuya función principal es movilizar el cerebro y el cuerpo para la acción; farmacológicamente se usa como un simpaticomimético. Al ser un agente simpático, la norepinefrina estimula los receptores adrenérgicos que causan la vasoconstricción de diferentes músculos radiales y del esfínter del tracto gastrointestinal. Por otra parte, la norepinefrina es el principal neurotransmisor de los nervios simpáticos en el sistema cardiovascular y es responsable de los cambios tónicos y reflejos en el tono cardiovascular.
La norepinefrina se produce naturalmente como enantiómero levo-rotatorio, químicamente 4-[(1R)-2-amino-1-hidroxietil]benceno-1,2-diol, y tiene la estructura representada en la Fórmula I:
Figure imgf000002_0001
Los procesos industriales actuales para la fabricación de la (R)-norepinefrina comprenden la preparación de 3,4-dihidroxi-a-aminoacetofenona (también denominada arterenona) mediante diferentes secuencias de reacción y luego la reducción de esta última mediante hidrogenación con catalizadores metálicos para producir norepinefrina racémica, que luego se resuelve mediante la formación de sal diastereoisomérica con ácido L-(+)-tartárico.
El documento US 2,786,871describe que la arterenona se obtiene con un rendimiento de 50 % al hacer reaccionar 3,4-dihidroxi-a-cloroacetofenona con amoniaco. Luego, la arterenona puede hidrogenarse para obtener norepinefrina racémica. El proceso tiene la desventaja del bajo rendimiento y el oscurecimiento de la mezcla de reacción que produce un producto coloreado que no es adecuado para uso farmacéutico.
El documento WO 2013/008247describe la preparación de arterenona mediante la reacción de 3,4-dihidroxi-ahaloacetofenona con hexamina, seguido de hidrólisis e hidrogenación para obtener norepinefrina racémica. Este proceso tiene de todos modos la desventaja de requerir el uso de un solvente clorado, preferentemente cloroformo, que es tóxico y mutagénico, y su uso está restringido para uso industrial. Por otra parte, la hidrogenación produce un material racémico que debe someterse a una etapa de resolución adicional, lo que reduce drásticamente los rendimientos del proceso y aumenta los desechos.
Dado que el principal problema en la formación de arterenona es la presencia de un grupo amino primario en coexistencia con una porción de catecol, la propia arterenona puede sustituirse alternativamente por un derivado en que, ya sea, las porciones de catecol estén protegidos (por ejemplo, acetilados) o en que el grupo amino está protegido (por ejemplo, bencilado). De todos modos, existe muy poca literatura para ambas alternativas. En el caso de la protección de la porción catecol, el principal inconveniente es que deben añadirse dos etapas, protección y desprotección, lo que produce un proceso más largo y tedioso y el riesgo de formación de impurezas difíciles de purificar; los procesos de protección/desprotección apenas se usan a escala industrial por estas razones. En el caso de la protección de la porción amino, podría usarse bencilamina en lugar de amoniaco para efectuar la condensación, y luego el grupo bencilo sería eliminado mediante la misma etapa de hidrogenación. De todos modos, de acuerdo con la literatura, tal compuesto no es estable. De hecho, de acuerdo conEgórov y otros (Org. Biomol. Chem., 2014, 12, 1518), la condensación de bencilamina con 2-cloro-3',4'-dihidroxiacetofenona conduce a la aminocetona inestable representada en la Fórmula II:
Figure imgf000003_0001
Como se reporta en la misma referencia, el compuesto es tan inestable que no es posible aislarlo, pero es necesario hacerlo reaccionar rápidamente con otro compuesto.
Otra referencia reporta que los intentos de preparar el derivado monobencilamino de 2-cloro-3',4'-dihidroxiacetofenona no tuvieron éxito (Simonoff and Hartung, J. Am. Pharm. Assoc. 1946 Oct;35(10):306-9). En otro artículo (Dakin, Proc. Roy. Soc., 76B,498(1905)), se describe que la falta de reacción de la bencilamina y el cloruro de 3,4-dihidroxifenacilo como se esperaba se debe a la presencia de los grupos hidroxilo fenólicos.
En general, todos los procesos conocidos para la fabricación de (R)-norepinefrina que se basan en la hidrogenación de arterenona o un derivado de esta sufren del principal inconveniente de que se obtiene un material racémico, lo que requiere una separación adicional de enantiómeros con pérdida de tiempo y mayores desechos.
Por ejemplo,el documento US 2,774,789describe la resolución de dl-norepinefrina mediante el uso de ácido tartárico, ácido málico o N-benzoil-L-treonina. De todos modos, los rendimientos de tal proceso son bastante bajos, ya que a partir de 169 g de racemato se obtienen 60 - 85 g de monohidrato de sal de tartrato, que corresponde a aproximadamente 30 - 40 g de (R)-norepinefrina. Esta cantidad corresponde a un rendimiento del 47 % sobre la cantidad molar teórica, lo que a su vez significa un rendimiento del 23 % con respecto a la cantidad de partida de racemato, es decir, desperdiciando el 77 % de la masa del producto. Luego, los licores madres pueden recuperarse y racemizarse para obtener algún material que se resuelva de nuevo, pero esta es una tarea tediosa y que requiere mucho tiempo. Este proceso es obviamente muy ineficiente en vista de los rendimientos, la generación de desechos y el tiempo requerido.
Se reporta un proceso enantioselectivo en el documentoCN 108069863, que describe la reducción de la arterenona con un reactivo borano quiral tal como (-)-diisopropildiisopinocanfeil cloroborano. Los ejemplos reportados muestran que para obtener una pureza enantiomérica de al menos 99,0 %, que sería adecuada para uso farmacéutico, la reacción debe conducirse a temperaturas muy bajas, tal como -30 °C. Mantener una temperatura tan baja en la planta no es una tarea trivial, y el costo del equipo adecuado para conducir reacciones a una temperatura tan baja limita la aplicabilidad industrial del proceso.
Por otra parte, es necesario un gran exceso del reactivo reductor, descrito como 2,5 a 3,0 moles equivalentes. De hecho, como se reporta en el ejemplo de la patente, para 16,7 g de arterenona debe usarse una cantidad de hasta 150 g de reactivo borano, que es casi diez veces en términos de masa. Luego, el reactivo se consume y se desecha como desecho, y no puede recuperarse por ningún medio. El reactivo borano no está disponible directamente en el mercado y su fabricación es bastante costosa; tiene que fabricarse internamente con un procedimiento tedioso, que usa reactivos de seguridad, debe almacenarse a temperatura controlada bajo gas inerte y debe usarse en un corto período de tiempo porque es un reactivo inestable.
Teniendo en cuenta todas estas consideraciones, este proceso de fabricación obviamente no es adecuado para la fabricación industrial, debido a sus muchas desventajas.
Kershaw NM y otros en " X-ray crystallography and computational docking for the detection and development of protein-ligand interactions.", Curr Med Chem. 2013;20(4):569-75, describen la preparación de compuestos al someter compuestos de Fórmula IV a protección, reducción y reacción con bencilamina.
Figure imgf000004_0001
Sorprendentemente, no se conocen otros procesos enantioselectivos para la fabricación de un enantiómero único de norepinefrina. Esto es particularmente sorprendente, porque la molécula fue descubierta a principios del siglo 20 y durante más de un siglo ha jugado un rol central en la farmacología y la atención al paciente. Incluso más sorprendentemente, para casi todas las otras moléculas de la clase de las catecolaminas, tales como la adrenalina o la fenilefrina, que tienen el mismo rol biológico y farmacológico, se han reportado en la literatura uno o más métodos de fabricación enantioselectivos.
Por lo tanto, existe la necesidad de un proceso eficiente para la preparación de (R)-norepinefrina farmacológicamente útil, que es adecuada para la preparación industrial y adecuada para el uso como un ingrediente farmacéutico. El objetivo principal de tal proceso nuevo, dados los inconvenientes mencionados anteriormente, es la necesidad de un proceso enantioselectivo (es decir, que produzca un enantiómero único con al menos un 99,0 % de pureza quiral o más), que use reactivos catalíticos y genere una baja cantidad de desechos, mediante el uso de condiciones adecuadas para una planta química común y siguiendo un procedimiento que sea simple, oportuno y rentable. También, el nuevo proceso pretende usar un intermediario de fácil preparación y con suficiente estabilidad para la fabricación industrial, que no requiera reactivos tóxicos o mutagénicos, y que se obtiene con un perfil de calidad adecuado para la fabricación farmacéutica.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona un proceso enantioselectivo nuevo y eficiente para la preparación de un enantiómero único de norepinefrina mediante hidrogenación asimétrica catalítica efectuada en un nuevo intermediario, y que supera todos los inconvenientes mencionados anteriormente en el estado de la técnica. Particularmente útil bajo las condiciones del nuevo proceso es la preparación de (R)-norepinefrina, que es el enantiómero de interés farmacológico.
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de un enantiómero único de norepinefrina, o de una sal de adición de este, el proceso comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IV)
Figure imgf000004_0002
en donde X es halógeno (F, Cl, Br, I), con la bencilamina un solvente adecuado, mediante el uso de una base auxiliar, bajo la atmósfera de un gas inerte, y al aislar el producto de condensación resultante como una sal de adición de ácido con un ácido carboxílico, para obtener un compuesto de Fórmula (III)
Figure imgf000005_0001
en donde R es hidrógeno, o el residuo de un ácido monocarboxílico o dicarboxílico alifático, cicloalifático o aromático;
b) la reducción enantioselectiva de la sal de adición de ácido bencilamino cetona de Fórmula III para obtener un enantiómero único del alcohol bencilamino de Fórmula V
Figure imgf000005_0002
en donde el átomo de carbono que lleva el enlace céreo puede estar en la configuración (R) o (S);
c) la desbencilación del enantiómero único del compuesto de Fórmula V para obtener un enantiómero único de norepinefrina;
d) aislar el enantiómero único de norepinefrina como una base libre o sal de adición de ácido de este.
Otros objetos de la invención son los nuevos intermediarios de Fórmula III.
Descripción detallada de la invención
En una modalidad, la presente invención proporciona un nuevo intermediario para la preparación de un enantiómero único de norepinefrina. En una modalidad, el enantiómero único de norepinefrina es (R)-norepinefrina de Fórmula (I). Sorprendentemente, se ha encontrado que la bencilamino cetona inestable de Fórmula II descrita anteriormente, puede prepararse de una manera reproducible e industrialmente conveniente, cuando el producto de condensación obtenido se aísla como una sal de adición de ácido con un ácido carboxílico de la Fórmula general III descrita anteriormente.
En la Fórmula general III, el ácido carboxílico puede ser cualquier ácido alifático, que incluye cicloalifático, mono- o di-carboxílico y ácido aromático mono- y di-carboxílico. Como se usa en la presente descripción en la Fórmula general III anterior, R es hidrógeno, un grupo carboxilo, un radical alquilo, preferentemente de 1 a 17 átomos de carbono, o un radical arilo, preferentemente de no más de 12 átomos de carbono, dicho radical alquilo, cicloalquilo y arilo está opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo adicional. Los ejemplos de ácidos carboxílicos son fórmico, acético, propiónico, oxálico, malónico, succínico, benzoico, toluico, o-ftálico, tartárico, y similares.
En consecuencia, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de Fórmula III mediante la reacción de un compuesto de Fórmula IV
Figure imgf000006_0001
en donde X es halógeno (F, Cl, Br, I), con la bencilamina un solvente adecuado, mediante el uso de una base auxiliar, bajo la atmósfera de un gas inerte, por ejemplo, nitrógeno, y al aislar el producto de condensación resultante como una sal de adición de ácido con un ácido carboxílico.
En una modalidad preferida, el compuesto de Fórmula IV es 2-cloro-3',4'-dihidroxiacetofenona, es decir, X = Cl. De hecho, entre todos los compuestos de Fórmula general IV, éste es el más estable y el más adecuado para uso industrial.
La reacción se realiza bajo una atmósfera de un gas inerte, típicamente nitrógeno, para evitar el contacto entre el oxígeno y la mezcla de reacción. De hecho, cuando el oxígeno está presente, pueden ocurrir reacciones de oxidación por radicales, lo que reduce tanto la pureza del producto como el rendimiento del proceso.
La base auxiliar usada para la reacción se selecciona para tener un pK igual a o mayor que 10, ya que debe extraer el protón de al menos uno de las porciones de catecol; tal base puede ser orgánica o inorgánica. Los ejemplos de bases inorgánicas adecuadas incluyen hidruros metálicos o hidróxidos o alcóxidos metálicos tales como hidróxido de sodio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, ferc-butóxido de potasio y ferc-butóxido de sodio. Los ejemplos de bases orgánicas adecuadas incluyen aminas tales como trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, o bencilamina. El uso de trietilamina, que está comúnmente disponible, es seguro y económico, es particularmente ventajoso desde un punto de vista industrial.
La base auxiliar se usa en 1 a 10 moles equivalentes con respecto al 2-cloro-3',4'-dihidroxiacetofenona, preferentemente en 1 a 5 moles equivalentes y con la máxima preferencia en 1 a 2 moles equivalentes.
La bencilamina puede usarse en una relación molar de 1:1 a 1:10 a 2-cloro-3',4'-dihidroxiacetofenona. Particularmente útil desde un punto de vista industrial es el uso de bencilamina en exceso molar con un factor de 1,5:1 a 5:1 a 2-cloro-3',4'-dihidroxiacetofenona. Preferentemente, la relación de exceso debería ser de 3:1 a 5:1, con la máxima preferencia de 4:1 en exceso molar, que obtiene la mejor relación entre rendimientos y costes industriales.
Los solventes adecuados son solventes orgánicos estables bajo condiciones básicas, o agua. Los solventes orgánicos adecuados incluyen éteres, éteres cíclicos, hidrocarburos, halocarburos, sulfóxidos o mezclas de estos. Los ejemplos de tales solventes son, pero no se limitan a, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, xileno, cloruro de metileno o dimetilsulfóxido. En una modalidad preferida, se usa agua como solvente, ya que es un solvente seguro cuando se comparan con cualquier solvente orgánico, y proporciona una mezcla de reacción en una solución completa, que proporciona un sistema de reacción estable y homogéneo y tiempos de reacción más rápidos cuando se comparan sistemas de reacción heterogéneos.
La temperatura de reacción se mantiene entre 10 °C y la temperatura de reflujo del solvente, preferentemente entre 20 °C y 60 °C. En una modalidad preferida, donde el solvente es agua, una temperatura entre 35 °C y 50 °C proporciona los mejores resultados en términos de rendimiento, pureza y tiempos de reacción. Las altas temperaturas resultarían en tiempos menores pero un perfil de impurezas más alto y un rendimiento menor, mientras que temperaturas menores resultarían en tiempos de reacción prolongados.
Una vez terminada la reacción, la mezcla se inactiva con un ácido mono- o dicarboxílico de fórmula general R-COOH donde R es como se define anteriormente. En una modalidad preferida, el ácido carboxílico es ácido fórmico (R=H, Compuesto A) o acético (R=CH3, Compuesto B).
Figure imgf000007_0001
El ácido carboxílico se usa convenientemente en una cantidad equivalente o en ligero exceso con relación a los moles totales de bases usadas durante la condensación, es decir, para recubrir tanto los moles de base auxiliar como los moles de bencilamina que se usan en la reacción. El pH al final de la adición de ácido carboxílico debe estar en el intervalo de una solución diluida de tal ácido carboxílico en agua, por lo que, por ejemplo, cuando se usa ácido acético, el pH debe estar alrededor de 4. Esto asegura la neutralización y estabilización del producto de condensación. Una vez que el pH está en el intervalo correcto, la sal de adición de ácido del producto precipita directamente del solvente, o cuando se usa agua, se añade un solvente soluble en agua para precipitar la sal de adición de ácido de la solución. Tal solvente soluble en agua se selecciona entre los solventes en que el compuesto de Fórmula III no es soluble; solventes adecuados son alcoholes, éteres cíclicos o cetonas; la elección del solvente se relaciona directamente con el ácido carboxílico elegido para inactivar la reacción, ya que la sal de adición de ácido tiene diferentes propiedades de solubilidad en base a la propia porción de ácido. Los ejemplos de tales solventes son, pero no se limitan a, metanol, isopropanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, metiletilcetona, etc. En una modalidad preferida, cuando se usa agua como solvente y ácido acético o fórmico para inactivar, el solvente soluble en agua preferido es acetona, ya que está fácilmente disponible, es económico y brinda los mejores resultados en términos de rendimiento y pureza.
El producto obtenido, luego se aísla mediante filtración u otros métodos similares. El producto resultante puede purificarse aún más, por ejemplo, mediante cristalización o trituración con un solvente, o puede someterse a la siguiente etapa del proceso para preparar un enantiómero único de norepinefrina.
De hecho, en un segundo aspecto de la invención, se ha encontrado sorprendentemente que una sal de adición de ácido bencilamino cetona de Fórmula III puede reducirse enantioselectivamente al nuevo alcohol bencilamino de Fórmula V.
El nuevo intermediario de Fórmula V puede desbencilarse para obtener un enantiómero único de norepinefrina. En una modalidad preferida, el enantiómero único de la norepinefrina es (R)-norepinefrina y la secuencia de las etapas b) y c) del proceso de la invención para preparar (R)-norepinefrina se representa en el Esquema 1 en donde R es como se definió anteriormente:
Figure imgf000007_0002
El proceso se ejecuta convenientemente en un recipiente con las dos reducciones de las etapas b) y c) realizadas secuencialmente sin aislar productos intermedios, que es un método más adecuado para la preparación industrial. No obstante, sería posible aislar el intermediario de Fórmula V o una sal de adición de ácido de este si fuera necesario, sin limitar el alcance de la invención.
La reacción de acuerdo con el esquema anterior comprende las siguientes etapas:
■ ETAPA 1: Hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III con hidrógeno o una fuente de hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, en un solvente alcohólico o hidroalcohólico, para obtener enantioselectivamente un compuesto de Fórmula V.
■ Aislar opcionalmente el compuesto de Fórmula V como una base libre o una sal de adición de ácido de este.
■ ETAPA 2: Hacer reaccionar un compuesto de Fórmula V con hidrógeno o una fuente de hidrógeno, en presencia de un catalizador adecuado, en un solvente alcohólico o hidroalcohólico, para obtener un enantiómero único de norepinefrina.
■ Aislar el enantiómero único de norepinefrina como una base libre o una sal de adición de ácido de este.
Como se indicó anteriormente, el sistema más útil para una preparación industrial es una reacción en un solo recipiente, en que la Etapa 1 se termina con un catalizador y reacciona in-situ el compuesto de Fórmula V obtenido con el segundo catalizador para eliminar el grupo bencilo protector. En este proceso, las etapas 1 y 2 usan la misma mezcla de solventes y la misma fuente de hidrógeno.
El solvente usado para la reacción es un alcohol C1 a C3, se prefieren metanol, etanol, propanol o isopropanol, con la máxima preferencia metanol. El solvente puede contener opcionalmente agua. En una modalidad preferida, se usa como medio de reacción una mezcla 9:1 de metanol/agua.
Las fuentes de hidrógeno pueden ser hidrógeno molecular o un donante de hidrógeno en un sistema de hidrogenación por transferencia. Las hidrogenaciones por transferencia son métodos bien conocidos; los ejemplos adecuados de donantes de hidrógeno incluyen isopropanol con hidróxido de potasio, tampones de ácido fórmico/trietilamina, tampones de formiato de sodio, ácido fórmico, o mezclas de estos. En una modalidad preferida, se usa ácido fórmico, que se descompone en hidrógeno y dióxido de carbono al calentarlo.
Los catalizadores adecuados para la reducción enantioselectiva en la Etapa 1 son complejos de rutenio (II) con una difeniletilendiamina derivada de sulfonamida de tipo "anclada". Tal clase de catalizadores han sido descritos porM. Wills y otros en J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 7318y porR. Hodgkinson y otros en Organometallics, 2014, 33(19), 5517-5524y se representan por la Fórmula general VI
Figure imgf000008_0001
En la fórmula anterior, n es el número entero 1 o 2 y la porción sulfonamida puede ser una alquil- o aril-sulfonamida, que corresponde, respectivamente, al radical R' o Ar. La cadena lateral de "anclaje" es una cadena de alquileno de 3 (n = 1) o 4 (n = 2) átomos de carbono. Los dos estereocentros que llevan los grupos fenilo de la porción etilendiamina pueden ser (R, R) o (S, S). Cuando se usa el enantiómero (R, R) se obtiene uno de los enantiómeros de la norepinefrina, mientras cuando se usa el enantiómero (S, S) se obtiene el otro. En particular, cuando se usa el enantiómero (S, S), se obtiene la (R)-norepinefrina farmacológicamente activa.
Los ejemplos de catalizadores comercialmente disponibles de Fórmula VI con un anclaje (anc) de tres o cuatro átomos de carbono incluyen C3-[(S,S)-anc-TsDPEN-RuCl], [(S,S)-anc-MtsDPEN-RuCl], C3-[(S,S)-anc-MesDPEN-RuCl], C3-[(S,S)-anc-TrisDPEN-RuCl], C4-[(R,R)-anc-TrisDPEN-RuCl], C4-[(S,S)-anc-TsDPEN-RuCl] y C4-[(S,S)-anc-MsDPEN-RuCl]. En estas fórmulas, el grupo R' o Ar es tosilo (Ts), mesitililo (Mts), mesilo (Mes) o triisoproilfenilo (Tris), y el prefijo C3 o C4 indica la presencia de un anclaje (anc) con tres o cuatro átomos de carbono, respectivamente.
Preferentemente, el catalizador usado para la preparación de (R)-norepinefrina se selecciona del grupo de C3-[(S,S)-anc-TsDPEN-RuCl], C3-[(S,S)-anc-MtsDPEN-RuCl], C3-[(S,S)-anc-MesDPEN-RuCl], y C3-[(S,S)-anc-TrisDPEN-RuCl], con mayor preferencia, el catalizador es C3-[(S, S)-anc-TsDPEN-RuCl], que produce los mejores resultados en términos de pureza enantiomérica, tiempos de reacción y carga de catalizador.
La (R)-norepinefrina se obtiene, por lo tanto, con una alta pureza enantiomérica del 99 % o más, según se analiza mediante análisis HPLC.
El catalizador usado en la Etapa 2 se selecciona del catalizador común usado en la desprotección del grupo bencilo. Preferentemente, el catalizador es paladio, con mayor preferencia paladio sobre carbón vegetal.
El enantiómero único obtenido de norepinefrina, luego se recupera, ya sea, como una base libre o como una sal de adición de ácido de este. Particularmente útil desde un punto de vista industrial, es el aislamiento de (R)-norepinefrina como sal de tartrato, para obtener el monohidrato de bitartrato de (R)-norepinefrina de ingrediente activo farmacéuticamente útil. No obstante, es posible aislarlo como una sal de adición de ácido diferente, por ejemplo, para la purificación adicional si es necesario, y convertir tal sal en una segunda etapa en la sal de bitartrato, sin limitar el alcance de la invención en sí. El producto obtenido, luego se aísla mediante filtración u otros métodos similares.
En una modalidad preferida, la (R)-norepinefrina se recupera como oxalato si se necesita purificación más aun, o como tartrato para obtener directamente el ingrediente farmacéutico activo comercializado.
En una modalidad preferida, por lo tanto, la (R)-norepinefrina se prepara como sal de adición de ácido oxálico o tartárico mediante un proceso que comprende:
• Hacer reaccionar 2-cloro-3',4'-dihidroxiacetofenona con bencilamina en agua mediante el uso de trietilamina como base auxiliar.
• Inactivar la reacción con ácido fórmico o acético y precipitar un compuesto de Fórmula III mediante la adición de acetona.
• Hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III en una mezcla de metanol y agua con ácido fórmico como fuente de hidrógeno, mediante el uso de C3-[(S,S)-anc-TsDPEN-RuCl] como catalizador para la reducción enantioselectiva.
• Añadir paladio sobre carbón vegetal a la mezcla de reacción para eliminar el grupo protector bencilo.
• Precipitar la (R)-norepinefrina como sal de adición de ácido oxálico o tartárico.
Por tanto, la presente invención describe un proceso simple, económico, eficiente, robusto, ecológicamente amigable y adecuado para la preparación de un isómero único de norepinefrina, en particular de (R)-norepinefrina, en altos rendimientos y alta pureza con una pureza enantiomérica mayor que 99 %.
Los siguientes ejemplos ilustran más aun la invención.
Ejemplo 1
Preparación de acetato de 2-bencilamino-3',4'-dihidroxiacetofenona (Compuesto B)
Se cargan en un reactor inertizado agua (1,3 kg) y 2-cloro-3',4'-dihidroxiacetofenona (1 kg). Se añade trietilamina (0,67 kg) a la suspensión resultante sin exceder los 30 °C para obtener una solución. Se añade bencilamina (2,4 kg) gota a gota sin exceder los 50 °C. Al final de la adición, la masa se mantiene bajo agitación a 50 °C durante aproximadamente 2 horas, luego se enfría a aproximadamente 10 °C y se le añade una mezcla de acetona (1,6 kg) y ácido acético (1,8 kg) bajo nitrógeno sin exceder los 25 °C. La mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 10 °C, luego se añade acetona (2 kg) y el producto se filtra para obtener (después del secado) 1 kg de acetato de 2-bencilamino-3',4'-dihidroxiacetofenona.
Ejemplo 2
Preparación de acetato de 2-bencilamino-3',4'-dihidroxiacetofenona (Compuesto B)
Se cargan en un reactor bajo nitrógeno, agua (30 g) y 2-cloro-3',4'-dihidroxiacetofenona (10 g). Se añade bencilamina (31 g) gota a gota sin exceder los 35 °C. Al final de la adición, la masa se mantiene bajo agitación a 45 °C durante aproximadamente 2 horas, luego se enfría a aproximadamente 10 °C y se le añade una mezcla de acetona (8 g) y ácido acético (18 g) bajo nitrógeno sin exceder los 25 °C. La mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 10 °C, luego se añade acetona (72 g) y el producto se filtra, luego se suspende en acetona (27 g) y se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos, luego se filtra para obtener (después del secado ) 8 g de acetato de 2-bencilamino-3',4'-dihidroxiacetofenona.
Ejemplo 3
Preparación de formiato de 2-bencilamino-3',4'-dihidroxiacetofenona (Compuesto A)
Se cargan en un reactor bajo nitrógeno, agua (45 g) y 2-cloro-3',4'-dihidroxiacetofenona (30 g). Se añade trietilamina (20 g) a la suspensión resultante sin exceder los 30 °C. Se añade bencilamina (72 g) gota a gota sin exceder los 45 °C. Al final de la adición, la masa se mantiene bajo agitación a 45 - 50 °C durante aproximadamente 2 horas, se enfría a aproximadamente 10 °C y se añade una mezcla de acetona (24 g) y ácido fórmico (54 g) bajo nitrógeno sin exceder los 25 °C. La mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 10 °C, se añade acetona (48 g), luego el producto se filtra para obtener (después del secado) 39 g de acetato de 2-bencilamino-3',4'-dihidroxiacetofenona.
Ejemplo 4
Preparación de 2-bencilamino-1-(3',4'-dihidroxifenil)-etanol (Compuesto de Fórmula V)
Se cargan en el matraz isopropanol (90 ml), agua (10 ml), ácido fórmico (3 ml), Compuesto B (20 g) y C3-[(S,S)-anc-MesDPEN-RuCl] (30 mg). La mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos y luego se añade gota a gota ácido fórmico (6 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas, se diluye con isopropanol (100 ml) y se neutraliza con amoniaco a pH 8. El sólido se filtra, se lava con isopropanol y se seca al vacío para obtener 15 g de 2-bencilamino-1-(3',4'-dihidroxifenil)-etanol.
Ejemplo 5
Preparación de 2-bencilamino-1-(3',4'-dihidroxifenil)-etanol (Compuesto de Fórmula V)
Se cargan en el matraz metanol (180 ml), agua (20 ml), ácido fórmico (6 ml), Compuesto B (40 g) y C3-[(S,S)-anc-MtsDPEN-RuCl] (50 mg). La mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos y luego se añade gota a gota ácido fórmico (12 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas, se concentra a sequedad, se diluye con agua (200 ml) y éter isopropílico (200 ml). La mezcla bifásica se neutraliza con trietilamina a pH 8. El sólido se filtra, se tritura con isopropanol, se vuelve a filtrar y finalmente se seca al vacío para obtener 28 g de 2-bencilamino-1-(3',4'-dihidroxifenil)-etanol.
Ejemplo 6
Preparación de bitartrato de (R)-norepinefrina
Se cargan en el reactor el Compuesto B (300 g), metanol (1,8 L), agua (1,2 L), C3-[(S,S)-anc-TsDPEN-RuCl] (0,6 g) y ácido fórmico (50 ml). La mezcla se calienta a reflujo y se añade gota a gota ácido fórmico (38 ml). La solución se calienta a reflujo durante 2 horas y luego se añade Pd/C al 10 % (30 g). La mezcla se calienta a reflujo y se añade gota a gota ácido fórmico (88 ml). Después de 3 horas de reflujo, la mezcla se filtra para eliminar el catalizador y se añade ácido L-(+)-tartárico (261 g). La solución se concentra al vacío y el residuo se disuelve en etanol (600 ml) y agua purificada (200 ml). La solución se siembra y se enfría, luego se filtra y se lava para obtener 168 g de monohidrato de bitartrato de norepinefrina.
Ejemplo 7
Preparación de bitartrato de (R)-norepinefrina
Se cargan en el reactor, Compuesto B (100 g), etanol (450 ml), agua (50 ml), C3-[(S,S)-anc-TsDPEN-RuCl] (0,15 g) y ácido fórmico (15 ml). La mezcla se calienta a 60 °C durante 1 hora y se añade gota a gota ácido fórmico (15 ml). La solución se calienta a reflujo durante 2 horas, luego se añade carbón activado (10 g). La mezcla se filtra y se carga de nuevo en el reactor, luego se añade Pd/C al 10 % (11 g). La mezcla se calienta a reflujo y se añade gota a gota ácido fórmico (15 ml). Después de 3 horas de reflujo, la mezcla se filtra para eliminar el catalizador y se añade ácido L-(+)-tartárico (87 g). La solución se siembra y se enfría, luego se filtra y se lava para obtener 93 g de monohidrato de bitartrato de norepinefrina.
Ejemplo 8
Preparación de oxalato de (R)-norepinefrina
Se cargan en el reactor, Compuesto A (35 g), metanol (160 ml), agua (18 ml), C3-[(S,S)-anc-TsDPEN-RuCl] (0,07 g) y ácido fórmico (5 ml). La mezcla se calienta a aproximadamente 50 °C durante 1 hora y se añade gota a gota ácido fórmico (5 ml). La solución se calienta a reflujo durante 3 horas, luego se añade carbón activado (3 g). La mezcla se filtra y se carga de nuevo en el reactor, luego se añade Pd/C al 10 % (3,5 g). La mezcla se calienta a reflujo y se añade gota a gota ácido fórmico (5 ml). Después de 3 horas a aproximadamente 50 °C, se añade gota a gota ácido fórmico (5 ml). Después de 2 horas más a aproximadamente 50 °C, la mezcla se filtra para eliminar el catalizador y se añade ácido oxálico (8,6 g). La solución se siembra y se enfría, luego se filtra y se lava para obtener 11 g de oxalato de norepinefrina.
Ejemplo 9
Preparación de oxalato de (R)-norepinefrina
Se cargan en el reactor, metanol (9 L), agua (1 L), ácido fórmico (290 ml) y C3-[(S,S)-anc-TsDPEN-RuCl] (4 g). Se añade el compuesto B (2 kg) a la solución. La mezcla se calienta a aproximadamente 60 °C durante 2 horas, luego se añade gota a gota ácido fórmico (290 ml) y la mezcla se calienta a aproximadamente 60 °C durante 3 horas. Se añade gota a gota ácido fórmico (290 ml) y la mezcla se calienta adicionalmente a aproximadamente 60 °C durante 2 horas, luego la solución se filtra en un cartucho de carbón activado y se carga de nuevo en el reactor. Se añade Pd/C al 10 % (200 g) y ácido fórmico (290 ml) a la solución y se continúa calentando a aproximadamente 60 °C durante 2 horas, luego se añade gota a gota ácido fórmico (290 ml) y se continúa calentando durante 2 horas adicionales. La mezcla se filtra y se añade dihidrato de ácido oxálico (490 g) a la solución filtrada. La mezcla cristalizada se enfría, se filtra y se seca para obtener 1 kg de oxalato de norepinefrina.
Ejemplo 10
Preparación de monohidrato de bitartrato de (R)-norepinefrina
Se cargan en el reactor, oxalato de norepinefrina (0,7 kg), metabisulfito de sodio (5 g), EDTA (5 g) y agua (4,6 L). A aproximadamente 60 °C, se añade carbonato de potasio (0,6 kg), luego la mezcla se enfría y se filtra y se seca para obtener 530 g de base de norepinefrina. Este sólido se suspende en agua (500 ml) y etanol (900 ml), y se añade ácido L-(+)-tartárico (470 g); la mezcla se calienta a 50 °C para obtener una solución, que se filtra para eliminar la materia extraña, luego se enfría para obtener la cristalización. El sólido se filtra, se lava y se seca para obtener 890 g de monohidrato de bitartrato de norepinefrina.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparación de un enantiómero único de norepinefrina o de una sal de adición de este, el proceso comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000012_0003
en donde X es halógeno (F, Cl, Br, I), con bencilamina en un solvente adecuado, mediante el uso de una base auxiliar, bajo la atmósfera de un gas inerte, y al aislar el producto de condensación resultante como una sal de adición de ácido con un ácido carboxílico, para obtener un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000012_0001
en donde R es hidrógeno, o el residuo de un ácido monocarboxílico o dicarboxílico alifático, cicloalifático o aromático;
b) la reducción enantioselectiva de la sal de adición de ácido bencilamino cetona de Fórmula III para obtener un enantiómero único del alcohol bencilamino de Fórmula V
Figure imgf000012_0002
en donde el átomo de carbono que lleva el enlace céreo puede estar en la configuración (R) o (S);
c) la desbencilación del enantiómero único del compuesto de Fórmula V para obtener un enantiómero único de norepinefrina, y
d) aislar el enantiómero único de norepinefrina como una base libre o sal de adición de ácido de este.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde en el compuesto de fórmula III R se selecciona del grupo de hidrógeno, un grupo carboxilo, un radical alquilo que tiene de 1 a 17 átomos de carbono, o un radical arilo de no más de 12 átomos de carbono, dicho radical alquilo, cicloalquilo y arilo está opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo adicional.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde en la etapa a) en el compuesto de fórmula IV, X es Cl, el solvente es agua y la base auxiliar es trietilamina o bencilamina.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde en la etapa a) el ácido carboxílico se selecciona del grupo que consiste en ácido fórmico, acético, propiónico, oxálico, malónico, succínico, benzoico, toluico, o-ftálico y tartárico, preferentemente ácido fórmico y ácido acético.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la etapa b) comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III con hidrógeno o una fuente de hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, para obtener enantioselectivamente un compuesto de Fórmula V y opcionalmente aislar el compuesto de Fórmula V como una base libre o sal de adición de ácido de este.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicho catalizador adecuado se selecciona del grupo de compuestos definidos por la Fórmula VI
Figure imgf000013_0001
en donde:
n es el número entero 1 o 2; y
R' y Ar se seleccionan del grupo de tosilo (Ts), mesitililo (Mts), mesilo (Mes) y triisoproilfenilo (Tris) y los dos estereocentros que llevan los grupos fenilo de la porción etilendiamina son (R, R) o (S, S),
para obtener enantioselectivamente un compuesto de Fórmula V como se definió en la reivindicación 1.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde en los compuestos de Fórmula VI n es 1 y el catalizador se selecciona del grupo de C3-[(S,S)-anc-TsDPEN-RuCl], C3-[(S,S)-anc-MtsDPEN-RuCl], C3-[(S,S)-anc-MesDPEN-RuCl] y C3-[(S,S)-anc-TrisDPEN-RuCl], preferentemente C3-[(S, S)-anc-TsDPEN-RuCl],
8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la etapa c) comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula V con hidrógeno o una fuente de hidrógeno, en presencia de un catalizador adecuado.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho catalizador adecuado es paladio.
10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las etapas b) y c) se realizan en un alcohol C1 a C3 que contiene opcionalmente agua.
11. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-10, en donde las etapas b) y c) se realizan en la modalidad de un solo recipiente.
12. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-10, que comprende aislar el compuesto de Fórmula V como una base libre o como una sal de adición de ácido de este.
13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el enantiómero único de la norepinefrina es (R)-norepinefrina.
14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la preparación de (R)-norepinefrina como sal de adición de ácido oxálico o tartárico, dicho proceso comprende las siguientes etapas:
i) Hacer reaccionar 2-cloro-3',4'-dihidroxiacetofenona con bencilamina en agua mediante el uso de trietilamina como base auxiliar;
ii) Inactivar la reacción con ácido fórmico o acético y precipitar un compuesto de Fórmula III en donde R es H o metilo mediante la adición de acetona;
iii) Hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula III en una mezcla de metanol y agua con ácido fórmico como fuente de hidrógeno, mediante el uso de C3-[(S, S)-anc-TsDPEN-RuCl] como catalizador para la reducción enantioselectiva;
iv) Añadir paladio sobre carbón vegetal a la mezcla de reacción para eliminar el grupo protector bencilo; y v) Precipitar la (R)-norepinefrina como sal de adición de ácido oxálico o tartárico.
15. Un compuesto de Fórmula III
Figure imgf000014_0001
en donde R es hidrógeno, o el residuo de un ácido monocarboxílico o dicarboxílico alifático, cicloalifático o aromático.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R es hidrógeno, un grupo carboxilo, un radical alquilo que tiene de 1 a 17 átomos de carbono, o un radical arilo de no más de 12 átomos de carbono, dicho radical alquilo, cicloalquilo y arilo está opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo adicional.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde R es hidrógeno o metilo.
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