ES2429431A2 - Un procedimiento para sintetizar compuestos de P-Hidroxifenilglicina Levorrotatoria - Google Patents

Un procedimiento para sintetizar compuestos de P-Hidroxifenilglicina Levorrotatoria Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere al campo de la síntesis química, en particular a un procedimiento para sintetizar compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, que elimina los procesos posteriores de resolución, los procesamientos de racemización, etc, simplifica las etapas operativas; y se eligen ácidos de molécula orgánica pequeña como catalizador en la segunda etapa, que no solo conduce a la realización de una producción industrializada, sino que también hace que el valor de ee de los productos finales sea del 88,1-98,0% determinando el catalizador, el disolvente de reacción, la sustancia reactiva, la temperatura de reacción y la duración de la reacción; se usa un disolvente no acuoso en la segunda etapa para evitar la descarga de agua residual que contiene fenol, por lo que se reduce la contaminación medioambiental.

Description

UN PROCEDIMIENTO PARA SINTETIZAR COMPUESTOS DE P-HIDROXIFENILGLlCINA LEVORROTATORIA
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la síntesis química, en particular a un procedimiento para sintetizar compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria.
10 Antecedentes de la invención
La p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, que se abrevia como D-HPG, tiene como nombre quimico ácido D-a-amino p-hidroxifenilacético, y la fórmula estructural del mismo se muestra en la fórmula 1.
OH
J
ij)
X
H2NCOOH 15 Fórmula I
La p-hidroxifenilglicina levorrotatoria es un producto intermedio médico muy importante, principalmente para la semisíntesis de antibióticos de p-Iactama. No hay ningún producto natural para la p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, que debe obtenerse por procedimientos de sintesis, estando estos procedimientos divididos 20 principalmente en dos categorías: una categoria es el procedimiento de catálisis bioenzimática, que sintetiza selectivamente D-HPG, tal procedimiento tiene una ruta de síntesis de alta selectividad y corta, sin embargo es difícil promover una producción industrializada a gran escala de este procedimiento, debido a los problemas de cultivo bacteriano biológico y que el procedimiento de producción de la materia prima p-hidroxifenilhidantoína producirá una gran cantidad de agua residual que contiene una alta concentración de fenol ; otra categoría es el 25 procedimiento de síntesis química, por ejemplo: los documentos W02009/127446, EP0530879A1, EP0450684A 1, CN20081 0054625.0, CN92102863.6 Y CN200610025197.x desvelan procedimientos para sintetizar y resolver DL-HPG. El procedimiento de síntesis química tiene como ventajas una tecnología de producción sencilla, bajos costes, etc., y actualmente es un procedimiento usado habitualmente para la producción industrializada de D-HPG en China, tal procedimiento prepara en primer lugar DL-HPG y después la
30 resuelve para obtener D-HPG. Sin embargo, la L-HPG actualmente no tiene demasiado valor de aplicación, y partes de la misma se convierten en D-HPG después de los procesamientos de racemización y tal procedimiento tiene las desventajas de que es una ruta tecnológica larga y la operación es complicada, etc.
Sumario de la invención
35 A la vista de lo anterior, la presente invención proporciona un procedimiento para sintetizar compuestos de phidroxifenilglicina levorrotatoria. Este procedimiento elimina el proceso posterior de resolución, procesamientos de racemización, etc., simplifica las etapas operativas y el valor de ee (exceso enantiomérico) del producto final es alto.
40 Para conseguir los fines anteriores de la presente invención, la presente invención proporciona las siguientes soluciones técnicas:
La presente invención proporciona un procedimiento para sintetizar compuestos de p-hidroxifenilglicina 45 levorrotatoria, que comprende las siguientes etapas:
etapa 1: el compuesto de fórmula 11 y el compuesto de fórmula 111 experimentan una reacción de adición nucleófila en un primer disolvente, para producir el compuesto de fórmula IV; en el que el primer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de éter, disolvente de éster, disolvente de haloalcano,
50 disolvente hidrocarburo CS-C10, disolvente de nitrilo, disolvente de cetona;
Preferentemente, el primer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de éter, disolvente de éster, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo disolvente hidrocarburo CS-C1Q, disolvente de nitrilo.
55 Preferentemente, el disolvente de éter está seleccionado entre el grupo que consiste en éter dietílico, éter dipropílico, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano.
Preferentemente, el disolvente de éster está seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de terc-butilo y formiato de etilo.
Preferentemente, el disolvente de haloalcano está seleccionado entre el grupo que consiste en diclorometano, 5 triclorometano y 1,2-dicloroetano.
Preferentemente, el disolvente de hidrocarburo CS-ClO está seleccionado entre el grupo que consiste en benceno, tolueno y xileno. Preferentemente, el disolvente de nitrilo está seleccionado entre el grupo que consiste en acetonitrilo o
10 propionitrilo. Preferentemente, el disolvente de cetona es acetona.
Preferentemente, el primer disolvente es preferentemente uno de tolueno, acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de etilo, cloroformo, diclorometano, acetona o una mezcla de dos o más de los mismos;
15 etapa 2: el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula V experimentan una reacción similar a la de Friedel-Crafts en un segundo disolvente, usando ácido como catalizador, para producir el compuesto de phidroxifenilglicina levorrotatoria que tiene la estructura de fórmula VI ; en el que el segundo disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de nitrilo, disolvente de haloalcano, disolvente de
20 hidrocarburo CS-ClO; el ácido es un ácido quiral o un ácido aquiral, en el que el ácido quiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido O-tartárico, ácido L-tartárico, ácido O-alcanforsulfónico, ácido Lalcanforsulfónico, L-prolina, O-prolina, ácido fosfórico quiral y el ácido aquiral está seleccionado entre el grupo que consiste ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico;
25 Preferentemente, el disolvente de haloalcano está seleccionado entre el grupo que consiste en diclorometano, triclorometano y 1,2-dicloetano.
Preferentemente, el disolvente de hidrocarburo CS-ClO está seleccionado entre el grupo que consiste en benceno, 30 tolueno y xileno.
Preferentemente, el disolvente de nitrilo está seleccionado entre el grupo que consiste en acetonitrilo o propionitrilo.
35 Si se usa el ácido quiral para la catálisis, se producirá el compuesto de fórmula VI con actividad óptica, y si se usa el ácido aquiral como catalizador, se producirá un compuesto racémico de fórmula VI.
El ácido fosfórico quiral está seleccionado entre el compuesto de fórmula VII , el compuesto de fórmula VIII, el compuesto de fórmula IX, el compuesto de fórmula X y el compuesto de fórmula XI.
Fórmula VII Fórmula VIII
Fórmula IX Fórmula X
Fórmula XI
En las que, Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en H, Ph, 2,4,6-(i-Pr)3CsH2, 3,5-(CF3)2CsH3, ,B-Nap,
5 SiPh3, 9-antrilo, 4-bifenilo, 4-N02-CsH4, 9-fenantrilo, p-MeOCsH4, P-N02CsH4, es decir, Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, ,B-nafatilo, trifenilsililo, 9-antrilo, 4-bifenillilo, 4-nitrofenilo, 9-fenantrilo, 4-metoxifenilo y 4-nitrofenilo.
o
O..~JlO.. R2
10 Fórmula 11 Fórmula 111
R
3°'úyNHR1 COOR2
Fórmula IV Fórmula V Fórmula VI
En las que, R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en acetilo, benzoílo, terc-butoxicarbonilo,
15 benciloxicarbonilo, formamido y pivaloílo; R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y bencilo; y R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo y triisopropilsililo.
Preferentemente, R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en acetilo, benzoílo, terc-butoxicarbonilo y 20 pivaloílo.
Preferentemente, en la etapa 1, el compuesto de fórmula 11 está seleccionado entre el grupo que consiste en acetamida, benzamida, carbamato de terc-butilo, carbamato de bencilo y urea.
25 Preferentemente, en la etapa 1, el compuesto de fórmula 11 está seleccionado entre el grupo que consiste en acetamida, benzamida, carbamato de terc-butilo y carbamato de bencilo.
Preferentemente, en la etapa 1, la proporción molar del compuesto de fórmula 11 al compuesto de fórmula 111 es 1 :0,5-1 :2,1. 30 Preferentemente, en la etapa 1, la proporción molar del compuesto de fórmula 11 al compuesto de fórmula III es
1:1 ,05.
Preferentemente, en la etapa 1, la reacción de adición nucleófila se realiza a una temperatura de 25-110,6 oC 35 durante un periodo de 0,5-144 h.
Preferentemente, en la etapa 1, la reacción de adición nucleófila se realiza a una temperatura de 28-110,6 oC durante un periodo de 0,5-144 h.
40 Preferentemente, en la etapa 2, la proporción molar del compuesto de fórmula IV al compuesto de fórmula V es de 1 :0,2-1 :5.
Preferentemente, en la etapa 2, la proporción molar del compuesto de fórmula IV al compuesto de fórmula V a catalizador es 1-200:1. 45 Preferentemente, en la etapa 2, la reacción de Friedel-Crafts se realiza a una temperatura de 40-82 oC durante
un periodo de 13,5-96 h.
Preferentemente, en la etapa 2, la reacción similar a la de Friedel-Crafts se realiza a una temperatura de 40-80 oC durante un periodo de 23,5-69 h. 5
La presente invención proporciona también un procedimiento para sintetizar p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, con la estructura de la fórmula 1, que comprende las siguientes etapas:
etapa 1: el compuesto de fórmula 11 y el compuesto de fórmula 111 experimentan una reacción de adición
10 nucleófila en un primer disolvente para producir el compuesto de fórmula IV; en el que el primer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente éter, disolvente de éster, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo CS_C1Q, disolvente de nitrilo y disolvente de cetona;
etapa 2: el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula VI experimentan una reacción similar a la de
15 Friedel-Crafts en un segundo disolvente, usando ácido como catalizador, para producir el compuesto de phidroxifenilglicina levorrotatoria que tiene la estructura de fórmula VI; en el que el segundo disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de nitrilo, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo CS-C1Q; el ácido es un ácido quiral o un ácido aquiral, en el que el ácido quiral está seleccionado entre el grupo que consiste ácido O-tartárico, ácido L-tartárico, ácido O-alcanforsulfónico, ácido L
20 alcanforsulfónico, L-prolina, O-prolina y ácido fosfórico quiral, y el ácido aquiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido triclorometanosulfónico, ácido sulfúrico y ácido c1orhidrico;
o O....... Jl ~R2
.~ 0'-
Fórmula II Fórmula 111
R30
~NHR1 COOR2
Fórmula IV Fórmula V Fórmula VI
en las que, R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en acetilo, benzoilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formamido y pivaloílo; R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo, 30 isopropilo, terc-butilo y bencilo; y R3 es hidrógeno;
etapa 3: en una solución mixta de alcohol yagua, o en agua, el compuesto de fórmula VI experimenta una
reacción de hidrólisis ajustando el valor de pH a <2, después la solución se neutraliza con una base hasta un
valor de pH de 5,2-5,6, para obtener el compuesto de fórmula 1.
HO
~NH2 COOH
Fórmula I
Preferentemente, en la etapa 3, el disolvente de alcohol está seleccionado entre el grupo que consiste en metanol, etanol e isopropanol.
40 Preferentemente, en la etapa 3, la reacción de hidrólisis se realiza a una temperatura de 60-100 oC.
Preferentemente, en la etapa 3, la reacción de hidrólisis se realiza a una temperatura de 60-80 oC.
45 Preferentemente, en la reacción de hidrólisis en la etapa 3, el ácido está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico.
En algunos ejemplos de la presente invención, la concentración del ácido en la etapa 3 es de 1 N-12 N.
Preferentemente, en la etapa' 3, la base está seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, hidróxido potásico, amoniaco acuoso.
En algunos ejemplos de la presente invención, la concentración de la base en la etapa 3 es de 2~12 N.
El valor de ee (exceso enantiomérico), es decir, la pureza óptica, en la composición enantiomérica de la muestra del compuesto puede describirse mediante el término "exceso enantiomérico" o "porcentaje ee" que representa el exceso de un enantiómero respecto al otro enantiómero; el procedimiento de síntesis proporcionado por la presente invención elimina los procesos de resolución, los procesamientos de racemización, etc., en los procedimientos de síntesis existentes, la pureza óptica de los compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria preparados pueden alcanzar el 88, 1~98,0%.
La presente invención proporciona un procedimiento de síntesis de los compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, que elimina los procesos posteriores de resolución, procesamientos de racemización, etc., simplifica las etapas operativas; y se eligen ácidos de molécula orgánica pequeña como catalizador en la segunda etapa, lo que no solo conduce a la consecución de una producción industrializada, sino que también hace que el valor de ee de los productos finales sea del 88, 1~98,0% determinando el catalizador, el disolvente de reacción, la sustancia reactiva, la temperatura de reacción y la duración de la reacción ; no se usa disolvente acuoso en la segunda etapa para evitar la descarga del agua residual que contiene fenol, por lo que se reduce la contaminación medioambiental.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la figura monocristalina de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato preparado en el Ejemplo 1.
Realizaciones detalladas
La presente invención desvela un procedimiento para sintetizar los compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, y el experto en la materia puede usar los contenidos del presente documento para referencia y conseguirlo mejorando apropiadamente los parámetros tecnológicos. En particular, todas las sustituciones y alteraciones similares son obvias para el experto en la materia y todas se consideran dentro de la presente invención. Los procedimientos o aplicaciones de la presente invención se han descrito mediante ejemplos preferibles y el personal pertinente puede alterar o cambiar apropiadamente y combinar los procedimientos y aplicaciones descritos en el presente documento sin alejarse del contenido, espíritu y alcance de la presente invención para realizar y aplicar las técnicas de la presente invención.
Etapa 1: el compuesto de fórmula 11 y el compuesto de fórmula 111 experimentan una reacción de adición nucleófila en un primer disolvente, para producir el compuesto de fórmula IV; en el que el primer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de éter, disolvente de éster, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo C5~C1O, disolvente de nitrilo y disolvente de cetona;
Preferentemente, el primer disolvente está seleccionado entre el grupo del consiste en disolvente de éter, disolvente de éster, disolvente de éster, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo C5~C10 y disolvente de nitrilo.
Preferentemente, el disolvente de éter está seleccionado entre el grupo que consiste en éter dietílico, éter dipropílico 1 ,4-dioxano y tetrahidrofurano.
Preferentemente, el disolvente de éster está seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de terc-butilo y formiato de etilo.
Preferentemente, el disolvente de haloalcano está seleccionado entre el grupo que consiste en diclorometano, triclorometano y 1,2-dicloroetano.
Preferentemente, el disolvente de hidrocarburo C5~C1O está seleccionado entre el grupo que consiste en benceno, tolueno y xileno.
Preferentemente, el disolvente de nitrilo está seleccionado entre el grupo que consiste en acetonitrilo o propionitrilo.
Preferentemente, el disolvente de cetona es acetona.
Preferentemente, el primer disolvente es preferentemente uno de tolueno, acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de etilo, cloroformo, diclorometano, acetona o una mezcla de dos o más de los mismos;
etapa 2: el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula V experimentan una reacción similar a la de Friedel-Crafts en un segundo disolvente, usando ácido como catalizador, para producir el compuesto de phidroxifenilglicina levorrotatoria que tiene la estructura de fórmula VI; en el que el segundo disolvente está 5 seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de nitrilo, disolvente de haloalcano y disolvente de hidrocarburo C5-C1O; el ácido es un ácido quiral o un ácido aquiral, en el que el ácido quiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido O-tartárico, ácido L-tartárico, ácido O-alcanforsulfónico, ácido Lalcanforsulfónico, L-prolina, O-prolina y ácido quiral fosfórico, y el ácido aquiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido metanosulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico
10 Y ácido clorhídrico;
Preferentemente, el disolvente de haloalcano está seleccionado entre el grupo que consiste en diclorometano, triclorometano y 1,2-dicloroetano.
15 Preferentemente, el disolvente de hidrocarburo C5-C10 está seleccionado entre el grupo que consiste en benceno, tolueno y xileno.
Preferentemente, el disolvente de nitrilo está seleccionado entre el grupo que consiste en acetonitrilo o propionitrilo.
20 Si se usa el ácido quiral para la catálisis, se producirá el compuesto de fórmula VI con actividad óptica, y si se usa el ácido aquiral como catalizador, se producirá un compuesto racémico de fórmula VI.
El ácido fosfórico quiral está seleccionado entre el grupo que consiste en el compuesto de fórmula VII, el 25 compuesto de fórmula VIII, el compuesto de fórmula IX, el compuesto de fórmula X y el compuesto de fórmula XI.
Fórmula VII Fórmula VIII
O S
..~
Fórmula IX Fórmula X
Fórmula XI
En las que Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en H, Ph, 2,4,6-(i-Pr)3C6H2, 3,5-(CF3)2C6H3, jJ-Nap, SiPh3, 9-antrilo, 4-bifenilo, 4-N02-C6H4, 9-fenantrilo, p-MeOC6H4, P-N02C6H4, es decir, Ar está seleccionado 35 entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, ,B-nafatilo, trifenilsililo, 9-antrilo, 4-bifenillilo, 4-nitrofenilo, 9-fenantrilo, 4-metoxifenilo y 4-nitrofenilo.
o
oy-llO..R2
Fórmula II Fórmula III
R
3°VyNHR1 COOR2
Fórmula IV Fórmula V Fórmula VI
R1
En las que, está seleccionado entre el grupo que consiste en acetilo, benzoílo, terc-butoxicarbonilo,
R2
benciloxicarbonilo, formamido y pivaloílo; está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y bencilo; y R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo y triisopropilsililo.
10 Preferentemente, R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en acetilo, benzoílo, terc-butoxicarbonilo y pivaloílo.
Preferentemente, en la etapa 1, el compuesto de fórmula 2 está seleccionado entre el grupo que consiste en 15 acetamida, benzamida, carbamato de terc-butilo, carbamato de bencilo y urea.
Preferentemente, en la etapa 1, la proporción molar del compuesto de fórmula II al compuesto de fórmula 111 es de 1 :0,5-1 :2,1 .
20 Preferentemente, en la etapa 1, la proporción molar del compuesto de fórmula II al compuesto de fórmula 111 es 1:1,05.
Preferentemente, en la etapa 1, la reacción de adición nucleófila se realiza a una temperatura de 25-110,6 oC durante un periodo de 0,5-144 h.
25 Preferentemente, en la etapa 1, la reacción de adición nucleófila se realiza a una temperatura de 28-110,6 oC durante un periodo de 0,5-144 h.
Específicamente, la realización de adición nucleófila en la etapa 1 puede ser:
30 El procedimiento para sintetizar 2-ureido-2-hidroxiacetato de etilo es como sigue: se añaden secuencialmente urea (3,01 g, 50 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno, 11,22 g, 55 mmol) y 150 mi de acetona a un matraz de 250 mi con forma de berenjena, se hace reaccionar a 28 oC durante 74 horas, y se pone a O oC durante 12 horas, y el precipitado blanco se hace precipitar, se filtra y la torta de filtrado se lava dos veces con 10
35 mi de acetona, se somete a vacío durante 1 hora para obtener 3,1 g de sólido blanco y el filtrado se seca de forma rotatoria, se recristaliza en acetato de etilo para obtener 1,63 g adicionales de sólido blanco, y el rendimiento total para las dos veces es del 58,4%, punto de fusión: 103-104 oC. RMN de 1H [400 MHz, DMSO]: 8 6,77 (d, J =9,2 Hz ,1 H), 6,31 (d, J =6,4 Hz, 1 H), 5,78 (s, 2H), 5,34 (dd, J =9,6,6,8 Hz , 1 H), 4,11 (c, J =6,8 Hz 2H), 1,21 (t, J= 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, DMSO]: 8170,3,157,2,72,0,60,6,14,0.
40 Específicamente, la reacción de adición nucleófila en la etapa 1 puede ser:
El procedimiento para sintetizar N,N-bis(etil-2-hidroxiacetato)urea es de la siguiente manera: se añaden secuencialmente 3,0 g de urea (50 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno, 21,42 g, 105 mmol), 150 45 mi de acetona en un matraz de 250 mi de fondo redondo, y se hacen reaccionar a 28 oC durante 6 días, y la reacción se termina cuando gran cantidad de precipitado blanco precipita en la solución de reacción. Después de la filtración por succión, la torta de filtrado se seca al vacío a 30 oC durante 12 horas para obtener 9,18 g de sólido blanco, y el rendimiento es del 69,5%. RMN de 1H [400 MHz, DMSO]: 87,16-7,10 (m, 2H), 6,53-6,40 (m, 2H), 5,50-5,40 (m, 2H), 4,15-4,10 (m, 4H), 1,23-1,19 (m, 6H); RMN de 13C [100 MHz, DMSO]: 8 170,0, 155,2, 71,9,
50 60,7, 13,9.
Preferentemente, en la etapa 2, la proporción molar del compuesto de fórmula IV al compuesto de fórmula V es de 1 :0,2-1 :5.
55 Preferentemente, en la etapa 2, la proporción molar del compuesto de fórmula IV o el compuesto de fórmula V a catalizador es 1-200:1.
Preferentemente, en la etapa 2, la reacción similar a la de Friedel-Crafts se realiza a una temperatura de 40-82 oC durante un periodo de 13,5-96 h.
5 Preferentemente, en la etapa 2, la reacción similar a la de Friedel-Crafts se realiza a una temperatura de 40-80 oC durante un periodo de 23,5-69 h.
La presente invención proporciona también un procedimiento para sintetizar p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, 10 con su estructura de fórmula 1, que comprende las siguientes etapas:
etapa 1: el compuesto de fórmula 11 y el compuesto de fórmula 111 experimentan una reacción de adición nucleófila en un primer disolvente, para producir el compuesto de fórmula IV; en el que el primer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de éter, disolvente de éster, disolvente de haloalcano,
15 disolvente de hidrocarburo CS-C10, disolvente de nitrilo y disolvente de cetona;
etapa 2: el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula V experimentan una reacción similar a la de Friedel-Crafts en un segundo disolvente, usando ácido como catalizador, para producir el compuesto de phidroxifenilglicina levorrotatoria que tiene la estructura de fórmula VI; en la que el segundo disolvente está 20 seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de nitrilo, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo CS-C1O; el ácido es un ácido quiral o un ácido aquiral, en el que el ácido quiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido O-tartárico, ácido L-tartárico, ácido O-alcanforsulfónico, ácido Lalcanforsulfónico, L-prolina, O-prolina y ácido fosfórico quiral, y el ácido aquiral está seleccionado entre el grupo que consiste ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico,
25 ácido clorhídrico;
o
R2
°00 ..
Fórmula II Fórmula III
R30
OH
~NHR1
R~"'NÁ ~O"'R2
H-Ir COOR2
O
Fórmula IV Fórmula V Fórmula VI
30 en las que, R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en acetilo, benzoílo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formamido y pivaloílo; R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y bencilo; y R3 es hidrógeno;
35 etapa 3: en una solución mixta de alcoholes yagua, o en agua, el compuesto de fórmula VI experimenta una reacción de hidrólisis ajustando el valor de pH a <2, entonces la solución se neutraliza con una base a un valor de pH de 5,2-5,6, para obtener el compuesto de fórmula VI; en el que el tercer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en agua y disolvente de alcohol.
HOy~
~NH,
COOH
40 Fórmula I
Preferentemente, en la etapa 3, el disolvente de alcohol está seleccionado entre el grupo que consiste en metanol, etanol e isopropanol.
45 Preferentemente, en la etapa 3, la reacción de hidrólisis se realiza a una temperatura de 60-100 oC.
Preferentemente, en la etapa 3, la reacción de hidrólisis se realiza a una temperatura de 60-80 oC.
Preferentemente, en la reacción de hidrólisis en la etapa 3, el ácido está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico.
En algunos ejemplos de la presente invención, la concentración del ácido en la reacción de hidrólisis en la etapa 3es1 N-12N.
Preferentemente, en la etapa 3, la base está seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, hidróxido potásico y amoniaco acuoso.
En algunos ejemplos de la presente invención, la concentración de la base en la etapa 3 es 2-12 N.
10 La presente invención proporciona un procedimiento para sintetizar los compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, que elimina los posteriores procesos de resolución, procesamientos de racemización, etc., simplifica las etapas operativas; y se eligen ácidos con una molécula orgánica pequeña como catalizador en la segunda etapa, lo que no solo conduce a la realización de una producción industrializada, sino también hace que
15 el valor ee de los productos finales sea del 88,1 -99,0% determinando el catalizador, el disolvente de reacción, la sustancia reactiva, la temperatura de reacción y la duración de la reacción; se usa un disolvente no acuoso en la segunda etapa, para evitar la descarga de agua residual que contiene fenol, por lo que se reduce la contaminación medioambiental.
20 Todos los reactivos utilizados en el procedimiento de síntesis proporcionados por la presente invención están todos disponibles en el mercado.
La presente invención se ilustra adicionalmente junto con los siguientes ejemplos.
25 Ejemplo 1
Ejemplo comparativo:
Síntesis de 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
Toluello O OH
--.......~N~O~
..
H O 30
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente acetamida (11,81 g, 0,20 mol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno,
35 42,84 g, 0,21 mmol), 160 mi de tolueno en un matraz de 500 mi con forma de berenjena. Y se hicieron reaccionar a 80 oC durante 35 h, después se hicieron reaccionar a 60 oC durante 27 h, Y precipitó bastante precipitado blanco, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró por succión, y la torta de filtrado se lavó dos veces con tolueno, y se secó al vacio a 40 oC durante 24 h. Se obtuvieron 28,0 g de sólido blanco, el rendimiento molar era del 87%, punto de fusión: 88-89 oC.
40 RMN de 1H [400 MHz, CDCb]: 8 6,86 (s, 1H), 5,58 (d, J =7,6 Hz, 1H), 4,46 (s, 1 H), 4,29 (c, J =7,2 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCb]; 8 171,3, 169,6, 72,4, 62,8, 23,3, 14,2.
Síntesis de DL-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
OH
~
OH O ¿. OH
o OH Ó
+ +
.J.-.NAy°~
.)lN. ~O~
H O o~· H O
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo (0,48 g, 3 mmol), fenol (0,33 g, 3,60 mmol),
50 TsOH (0,05 g, 0,30 mmol), 10 mi de diclorometano en un matraz de 25 mi con forma de berenjena. Y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 38 h, la solución de reacción era un liquido transparente incoloro, entonces la reacción se terminó.
Se concentró, se separó por cromatografía en columna, el producto orto se eluyó con éter de petróleo/acetato de
etilo = 1 :1, que era un sólido blanco, 59,8 mg, rendimiento 8,4%, punto de fusión: 39-40 oC.
RMN de 1H [400 MHz, CDCb]: 89,05 (s, 1H), 7,20 (td, J = 7,6,1,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,31-4,16 (m, 2H) , 2,02 5 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCI3]: 8 171,5, 171,2, 155,4, 130,4, 128,0, 124,0, 120,7, 118,6, 62,4, 52,5, 22,8, 14,1.
El producto para se eluyó con éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :2, que era un sólido blanco, 60 mg, rendimiento 8,4%, punto de fusión: 119-121 oC.
10 RMN de 1 H [400 MHz, CDCI3]: 8 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,72 (d , J = 8,8 Hz, 2H), 5,42 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,29-4,06 (m, 2H), 2,00 (s, 1H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCb] : 8 171,5, 170,8,157,2,128.7,127,4,116,1,62,1,56,5,23,0,14,1.
15 El procedimiento de síntesis proporcionado por la presente invención:
Síntesis de 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
Tolul"110 O OH
--
...... ~N~O~
H O
20 Las etapas operativas especificas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente acetamida (11,81 g, 0,20 mol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno,
42,84 g, 0,21 mmol), 160 mi de tolueno en un matraz de 500 mi con forma de berenjena. Y se hicieron reaccionar
a 80 oC durante 35 h, después se hicieron reaccionar a 60 oC durante 27 h, Y precipitó bastante precipitado
25 blanco, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró por succión, y la torta de filtrado se lavó dos veces con tolueno, y se secó al vacío a 40 oC durante 24 h. Se obtuvieron 28,0 g de sólido blanco, el rendimiento molar era del 87,%, punto de fusión: 88-89 oC.
RMN de 1H [400 MHz, CDCI3]: 86,86 (s, 1H), 5,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,29 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,05 30 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCb]; 8 171,3, 169,6, 72,4, 62,8, 23,3, 14,2.
Síntesis de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
O
OH 'OH
OH
° OH Ó
~N~O'-../" +
o'-../"
H O
Acetouinilo
35 Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo (1,932 g, 12 mmol), 0,1 mmol de catalizador de ácido fosfórico quiral (en la que Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,6triisopropilfenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, ,B-naftilo, trifenilsililo, 9-antrilo, 4-bifenililo, 4-nitrofenilo, 9-fenantrilo, 440 metoxifenilo, y 4-nitrofenilo), fenol (0,94 g, 10 mmol), 50 mi de acetonitrilo en un recipiente de 100 mi de tres bocas equipado con un embudo de goteo de presión constante y un termómetro, y la solución de reacción se hizo reaccionar a 81 oC durante 34 horas, entonces la reacción se terminó. Se añadieron 23 mi agua, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y el catalizador se filtró con una tasa de recuperación del 88,2%. El filtrado se secó rotatoriamente, se cargó y se eluyó mediante una columna de gel de sílice después de disolver la
45 muestra con diclorometano, el catalizador y fenol se eluyeron con éter de petróleo : acetato de etilo: ácido acético glacial = 600:200:16, y los productos orto-y para-se eluyeron con éter de petróleo : acetato de etilo = 3250:3250, 1,47 g producto para, rendimiento 62%, punto de fusión: 147-148 oC, ee=90%. (condiciones HPLC: columna cromatográfica quiralPAK AD-H 5 11m, 4,6x250 mm, n-hexano/isopropanol=9:1 era la fase móvil, el caudal era 1,0 ml/min, la longitud de onda de absorción máxima era 229 nm).
50 RMN de 1H [400 MHz, CDCb]: 87,17 (d , J =8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J =8,4 Hz, 2H), 6,58 (d, J =6,4 Hz, 1H), 5,47 (d, J =6,8 Hz, 1H), 4,27-4,10 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,21 (t, J =7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCb]: 8 171,4, 170,0,156,5,128,7,128,4,116,1,62,2,56,3,23,4,14,2.
5 La figura monocristalina de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxi fenil)acetato se muestra en la Figura 1.
El D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato obtenido en el procedimiento proporcionado por la presente invención se preparó como clorhidrato de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
OH
OH
HCI12N
2~
-----
..~ • Hel
reflujo 6 h ó
O~
H2N "'" COOH
Las etapas operativas especificas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 0,1 g de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato, 2 mi de ácido clorhídrico
15 concentrado (ácido clorhídrico 12 N) en un tubo schlenk de 10 mi, y se inició la agitación, y se calentó a reflujo a 100 oC durante 6,5 h, entonces la reacción se terminó, la solución de reacción se secó rotatoriamente para obtener 81,1 mg de un sólido amarillo pálido, el rendimiento era del 95,1%. [a]D20=-900(c=1 ,O, agua).
RMN de 1H [400 MHz, D20]: 8 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,90 (d, J = 8,8 Hz , 2H), 5,07 (s, 1H); RMN de 13C [100 20 MHz, D20]: 8171,1,157,0,129,8,123,2,116,3,56,1.
Ejemplo 2
Ejemplo comparativo: 25 Síntesis de 2-benzamido-hidroxiacetato de etilo, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
Acetato de etilo
)lO lH_
-r-ef-IU-jO---;"~ Ph N' IrO~ H O
Las etapas operativas especificas son las siguientes:
30 Se añadieron secuencialmente benzamida (7,21 g, 60 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno, 10,32 g, 50 mmol), 55 mi acetato de etilo en un matraz de 250 mi con forma de berenjena, y se inició la agitación, y se inició el calentamiento, cuando la temperatura alcanzó 53 oC , la solución de reacción cambió de una suspensión a un líquido transparente incoloro. Se continuó con el calentamiento, y se hizo reaccionar a reflujo a
35 77,06 oC durante 13 h, después se detuvo el calentamiento y se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y precipitó un precipitado blanco, se filtró por succión, y la torta de filtrado se empapó y se lavó con 3x5 mi de acetato de etilo, y se secó al vacío a 40 oC, obteniendo 7,08 g de sólido blanco, el rendimiento era del 63,5%, temperatura de fusión: 114-115 oC.
40 RMN de 1H [400 MHz, CDCb]: 8 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 5,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,32 (c, J =7,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J =7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz,CDCb]: 8 169,7, 168,2,133,1,132,6, 128,9,127,5,72,9,62,9,14,3.
Síntesis de DL-etil-2-benzamido-2-(4-hidroxifenil) acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
OH
OH
O OH 6
Ph)lN~o~ + TsOH ..
H o CH3CN, reflujo O~
O
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
5 Se añadieron secuencialmente 2-benzamido-2-hidroxiacetato de etilo (2,23 g, 10 mmol), TsOH (0,35 g, 2 mmol), PhOH (1,14 g, 12 mmol), 10 mi CH3CN en un matraz de 50 mi con forma de berenjena, y se inició la agitación, y se inició el calentamiento, cuando la temperatura alcanzó 48 oC, la solución de reacción cambió de una suspensión a un líquido transparente incoloro. Se continuó con el calentamiento, y la reacción terminó después de calentarla a reflujo durante 13,5 h. Se separó por cromatografía en columna, y el producto para se eluyó con éter
10 de petróleo / acetato de etilo=3:1, que era un sólido blanco, 0,66 g, rendimiento 22,2%, punto de fusión: 156-157 oC.
RMN de 1H [400 MHz, MeOD]: 08,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,60-5,50 (m, 1H), 4,24-4,15 (m, 2H), 1,22 (t, J = 15 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, MeOD]: o 172,7, 170,2, 158,9, 135,1, 132,8, 130,4, 129,5, 128,6, 127,9, 116,6,62,6,58,7,14,4.
El procedimiento de síntesis proporcionado por la presente invención:
20 Síntesis de 2-benzamido-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
~ O Acetato de etilo O OH /'.NH + O 11 .. )l..-l .O~
Ph 2 ~O~ reflujo Ph W Ií
H O
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
25 Se añadieron secuencialmente benzamida (7,21 g, 60 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno, 10,32 g, 50 mmol), 55 mi acetato de etilo en un matraz de 250 mi con forma de berenjena, y se inició la agitación, y se inició el calentamiento, cuando la temperatura alcanzó 53 oC, la solución de reacción cambió de una suspensión a un líquido transparente incoloro. Se continuó con el calentamiento, y se hizo reaccionar a reflujo a 77,06 oC durante 13 h, después se detuvo el calentamiento y se agitó a temperatura ambiente durante una noche,
30 precipitó un precipitado blanco, se filtró por succión, y la torta de filtrado se empapó y se lavó con 3x5 mi de acetato de etilo, y se secó al vacío a 40 oC, obteniendo 7,08 g de sólido blanco, el rendimiento era del 63,5%, temperatura de fusión: 114-115 oC.
RMN de 1H [400 MHz, CDCb]: 07,81 (d , J = 7,6 Hz, 2H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,81 (d, J =
35 7,2 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,32 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCb]: o169,7, 168,2,133,1,132,6,128,9,127,5,72,9,62,9,14,3.
Síntesis de D-etil-2-benzamido-2-(4-hidroxifenil)acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
o OH OH )l~~o~ + 6
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 2-benzamido-2-acetato de etilo (0,223 g, 1 mmol), ácido fosfórico quiral (0,1 mmol) (en la que, Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 3,5bis(trifluorometil)fenilo, ,B-naftilo, trifenilsililo, 9-antrilo, 4-bifenililo, 4-nitrofenilo, 9-fenantrilo, 4-metoxifenilo, y 4nitrofenilo), PhOH (0,112 g, 1,2 mmol), 2 mi CH3CN en un tubo schlenk de 10 mi, y se inició la agitación, y se 5 inició el calentamiento, y la reacción se terminó después de calentar a reflujo a 81,6 oC durante 23,5 h. Se añadieron 1,2 mi agua, y el catalizador se hizo precipitar, se filtró, y el filtrado se secó rotatoriamente, y se separó por cromatografia en columna, fenol y el resto del catalizador se eluyó con éter de petróleo / acetato de etilo=5:1, y el producto para se eluyó con éter de petróleo / acetato de etilo=3: 1, que era un sólido blanco, 40 mg, rendimiento 13,4%. ee=88, 1 % (condiciones HPLC: columna cromatográfica ChiralCEL OD-H 5 flm, 4,6x250 mm,
10 n-hexano/isopropanol=90:10 era la fase móvil, el caudal era 1,0 ml/min, y la longitud de onda de absorción máxima era 229 nm).
RMN de 1H [400 MHz, CDCb]: 87,83 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,62-7,52 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz , 2H), 6,41 (s, 1H), 5,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,32-4,13 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 15 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCI3] : 8171,5,167,1,156,7,133,7,132,2,128,9,128,7, 128,2, 127,4, 116,2,62,3, 56,7, 14,2.
Ejemplo 3
20 Ejemplo comparativo:
Sintesis de 2-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de síntesis se muestra como sigue: ·
..
reflujo
25 Las etapas operativas especificas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente Boc-NH2 (6,15 g, 52,5 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno, 10,29 g, 50 mmol), 15 mi de CHCI3 en un matraz de 50 mi con forma de berenjena, y se inició la agitación, la solución de reacción era un líquido transparente incoloro, y se hizo reaccionar a reflujo a 61,70 oC durante 60 h, 30 entonces la reacción se terminó. Se separó por cromatografía en columna, y el producto diana se eluyó con éter de petróleo / acetato de etilo=8: 1, que era un sólido blanco, 8,02 g, rendimiento 73,2%, punto de fusión: 54-56 oC.
RMN de 1H [400 MHz, CDCb]: 8 5,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,30-4,21 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,30 (t, J= 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCI3]: 8169,8, 155,1,81,1,73,6,62,6,28,4,14,2. 35 Síntesis de DL-etil-2-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-hidroxi fenil)acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
OH
OH
TsOH
..
CDCI3, reflujo
Las etapas específicas son como sigue:
40 Se añadieron secuencialmente 2-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxiacetato de etilo (423,3 mg, 1,93 mmol), TsOH (33,9 mg, 0,19 mmol), PhOH (218,0 mg, 2,32 mmol), 2,5 mi CHCI3 en un matraz de 25 mi con forma de berenjena, y se hicieron reaccionar a reflujo durante 11 h, entonces la reacción se terminó. Se separó por cromatografía en columna, y el producto para se eluyó con éter de petróleo / acetato de etilo=6: 1, que era un
45 sólido blanquecino, 85,4 mg, rendimiento 15%.
RMN de 1H [400 MHz, CDCb]: 8 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,66 (d, J = 6,4 Hz , 1 H), 5,17 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,16-4,07 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCb]: 8 171,7,156,8,155,3, 128,5,128,1,116,0,80,7, 62,0, 57,4, 28,4,14,1.
50 El procedimiento de síntesis proporcionado por la presente invención:
Síntesis de 2-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de sintesis se muestra como sigue:
..
reflujo
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
5 Se añadieron secuencialmente Boc-NH2 (6,15 g, 52 ,5 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno , 10,29 g, 50 mmol), 15 mi de CHCb en un matraz de 50 mi con forma de berenjena, y se inició la agitación, la solución de reacción era un líquido transparente incoloro, y se hizo reaccionar a reflujo a 61,70 oC durante 60 h, entonces la reacción se terminó. Se separó por cromatografía en columna, y el producto diana se eluyó con éter de petróleo / acetato de etilo=8:1, que era un sólido blanco, 8,02 g, rendimiento 73,2%, punto de fusión: 54-56 oC.
10 RMN de 1H [400 MHz, CDCb]: 05,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,30-4,21 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,30 (t, J= 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCb]: o169,8,155,1,81,1,73,6,62,6,28,4,14,2.
Síntesis de D-etil-2-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-hidroxifenil)acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 2-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxiacetato de etilo (0,44 g, 2 mmol), 0,2 mmol de
20 ácido fosfórico quiral (Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,6triisopropilfenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, ,B-naftilo, trifenilsililo, 9-antrilo, 4-bifenililo, 4-nitrofenilo, 9-fenantrilo, 4metoxifenilo, y 4-nitrofenilo), fenol (0,23 g, 2,4 mmol), 10 mi acetonitrilo en un recipiente de 25 mi de dos bocas, y se hizo reaccionar a reflujo a 81,6 oC durante 12 horas y 15 minutos, entonces la reacción se terminó. Se separó por cromatografía en columna, y 0,10 g producto para se eluyó con éter de petróleo / acetato de etilo / ácido
25 acético glacial=70:10:5, que era un sólido blanquecino, rendimiento 16,9%. ee=93,6% (condiciones HPLC: columna cromatográfica ChiralCEL OD-H 5 f.lm, 4,6 x250 mm, n-hexano/isopropanol=92,5:7,5 era la fase móvil, el caudal era 0,5 ml/min, y la longitud de onda de absorción máxima era 229 nm).
RMN de 1H [400 MHz, CDCb]: 07,14 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,62 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,18 (d, J 30 = 6,8 Hz, 1H), 4,20-4,09 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ; RMN de 13C [100 MHz, CDCb]: o171,8, 156,6, 155,4, 128,6, 128,3, 116,0, 80,7, 62,0, 57,4, 28,5, 14,2.
Ejemplo 4
35 Síntesis de fenoxitrimetilsilano, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
~OH I
+ -Si-el
I
V
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
40 Se añadieron secuencialmente 1,88 g fenol (20 mmol), 1,63 g imidazol (24 mmol), 30 mi de diclorometano, 3,1 mi de trimetilclorosilano (24 mmol) en un matraz de 100 mi con forma de berenjena, y se hizo reaccionar a reflujo a 40 oC durante 46 horas, entonces la reacción se terminó. La solución de reacción se secó rotatoriamente, y se eluyó mediante una columna de gel de sílice, 0,56 g de producto se eluyeron con éter de petróleo puro, que era un líquido oleoso incoloro, rendimiento 17%.
45 RMN de 1H [400 MHz, CDCb]: o7,31-7,27 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,34 (s, 9H);
/
RMN de 13C [100 MHz, CDCI3]: 8155,4,129,6,121,6,120,3,0,4.
Síntesis de 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
o OH Acetato de etilo )lN~O-..../ Reflujo H O
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente acetamida (1,47 g, 25 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno, 5,35 g, 26,25 mmol), 20 mi de acetato de etilo en un matraz de 50 mi con forma de berenjena. Y se hicieron reaccionar
10 a reflujo a 77,06 oC durante 45 h, después se enfriaron a una temperatura de 25 oC, precipitó bastante precipitado blanco, se filtró por succión, y se secó al vacío a 45 oC durante 11 h. Se obtuvieron 2,48 g de sólido blanco, y el rendimiento molar era del 62%.
RMN de 1H [400 MHz, CDCb]: 86,99 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,65-5,50 (m, 1H), 4,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,27 (c, J = 15 7,2 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Síntesis de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
OH
..../,0 ....OH
o OH
/O~
~N~O'/ + H O
20 Las etapas operativas especificas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 16,1 mg de 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo (0,1 mmol), 0,01 mmol de catalizador de ácido fosfórico quiral (Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,6triisopropilfenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, ,B-naftilo, trifenilsililo, 9-antrilo, 4-bifenililo, 4-nitrofenilo, 9-fenantrilo, 425 metoxifenilo, y 4-nitrofenilo), 20 mg de fenoxitrimetilsiláno (0,12 mmol), 0,6 mi de CD3CN en un tubo de RMN con 0=5 mm, 1=180 mm, y se hicieron reaccionar a 60 oC durante 29 horas, después se hicieron reaccionar a 80 oC durante 19 horas, entonces la reacción se terminó. La solución de reacción se secó rotatoriamente, se separó mediante una columna de gel de sílice, y se eluyeron 5 mg de producto con éter de petróleo : acetato de etilo=4:5, rendimiento 21,1 %. ee=97,4%. (condiciones HPLC: columna cromatográfica quiralPAK AD-H 5 11m, 4,6x 250 mm,
30 n-hexano/isopropanol=9:1 era la fase móvil, el caudal era 1,0 ml/min, y la longitud de onda de absorción máxima era 229 nm).
RMN de 1H [400 MHz, CDCb]: 8 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,44 (s,1 H),5,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,32-4,10 (m , 2H) , 2,04 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 35 Síntesis de clorhidrato de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
OH
HCI6 N ~ ----~.. 2 • Hel
0'../
H,N" ""COOH
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
40 Se añadieron secuencialmente 99,3 mg de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato (0,42 mmol), 2 mi de ácido clorhídrico 6 N en un tubo schlenk de 10 mi, y se inició la agitación, se hizo reaccionar a 60 oC durante 45 h,
entonces la reacción se terminó, la solución de reacción se secó rotatoria mente, obteniendo 66,8 mg de sólido blanco, rendimiento 95%. [a]D20=-99,r(c=1,0, agua).
RMN de 1H [400 MHz, 020]: 07,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,09 (s, 1H); RMN de 13C [100 MHz, 020]: o171,3,157,1,129,8,123,4,116,3,56,2.
Ejemplo 5
Síntesis de 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
Acetona
lO
+
Reflujo
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
o OH )lN~O'-./
H O
Se añadieron secuencialmente acetamida (1,47 g, 25 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno, 5,35
15 g, 26,25 mmol), 20 mi de acetona en un matraz de 50 mi con forma de berenjena. Se hicieron reaccionar a reflujo a 56,2 oC durante 45 h, Y después se enfriaron a una temperatura 25 oC, y precipitó bastante precipitado, se filtró por succión, se secó al vacío a 45 oC durante 11 h. Se obtuvieron 1,76 g de sólido blanco, y el rendimiento molar era del 43,82%.
20 RMN de 1H [400 MHz, COCb]: o6,82 (s, 1H), 5,61-5,55 (m,1 H), 4,40-4,20 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz,3H).
Síntesis de 0-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
25 Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 161 mg 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo (1 mmol), 0,01 mmol de catalizador de ácido fosfórico quiral (Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,630 triisopropilfenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, p-naftilo, trifenilsililo, 9-antrilo, 4-bifenililo, 4-nitrofenilo, 9-fenantrilo, 4metoxifenilo, y 4-nitrofenilo), 423 mg de fenol (4,5 mmol), 6 mi de CDCI3 en un matraz de 25 mi con forma de berenjena, y se hicieron reaccionar a 50 oC durante 42,5 horas, después se hicieron reaccionar a 62 oC durante 46,5 horas, entonces la reacción se terminó. La solución de reacción se secó rotatoriamente, el producto se separó mediante columna de gel de sílice, y 16 mg de producto para se eluyeron con éter de petróleo: acetato de
35 etilo : metanol=25:25:1, rendimiento 7%. ee=93,1 %. (condiciones HPLC: columna cromatográfica quiralPAK AO-H 5 J..Im, 4,6x 250 mm, n-hexano/isopropanol=9:1 era la fase móvil, el caudal era 1,0 ml/min, la longitud de onda de absorción máxima era 229 nm).
RMN de 1H [400 MHz, COCb]: o7,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,46 (d, J = 6,8 Hz, 40 1 H), 4,29-4,06 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Síntesis de clorhidrato de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
OH
OH
HCI 1 N
2":::
----
.~ . Hel
60-99 oC .ó
o'-,./'" H2N" COOH O
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
5 Se añadieron secuencialmente 99,6 mg de 0-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato (0,42 mmol) , 2 mi de ácido clorhídrico 1 N en un tubo schlenk de 10 mi, y se inició la agitación, se hicieron reaccionar a 60 oC durante 45 h, Y se calentaron a 80 oC y se hicieron reaccionar durante 13,5 h, después se calentaron a 99 oC y se hicieron reaccionar durante 11 h, entonces la reacción se terminó, la solución de reacción se secó rotatoriamente, obteniendo 70,0 mg de sólido blanco, rendimiento 99%. [a]D20=-85°(c=1,O, agua).
10 RMN de 1H [400 MHz, 020]: o7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H).
Ejemplo 6
15 Síntesis de 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
Cloroformo
+ Reflujo
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
20 Se añadieron secuencialmente acetamida (1,47 g, 25 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno, 5,23 g, 26,25 mmol), 20 mi de cloroformo en un matraz de 50 mi con forma de berenjena. Y se hicieron reaccionar a 61 ,7 oC durante 45 h, se enfriaron a una temperatura de 25 oC, precipitó bastante precipitado blanco, se filtró por succión, y se secó al vacío a 45 oC durante 11 h. Se obtuvieron 2,00 g de sólido blanco, y el rendimiento molar era del 50%.
25 RMN de 1H [400 MHz, COCI3]: o6,84 (s, 1H), 5,65-5,50 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 5,6 Hz ,1 H), 4,29 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Síntesis de 0-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
o OH
)lN~o~ +
H O
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
o
-
~
O/ 'OH OH
Acetonitrilo
Se añadieron secuencialmente 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo (1,932 g, 12 mmol), 0,1 mmol de catalizador
35 de ácido fosfórico quiral (en la que Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,6tri isopropilfenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, j3-naftilo, trifenilsililo, 9-antrilo, 4-bifenililo, 4-nitrofenilo, 9-fenantrilo, 4metoxifenilo, y 4-nitrofenilo), fenol (0,94 g, 10 mmol), 50 mi acetonitrilo en un recipiente de 100 mi de tres bocas equipado con un embudo de goteo de presión constante y un termómetro, y la solución de reacción se hizo reaccionar a 81 °C durante 34 horas, se purificaron 1,47 g de producto mediante un tratamiento posterior,
40 rendimiento 62%, punto de fusión: 147-148 oC, ee=90%. (condiciones HPLC: columna cromatográfica quiralPAK AO-H 5 ¡.¡m, 4,6x250 mm, n-hexano/isopropanol=9:1 era la fase móvil, el caudal era 1,0 ml/min, la longitud de onda de absorción máxima era 229 nm).
RMN de 1H [400 MHz, COCb]: 8 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,27-4,10 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, COCI3]: 8 171,4,
170,0,156,5,128,7,128,4,116,1,62,2,56,3,23,4,14,2.
Síntesis de clorhidrato de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, la ruta de síntesis se muestra como sigue: OH
OH
'::::
HCI6 N
-----.. • Hel
O...............
HN'" ""COOH
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 99,3 mg de 0-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato (0,42 mmol), 2 mi de ácido clorhídrico 6 N en un tubo schlenk de 10 mi, y se inició la agitación, y se hicieron reaccionar a 60 oC durante 45 h, 15 entonces la reacción se terminó, la solución de reacción se secó rotatoriamente, obteniendo 66,8 mg de sólido blanco, el rendimiento era del 95%. [a]D20=-99,r(c=1 ,O, agua).
RMN de 1H [400 MHz, 020]: 8 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,09 (s, 1H); RMN de 13C [100 MHz, 020]: 8 171,3, 157,1, 129,8, 123,4, 116,3, 56,2. 20 Ejemplo 7
Síntesis de 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
O OHTetrahidrofurano
lO
)lN~O--./
Reflujo H O
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente acetamida (1,47 g, 25 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno, 5,35 g, 26,25 mmol), 20 mi de tetrahidrofurano en un matraz de 50 mi con forma de berenjena. Y se hicieron
30 reaccionar a reflujo a 65 oC durante 45 h, después se enfriaron a una temperatura de 25 oC, precipitó bastante precipitado blanco, se filtró por succión, y se secó al vacío a 45 oC durante 11 h. Se obtuvieron 1,85 g de sólido blanco, y el rendimiento molar era del 47,13%. RMN de 1H [400 MHz, COCb]: 86,83 (s, 1H), 5,65-5,50 (m, 1 H), 4,45-4,21 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz,3H).
Síntesis de 0-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 2-acetamido-2-hi?roxiacetato de etilo (1,932 g, 12 mmol), 0,1 mmol de catalizador
de ácido fosfórico quiral (en la que Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,6triisopropilfenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, ,B-naftilo, trifenilsililo, 9-antrilo, 4-bifenililo, 4-nitrofenilo, 9-fenantrilo, 4metoxifenilo, y 4-nitrofenilo), fenol (0,94 g, 10 mmol), 50 mi de acetonitrilo en un recipiente de 100 mi de tres bocas equipado con un embudo de goteo de presión constante y un termómetro, y la solución de reacción se hizo
5 reaccionar a 81°C durante 34 horas, 1,67 g de producto para se purificaron mediante un tratamiento posterior, rendimiento 62%, punto de fusión:147-148 oC, ee=90%. (condiciones HPLC: columna cromatográfica quiralPAK AD-H 5 11m , 4,6 x250 mm, n-hexano/isopropanol=9:1 era la fase móvil, el caudal era 1,0 ml/min, y la longitud de onda de absorción máxima era 229 nm).
10 RMN de 1H [400 MHz, CDCb]: 8 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,58 (d , J = 6,4 Hz, 1H) , 5,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,27-4,10 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; RMN de 13C [100 MHz, CDCb]: 8 171,4, 170,0,156,5, 128,7,128,4,116,1,62,2,56,3,23,4,14,2.
Síntesis de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
OH OH
HCI6 N NaOH 3 N
0 ...............
Las etapas operativas especificas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 0,807 g de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato (3,4 mmol), 12 mi de ácido
20 clorhídrico 6 N en un matraz de 25 mi con forma de berenjena, y se inició la agitación, se hicieron reaccionar a 60 oC durante 14 horas y 40 minutos, entonces la reacción se terminó, la solución de reacción se secó rotatoriamente, y el pH se ajustó a 5,5 con hidróxido sódico 3 N, obteniendo 0,245 g de sólido blanco, rendimiento 43,2%. [a]D20=-156,6° (c=1,0, ácido clorhídrico 1 N). RMN de 1H [400 MHz, D20]: 8 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,00 (s, 1H).
25 Ejemplo 8
Síntesis de 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
Tolueno
+
Reflujo
30 Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente acetamida (1,47 g, 25 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno, 2,55 g, 12,5 mmol), 20 mi de tolueno en un matraz de 50 mi con forma de berenjena. Y se hicieron reaccionar a 110,6 oC durante 30 min, se enfriaron a 20 oC, y precipitó bastante precipitado blanco, se filtró por succión, y se secó al
35 vacío a 50 oC durante 6 h. Se obtuvieron 1,73 g de sólido blanco, y el rendimiento molar era del 85,76%.
RMN de 1H [400 MHz, CDCb]: 8 7,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,40 (s, 1H), 4,27-4,21 (c, J = 7,2 Hz 2H), 2,02 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
40 Síntesis de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
5 Se añadieron secuencialmente 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo (1,932 g, 12 mmol), 0,1 mmol de catalizador de ácido fosfórico quiral (en la que Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,6triisopropilfenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, ,B-naftilo, trifenilsililo, 9-antrilo, 4-bifenililo, 4-nitrofenilo, 9-fenantrilo, 4metoxifenilo, y 4-nitrofenilo), fenol (0,94 g, 10 mmol), 50 mi de acetonitrilo en un recipiente de 100 mi de tres bocas equipado con un embudo de goteo de presión constante y un termómetro, y la solución de reacción se hizo
10 reaccionar a 81°C durante 34 horas, se purificaron 1,47 g de producto mediante un tratamiento posterior, rendimiento 62%, punto de fusión: 147-148 oC, ee=90%. (condiciones HPLC: columna cromatográfica quiralPAK AD-H 5 11m, 4,6x 250 mm, n-hexano/isopropanol=9: 1 era la fase móvil, el caudal era 1,0 ml/min, la longitud de onda de absorción máxima era 229 nm).
15 RMN de 1H [400 MHz, CDCb]: o7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,47 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,27-4,10 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCb]: o171,4, 170,0, 156,5,128,7,128,4,116,1,62,2,56,3,23,4,14,2.
Síntesis de clorhidrato de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
OH
HCI1 N ~ -------. HCI
60-99 oC ~
o'-../'"
H2N-<" COOH
20 .
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 99,6 mg de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato (0,42 mmol), 2 mi de ácido
25 clorhídrico 1 N en un tubo schlenk de 10 mi, y se inició la agitación, y se hicieron reaccionar a 60 oC durante 45 h, se calentaron a 80 oC y se hicieron reaccionar durante 13,5 h, después se calentaron a 99 oC y se hicieron reaccionar durante 11 h, entonces la reacción se terminó, la solución de reacción se secó rotatoriamente, obteniendo 70,0 mg de un sólido blanco, el rendimiento era del 99%. [a]o2o=-85°(c=1,0, agua).
30 RMN de 1H [400 MHz, 020]: o7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H).
El procedimiento para sintetizar compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria proporcionados por la presente invención se ha descrito anteriormente en detalle. Se emplean ejemplos específicos en el presente documento para ilustrar los principios y realizaciones de la presente invención, y los ejemplos anteriores solo se describen
35 para facilitar la comprensión del procedimiento y la idea central de la presente invención. Debe observarse que un experto en la materia puede hacer un número de alteraciones y modificaciones adicionales a la presente invención, sin alejarse del principio de la presente invención, estando estas alteraciones y modificaciones también dentro del alcance de protección de las reivindicaciones de la presente invención.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un procedimiento para sintetizar compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, caracterizado porque el procedimiento comprende las siguientes etapas:
    5 etapa 1: el compuesto de fórmula II y el compuesto de fórmula 111 experimentan una reacción de adición nucleófila en un primer disolvente para producir el compuesto de fórmula IV; en el que el primer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de éter, disolvente de éster, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo C5-C10, disolvente de nitrilo y disolvente de cetona;
    etapa 2: el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula V experimentan una reacción similar a la de
    10 Friedel-Crafts en un segundo disolvente, usando ácido como catalizador, para producir el compuesto de phidroxifenilglicina levorrotatoria que tiene la estructura de formula VI; en donde el segundo disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de nitrilo, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo C5-C10; el ácido es un ácido quiral o un ácido aquiral, en donde el ácido quiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido O-tartárico, ácido L-tartárico, ácido O-alcanforsulfónico, ácido L
    15 alcanforsulfónico, L-prolina, O-prolina y ácido fosfórico quiral, y el ácido aquiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico;
    o
    o..y llO..R2
    20 Fórmula II Fórmula III
    OH
    R~N)..yO".R2
    H O
    Fórmula IV Fórmula V Fórmula VI
    en las que, R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en acetilo, benzoílo, terc-butoxicarbonilo,
    R2
    25 benciloxicarbonilo, formamido y pivalilo; está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo,
    R3
    isopropilo, terc-butilo y bencilo; y está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo y triisopropilsililo.
  2. 2.-El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa 1, la proporción molar 30 del compuesto de fórmula 11 al compuesto de fórmula III es 1 :0,5-1 :2,1.
  3. 3.-El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa 1, la reacción de adición nucleófila se realiza a una temperatura de 25-110,6 oC durante un periodo de 0,5-144 h.
    35 4.-El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa 2, la proporción molar del compuesto de fórmula IV al compuesto de fórmula V es 1 :0,2-1 :5.
  4. 5.-El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa 2, la proporción molar del compuesto de fórmula IV o el compuesto de fórmula V al catalizador es 1-200:1.
    40 6.-El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa 2, la reacción similar a la de Friedel-Crafts se realiza a una temperatura de 40-82 oC durante un periodo de 13,5-96 h.
  5. 7.-Un procedimiento para sintetizar una p-hidroxifenilglicina levorrotatoria que tiene la estructura de formula 1,
    HOy~
    ~NH2
    COOH
    Fórmula I
    caracterizado porque el procedimiento comprende las siguientes etapas: etapa 1: el compuesto de fórmula II y el compuesto de fórmula III experimentan una reacción de adición nucleófila en un primer disolvente para producir el compuesto de fórmula IV; en donde el primer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de éter, disolvente de éster, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo CS-C1Q, disolvente de nitrilo y disolvente de cetona;
    etapa 2: el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula V experimentan una reacción similar a la de Friedel-Crafts en un segundo disolvente, usando ácido como catalizador, para producir el compuesto de phidroxifenilglicina levorrotatoria que tiene la estructura de formula VI ; en donde el segundo disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de nitrilo, disolvente de haloalcano, disolvente de
    10 hidrocarburo CS-C10; el ácido es un ácido quiral o un ácido aquiral, en el que el ácido quiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido O-tartárico, ácido L-tartárico, ácido O-alcanforsulfónico, ácido Lalcanforsulfónico, L-prolina, O-prolina y ácido fosfórico quiral, y el ácido aquiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico;
    o
    O 1I R2
    ~O"
    15 Fórmula II Fórmula 111
    R30Y)
    ~NHR1
    COOR2
    Fórmula IV Fórmula V Fórmula VI
    20 en las que, R1 está seleccionado entre R2 el grupo que consiste en acetilo, benzoílo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formamido y pivalilo; está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y bencilo; y R3 es hidrógeno;
    etapa 3: en una solución mixta de alcohol yagua, o en agua, el compuesto de fórmula VI experimenta una 25 reacción de hidrólisis ajustando el valor del pH a <2, la solución se neutraliza después con una base a un valor de pH de 5,2-5,6 para obtener el compuesto de fórmula 1.
  6. 8.-El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque, en la etapa 3, la reacción de hidrólisis se realiza a una temperatura de 60-100 oC.
    30 9.-El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque, en la etapa 3, el ácido está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico.
    35 10.-El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque, en la etapa 3, la base está seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, hidróxido potásico y amoniaco acuoso.
    Figura 1
ES201390067A 2012-02-15 2012-02-15 Un procedimiento para sintetizar compuestos de P-Hidroxifenilglicina Levorrotatoria Active ES2429431B2 (es)

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