ES2210036T3 - 1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocinas sustituidas y su uso como medicamento. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la **fórmula** en donde R1 y R2, iguales o diferentes, pueden significar hidrógeno, alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, OH, F, Cl o Br; R3 y R3'', iguales o diferentes, pueden significar hidrógeno, F, Cl, Br, metilo, etilo, OH, CF3, metoxi o fenilo que puede estar eventualmente sustituido con un radical elegido del grupo F, Cl, Br, metilo, etilo, OH, CF3 y metoxi; R4, R5 y R6, iguales o diferentes, pueden significar hidróge- no, metilo o etilo, X puede significar NH2, NH-(alquilo C1-C6), N(alqui-lo C1-C6)2, pudiendo ser los dos grupos alquilo C1-C6 iguales o diferentes, NH-COH, NH- CO(alquilo C1-C6) o F; A puede significar -(CH2)3, -CH2-CH2-O, -CH2-O- CH2-, -(CH2)4-, -CH(alquilo C1-C6)-O-CH2-, - (CH2)2-O-CH2-, -(CH2)3-O-, -(CH2)5-, -CH2-O- (CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2, -(CH2)3-O-CH2-, - (CH2)4-O-, -CH2-O-CH2-CH2-O- 57 eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Description
1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocinas
sustituidas y su uso como medicamento.
Son objeto de la presente invención
1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocinas
sustituidas de la fórmula general 1
en
donde
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alquiloxi C_{1}-C_{6}, OH, F, Cl o Br;
R^{3} y R^{3'}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno, F, Cl, Br, metilo, etilo, OH, CF_{3},
metoxi o fenilo que puede estar eventualmente sustituido con un
radical elegido del grupo F, Cl, Br, metilo, etilo, OH, CF_{3} y
metoxi;
R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o diferentes,
pueden significar hidrógeno, metilo o etilo,
X puede significar NH_{2}, NH-(alquilo
C_{1}-C_{6}), N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2}, pudiendo ser los dos
grupos alquilo C_{1}-C_{6} iguales o
diferentes, NH-COH,
NH-CO(alquilo
C_{1}-C_{6}) o F;
A puede significar
-(CH_{2})_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-O,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{4}-, -CH(alquilo
C_{1}-C_{6})-O-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-O-,
-(CH_{2})_{5}-,
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2},-(CH_{2})_{3}-O-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{4}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
eventualmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como,
eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente
inocuas.
Se prefieren los compuestos de la fórmula general
1,
en
donde
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, OH, F, Cl o
Br;
R^{3} y R^{3'}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno, F, Cl, Br, metilo, etilo, OH, CF_{3},
metoxi o fenilo que está sustituido con un radical elegido del
grupo F, Cl, Br y, preferiblemente, metilo;
R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o diferentes,
pueden significar hidrógeno o metilo;
X puede significar NH_{2}, NH-(metilo),
N(metilo)_{2}, NH-(etilo),
N(etilo)_{2}, NH-COH,
NH-COMe o F;
A puede significar
-CH_{2}-CH_{2}-O,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH(metilo)-O-CH_{2}-,
-CH(etilo)-O-CH_{2}-,
-CH(isopropilo)-O-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-O-,
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-O-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{4}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
eventualmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como,
eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente
inocuas.
Son particularmente preferidos compuestos de la
fórmula general 1,
en
donde
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno o F;
R^{3} y R^{3'}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno, F, Cl, Br, CF_{3} o metilo;
R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o diferentes,
pueden significar hidrógeno o metilo;
X puede significar NH_{2}, NH-(metilo),
N(metilo)_{2}, NH-COH,
NH-COMe o F;
A puede significar
-CH(metilo)-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-
o
eventualmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como,
eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente
inocuas.
De particular importancia de acuerdo con la
invención son compuestos de la, fórmula general 1,
en
donde
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno o F;
R^{3} y R^{3'}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno, F, Cl, Br, CF_{3} o metilo;
R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o diferentes,
pueden significar hidrógeno o metilo;
X puede significar NH_{2}, NH-(metilo) o
NH-COH;
A puede significar
-CH(metilo)-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-
o
eventualmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como,
eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente
inocuas.
De acuerdo con la invención, de importancia del
mismo rango son compuestos de la fórmula general 1,
en
donde
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno o F;
R^{3} y R^{3'} pueden significar
hidrógeno;
R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o diferentes,
pueden significar hidrógeno o metilo;
X puede significar F;
A puede significar
-CH(metilo)-O-CH_{2}-,
eventualmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como,
eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente
inocuas.
En los compuestos de la fórmula general 1
precedentemente mencionados, R^{1} se encuentra, cuando es
distinto de hidrógeno, preferiblemente en posición orto o para, de
manera particularmente preferida en posición orto con relación al
puente A. En los compuestos de la fórmula general 1 precedentemente
mencionados, R^{2} se encuentra, cuando es distinto de hidrógeno,
preferiblemente en posición orto con relación al puente A.
En los compuestos de la fórmula general 1
precedentemente mencionados, R^{3} se encuentra, cuando es
distinto de hidrógeno, preferiblemente en posición 7, es decir en
posición para con relación al grupo X. En los compuestos de la
fórmula general 1 precedentemente mencionados, R^{3'}, cuando es
distinto de hidrógeno, se encuentra preferiblemente en posición 9,
es decir en posición orto con relación al grupo X.
De acuerdo con la invención son particularmente
preferidos compuestos de la fórmula 1, en los que R^{3'} significa
hidrógeno.
Son de particular interés compuestos de la
fórmula general 1 elegidos del grupo consistente en:
- dihidrocloruro de
(2R,6S,2S')-10-amino-3-[2(2,6-difluorofenil-metoxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S,2S')-10-amino-3-[2-(benciloxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S,11R,2''S)-10-amino-3-[2(2,6-difluorofenil-metoxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S,11S,2''S)-10-amino-3-[2(2,6-difluorofenil-metoxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S)-10-amino-3-[2(2,6-difluorofenilmetoxi)-etil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S,2''S,5''S)-10-amino-3-[5''-fenil-tetrahidrofuran-2''-il)metil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- hidrocloruro de
(2R,6S,2''S)-10-acetamino-3-[2(benciloxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- hidrocloruro de
(2R,6S,2''S)-10-acetamino-3-[2(2,6-difluorofenil-metoxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- hidrocloruro de
(2R,6S,2''S)-10-formilamino-3-[2(2,6-difluorofenil-metoxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,
11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S,2''S)-10-metilamino-3-[2(2,6-difluorofenil-metoxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,
11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S,2''S)-10-dimetilamino-3-[2(2,6-difluorofenil-metoxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,
11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S,2''S)-10-etilamino-3-[2(2,6-difluorofenil-metoxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,
11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S,2''S)-10-amino-7-metil-3-[2-(benciloxi)propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S,2''S)-10-amino-7-metil-3-[2-(2,6-difluorofenil-metoxi)propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S,2''S)-10-amino-7-cloro-3-[2(benciloxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S,2''S)-10-amino-7-cloro-3-[2-(2,6-difluorofenil-metoxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S,2''S)-10-amino-7-bromo-3-[2(benciloxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S,2''S)-10-amino-7-bromo-3-[2(2,6-difluorofenil-metoxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S,2''S)-10-amino-7-fluoro-3-[2-(benciloxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S,2''S,5''S)-10-amino-7-metil-3-[5''-fenil-tetrahidrofuran-2''-il)metil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S,2''S)-10-amino-7-trifluorometil-3-[2(benciloxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6-metil-2,6-metano-3-benzazocina;
- dihidrocloruro de
(2R,6S,2''S)-10-amino-7-(4-metilfenil)-3-[2(2,6-difluorofenil-metoxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6-metil-2,6-metano-3-benzazocina.
Alquilo C_{1}-C_{6}
representa un radical hidrocarbonado con 1 a 6 átomos de carbono,
no ramificado o ramificado, que puede contener eventualmente también
sistemas de anillo. Los sustituyentes alquilo pueden ser iguales o
diferentes y pueden estar sustituidos eventualmente con uno o
varios átomos de halógeno, preferiblemente flúor. Como ejemplos se
pueden mencionar metilo, etilo, propilo, isopropílo, butilo,
isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo,
ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
Eventualmente, para los grupos alquilo precedentemente mencionados
se pueden utilizar también abreviaturas habituales tales como, por
ejemplo, Me para metilo, Et para etilo, Prop para propilo, etc.
Alquiloxi C_{1}-C_{6}
representa un radical hidrocarbonado con 1 a 6 átomos de carbono,
no ramificado o ramificado, que está enlazado a través de un átomo
de oxígeno. Los sustituyentes alquiloxi pueden ser iguales o
diferentes. Como ejemplos se pueden mencionar metiloxi, etiloxi,
propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, pentiloxi,
isopentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi, ciclopropilmetiloxi,
ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi. Eventualmente, para
los grupos alquiloxi precedentemente mencionados se pueden utilizar
también las denominaciones alcoxi. De manera correspondiente, como
denominación pueden encontrar utilización, en lugar de metiloxi,
también metoxi, en lugar de etiloxi también etoxi, en lugar de
propiloxi también propoxi, etc. Eventualmente, para los grupos
alquiloxi precedentemente mencionados se utilizan también
abreviaturas habituales tales como, por ejemplo, MeO para metiloxi,
EtO para etiloxi, PropO para propiloxi, etc.
Los grupos de 2 enlaces que representan el grupo
A pueden estar enlazados con los radicales contiguos a ellos, de
acuerdo con la invención, en las dos posibles orientaciones.
Eventualmente, los compuestos de la fórmula
general (1) se pueden transformar en sus sales, en particular para
la aplicación farmacéutica en sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente inocuas con un ácido inorgánico u orgánico. Como
ácidos entran en consideración para ello, por ejemplo, ácido
succínico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido
maléico, ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido fosfórico,
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico o ácido
cítrico. Además, se pueden emplear mezclas de los ácidos antes
mencionados.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
bloqueadores del canal del sodio dependiente de la tensión. Se trata
en este caso de compuestos que desplazan batracotoxina (BTX) con
elevada afinidad (K_{i} < 1000 nM) de forma competitiva o no
competitiva del lugar de unión en el canal del sodio. Sustancias de
este tipo muestran una "dependencia del uso" en el bloqueo de
los canales del sodio, es decir para la unión de las sustancias al
canal del sodio los canales del sodio deben ser primeramente
activados. El bloqueo máximo de los canales del sodio se alcanza
sólo después de una estimulación repetida de los canales del sodio.
Por consiguiente, las sustancias se unen preferiblemente a canales
del sodio que son activados de forma acrecentada.
Con ello, las sustancias están en condiciones de
actuar preferiblemente en las regiones del cuerpo que están
sobre-estimuladas patológicamente. Entre ellas se
encuentran enfermedades tales como arritmias, espasmos, isquemias
cardiaca y cerebral, dolores, así como enfermedades
neurodegenerativas de distinta génesis. A título de ejemplo se
pueden mencionar: epilepsia, hipoglicemia, hipoxia, anoxia, trauma
cerebral, edema cerebral, apoplejía del cerebro, asfixia perinatal,
degeneraciones del cerebelo, esclerosis lateral amiótropa,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, ciclofrenia, hipotonía, infarto de corazón, trastornos
del ritmo cardíaco, angina de pecho, dolor crónico, dolor
neuropático, así como anestesia local.
Otro aspecto de la invención se dirige, por
consiguiente, a la utilización de compuestos de la fórmula general 1
como medicamentos, en particular como medicamentos en los que el
bloqueo del canal del sodio dependiente de la tensión puede
desplegar una utilidad terapéutica.
Se prefiere la utilización de los compuestos de
la fórmula general 1 de acuerdo con la invención para la preparación
de un medicamento para la prevención o el tratamiento de arritmias,
espasmos, isquemias cardiaca y cerebral, dolores, así como
enfermedades neurodegenerativas.
Se prefiere particularmente la utilización de los
compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con la invención,
precedentemente mencionada, para la preparación de un medicamento
para la prevención o el tratamiento de epilepsia, hipoglicemia,
hipoxia, anoxia, trauma cerebral, edema cerebral, apoplejía del
cerebro, asfixia perinatal, degeneraciones del cerebelo, esclerosis
lateral amiótropa, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ciclofrenia, hipotonía, infarto
de corazón, trastornos del ritmo cardíaco, angina de pecho, dolor
crónico, dolor neuropático, así como anestesia local.
Como sistema de ensayo para la detección del
efecto que bloquea el canal del sodio sirve la unión de BTX al
canal del sodio [S.W. Postma y W.A. Catterall, Mol. Pharmacol
25, 219-227 (1984)], así como experimentos de
parche-grapa en los que se puede demostrar que los
compuestos de acuerdo con la invención bloquean de una manera
"dependiente del uso" el canal del sodio eléctricamente
estimulado [W.A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci.,
8,
57-65 (1987)]. Mediante la elección del sistema celular (por ejemplo células neuronáles, del corazón, DRG) se puede investigar el efecto de las sustancias sobre distintos subtipos del canal del sodio.
57-65 (1987)]. Mediante la elección del sistema celular (por ejemplo células neuronáles, del corazón, DRG) se puede investigar el efecto de las sustancias sobre distintos subtipos del canal del sodio.
La propiedad de los compuestos de acuerdo con la
invención de bloquear el canal del sodio puede detectarse mediante
el bloqueo de la liberación de glutamato inducida por veratridina
[S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res.
461, 377-380 (1988)]. Veratridina es una
toxina que abre de forma permanente el canal del sodio. Con ello,
se produce un aflujo incrementado de iones sodio en la célula. A
través de la cascada antes descrita, este aflujo de sodio conduce en
el tejido neuronal a una liberación incrementada de glutamato.
Mediante los compuestos de acuerdo con la invención se puede
antagonizar esta liberación de glutamato.
Propiedades anticonvulsivas de las sustancias de
acuerdo con la invención se confirmaron mediante un efecto protector
contra convulsiones que fueron desencadenadas por un electrochoque
máximo en ratones [M.A. Rogawski y R.J. Porter, Pharmacol. Rev.
42, 223-286 (1990)].
Propiedades neuroprotectoras se confirmaron
mediante el efecto protector en un modelo MCAO en ratas [U. Pschorn
y A. J. Carter, J. Stroke Cerebrovascular Diseases, 6,
93-99 (1996)], un modelo de lesión inducida por
malonato [M. F. Beal, Annals of Neurology, 38,
357-366 (1995) y J. B. Schulz, R.T. Matthews, D.R.
Henshaw y M. F. Beal, Neuroscience, 71,
1043-1048 (1996)], así como un modelo de
degeneración inducida por MPTP [J.P. Steiner, et al. Proc. Natl.
Acad. Sci. 94, 2019-2024 (1997)].
El efecto analgésico se confirmó en un modelo de
dolor inducido por formalina [D. Dubuisson y S.G. Dennis, Pain,
4, 161-174 (1977)], así como en un modelo de
ligamiento [G. J. Bennett e Y.-K. Xie, Pain 33,
87-107 (1988)].
Además, se describió que bloqueadores del canal
del sodio se pueden emplear para la terapia de la ciclofrenia
(enfermedad depresiva maniática) [J. R. Calabrese, C. Bowden, M.J.
Woyshville; en: Psychopharmacology: The Fourth Generation of
Progress (Compiladores: D. E. Bloom y D. J. Kupfer)
1099-1111. Nueva York: Raven Press Ltd.].
Los compuestos 1 de acuerdo con la invención se
pueden preparar en analogía a métodos de síntesis en sí conocidos.
Una posible vía de síntesis se representa en el Esquema 1.
Esquema
1
La etapa clave es la transformación del fenol 2
en el compuesto de la fórmula 1, en la que X significa NH_{2},
que se consigue a través de una reacción de Buchwald [J. P. Wolfe,
J. Ahman, J. P. Sadighi, R.A. Singer, S. L. Buchwald, THL 1997,
6367-6370]. Los triflatos 3 requeridos para esta
reacción se pueden preparar partiendo de los compuestos 2 con
anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico en presencia de una base
auxiliar. Como bases auxiliares entran en consideración, de acuerdo
con la invención, aminas orgánicas tales como, por ejemplo,
dimetilaminopiridina, piridina o también aminas terciarias tales
como, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina
o DBU (diazabicicloundeceno). De las aminas precedentemente
mencionadas, se prefiere la utilización de las aminas terciarias,
de manera particularmente preferida, como base auxiliar se emplea
trietilamina. La reacción se lleva a cabo en disolventes orgánicos
apróticos, preferiblemente en disolventes elegidos del grupo
consistente en dimetilformamida, dimetilacetamida, cloruro de
metileno, tolueno o, también, tetrahidrofurano. Como particularmente
preferido se cita en este punto el cloruro de metileno.
Preferiblemente, las reacciones para dar los triflatos 3 se llevan
a cabo a temperaturas por debajo de la temperatura ambiente, de
manera particularmente preferida a -50ºC
-0ºC, de forma sumamente preferida entre -30ºC y
-5ºC. Al cabo de 0,5 a 4 h se continúa agitando a la
temperatura ambiente (aproximadamente 1-12 h) hasta
la reacción completa. Después de la elaboración, los productos
brutos 3, así obtenidos, se hacen reaccionar, sin una purificación
más amplia, en un disolvente orgánico aromático, elegido
preferiblemente del grupo tolueno, benceno o xileno, de manera
particularmente preferida tolueno, bajo catálisis con paladio,
preferiblemente en presencia de un ligando de fosfina, con una
fuente de nitrógeno, preferiblemente con cetiminas, de manera
particularmente preferida con benzofenonimina. Como catalizadores
de paladio entran en consideración, de acuerdo con la invención,
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio, acetato
de paladio(II) o, por ejemplo,
tetrakistrifenilfosfina-paladio. Como ligandos de
fósfina pueden encontrar utilización, por ejemplo, ligandos
elegidos del grupo DPPF, BINAP, p-tolBINAP,
PPh_{2}-CHMe-P(tBu)_{2},
ferroceno sustituido con fosfina o, también, trifenilfosfina.
Preferiblemente, como sistema de catalizador se emplea
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio/BINAP. La
reacción se realiza preferiblemente bajo la exclusión de humedad y
oxígeno, preferiblemente a temperatura elevada. De manera
preferida, la reacción se efectúa a reflujo del disolvente
empleado.
El aducto de imina obtenido de forma intermedia
se puede transformar en los compuestos 1 de acuerdo con la invención
(con X = NH_{2}) mediante hidrólisis en condiciones ácidas,
preferiblemente con ácidos minerales diluidos, de manera
particularmente preferida con ácido clorhídrico diluido. La
purificación de los productos se efectúa por cromatografía en gel de
sílice o por cristalización, preferiblemente por cristalización de
las sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, por
ejemplo de los hidrocloruros.
Como se puede observar por las realizaciones
precedentemente mencionadas, a los triflatos de la fórmula general 3
se les otorga una importancia central en la síntesis de los
compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con la invención.
De manera correspondiente, otro aspecto de la
presente invención se dirige a los compuestos intermedios de la
fórmula general 3
en donde los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{3'}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A pueden presentar los
significados precedentemente
indicados.
Para la síntesis de los compuestos de la fórmula
general 1 de acuerdo con la invención con X \neq NH_{2} se puede
proceder como se describe a continuación.
Compuestos de la fórmula 1, en los que X
significa NH-alquilo C_{1-}C_{6} o
N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} se
pueden obtener según procedimientos en sí conocidos por alquilación
de 1, en los que X significa NH_{2}, por aminación reductora o por
acilación, eventualmente en presencia de bases orgánicas, con
subsiguiente reducción.
Para la alquilación se puede proceder como sigue.
Un compuesto de la fórmula general 1 con X = NH_{2} se disuelve en
un disolvente orgánico polar tal como dimetilformamida,
dimetilacetamida, cloruro de metileno, tetrahidrofurano,
preferiblemente dimetilformamida o cloruro de metileno. La solución,
así obtenida, se mezcla con una base de un correspondiente agente
alquilante. Como bases entran en consideración hidruros de metales
alcalinos y alcalinotérreos, preferiblemente hidruro de sodio. Como
agentes alquilantes pueden encontrar utilización halogenuros de
alquilo tales como cloruro de alquilo, bromuro de alquilo, en
particular yoduro de alquilo, así como tosilatos, mesilatos,
triflatos y dialquilsulfatos de alquilo. Después de una elaboración
habitual, los compuestos de la fórmula general 1 alquilados se
pueden purificar por cromatografía en gel de sílice o por
cristalización, eventualmente en forma de sus sales por adición de
ácidos farmacológicamente compatibles, preferiblemente en forma de
hidrocloruros.
Para la preparación de los compuestos de la
fórmula general 1 a través de aminación reductora, se mezclan las
aminas 1 con X = NH_{2}, en condiciones de reacción por lo demás
habituales y bajo enfriamiento, preferiblemente a -50ºC
hasta la temperatura ambiente, de manera particularmente preferida
entre -30ºC y 0ºC, en presencia de ácidos tales como
ácido clorhídrico diluido, ácido acético diluido o también ácido
sulfúrico diluido, con aldehídos o cetonas, y a continuación se
reducen las bases de Schiff o las sales de iminio así formadas de
manera intermedia. La reducción se efectúa con utilización de
hidruros de metales tales como, por ejemplo, borohidruro de sodio,
LiAlH_{4}, alcoxihidruros de Li, NaBH_{4}, NaBHCN_{3},
NaBH(OAc)_{3}, pasando preferiblemente a utilizarse
borohidruro de sodio. Después de una elaboración habitual, los
compuestos de la fórmula general 1 alquilados se pueden purificar
mediante cromatografía en gel de sílice o mediante cristalización,
eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente compatibles, preferiblemente como
hidrocloruros.
Compuestos de la fórmula 1 con X =
NHCO(alquilo C_{1}-C_{6}) se pueden
obtener según procedimientos en sí conocidos, por acilación de 1 con
X = NH_{2}, preferiblemente con cloruros de ácido o anhídridos.
Para ello, el compuesto amino de la fórmula 1 con X = NH_{2} se
suspende en un disolvente orgánico, se mezcla con una base orgánica
y se añade el cloruro de ácido o anhídrido deseado. La mezcla se
mantiene durante 40 a 60 minutos, preferiblemente durante 25 a 45
minutos a la temperatura ambiente. Disolventes orgánicos adecuados
son dimetilformamida, dimetilacetamida, cloruro de metileno, tolueno
o, también, tetrahidrofurano, prefiriéndose cloruro de metileno.
Bases orgánicas adecuadas son dimetilaminopiridina, piridina,
aminas terciarias, por ejemplo trimetilamina, trietilamina,
diisopropiletilamina, DBU (diazabicicloundeceno). Después de la
elaboración, los productos se purifican mediante cromatografía en
gel de sílice o por cristalización, preferiblemente por
cristalización de las sales por adición de ácidos
farmacológicamente compatibles, por ejemplo de los
hidrocloruros.
Partiendo de los compuestos de la fórmula 1 con X
= NHCO(alquilo C_{1}-C_{6}), obtenibles
de acuerdo con el modo de proceder precedente, se pueden obtener
asimismo compuestos de la fórmula 1, por ejemplo con X =
NH(alquilo C_{1}-C_{6}), por reducción
con hidruros de metales tales como, por ejemplo, LiAlH_{4},
alcoxihidruros de Li, NaBH_{4}, NaBHCN_{3},
NaBH(OAc)_{3}, preferiblemente borohidruro de sodio.
Estas reacciones se llevan a cabo preferiblemente en disolventes
orgánicos etéreos, preferiblemente en tetrahidrofurano o dioxano, en
presencia de ácidos de Lewis, preferiblemente
trifluoruro-eterato de boro, a temperatura elevada,
preferiblemente por encima de 50ºC, de manera particularmente
preferida a reflujo del disolvente empleado. Después de la
elaboración, los productos se purifican mediante cromatografía en
gel de sílice o por cristalización, preferiblemente por
cristalización de las sales por adición de ácidos
farmacológicamente compatibles, por ejemplo de los
hidrocloruros.
Los compuestos formilados de la fórmula 1 (X =
NHCOH) se pueden obtener, por ejemplo, por reacción de los
compuestos de la fórmula 1 con X = NH_{2} con ácido fórmico a
temperatura elevada, preferiblemente a reflujo. Después de la
elaboración, los productos se purifican mediante cromatografía en
gel de sílice o por cristalización, preferiblemente por
cristalización de las sales por adición de ácidos farmacológicamente
compatibles, por ejemplo de los hidrocloruros.
Los compuestos 1 sustituidos con flúor (con X =
F) se pueden obtener según procedimientos conocidos, por diazotación
de 1 con X = NH_{2} y subsiguiente ebullición con BF_{4}^{-}.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo con NOBF_{4} como
reáctivo de diazotación y fluoración en disolventes etéreos,
preferiblemente en tetrahidrofurano o dioxano, a temperatura
elevada, preferiblemente por encima de 50ºC, de manera
particularmente preferida bajo reflujo del disolvente empleado.
Después de la elaboración, los productos se purifican mediante
cromatografía en gel de sílice o por cristalización,
preferiblemente mediante cristalización de las sales por adición de
ácidos farmacológicamente compatibles, por ejemplo de los
hidrocloruros.
Los
1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocin-10-oles
(2), caracterizados en el esquema 1 como compuestos de partida, se
pueden obtener según procedimientos de síntesis conocidos por el
estado de la técnica. A este respecto, se remite en este punto a la
solicitud de patente europea EP 521422, así como a las solicitudes
de patente internacionales WO 97/06146 y WO 99/14199. La preparación
de los compuestos de la fórmula general 2, en los que R^{3}
representa hidrógeno, se consigue partiendo de los compuestos de la
fórmula general 4 en analogía a las vías de síntesis descritas en
el documento WO 99/14199. Para la preparación de compuestos de la
fórmula general 1, en los que R^{3} es distinto de hidrógeno, es
necesaria previamente una modificación de los compuestos de la
fórmula general 4. Ésta se efectúa bajo la aplicación análoga de
prescripciones de síntesis en principio conocidas del modo descrito
en los siguientes Esquemas.
La introducción de una sustitución
p-metilo (R^{3} igual a metilo) se puede
efectuar, por ejemplo, de acuerdo con la vía indicada en el esquema
2.
Para la preparación del compuesto de la fórmula 5
bromado, los compuestos de la fórmula 4 se disuelven en un
disolvente adecuado, preferiblemente en ácido acético o en ácido
trifluoroacético, de manera particularmente preferida en una mezcla
a base de ácido acético y ácido trifluoroacético y se mezclan en
porciones a 0-23ºC, preferiblemente a 10ºC con NBS
(N-bromosuccinimida). La reacción se ha completado
al cabo de aproximadamente 1 a 5 horas. La elaboración se efectúa
por una vía habitual. La purificación de los productos se realiza,
en función de la tendencia a la cristalización de los compuestos 5,
por cristalización o mediante cromatografía.
\newpage
Esquema
2
La bencilación de los compuestos 5 para dar los
compuestos 6 se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente
orgánico, preferiblemente en un disolvente elegido del grupo
diclorometano, dimetilformamida y dimetilacetamida, de manera
particularmente preferida en dimetilacetamida. Para ello, los
compuestos 5 se disuelven en un disolvente y se mezclan, en
presencia de una base y a una temperatura de 0-50ºC,
de manera particularmente preferida a la temperatura ambiente
(aproximadamente 23ºC), con cloruro de bencilo. Como bases entran
en consideración bases orgánicas o inorgánicas. Como base
inorgánica entran en consideración los carbonatos de metales
alcalinos o los carbonatos de metales alcalinotérreos del litio,
sodio, potasio, calcio tales como carbonato de sodio, carbonato de
litio, carbonato de potasio, carbonato de calcio y,
preferiblemente, carbonato de potasio. Como base orgánica entran
preferiblemente en consideración aminas orgánicas, de manera
particularmente preferida diisopropiletilamina, trietilamina,
aminas cíclicas tales como DBU o piridina. Después de finalizada la
adición del cloruro de bencilo, se agita todavía durante otras 1 a
6, preferiblemente 2 a 4 horas a temperatura elevada,
preferiblemente a aproximadamente 50-120ºC, de
manera particularmente preferida a aproximadamente 100ºC, pero como
máximo a la temperatura de ebullición del respectivo disolvente. La
elaboración se efectúa por vía habitual. La purificación de los
productos se efectúa, en función de la tendencia a la cristalización
de los compuestos 6, por cristalización o mediante
cromatografía.
La preparación de los compuestos 7 se consigue a
partir de los compuestos 6 por reacción con reactivas de
formulación adecuados. Para ello, los compuestos 6 se disuelven en
un disolvente orgánico adecuado, preferiblemente en un disolvente
orgánico anhídro, preferiblemente en un disolvente etéreo elegido
del grupo de dietiléter, tetrahidrofurano y dioxano,
preferiblemente en dietiléter, y se mezclan a baja temperatura,
preferiblemente a menos de -20ºC, de manera
particularmente preferida a una temperatura entre -50ºC
y -78ºC con butillitio, preferiblemente disuelto en
n-hexano. Después de aproximadamente 0,5 a 2 horas
de agitación en el intervalo de temperaturas precedentemente
mencionado, se añade el reáctivo de formulación, preferiblemente
dimetilformamida, y se agita durante otras 0,5 a 2 horas,
eventualmente bajo temperatura ligeramente elevada, preferiblemente
a -30ºC hasta 0ºC, particularmente a aproximadamente
-10ºC. La elaboración se efectúa por vía habitual. La
purificación de los productos se efectúa, en función de la
tendencia a la cristalización de los compuestos 7, por
cristalización o mediante cromatografía.
La reducción de los compuestos 7 conduce a los
compuestos de metilo 8. Para ello, los compuestos 7 se disuelven en
un disolvente orgánico adecuado, preferiblemente en un disolvente
orgánico anhídro, preferiblemente en un disolvente etéreo elegido
del grupo dietiléter, tetrahidrofurano y dioxano, preferiblemente
en tetrahidrofurano, y se mezclan con un agente reductor adecuado,
preferiblemente un hidruro de sal metálica, de manera
particularmente preferida con NaBH_{4} o NaCNBH_{3},
preferiblemente NaCNBH_{3}. Además, se requiere la adición de
trifluoruro de boro, o bien de eterato de BF_{3}. Después de la
adición del agente reductor, se agita todavía durante 1 a 6 horas,
preferiblemente de 2 a 4 horas a temperatura constante,
preferiblemente a la temperatura ambiente. Después de la adición de
un disolvente prótico, de manera particularmente preferida de un
alcohol inferior elegido del grupo metanol, etanol o isopropanol,
de manera particularmente preferida metanol, y de la hidrólisis con
un ácido acuoso, preferiblemente con ácido clorhídrico acuoso, se
agita durante otras 0,5 a 4 horas, eventualmente a temperatura
elevada, preferiblemente a una temperatura por encima de 50ºC, de
manera particularmente preferida bajo reflujo del disolvente. La
elaboración se efectúa por vía habitual. La purificación de los
productos se efectúa, en función de la tendencia a la cristalización
de los compuestos 8, por cristalización o mediante
cromatografía.
La separación del grupo metoxi en 8 conduce a los
compuestos hidroxi 9, y se consigue bajo la acción de ácidos
fuertes tales como HI y HBr, de manera particularmente preferida
HBr concentrado a temperatura elevada, preferiblemente a más de
50ºC, de manera particularmente preferida bajo reflujo. La
utilización de un disolvente no es necesaria en el caso de emplear,
por ejemplo, HBr. La reacción se ha completado al cabo de
aproximadamente 1 a 6, preferiblemente 2 a 4 horas. La elaboración
se efectúa por vía habitual. La purificación de los productos se
efectúa, en función de la tendencia a la cristalización de los
compuestos 9, por cristalización o mediante cromatografía. La
separación del grupo metoxi en 8 para dar los compuestos hidroxi 9
se puede efectuar alternativamente mediante BBr_{3} en analogía
al modo de proceder que se describe para la reacción de los
compuestos 17 para dar los compuestos hidroxi 18.
Mediante separación hidrogenolítica del grupo
bencilo se pueden obtener, a partir de los compuestos 9, los
compuestos 10. Esta reducción se efectúa preferiblemente por
hidrogenación catalítica, preferiblemente en catalizadores de
paladio o en níquel Raney, de manera particularmente preferida en
catalizadores de paladio en disolventes alcohólicos,
preferiblemente en metanol, a la temperatura ambiente. La
elaboración se efectúa por vía habitual. La purificación de los
productos se efectúa, en función de la tendencia a la
cristalización, por cristalización o mediante métodos
cromatográficos.
La preparación de los compuestos de la fórmula
general 2 se consigue partiendo de los compuestos de la fórmula
general 10 en analogía a las vías de síntesis descritas en el
documento WO99/14199.
La introducción de una sustitución de
p-flúor se efectúa según la vía indicada en el
esquema 3. Para ello, un compuesto de la fórmula 6 se disuelve en un
disolvente orgánico adecuado, preferiblemente en un disolvente
orgánico anhídro, preferiblemente en un disolvente etéreo elegido
del grupo dietiléter, tetrahidrofurano y dioxano, preferiblemente
en dietiléter, y se mezcla a baja temperatura, preferiblemente a
menos de -20ºC, de manera particularmente preferida a
una temperatura entre -50ºC y -78ºC con
butil-litio, preferiblemente disuelto en
n-hexano. Después de aproximadamente 0,5 a 2 horas
de agitación en el intervalo de temperaturas precedentemente
mencionado, se añade lentamente un agente de fluoración adecuado,
preferiblemente N-flurobencenosulfonimida, disuelto
en uno de los disolventes precedentemente mencionados, y se agita
durante otras 0,5 a 2 horas a temperatura constante. La elaboración
se efectúa por vía habitual. La purificación de los productos se
efectúa, en función de la tendencia a la cristalización, por
cristalización o mediante métodos cromatográficos.
Esquema
3
La transformación de los compuestos 11 en los
compuestos hidroxi 12 se efectúa tal como se describe para la
reacción de los compuestos 8 para dar los compuestos 9. La
transformación de los compuestos 12 en los compuestos 13
desbencilados se efectúa tal como se describe para la reacción de
los compuestos 9 para dar los compuestos 10.
La preparación de los compuestos de la fórmula
general 2 se consigue partiendo de los compuestos de la fórmula
general 13 en analogía a las vías de síntesis descritas en el
documento WO99/14199.
La introducción de una sustitución
p-CF_{3} se efectúa según la vía de síntesis
representada en el Esquema 4.
En una primera etapa, se transforma para ello un
compuesto de la fórmula 4 en un yoduro de la fórmula 14. Esta
reacción se efectúa en analogía al modo de proceder descrito para
la reacción de 4 para dar 5 con empleo de NYS
(N-yodo-succinimida).
A partir de los compuestos 14 se pueden obtener
los compuestos 15 protegidos en N, en los que PG representa un
grupo protector de amino. Como grupo protector entran en
consideración grupos habituales para la protección de la función
amino. A título de ejemplo se pueden mencionar el grupo bencilo, el
grupo benciloxicarbonilo y el grupo
terc-butiloxicarbonilo, siendo preferido este último
grupo. Para la introducción del grupo
terc-butiloxicarbonilo se procede como sigue. La
reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico,
preferiblemente en un disolvente elegido del grupo diclorometano,
dimetilformamida y dimetilacetamida, de manera particularmente
preferida en diclorometano. Para ello, los compuestos 14 se
disuelven en el disolvente y se disuelven en presencia de una base
a una temperatura de -50ºC a 10ºC, preferiblemente a
-20ºC hasta 0ºC y se mezclan con una base inorgánica.
Como base inorgánica entran en consideración los hidróxidos de
metales alcalinos o los hidróxidos de metales alcalinotérreos del
litio, sodio, potasio, calcio tales como hidróxido de sodio,
hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y,
preferiblemente, hidróxido de potasio, eventualmente en solución
acuosa. A continuación, se añade dicarbonato de
di-t-butilo, eventualmente disuelto
en uno de los disolventes orgánicos precedentemente mencionados.
Después de finalizada la adición, se continúa agitando durante otras
0,5 a 6, preferiblemente 1 a 3 horas, eventualmente a temperatura
elevada, preferiblemente a la temperatura ambiente. La elaboración
se efectúa por vía habitual. La purificación de los productos se
efectúa, en función de la tendencia a la cristalización de los
compuestos 15, por cristalización o mediante cromatografía.
Esquema
4
Partiendo de los compuestos 15 se consigue la
preparación de los compuestos de trifluorometilo 16. Para ello, un
compuesto 15 se disuelve en un disolvente orgánico adecuado,
preferiblemente en un disolvente orgánico polar elegido de
dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o dimetilformamida, de manera
particularmente preferida dimetilformamida, y se mezcla con éster
metílico de ácido fluorosulfonil-difluoroacético y
CuI, preferiblemente CuI anhídro. A continuación, la mezcla de
reacción se calienta hasta una temperatura en el intervalo de
50-90ºC, de manera particularmente preferida hasta
70ºC. A temperatura constante se agita entre 1 día y 4 días,
preferiblemente durante aproximadamente 2 días. En función del
transcurso de la reacción, puede ser eventualmente necesaria la
adición ulterior de éster metílico de ácido
fluorosulfonil-difluoroacético y CuI. La elaboración
se efectúa por vía habitual. La purificación de los productos se
efectúa, en función de la tendencia a la cristalización de los
compuestos 16, por cristalización o mediante cromatografía.
La separación del grupo protector de amino
conduce, partiendo de los compuestos 16, a los compuestos 17. Los
procedimientos para la separación de los grupos protectores
empleables son conocidos a partir del estado de la técnica. En este
punto se ha de mencionar, a título de ejemplo únicamente, una
posible variante del procedimiento para la separación del grupo
protector de terc-butiloxicarbonilo. Esta se
consigue mediante reacción de 16 con ácido trifluoroacético en un
disolvente orgánico adecuado, preferiblemente en diclorometano a
temperatura ambiente en un espacio de tiempo de 1 a 3 horas. La
elaboración se efectúa por vía habitual. La purificación de los
productos se efectúa, en función de la tendencia a la cristalización
de los compuestos 17, por cristalización o mediante
cromatografía.
La separación del grupo metoxi conduce, partiendo
de los compuestos 17, a los compuestos 18 y se consigue por
reacción con solución de BBr_{3} en presencia de ácido
trifluoroacético en un disolvente orgánico adecuado, preferiblemente
en diclorometano a baja temperatura, preferiblemente a menos de
-50ºC, de manera particularmente preferida entre
-75ºC y -60ºC. Después de finalizada la
adición de los reaccionantes a la temperatura precedentemente
mencionada, la reacción se completa por agitación a una temperatura
en el intervalo de -20ºC hasta 20ºC, preferiblemente a
aproximadamente 0ºC a lo largo de un espacio de tiempo de 4 a 12
horas. La elaboración se efectúa por vía habitual. La purificación
de los productos se efectúa, en función de la tendencia a la
cristalización de los compuestos 18, por cristalización o mediante
cromatografía. Alternativamente al modo de proceder precedentemente
descrito, la separación del grupo metoxi en 17 para dar los
compuestos hidroxi 18 también se puede efectuar utilizando ácidos
fuertes. Para ello, se remite a las correspondientes realizaciones
referentes a la reacción de los compuestos 8 para dar los compuestos
hidroxi 9.
La preparación de los compuestos de la fórmula
general 2 se consigue partiendo de los compuestos de la fórmula
general 18 en analogía a las vías de síntesis descritas en el
documento WO99/14199.
La introducción de una sustitución
p-fenilo se efectúa según la vía representada en el
Esquema 5.
Esquema
5
Partiendo de los compuestos 6 se obtienen los
compuestos 19 por reacción con boranatos adecuadamente sustituidos
y subsiguiente transmetilación con compuestos de paladio(0).
Como boranatos pasan a emplearse ácidos fenilbóricos sustituidos
con el radical R. Para la reacción, 6 se disuelve en un disolvente
orgánico adecuado, preferiblemente en un disolvente orgánico
anhídro y exento de oxígeno, preferiblemente en un disolvente
etéreo elegido del grupo dietiléter, tetrahidrofurano y dioxano,
preferiblemente en dioxano, y se mezcla sucesivamente con el
derivado de ácido bórico precedentemente mencionado, fosfato de
potasio y un catalizador de paladio(0) adecuado. Como
catalizador de Pd(0) entran en consideración, de acuerdo con
la invención,
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio, acetato
de paladio(II) o, por ejemplo,
tetrakistrifenilfosfina-paladio, preferiblemente
tris(dibencilidenacetona)-paladio(0).
Además, es necesaria la adición de fósfinas o fosfatos. Como
ligandos de fósfina pueden encontrar utilización, por ejemplo,
ligandos elegidos del grupo de DPPF, BINAP,
p-tolBINAP,
PPh_{2}-CHMe-P(tBu)_{2},
ferrocenos sustituidos con fósfina, trifenilfosfina o fosfito de
trimetilo, preferiblemente fósfito de trimetilo. Después de la
adición de todos los componentes de la reacción se agita a
temperatura elevada, preferiblemente a una temperatura por encima de
50ºC, de manera particularmente preferida a reflujo del disolvente
durante 0,5 a 2 horas. La elaboración se efectúa por vía habitual.
La purificación de los productos se efectúa, en función de la
tendencia a la cristalización de los compuestos 19, por
cristalización o mediante cromatografía.
La transformación de los compuestos 19 en los
compuestos hidroxi 20 se efectúa tal como se describe para la
reacción de los compuestos 8 para dar los compuestos 10 (a través
de 9).
La preparación de los compuestos de la fórmula
general 2 se consigue partiendo de los compuestos de la fórmula
general 20 en analogía a las vías de síntesis descritas en el
documento WO99/14199.
Derivados sustituidos con halógeno se pueden
obtener, por ejemplo, por reacción de los compuestos 1 de acuerdo
con la invención, en los que X representa NH_{2} y R^{3}
representa hidrógeno, con NYS, NBS o NCS (Esquema 6). En este caso,
se obtienen por norma general mezclas de los compuestos para-, orto-
y para-/orto-disustituidos que se
pueden separar por cromatografía.
\newpage
Esquema
6
La preparación de compuestos de la fórmula
general 2, en los que R^{3} representa hidrógeno, se consigue
partiendo de los compuestos de la fórmula general 4 en analogía a
las vías de síntesis descritas en el documento WO99/14199. Para la
preparación de los compuestos 2, en los que R^{3} significa
hidrógeno, se parte de los compuestos de la fórmula 21 (Esquema 7).
Éstos se pueden obtener a partir de los compuestos 4. Los
compuestos 21 se dan a conocer en el documento WO99/14199.
Esquema
7
Los siguientes Ejemplos sirven para explicar más
detalladamente la invención, pero sin limitar ésta a los compuestos
y procedimientos dados a conocer a título de ejemplo.
Los compuestos de fórmula
son conocidos, por ejemplo, a partir del
documento
WO99/14199.
\newpage
Compuestos de fórmula
5
24,7 g (0,1 mol) de
(2R,6S)-10-metoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
(4a) se disuelven en 220 ml de ácido acético y 22 ml de ácido
trifluoroacético, se enfrían hasta 10ºC y se mezclan en porciones
con 19,6 g de NBS (N-bromosuccinimida). Se agita
durante 3 h a 10ºC, el disolvente se elimina en vacío y el residuo
se mezcla con solución amoníacal enfriada con hielo. A continuación,
se extrae dos veces en cada caso con 200 ml de acetato de etilo, la
fase orgánica reunida se seca y el disolvente se elimina en vacío.
El residuo se disuelve en acetona y el hidrocloruro precipita con
HCl etéreo.
Rendimiento: 32,6 g (91%), p.f.: 203ºC.
Compuestos de la fórmula
6
32,6 g (91 mmol) de hidrocloruro de
(2R,6S)-7-bromo-10-metoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
5a se disuelven en 160 ml de dimetilacetamida, se mezclan con 28 g
de K_{2}CO_{3} y 18,9 g de cloruro de bencilo y se agitan
durante 3 h a 100ºC. A continuación, el disolvente se elimina en
vacío, el residuo se mezcla con agua y se extrae dos veces con
sendos 200 ml de acetato de etilo. La fase orgánica reunida se seca,
el disolvente se elimina en vacío y el residuo se cromatografía en
gel de sílice. Las fracciones adecuadas se concentran en vacío.
Rendimiento: 24,5 g (73%); aceite.
Compuestos de la fórmula
7
24,5 g (59 mmol) de
(2R,6S)-3-bencil-7-bromo-10-metoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
6a se disuelven en 250 ml de éter absoluto, se enfrían hasta
-70ºC y se añaden gota a gota 40,7 ml de BuLi (1,6 M en
hexano). A continuación, se agita durante 1 h a -60ºC,
se añaden gota a gota 10 ml de DMF y se deja calentar lentamente
hasta -10ºC durante otra hora. La tanda se añade a 500
ml de agua y se extrae dos veces con sendos 300 ml de éter. La fase
orgánica reunida se seca, el disolvente se elimina en vacío y el
residuo se cromatografía en gel de sílice. Las fracciones adecuadas
se concentran en vacío.
Rendimiento: 18,3 g (85%); aceite.
Compuestos de la fórmula
8
8 g (22 mmol) de
(2R,6S)-3-bencil-7-formil-10-metoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metanol-3-benzazocina
7a se disuelven en 80 ml de THF, se mezclan con 4 g de NaCNBH_{3}
y 20 ml de eterato de BF_{3} y se agitan durante 3 h a TA. A
continuación, se añaden cuidadosamente gota a gota 100 ml de
metanol, se añaden 100 ml de HCl 2 N y se hierve a reflujo durante 1
h. El disolvente se elimina en vacío, el residuo se mezcla con
amoníaco y se extrae dos veces con sendos 100 ml de acetato de
etilo. La fase orgánica reunida se seca, el disolvente se elimina
en vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice. Las
fracciones adecuadas se concentran en vacío.
Rendimiento: 5,5 g (72%); aceite.
Compuestos de la fórmula
9
5,3 g (15 mmol) de
(2R,6S)-3-bencil-7-metil-10-metoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
8a se disuelven en 54 ml de HBr concentrado y se hierven a reflujo
durante 2 h. La tanda se concentra en vacío, el residuo se mezcla
con hielo y amoníaco concentrado y se extrae dos veces con sendos 50
ml de acetato de etilo. La fase orgánica reunida se seca y el
disolvente se elimina en vacío. El residuo se disuelve en acetona y
el hidrocloruro precipita con HCl etéreo.
Rendimiento: 3,7 g (66%).
Compuestos de la fórmula
10
3,6 g (10 mmol) de
(2R,6S)-3-bencil-10-hidroxi-7-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
9a se hidrogenan en 0,4 g de Pd/C en 60 ml de metanol a 5 bar
durante 4 h. A continuación, se filtra, y el disolvente se elimina
en vacío.
Rendimiento: 2,6 g (92%); aceite.
Compuestos de la fórmula
11
8 g (20 mmol) de
(2R,6S)-3-bencil-7-bromo-10-metoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
6a se disuelven en 100 ml de éter, se enfrían hasta
-65ºC y, bajo nitrógeno, se añaden gota a gota 15 ml de BuLi (1,6 M
en hexano). Al cabo de 1 h, se añaden gota a gota 8 g de
N-fluorobencenosulfonimida en 100 ml de THF y se
agita durante 1 h a -60ºC. A continuación, se calienta
hasta TA, se filtra con succión de los componentes insolubles y el
disolvente se elimina en vacío. El residuo se recoge en 100 ml de
agua, se mezcla con 10 ml de amoníaco concentrado y se extrae dos
veces con sendos 50 ml de éter. La fase orgánica reunida se seca, el
disolvente se elimina en vacío y el residuo se cromatografía en gel
de sílice. Las fracciones adecuadas se concentran en vacío.
Rendimiento: 3,4 g (48%); aceite.
Compuestos de la fórmula
12
Preparación análoga a la preparación del
compuesto 9, partiendo de 11. Aceite.
Compuestos de la fórmula
13
Preparación análoga a la preparación del
compuesto 10, partiendo de 12. Aceite.
Compuestos de la fórmula
14
32,5 g (0,13 mol) de
(2R,6S)-10-metoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
4a se disuelven en 330 ml de ácido acético y 110 ml de ácido
trifluoroacético, se enfrían hasta 5ºC y se mezclan en porciones con
32,9 g de NYS. Se agita durante 3 h a 10ºC, el disolvente se elimina
en vacío y el residuo se mezcla con solución amoniacal enfriada con
hielo. A continuación, se extrae dos veces con sendos 200 ml de
acetato de etilo, la fase orgánica reunida se seca y el disolvente
se elimina en vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo y el
hidrocloruro precipita con HCl etéreo.
Rendimiento: 31,7 g (59%); p.f.: 231ºC.
Compuestos de la fórmula
15
31,6 g (78 mmol) de
(2R,6S)-7-yodo-10-metoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
14a se suspenden en 350 ml de diclorometano, se enfrían hasta
-5ºC, se mezclan con 9 g de KOH en 18 ml de agua y se
añaden gota a gota 17,7 g de dicarbonato de
di-t-butilo en 50 ml de
diclorometano. A continuación, se deja llegar lentamente hasta TA,
se agita durante 2 h a TA y se mezcla con 200 ml de agua. La fase
orgánica se separa, se seca y el disolvente se elimina en vacío.
Rendimiento: 36,7 g (100%) de aceite viscoso.
Compuestos de la fórmula
16
15,8 g (34 mmol) de
(2R,6S)-3-t-butiloxicarbonil-7-yodo-10-metoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
15a se disuelven en 120 ml de DMF, se añaden 10 g de éster metílico
de ácido fluorosulfonil-fluoroacético y 2,3 g de CuI
y se calienta hasta 70ºC. Después de 24 h, se añaden otros 3 g de
éster metílico de ácido
flurosulfonil-difluoroacético y 0,7 g de CuI y se
agita de nuevo durante 18 h a 70ºC. La tanda se enfría, se mezcla
con 500 ml de éter y se filtra con succión de los componentes
insolubles. El filtrado se lavó dos veces con solución amoniacal
diluida y con agua. La fase orgánica se secó y el disolvente se
eliminó en vacío.
Rendimiento: 13,6 g (98%); resina naranja.
Compuestos de la fórmula
17
13,6 g (33 mol) de
(2R,6S)-3-t-butiloxicarbonil-7-trifluorometil-10-metoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
16a se disuelven en 250 ml de diclorometano, se añaden gota a gota
25 ml de ácido trifluoroacético y se agita durante 2 h a TA. A
continuación, la tanda se añade a hielo/agua y solución amoniacal,
la fase orgánica se separa, se seca y el disolvente se elimina en
vacío.
Rendimiento: 10,7 g (100%) de resina naranja.
Compuestos de la fórmula
18
1,0 g (3,2 mmol) de
(2R,6S)-7-trifluorometil-10-metoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
17a se disuelven en 10 ml de diclorometano, se enfrían hasta
-65ºC y se añaden gota a gota 7 ml de solución de
BBr_{3} (1 M en diclorometano). A continuación, se deja calentar
hasta 0ºC y se agita durante 8 h a esta temperatura. Bajo
enfriamiento con hielo, se mezcla con 10 ml de MeOH y el disolvente
se elimina en vacío.
Rendimiento: 1,2 g (100%), resina parda.
Compuestos de la fórmula
19
4,1 g (10 mmol) de
(2R,6S)-3-bencil-7-bromo-10-metoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
6a se disuelven bajo N_{2} en 100 ml de dioxano desgasíficado, se
mezclan con 12,6 g de K_{2}PO_{4}, 2,9 g de ácido
4-metilfenilbórico, 0,92 g de
tris(dibencilidenacetona)-paladio(0) y
0,25 g de fósfito de trimetilo y se hierve a reflujo durante 1 h. A
continuación, se deja enfriar, se filtra con succión de las sales y
el disolvente se elimina en vacío. El residuo se cromatografía en
gel de sílice. Las fracciones adecuadas se concentran en vacío.
Rendimiento: 3,8 g (89%); aceite.
Compuestos de la fórmula
20
Preparación partiendo de 19a en analogía a la
preparación de 10a; p.f.: > 250ºC.
Compuestos de la fórmula
21
Preparación partiendo de 4a en analogía a la
preparación de 9a;
Preparación partiendo de 4b en analogía a la
preparación de 9a;
Preparación partiendo de 4c en analogía a la
preparación de 9a;
Preparación partiendo de 4d en analogía a la
preparación de 9c.
1,6 g (6,9 mmol) de hidrobromuro de
(2R,6S)-10-hidroxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
21a se suspenden en 30 ml de diclorometano y se mezclan con 6 ml de
N-metilmorfolina. Al cabo de 30 min, se enfría hasta
-5ºC y lentamente se añade gota a gota una solución de
2,3 g (11,6 mmol) de cloruro de ácido
(-)-S-2-benciloxipropiónico
en 20 ml de diclorometano. Se continúa agitando todavía durante 30
min a -5ºC, se mezcla con 40 ml de ácido clorhídrico 2N
y la fase orgánica se separa. La fase orgánica se seca sobre
MgSO_{4}, el disolvente se elimina en vacío y el residuo se recoge
en 80 ml de THF. A esta solución se añaden 1,0 g (26 mmol) de
LiAlH_{4}, ascendiendo la temperatura hasta 35ºC. Se continúa
haciendo reaccionar durante 30 min, se mezcla con 0,8 ml de agua y
0,4 ml de lejía de sosa 5 N y se separa del precipitado inorgánico.
El precipitado se lava con 100 ml de THF y las fases orgánicas
reunidas se concentran en vacío. El residuo se recoge en 200 ml de
éter, se seca sobre MgSO_{4} y el hidrocloruro precipita con ácido
clorhídrico etéreo. Los cristales se separan y se lavan con
acetona.
Rendimiento: 2,1 g (73%),
p.f. 254ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (-)
20,7º (c = 1 en metanol).
Empleando los correspondientes ácidos
carboxílicos se obtuvieron, además, los siguientes compuestos
2:
Preparación partiendo de 21a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 21b en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 21c en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 21d en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 21a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 21a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 21a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 21a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 21a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 21a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 21a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 21a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 21a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 21d en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 21a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 21a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 21a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 21a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 10a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 10a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 10a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 13a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 18a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 20a en analogía a la
preparación de 2a;
Preparación partiendo de 10a en analogía a la
preparación de 2a.
13,5 g (0,03 mol) de
(2R,6S,2''S)-3-[2(2,6-difluorofenil-metoxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-10-ol
2d se disuelven en 135 ml de diclorometano, se mezclan con 30 ml de
trietilamina y una pizca de 4-dimetilaminopiridina
y se enfrían hasta -10ºC. A continuación, se añaden
gota a gota 6,8 ml de anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico y
se agita durante 1 h a -10ºC y durante otras
2 h a TA. La mezcla de reacción se añade a hielo, se mezcla con 50
ml de amoníaco, la fase orgánica se separa y se lava una vez con 50
ml de agua. La fase orgánica se seca, el disolvente se elimina en
vacío, el residuo se recoge en 350 ml de tolueno y se mezcla con
21,6 g de CsCO_{3} y 10,8 g de benzofenonimina. A continuación, se
introduce durante 30 min nitrógeno a través de la suspensión, se
mezcla con 1,2 g de BINAP y 0,6 g de
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio y se
calienta a reflujo durante 6 h. Después del enfriamiento se lava
con 200 ml de agua, la fase orgánica se seca y el disolvente se
elimina en vacío. El residuo se recoge en etanol y el hidrocloruro
precipita con HCl etéreo.
Rendimiento: 13,7 g (88%), p.f.: 266ºC,
[\alpha]_{D}^{20} = (-) 37,0º (c = 1 en MeOH).
Además, se obtuvieron, entre otros, los
siguientes compuestos:
Preparación partiendo del compuesto 2a en
analogía al Ejemplo 1;
p.f.: 257ºC, [\alpha]^{20}_{D} =
(-)29,3º (c = 1 en MeOH).
Preparación partiendo del compuesto 2c en
analogía al Ejemplo 1;
p.f.: 232ºC, [\alpha]^{20}_{D} =
(-)4,1º (c = 1 en MeOH).
Preparación partiendo del compuesto 2d en
analogía al Ejemplo 1;
p.f.: 267ºC, [\alpha]^{20}_{D} =
(-)2,4º (c = 1 en MeOH).
Preparación partiendo del compuesto 2n en
analogía al Ejemplo 1;
p.f.: 187ºC, [\alpha]^{20}_{D} =
19,7º (c = 1 en MeOH).
Preparación partiendo del compuesto 2m en
analogía al Ejemplo 1;
p.f.: 200ºC.
Preparación partiendo del compuesto 2g en
analogía al Ejemplo 1;
p.f.: 274ºC, [\alpha]^{20}_{D} =
(-)21,8º (c = 1 en MeOH).
Preparación partiendo del compuesto 2f en
analogía al Ejemplo 1;
p.f.: 270ºC, [\alpha]^{20}_{D} =
(-)77,4º (c = 1 en MeOH).
Preparación partiendo del compuesto 2l en
analogía al Ejemplo 1;
p.f.: > 190ºC (descomposición).
Preparación partiendo del compuesto 2h en
analogía al Ejemplo 1;
p.f.: 220ºC.
Preparación partiendo del compuesto 2i en
analogía al Ejemplo 1;
p.f.: 220ºC.
Preparación partiendo del compuesto 2q en
analogía al Ejemplo 1;
p.f.: 250ºC.
Preparación partiendo del compuesto 2r en
analogía al Ejemplo 1;
p.f.: 250ºC.
Preparación partiendo del compuesto 2j en
analogía al Ejemplo 1;
p.f.: 220ºC.
Preparación partiendo del compuesto 2k en
analogía al Ejemplo 1;
p.f.: 245ºC.
Preparación partiendo del compuesto 2p en
analogía al Ejemplo 1;
p.f.: 253ºC, [\alpha]^{20}_{D} =
(-)135,4º (c = 1 en MeOH).
Preparación partiendo del compuesto 2o en
analogía al Ejemplo 1;
p.f.: 255ºC.
A 1,1 g (2,4 mmol) de dihidrocloruro de
(2R,6S,2''S)-10-amino-3-[2-(benciloxi)propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
(Ejemplo 2) y 5 ml de trietilamina en 50 ml de diclorometano se
añaden 2 ml de acetanhídrido y se agita durante 0,5 h a TA. A
continuación, se concentra en vacío, se mezcla con 100 ml de éter y
se lava dos veces con sendos 50 ml de agua. La fase orgánica se
seca, el disolvente se elimina en vacío, el residuo se recoge en
éter y se precipita el hidrocloruro con HCl etéreo.
Rendimiento: 0,8 g (73%), p.f.: > 100ºC,
[\alpha]^{20}_{D} = (-)56,5º (c = 1 en MeOH).
Preparación partiendo del Ejemplo 1, en analogía
al Ejemplo 18;
p.f.: 125ºC, [\alpha]^{20}_{D} =
(-)58,7º (c = 1 en MeOH).
0,5 g (1,2 mmol) de
(2R,6S,2''S)-10-amino-3-[2(2,6-difluorofenil-metoxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
(Ejemplo 1) se mezclan con 10 ml de ácido fórmico al 97% y se
hierven a reflujo durante 1 h. A continuación, se concentra en
vacío, el residuo se mezcla con hielo y 50 ml de amoníaco y se
extrae en cada caso dos veces con 50 ml de acetato de etilo. La fase
orgánica reunida se lava con 30 ml de agua, se seca y el disolvente
se elimina en vacío. El residuo se recoge en éter y el hidrocloruro
se precipita con HCl etéreo.
Rendimiento: 0,3 g (52%), p.f.: amorfo,
[\alpha]^{20}_{D} = (-)41,6º (c = 1 en MeOH).
1,0 g (2,4 mmol) de
(2R,6S,2''S)-10-amino-3-[2(2,6-difluorofenil-metoxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
(Ejemplo 1) se disuelven en 10 ml de acetato de etilo y se mezclan
con 1 ml de trietilamina y 1 ml de anhídrido de ácido
trifluoroacético. Después de 10 min, se lava dos veces con sendos 10
ml de agua, la fase orgánica se seca y el disolvente se elimina en
vacío. El residuo se recoge en 10 ml de dimetilacetamida y se mezcla
con 0,5 g de NaH. Después de 15 min, se añade 1 ml de yoduro de
metilo y se agita durante 1 h a 50ºC. A continuación, el disolvente
se elimina en vacío, el residuo se mezcla con 20 ml de metanol y 2
ml de NaOH al 20% y se agita durante 30 min a 60ºC. La solución se
concentra de nuevo en vacío y el residuo se mezcla con 50 ml de agua
y se extrae dos veces con sendos 100 ml de éter. La fase orgánica
reunida se seca, el disolvente se elimina en vacío y el residuo se
cromatografía en gel de sílice. Las fracciones adecuadas se reúnen y
el hidrocloruro se precipita con HCl etéreo.
Rendimiento: 0,4 g (35%), p.f.: 243ºC,
[\alpha]^{20}_{D} = (-)20,5º (c = 1 en MeOH).
A una solución a base de 0,6 ml de formalina al
37% y 1,2 ml de H_{2}SO_{4} 3 N, enfriada hasta
-10ºC, se añade en porciones una suspensión a base de 0,4 g (1 mmol)
de
(2R,6S,2''S)-10-amino-3-[2(2,6-difluorofenil-metoxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
(Ejemplo 1) y 0,3 g de NaBH_{4} en 7 ml de THF. Después de
finalizada la adición, se continúa haciendo reaccionar durante 10
min, se mezcla con amoníaco y se extrae dos veces en cada caso con
20 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca y el disolvente
se elimina en vacío. El residuo se recoge en éter y el hidrocloruro
se precipita con HCl etéreo.
Rendimiento: 0,5 g (97%), p.f.: 125ºC,
[\alpha]^{20}_{D} = (-)20,0º (c = 1 en MeOH).
1,1 g (2,4 mmol) de
(2R,6S,2''S)-10-acetamino-3-[2(2,6-difluorofenil-metoxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
(Ejemplo 1) se disuelven en 30 ml de THF, se mezclan con 0,5 g de
NaBH_{4} y 1,5 ml de eterato de BF_{3} y se calientan a reflujo
durante 6 h. Se deja enfriar, se añaden 30 ml de MeOH y 60 ml de HCl
2 N y se calienta durante otros 30 min a reflujo. A continuación, el
disolvente se elimina en vacío, el residuo se mezcla con amoníaco
concentrado y se extrae dos veces en cada caso con 30 ml de acetato
de etilo. La fase orgánica reunida se lava una vez con 20 ml de
agua, se seca y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se
recoge en acetona y el hidrocloruro se precipita con HCl etéreo.
Rendimiento: 0,95 g (89%), p.f.: 242ºC,
[\alpha]^{20}_{D} = (-)24,8º (c = 1 en MeOH).
1,5 g (3,6 mmol) de
(2R,6S,2''S)-10-amino-3-[2(2,6-difluorofenil-metoxi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
(Ejemplo 1) se disponen en 30 ml de dioxano, se mezclan con 3 g de
NOBF_{4} en 30 ml de dioxano y se agitan durante 1 h a 90ºC. A
continuación, el disolvente se elimina en vacío, el residuo se
mezcla con 50 ml de acetato de etilo y se lava en cada caso una vez
con 30 ml de amoníaco diluido y 30 ml de agua. La fase orgánica
reunida se seca, el disolvente se elimina en vacío y el residuo se
cromatografía en gel de sílice. Las fracciones adecuadas se reúnen y
el hidrocloruro se precipita con HCl etéreo.
Rendimiento: 0,5 g (33%), p.f.: 190ºC,
[\alpha]^{20}_{D} = (-)27,3º (c = 1 en MeOH).
Preparación partiendo de 2s en analogía al
Ejemplo 1;
p.f.: 236ºC.
Preparación partiendo de 2t en analogía al
Ejemplo 1;
p.f.: 227ºC, [\alpha]^{20}_{D} =
(-)31,8º (c = 1 en MeOH).
Preparación partiendo del ejemplo 26 en analogía
al Ejemplo 20;
p.f.: 141ºC.
Preparación partiendo del ejemplo 28 en analogía
al Ejemplo 20;
p.f.: > 105ºC (descomposición),
[\alpha]^{20}_{D} = (-)42,2º (c = 1 en MeOH).
Preparación partiendo del ejemplo 26 en analogía
al Ejemplo 21;
p.f.: > 100ºC (descomposición).
Preparación partiendo del ejemplo 25 en analogía
al Ejemplo 21;
p.f.: 221ºC (descomposición),
[\alpha]^{20}_{D} = (-)29,4º (c = 1 en MeOH).
Preparación análoga al Ejemplo 1;
p.f.: 250ºC.
4,5 g (10 mmol) de dihidrocloruro de
(2R,6S,2''S)-10-amino-3-[2-(benciloxi)propil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina
(Ejemplo 2) se disuelven en 90 ml de MeOH y 90 ml de ácido acético
glacial, se mezclan con 1,45 g de NCS
(N-clorosuccinimida) y se agitan durante 4 h a TA. A
continuación, el disolvente se elimina en vacío, el residuo se
recoge en 100 ml de solución amoniacal acuosa y se extrae dos veces
en cada caso con 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica reunida
se seca, el disolvente se elimina en vacío y el residuo se
cromatografía en gel de sílice. Las fracciones adecuadas se
concentran en vacío y el hidrocloruro se precipita con HCl
etéreo.
Rendimiento: 1,3 g (27%);
p.f.: 222ºC, [\alpha]^{20}_{D} = (-)
17,4º (c = 1 en MeOH).
Preparación común con el ejemplo 32;
Después de la separación por cromatografía, se
obtienen:
rendimiento: 0,6 g (12%); p.f.: 197ºC,
[\alpha]^{20}_{D} = 11,0º (c = 1 en MeOH).
Preparación partiendo del Ejemplo 1 en analogía
al ejemplo 32;
p.f.: 247ºC.
Preparación partiendo del Ejemplo 2 en analogía
al Ejemplo 32, con empleo de NBS;
p.f.: 215ºC, [\alpha]^{20}_{D} =
(-)17,3º (c = 1 en MeOH).
Preparación común con el ejemplo 35, en analogía
al ejemplo 33;
p.f.: 177ºC, [\alpha]^{20}_{D} =
11,5º (c = 1 en MeOH).
Preparación partiendo del Ejemplo 1 en analogía
al ejemplo 32, con empleo de NBS;
p.f.: 233ºC, [\alpha]^{20}_{D} =
(-)20,5º (c = 1 en MeOH).
Preparación común con el ejemplo 37, en analogía
al ejemplo 36;
p.f.: 236ºC, [\alpha]^{20}_{D} =
5,9º (c = 1 en MeOH).
Preparación común con el ejemplo 37 en analogía
al ejemplo 32;
p.f.: 252ºC, [\alpha]^{20}_{D} =
(-)14,6º (c = 1 en MeOH).
Preparación partiendo de 2v en analogía al
Ejemplo 1;
p.f.: 150ºC.
Preparación partiendo de 2u en analogía al
Ejemplo 1; p.f.: 250ºC.
Preparación partiendo del ejemplo 41 en analogía
al Ejemplo 21;
p.f.: 250ºC.
Preparación partiendo del ejemplo 41 en analogía
al Ejemplo 20;
p.f.: 250ºC.
Preparación partiendo de 2w en analogía al
Ejemplo 1;
p.f.: 165ºC.
Preparación partiendo de 2x en analogía al
Ejemplo 1;
p.f.: 219ºC, [\alpha]^{20}_{D} =
(-)19,5º (c = 1 en MeOH).
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden administrar por vía oral, transdermal, nasal, por inhalación
o parenteral. Los compuestos de acuerdo con la invención se
presentan en este caso en forma de componentes activos en formas de
administración usuales, por ejemplo en composiciones que
esencialmente consisten en un soporte farmacéutico inerte y en una
dosis eficaz del principio activo tales como, por ejemplo,
comprimidos, grageas, cápsulas, sellos, polvos, soluciones,
suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios, sistemas
transdermales, etc. Una dosis eficaz de los compuestos de acuerdo
con la invención se encuentra, en el caso de una administración
oral, entre 1 y 1000, preferiblemente entre 1 y 500, de manera
particularmente preferida entre 5-300 mg/dosis y, en
el caso de administración intravenosa, subcutánea o intramuscular,
entre 0,001 y 50, preferiblemente entre 0,1 y 10 mg/dosis. Para la
inhalación son adecuadas de acuerdo con la invención soluciones que
contienen 0,01 a 1,0, preferiblemente 0,1 a 0,5% de principio
activo. Para la aplicación por inhalación, se prefiere el empleo de
polvos. Asimismo, es posible emplear los compuestos de acuerdo con
la invención en forma de solución para infusión, preferiblemente en
una solución fisiológica de cloruro de sodio o solución de sales
nutricias.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
pasar a emplearse en solitario o en combinación con otros principios
activos de acuerdo con la invención, eventualmente también en
combinación con otros principios farmacológicamente activos. Formas
de administración adecuadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas,
supositorios, soluciones, zumos, emulsiones o polvos dispersables.
Correspondientes comprimidos se pueden obtener, por ejemplo, por
mezcladura del o de los principios activos con coadyuvantes
conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes tales como
carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes
disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico,
aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como
estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir un efecto
de depósito tal como carboximetilcelulosa,
acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de
vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias
capas.
De manera correspondiente se pueden preparar
comprimidos por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo
a los comprimidos con agentes utilizados habitualmente en
revestimientos para comprimidos, por ejemplo Kollidon o goma laca,
goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir un
efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede
consistir también en varias capas. Del mismo modo, la envolvente de
la gragea también puede consistir en varias capas para conseguir un
efecto de depósito, pudiendo utilizarse los coadyuvantes mencionados
antes en el caso de los comprimidos.
Zumos de los principios activos o bien
combinaciones de los principios activos de acuerdo con la invención
pueden contener adicionalmente todavía un edulcorante tal como
sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar, así como un agente mejorador
del sabor, por ejemplo sustancias aromatizantes tales como vanillina
o extracto de naranja. Pueden contener, además, coadyuvantes de
suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa de sodio,
humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes
grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras tales como
p-hidroxibenzoatos.
Las soluciones para inyección se preparan de
forma habitual, por ejemplo con adición de agentes conservantes
tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores
tales como sales de metales alcalinos del ácido
etilendiamino-tetraacético, y se envasan en frascos
para inyección o ampollas.
Las cápsulas que contienen uno o varios
principios activos o bien combinaciones de principios activos se
pueden preparar, por ejemplo, mezclando los principios activos con
soportes inertes tales como lactosa o sorbita y encapsulándolos en
cápsulas de gelatina.
Supositorios adecuados se pueden preparar, por
ejemplo, por mezcladura con agentes de soporte previstos para ello
tales como grasas neutras o polietilenglicol, o bien sus
derivados.
Una dosis diaria terapéuticamente eficaz oscila
entre 1 y 1000 mg, preferiblemente 10-500 mg por
adulto.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención pero sin limitar su alcance:
| A) | Comprimidos | por comprimido |
| principio activo | 300 mg | |
| lactosa | 240 mg | |
| almidón de maíz | 340 mg | |
| polivinilpirrolidona | 45 mg | |
| estearato de magnesio | 15 mg | |
| \overline{940 \ mg} |
El principio activo finamente molido, la lactosa
y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se
tamiza, tras lo cual se la humedece con una solución de
polivinilpirrolidona en agua, se la amasa, se la granula en húmedo y
se la seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el
estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se
prensa para formar comprimidos de forma y tamaño adecuados.
| B) | Comprimidos | por comprimido |
| principio activo | 80 mg | |
| almidón de maíz | 190 mg | |
| lactosa | 55 mg | |
| celulosa microcristalina | 35 mg | |
| polivinilpirrolidona | 15 mg | |
| carboximetilalmidón de sodio | 23 mg | |
| estearato de magnesio | 2 mg | |
| \overline{400 \ mg} |
El principio activo finamente molido, una parte
del almidón de maíz, la lactosa, celulosa microcristalina y
polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza, y se
elabora con el resto del almidón de maíz y agua para dar un
granulado que se seca y tamiza. A ello se añade el
carboximetilalmidón de sodio y el estearato de magnesio, se mezcla y
la mezcla se prensa para formar comprimidos de tamaño adecuado.
| C) | Grageas | por gragea |
| principio activo | 5,0 mg | |
| almidón de maíz | 41,5 mg | |
| lactosa | 30,0 mg | |
| polivinilpirrolidona | 3,0 mg | |
| estearato de magnesio | 0,5 mg | |
| \overline{80,0 \ mg} |
El principio activo, el almidón de maíz, la
lactosa y la polivinilpirrolidona se mezclan bien y se humedecen con
agua. La masa húmeda se prensa a través de un tamiz con una anchura
de malla de 1 mm, se seca a aproximadamente 45ºC y a continuación el
granulado se hace pasar por el mismo tamiz. Después de aportar por
mezcladura estearato de magnesio, se prensan núcleos de grageas
abombados con un diámetro de 6 mm en una máquina para la formación
de comprimidos. Los núcleos de grageas, así preparados, se revisten
de manera conocida con una capa que consiste esencialmente en azúcar
y talco. Las grageas acabadas se pulen con cera.
\newpage
| D) | Cápsulas | por cápsula |
| principio activo | 50,0 mg | |
| almidón de maíz | 268,5 mg | |
| estearato de magnesio | 1,5 mg | |
| \overline{320,0 \ mg} |
La sustancia y el almidón de maíz se mezclan y se
humedecen con agua. La masa húmeda se tamiza y se seca. El granulado
seco se tamiza y se mezcla con estearato de magnesio. La mezcla
final se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1.
| E) | Solución para ampollas | |
| principio activo | 50 mg | |
| cloruro de sodio | 50 mg | |
| agua para inyección | 5 ml |
El principio activo se disuelve al pH propio o,
eventualmente, a pH 5,5 a 6,5 y en agua y se mezcla con cloruro de
sodio en calidad de isotónico, la solución obtenida se filtra hasta
quedar exenta de pirógenos y el filtrado se envasa en ampollas en
condiciones asépticas que, a continuación, se esterilizan y se
funden. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de principio
activo.
| F) | Supositorios | |
| principio activo | 50 mg | |
| grasa dura | 1650 mg | |
| \overline{1700 \ mg} |
La grasa dura se funde. A 40ºC se dispersa
homogéneamente la sustancia activa molida. Se enfría hasta 38ºC y se
vierte en moldes para supositorios débilmente enfriados con
anterioridad.
Claims (13)
1. Compuestos de la fórmula general 1
en
donde
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alquiloxi C_{1}-C_{6}, OH, F, Cl o Br;
R^{3} y R^{3'}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno, F, Cl, Br, metilo, etilo, OH, CF_{3},
metoxi o fenilo que puede estar eventualmente sustituido con un
radical elegido del grupo F, Cl, Br, metilo, etilo, OH, CF_{3} y
metoxi;
R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o diferentes,
pueden significar hidrógeno, metilo o etilo,
X puede significar NH_{2}, NH-(alquilo
C_{1}-C_{6}), N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2}, pudiendo ser los dos
grupos alquilo C_{1}-C_{6} iguales o
diferentes, NH-COH,
NH-CO(alquilo
C_{1}-C_{6}) o F;
A puede significar
-(CH_{2})_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-O,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{4}-, -CH(alquilo
C_{1}-C_{6})-O-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-O-,
-(CH_{2})_{5}-,
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2},-(CH_{2})_{3}-O-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{4}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-
eventualmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como,
eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente
inocuas.
2. Compuestos de la fórmula general 1 según la
reivindicación 1,
en
donde
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, OH, F, Cl o
Br;
R^{3} y R^{3'}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno, F, Cl, Br, metilo, etilo, OH, CF_{3},
metoxi o fenilo que está sustituido con un radical elegido del
grupo F, Cl, Br y, preferiblemente, metilo;
R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o diferentes,
pueden significar hidrógeno o metilo;
X puede significar NH_{2}, NH-(metilo),
N(metilo)_{2}, NH-(etilo),
N(etilo)_{2}, NH-COH,
NH-COMe o F;
A puede significar
-CH_{2}-CH_{2}-O,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH(metilo)-O-CH_{2}-,
-CH(etilo)-O-CH_{2}-,
-CH(isopropilo)-O-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-O-,
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-O-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{4}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
eventualmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como,
eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente
inocuas.
3. Compuestos de la fórmula general 1 según la
reivindicación 1 ó 2,
en
donde
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno o F;
R^{3} y R^{3'}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno, F, Cl, Br, CF_{3} o metilo;
R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o diferentes,
pueden significar hidrógeno o metilo;
X puede significar NH_{2}, NH-(metilo),
N(metilo)_{2}, NH-COH,
NH-COMe o F;
A puede significar
-CH(metilo)-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-
o
eventualmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como,
eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente
inocuas.
4. Compuestos de la fórmula general 1 según la
reivindicación 1, 2 ó 3,
en
donde
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno o F;
R^{3} y R^{3'}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno, F, Cl, Br, CF_{3} o metilo;
R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o diferentes,
pueden significar hidrógeno o metilo;
X puede significar NH_{2}, NH-(metilo) o
NH-COH;
A puede significar
-CH(metilo)-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-
o
eventualmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como,
eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente
inocuas.
5. Compuestos de la fórmula general 1 según la
reivindicación 1, 2 ó 3,
en
donde
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, pueden
significar hidrógeno o F;
R^{3} y R^{3'} pueden significar
hidrógeno;
R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o diferentes,
pueden significar hidrógeno o metilo;
X puede significar F;
A puede significar
-CH(metilo)-O-CH_{2}-,
eventualmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como,
eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente
inocuas.
6. Preparado farmacéutico, caracterizado
por un contenido en uno de los compuestos de la fórmula 1 según una
de las reivindicaciones 1 a 5 junto a coadyuvantes y sustancias de
soporte habituales.
7. Uso de uno de los compuestos de la fórmula 1
según una de las reivindicaciones 1 a 5 como medicamento.
8. Uso de un compuesto de la fórmula 1 según una
de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un
medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades o
trastornos en los que el bloqueo del canal del sodio dependiente de
la tensión puede desplegar una utilidad terapéutica.
\newpage
9. Uso de un compuesto de la fórmula 1 según una
de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un
medicamento para la prevención o el tratamiento de arritmias,
espasmos, isquémias cardiaca y cerebral, dolores, así como
enfermedades neurodegenerativas.
10. Uso de un compuesto de la fórmula 1 según una
de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un
medicamento para la prevención o el tratamiento de epilepsia,
hipoglicemia, hipoxia, anoxia, trauma cerebral, edema cerebral,
apoplejía del cerebro, asfixia perinatal, degeneraciones del
cerebelo, esclerosis lateral amiótropa, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ciclofrenia,
hipotonía, infarto de corazón, trastornos del ritmo cardíaco,
angina de pecho, dolor crónico, dolor neuropático o anestesia
local.
11. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula general 1
en donde los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{3'}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A pueden tener los
significados mencionados en las reivindicaciones
1-5, y X representa NH_{2}, caracterizado
porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general
3
en donde los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{3'}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A pueden tener los
significados mencionados en las reivindicaciones
1-5, en un disolvente aromático bajo catálisis con
paladio, con una fuente de
nitrógeno.
12. Compuestos intermedios de la fórmula general
3
en donde los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{3'}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A pueden tener los
significados mencionados en las reivindicaciones
1-5.
13. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula general 1
en donde los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{3'}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A pueden tener los
significados mencionados en las reivindicaciones
1-5, caracterizado porque compuestos de la
fórmula general 1, en los que X representa
NH_{2},
- a)
- se hacen reaccionar en un disolvente orgánico polar, con una base y un correspondiente agente alquilante, para dar compuestos de la fórmula general 1, en los que X representa NH-(alquilo C_{1}-C_{6}) o N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, o
- b)
- se hacen reaccionar bajo enfriamiento, en presencia de ácidos, con aldehídos o cetonas, y las bases de Schiff o las sales de iminio, así formadas de manera intermedia, se reducen a continuación con hidruros de metales para dar compuestos de la fórmula general 1, en los que X representa NH-(alquilo C_{1}-C_{6}) o N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, o
- c)
- se hacen reaccionar, en presencia de una base, con un cloruro de ácido o anhídrido para dar compuestos de la fórmula general 1, en los que X representa NHCO(alquilo C_{1}-C_{6}) o
- d)
- eventualmente, los
compuestos de la fórmula 1, en los que X representa
NHCO(alquilo C_{1}-C_{6}), eventualmente
obtenidos según la etapa c) se reducen a continuación con hidruros
de metales, bajo catálisis con ácidos de Lewis, en compuestos de la
fórmula general 1, en los que X representa NH-(alquilo
C_{1}-C_{6}) o N(alquilo
\hbox{C _{1} -C _{6} ) _{2} , o}
- e)
- se transforman, a temperatura elevada, por reacción con ácido fórmico, en los compuestos de la fórmula general 1, en los que X representa NHCOH, o
- f)
- se hacen reaccionar por diazotación de y subsiguiente ebullición con BF_{4}^{-} para dar los compuestos de la fórmula 1, en los que X representa F.
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|---|---|---|---|
| DE19957156 | 1999-11-27 | ||
| DE19957156A DE19957156A1 (de) | 1999-11-27 | 1999-11-27 | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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