JPH06100567A - １４−ヒドロキシ−ｎ−（２−メトキシエチル）−７，８−ジヒドロモルフィン及び−ノルイソモルフィン、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用 - Google Patents

１４−ヒドロキシ−ｎ−（２−メトキシエチル）−７，８−ジヒドロモルフィン及び−ノルイソモルフィン、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用

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JPH06100567A
JPH06100567A JP4280878A JP28087892A JPH06100567A JP H06100567 A JPH06100567 A JP H06100567A JP 4280878 A JP4280878 A JP 4280878A JP 28087892 A JP28087892 A JP 28087892A JP H06100567 A JPH06100567 A JP H06100567A
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methoxyethyl
reducing agent
acid
hydroxy
preparation
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Herbert Merz
ヘルベルト・メルツ
Ingrid Wiedemann
イングリット・ヴィーデマン
Helmut Ensinger
ヘルムート・エンジンガー
Klaus Stockhaus
クラウス・シュトックハウス
Matthias Grauert
マティアス・グラウアート
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 中枢神経系に作用して、非耽溺性の鎮痛薬と
して使用することができるモルフィン誘導体、その製造
方法及びこれを含む薬剤を提供することを目的とする。 【構成】 一般式Ｉ、 【化１】 で示される化合物、及び、Ｎ−（２−メトキシエチル）
−ノルオキシモルフィンを還元剤と反応させ、反応混合
物を処理しそして反応生成物を単離することを特徴とす
る上記化合物の製造方法、並びに、上記化合物を含有す
る薬剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、下記の一般式Ｉａおよ
びＩｂで示されるエピマー化合物、すなわち、１４−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−７，８−ジヒ
ドロモルフィン（Ｉａ）及び１４−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−メトキシエチル）−７，８−ジヒドロノルイソモ
ルフィン（Ｉｂ）、それらの製造方法及びそれらの薬剤
としての使用に関する。
【０００２】
【化２】
【０００３】本発明は更に、有機酸又は無機酸との生理
学的に適した対応する酸付加塩に関する。好ましい塩
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸又は安
息香酸の塩である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明の化合物及びそれらの酸付加塩は、価値
ある薬理学的性質を有し、中枢神経系に対し治療上有用
な作用を有して、痛みの制御における非耽溺性の鎮痛薬
として使用することができる。
【０００５】本発明の化合物の鎮痛作用は、S. Irwin
〔Psychopharmacologia, 13: 222-257(1968)〕に従って
実施するフェニルキノン苦悶試験によって実証すること
ができる。この試験においては、本発明の化合物Ｉａ
は、２．５ｍｇ／ｋｇ経口投与（６４％有効）の平均有
効投与量（ＭＥＤ）を有し、本発明の化合物Ｉｂは、１
０ｍｇ／ｋｇ経口投与（７１％有効）のＭＥＤを有す
る。比較物質としてのイブプロフェンは、２５ｍｇ／ｋ
ｇ経口投与の投与量で６５％の効果を有する。〔 3Ｈ〕
−ナロキソンを放射性リガンドとして使用する阿片剤受
容体結合試験においては、Ｉａは２．１４ｎＭのＫi を
有し、そして０．１Ｍの塩化ナトリウムを添加すると
２．３９ｎＭのＫi を有し、これは１．１２のナトリウ
ムシフトに相当する。これら２つの結合試験において、
ＩｂはＫi 値１．０７ｎＭ及び１．１９ｎＭをそれぞれ
有する（ナトリウムシフト：１．１１）。この小さいナ
トリウムシフトは、本発明の化合物の拮抗的性質を示し
ている。〔 3Ｈ〕−ジヒドロモルフィンを放射性リガン
ドとして使用する阿片剤受容体結合試験においては、Ｉ
ａは０．９１ｎＭのＫi を有し、Ｉｂは１．７９ｎＭの
Ｋi を有する。
【０００６】本発明の化合物は、それ自身既知の種々の
方法によって、Ｎ−（２−メトキシエチル）−ノルオキ
シモルフィンの還元により製造することができる。
【０００７】このノルオキシモルフィン誘導体の製造
は、ドイツ国出願公開３２２０８３１より知られてい
る。
【０００８】Ｎ−（２−メトキシエチル）−ノルオキシ
モルフィン塩酸塩の還元は、それ自身（先行技術より）
知られている方法によって行われる（R.C. Larock, Com
prehensive Organic Transformations, A Guide to Fun
ctional Group Preparations, VCH Verlagsgesellschaf
t m.b.H., Weinheim, 1989, 第527 頁以降、及びその引
用文献； J. March, Advanced Organic Chemistry, J.
Wiley & Sons, New York, 1985,第809 頁及びその引用
文献； C. Ferri, Reaktionen der organischen Synth
ese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, 第102, 1
08頁及びその引用文献）。
【０００９】還元は、アルカリ金属ホウ素又はアルカリ
金属アルミニウム水素化錯体で、好ましくは触媒の存在
下に行うのが好ましい〔A. Hajos, Complex Hydrides,
Elsevier, New York 1979; H.O. House, Modern Synthe
tic Reactions, 第 2版, W.A. Benjamin, New York, 1
972,第49頁以降； O.H. Wheeler in Patai, The Chemi
stry of the Carbonyl Group, part 1, Interscience,
New York, 1966, 第507 頁以降, H.C. Brown, J. Chem.
Educ. 38: 173(1961); E. Schenker, Angew.Chem., 7
3: 81 (1961); E. Schenker, Newer Methods Prep. Or
g. Chem., 4: 196 (1968).〕。
【００１０】水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4 ）及
び水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4 ）は特に
好ましい還元剤である。
【００１１】特定された反応条件下で変化しないいかな
る不活性な溶媒も、本反応を実施するのに適している。
例としては、ジ−ｎ−ブチルエーテル、グリコールジメ
チルエーテル（glyme)、ジグリコールジメチルエーテル
(diglyme)のようなエーテル類、ジオキサン及びテトラ
ヒドロフランのような環状エーテル類、そして使用する
還元剤が許容するならば、好ましくは、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール又はグリコール等のアルコ
ールが含まれ、エタノールと水酸化ナトリウム溶液との
混合物が特に好ましい。上記の溶媒の混合物を使用する
こともまた可能である。
【００１２】還元そのものは−１０℃から反応混合物の
沸点までの範囲の温度において行われ、好ましくは−５
℃乃至４０℃の範囲において、そして特に好ましくは０
℃乃至３０℃の範囲において行われる。
【００１３】還元を行うためには、好ましい具体例にお
いては、Ｎ−（２−メトキシエチル）−ノルオキシモル
フィン塩酸塩は、エタノールと水酸化ナトリウム溶液と
の混合物に溶解され、そして還元剤、好ましくは水素化
ホウ素ナトリウムがこれに加えられる。還元が終了し、
反応生成物が単離された後、カラムクロマトグラフィー
によって精製され、２つのエピマーに分離されて単離さ
れる。
【００１４】他の好ましい具体例は、水素による接触還
元よりなる。この種の接触還元の実施は技術的に知られ
ている〔P.N. Rylander, "Catalytic Hydrogenation ov
er Platinum Metals", Academic Press, New York, 196
7.第238 頁〕。好ましくは、ラネーニッケルが触媒とし
て使用される〔J.A. Schreifels, P.C. Maybury andW.
E. Swartz Jr., J. Org. Chem. 46: 1263 (1981). 〕。
【００１５】上記の還元反応において、２つのエピマー
の混合物が得られる。対照的に、還元剤としてホルムア
ミジンスルフィン酸を使用した場合には〔N. Chatterji
e and H. Blumberg, J. Med. Chem., 18: 490 (1975).
〕、β−エピマーを標的とすることができる。
【００１６】以下の実施例は、本発明を該実施例の範囲
に限定することなく、本発明を例示することを意図した
ものである。
【００１７】
【実施例】１） ７．６４ｇ（０．０２ｍｏｌ）のＮ−
（２−メトキシエチル）−ノルオキシモルフィン塩酸塩
を、１５０ｍＬのエタノールに懸濁させ、１０．５ｍＬ
の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を攪拌しつつ添加して溶液
とする。攪拌を続けてながら、０．４１ｇの９８％
（０．０１ｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加す
る。混合物を更に１時間室温にて攪拌し、５０ｍＬの水
を加える。次いで溶媒を減圧留去し、約６０ｇの残渣を
得、これを氷浴中２時間放置して結晶化させる。沈殿し
た結晶を吸引濾過し、１０ｍＬの水で３回洗浄し、次い
で乾燥させる。母液は約３０ｇへと濃縮し、氷で冷却し
つつもう一度結晶化させる。結晶を吸引濾過し、水で洗
浄しそして乾燥させる。
【００１８】結晶を、１ｋｇのシリカゲル（Macherey a
nd Nagel製のMN K 60, 230-400メッシュASTM) 上、クロ
ロホルム、メタノール及び濃アンモニアの混合物（９
０：１０：０．５）を溶離液として用いてカラムクロマ
トグラフィーにより、２つのエピマーに分離する。適当
な画分を減圧留去し、残渣をエタノールから結晶化させ
る。１．８８ｇ（２７％）の１４−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−メトキシエチル）−７，８−ジヒドロノルモルフ
ィン（α−エピマー）が、先に流出する同位体として融
点１９７−１９４℃にて得られ、１．１３ｇ（１６％）
の１４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−
７，８−ジヒドロノルイソモルフィン（β−エピマ
ー）、融点２０１−２０３℃、が得られる。これら２つ
のエピマーは次の旋光値を有する。 〔α〕25 D （α−エピマー）： −１５５．３° （ｃ＝１，ＣＨ3 ＯＨ／１Ｎ塩酸、１：１）及び〔α〕
25 D （β−エピマー）：−１３０．２°（ｃ＝１，ＣＨ
3 ＯＨ／１Ｎ塩酸、１：１）
【００１９】２） ７．６４ｇ（０．０２ｍｏｌ）のＮ
−（２−メトキシエチル）−ノルオキシモルフィン塩酸
塩を４００ｍＬの水に窒素雰囲気下で溶解し、１１ｍＬ
の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を攪拌しつつ添加する。透
明な溶液が得られ、これに、７０ｍＬの２Ｎ水酸化ナト
リウム溶液中の８．６４ｇ（０．０８ｍｏｌ）のホルム
アミジンスルフィン酸を添加する。混合物を次いで８５
℃にて１時間攪拌し、室温まで冷却し、そして濃塩酸５
滴と、水１００ｍＬ中の１０ｇの炭酸ナトリウム及び１
０ｇの炭酸水素ナトリウムの溶液とを混合する。水相を
１５０ｍＬのジクロルメタンで６回抽出する。有機抽出
液を合わせて乾燥し、乾燥剤を濾去した後、溶媒を減圧
留去する。残渣を約１００ｍＬのエタノールから再結晶
する。この方法で、５．０ｇ（７２％）の１４−ヒドロ
キシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−７，８−ジヒドロ
ノルイソモルフィン（β−エピマー）、融点２０１℃、
が得られる。
【００２０】本発明はまた、非毒性で不活性の薬剤学的
に許容し得る担体に加えて本発明の１若しくはより多く
の化合物を含む、又は本発明の１若しくはより多くの活
性物質よりなる、薬剤学的調製物、並びに、これらの調
製物を製造する方法をも包含する。
【００２１】本発明はまた、投与単位の形態での薬剤学
的調製物をも含む。これは、該調製物が個々の項目、例
えば、活性物質含量が単一投与量の一部分又は多数分に
対応しているものである、裸の又はコートされた錠剤、
カプセル剤、丸剤、坐剤及びアンプルの形態で提供され
ることを意味する。投与単位は、単一投与量の１、２、
３又４倍は又は単一投与量の1/2 、1/3 又は1/4 を含む
ものであってよい。である。
【００２２】単一投与量は、好ましくは、一回の適用に
おいて投与される活性物質量を含み、一般的には、一日
量の全量、半量又は1/3 若しくは1/4 に相当する。
【００２３】「非毒性で不活性の薬剤学的に許容し得る
担体」の語は、固形の、半固形の又は液体の希釈剤、充
填剤及びあらゆる種類の処方賦形剤を示す。
【００２４】好ましい薬剤学的調製物は、裸の又はコー
トされた錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、坐剤、溶液
剤、懸濁液剤及び乳濁液剤である。
【００２５】裸の又はコートされた錠剤、カプセル剤、
丸剤及び顆粒剤は、（ａ）例えば澱粉、乳糖、ショ糖、
ブドウ糖、マンニトール及び珪酸等の充填剤及び増量
剤、（ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギ
ン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤、
（ｃ）例えばグリセリン等の保湿剤、（ｄ）例えば寒
天、炭酸カルシウム及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、
（ｅ）例えばパラフィン等の溶解遅延剤及び（ｆ）例え
ば第４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（ｇ）例
えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン等
の湿潤剤、（ｈ）例えばカオリン及びベントナイト等の
吸着剤、及び（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム又
はマグネシウム及び固体ポリエチレングリコール、又
は、（ａ）乃至（ｉ）に掲げた物質の混合物のような通
常の担体に加えて、本発明の１又はより多くの活性物質
を含有することができる。
【００２６】裸の及びコートされた錠剤、カプセル剤、
丸剤及び顆粒剤には、所望により乳白剤を含んだ慣用の
コーティング及びシェルを施すことができ、そして、活
性物質を消化管の特定部分においてのみ又は優先的に、
所望により一定時間の遅延の後に、放出するように構成
することができる一方、例えばポリマー物質及びワック
ス等を、埋め込み組成物として用いることができる。
【００２７】活性物質は所望により、上記の担体の１つ
又はより多くと共に、大型カプセルの形態で提供するこ
とができる。
【００２８】坐剤は、活性物質に加えて、通常の水溶性
又は水不溶性担体、例えばポリエチレングリコール類、
脂質例えばカカオ脂、及び高級エステル類（例えばＣ14
アルコールとＣ15脂肪酸とのエステル）又はこれらの物
質の混合物を含有することができる。
【００２９】溶液及び乳濁液は、活性物質に加えて、溶
媒、溶解補助剤、可溶化剤及び乳化剤のような通常の担
体、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油脂特に、
綿実油、落花生油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマ
シ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリンホルマール、
テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコー
ル類、及び、ソルビタンの脂肪酸エステル類、又はこれ
らの物質の混合物を含有することができる。
【００３０】非経口的な使用のためには、溶液及び乳濁
液はまた、無菌のそして血液と等張の形態で提供するこ
ともできる。
【００３１】懸濁液は、活性物質に加えて、液体希釈剤
のような通常の担体、例えば水、エチルアルコール、プ
ロピレングリコール、懸濁化剤例えばエトキシル化イソ
ステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビト
ール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ
水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカ
ントゴム、又はこれらの物質の混合物を含有することが
できる。
【００３２】上記に提示した形態はまた、着色剤、保存
剤及び匂いと香りの改善のための添加剤、例えばハッカ
油及びユーカリ油、並びに、サッカリンのような甘味料
を含有することもできる。
【００３３】治療上有効な化合物は、好ましくは上述の
薬剤学的調製物において、約０．１乃至９９．５重量
％、好ましくは約０．５乃至９５重量％の総混合物濃度
にて提供される。
【００３４】上述の薬剤学的組成物はまた、本発明の化
合物に加えて、他の薬剤学的に活性な物質を含有するこ
ともできる。
【００３５】上述の薬剤学的組成物は、既知の方法によ
る通常の仕方で、例えば、活性物質を担体と混合するこ
とによって製造される。
【００３６】上述の調製物は、経口的、直腸的、非経口
的（静脈内、筋肉内、皮下）経路により投与することが
できる。適当な調製物には、注射溶液、治療用の溶液及
び懸濁液が含まれる。
【００３７】ヒトの医薬品としては、一般に、所望の結
果を達成するために、好ましくは単一投与量を数回投与
する形で、本活性物質を全量で２４時間当たり、約０．
５乃至約５００、好ましくは５乃至１００ｍｇ／ｋｇ体
重の量投与することが有利であることが判明している。
単一投与量は、本発明の活性物質を、好ましくは約１乃
至約８０、より好ましくは３乃至３０ｍｇ／ｋｇ体重の
量に含む。しかしながら、患者の体質及び体重、疾患の
性質及び重さ、調製物のタイプと薬物の投与のタイプ、
並びに薬物を投与する時間的な長さ及び間隔に応じて、
上に特定した投与量から逸脱することも必要であろう。
【００３８】従って、ある場合には、上記に特定した活
性物質量より少ない量を用いれば十分であろうし、一
方、他の場合には、上記に特定した量より増やす必要が
あろう。本活性物質の至適の投与量及び投与方法は、当
業者がその専門知識に基づき容易に決定することができ
る。
【００３９】以下の調製物の実施例は、本発明を説明す
るためのものであり、これを限定するものではない。
【００４０】１． 錠剤：錠剤は次の成分を含む。 式Ｉの活性物質 ０．０２０部 ステアリン酸 ０．０１０部ブドウ糖 １．８９０部 全量 １．９２０部
【００４１】〔調製方法〕各物質を既知の仕方で混合
し、混合物を圧縮して、各１．９２ｇであり２０ｍｇの
活性物質を含有する錠剤を形成する。
【００４２】２． 軟膏剤：軟膏剤は、以下の成分から
作られる。 式Ｉの活性物質 ５０ ｍｇNeribas 軟膏（Scherax のブランド名) 全量 １０ ｇ
【００４３】〔調製方法〕活性物質を０．５ｇの軟膏基
剤と共に粉砕し、残りの基剤を徐々に加えて１．０ｇの
量として軟膏剤を形成する。０．５％の軟膏剤が得られ
る。基剤中の活性物質の分布は、顕微鏡下に光学的にモ
ニターする。
【００４４】３． クリーム剤 組成： 式Ｉの活性物質 ５０ ｍｇNeribas 軟膏（Scherax のブランド名) 全量 １０ ｇ
【００４５】〔調製方法〕活性物質を０．５ｇのクリー
ム基剤と共に乳棒を用いて粉砕し、残りの基剤を徐々に
加えて１．０ｇの量とする。０．５％のクリーム剤が得
られる。基剤中の活性物質の分布は、顕微鏡下に光学的
にモニターする。
【００４６】４． アンプル溶液 組成： 式Ｉの活性物質 １．０ ｍｇ 塩化ナトリウム ４５．０ ｍｇ注射用蒸留水 全量 ５．０ ｍＬ
【００４７】〔調製方法〕それ自身のｐＨにおいて又は
所望によりｐＨ５．５乃至６．５において活性物質を水
に溶解し、塩化ナトリウムを加えて溶液を等張化する。
得られた溶液を濾過してパイロージェンを除去し、濾液
を無菌条件下にてアンプルに移し、次いでこれを滅菌し
て溶閉する。アンプルは１ｍｇ、５ｍｇ及び１０ｍｇの
活性物質を含む。
【００４８】５． 坐剤 各坐剤は以下を含む： 式Ｉの活性物質 １．０部 カカオ脂（融点３６−３７℃） １２００．０部カルナウバロウ ５．０部
【００４９】〔調製方法〕カカオ脂及びカルナウバロウ
を一緒に融解する。４５℃にて、活性物質を加え、混合
物を攪拌して完全に分散させる。混合物を適当なサイズ
の型に注ぎ、坐剤を適切に包装する。
フロントページの続き (72)発明者 イングリット・ヴィーデマン ドイツ連邦共和国 6200 ヴィースバーデ ン、ドゥーデンシュトラーセ 16 (72)発明者 ヘルムート・エンジンガー ドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイム アム ライン、マークデブルガーシュト ラーセ 54 (72)発明者 クラウス・シュトックハウス ドイツ連邦共和国 6530 ビンゲン、プフ ァーラー・ヘーベラー・シュトラーセ 35 (72)発明者 マティアス・グラウアート ドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイム アム ライン、イン・デア・デルヴィー ゼ 62

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ、 【化１】 で示されるモルフィン誘導体。
  2. 【請求項２】請求項１に記載の化合物を含有することを
    特徴とする、薬剤学的調製物。
  3. 【請求項３】痛みを緩解する効果を有する薬剤学的調製
    物の調製における請求項１に記載の化合物及びその酸付
    加塩の使用。
  4. 【請求項４】Ｎ−（２−メトキシエチル）−ノルオキシ
    モルフィンを還元剤と反応させ、反応混合物を処理しそ
    して反応生成物を単離することを特徴とする、請求項１
    に記載の一般式Ｉで示される化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】該還元剤が第３主族の元素の水素化錯体で
    あることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】該還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを
    使用することを特徴とする、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】該還元剤として水素化アルミニウムリチウ
    ムを使用することを特徴とする、請求項５に記載の方
    法。
  8. 【請求項８】該還元が触媒の存在下に水素によって行わ
    れることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
  9. 【請求項９】該触媒がラネーニッケルであることを特徴
    とする、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】該還元剤としてホルムアミジンスルフィ
    ン酸を使用することを特徴とする、請求項４に記載の方
    法。
JP4280878A 1991-09-27 1992-09-25 １４−ヒドロキシ−ｎ−（２−メトキシエチル）−７，８−ジヒドロモルフィン及び−ノルイソモルフィン、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用 Pending JPH06100567A (ja)

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