ES2210122T3 - Sistema terapeutico transdermal para la administracion de zaleplon. - Google Patents

Abstract

Preparado farmacéutico que contiene zaleplon, caracterizado por estar constituido el preparado por un sistema terapéutico transdérmico en forma de parche con una capa superior, un reservorio de principio activo adhesivo por contacto unido a ella y una capa protectora separable antes de la aplicación, conteniendo el reservorio de principio activo zaleplon.

Description

Sistema terapéutico transdermal para la administración de zaleplon.

La invención se refiere a un preparado farmacéutico que contiene zaleplon como principio activo en forma de sistema terapéutico transdérmico. La invención comprende además la utilización de zaleplon para la fabricación de sistemas terapéuticos transdérmicos para el tratamiento o profilaxis de afecciones o trastornos de la salud, así como a un procedimiento para la fabricación de dichos sistemas terapéuticos transdérmicos.

Los sistemas terapéuticos transdérmicos (STT) son formas farmacéuticas, que se aplican sobre la piel y están diseñados para transferir un medicamento al organismo de modo sistémico por absorción a través de la piel. Los STT pueden aumentar el valor terapéutico de la administración de un medicamento mediante la transferencia continua de principio activo al riego sanguíneo durante un periodo de tiempo prolongado. De este modo pueden soslayarse problemas como la intolerancia gastrointestinal, la absorción escasa por vía entérica, el metabolismo hepático de primer paso y la frecuencia de aplicación elevada para semividas cortas.

Los STT, según el estado actual de la técnica, están constituidos por una capa soporte impermeable a los medicamentos, una capa reservorio qué contiene medicamentos, así como una capa adhesiva de contacto para la fijación sobre la piel, pudiendo ser esta capa reservorio idéntica a la capa reservorio que contiene medicamentos, y una capa protectora impermeable a los medicamentos, que se retira antes de la aplicación. Adicionalmente puede existir una membrana de control. La capa reservorio que contiene medicamento consta de medicamento (principio activo) y excipientes, Vg. plastificantes, aglutinantes, solubilizantes, estabilizantes, cargas, sustancias soporte y acelerantes de permeación.

El principio activo zaleplon, químicamente una pirazolpirimidina, es un nuevo somnífero, que pertenece al tipo de las no-benzodiazepirias. Los efectos del zaleplon se basan en la acción agonista sobre el receptor de benzodiazepinas subtipo omega 1 (tipo 1) del complejo del receptor GABA(A) (Scharf M., A new Option for insomnia., Health News, 1999 Oct. 1, 5(12):4; Annseau M., Pharma-clinics, Drug of the month. zaleplon. Rev. Med Liege 1999, Aug; 54(8):705-6).

El sueño es un proceso de recuperación del organismo, que se repite constantemente. Transcurre en diversas fases:

a)

Fase de sueño profundo, con ondas eléctricas cerebrales retardadas; también caracterizado como sueño pasivo de recuperación. Durante este sueño tienen lugar procesos regenerativos y reparadores en muchos órganos.

b)

Fase en la que se producen los sueños, con ondas eléctricas cerebrales planas y rápidos movimientos oculares; sirve fundamentalmente para el tratamiento de las informaciones registradas durante el día.

En el sueño normal se alternan ambas fases cuatro o cinco veces después del estadio de conciliación del sueño. Ambos tipos de sueño son absolutamente necesarios para la recuperación corporal y psíquica. Los trastornos del sueño tienen lugar cuando se altera de modo importante este proceso de recuperación, sea por causa de un cambio en la duración del sueño o del desarrollo de sus fases. Aproximadamente el 10% de la población padece trastornos crónicos del sueño, y cerca de un 50% padece trastornos pasajeros.

El producto zaleplon ha sido investigado en los Estados Unidos, Canadá y Europa en un estudio clínico realizado en más de 3700 pacientes, incluyendo personas con edades comprendidas entre 65 y 85 años. En los estudios clínicos el producto se ha revelado como muy eficaz en pacientes con trastornos del sueño, reduciendo significativamente la latencia del sueño, tanto la polisomnográfica como la valorada subjetivamente, en comparación con un placebo. zaleplon no empeora los estadios de sueño 3 y 4 (sueño delta o sueño profundo). Los efectos sobre el sueño REM, duración total del sueño y eficacia del sueño dieron resultados variables en los distintos estudios, probablemente en función de las dosis utilizadas (décimo segunda Convención Anual de la Assoc. Prof. Sleep Soc. 15/7/98, Nueva Orleáns).

Lo cierto es que el zaleplon también presenta ciertos inconvenientes, derivados de la farmacocinética: el zaleplon se reabsorbe rápidamente después de la administración oral, pero la disponibilidad absoluta solo es del 30%. La semivida plasmática es sólo de una hora. Esto puede tener como consecuencia que la administración oral de zaleplon acorte la latencia del sueño y tenga como efecto la conciliación del sueño, pero que no garantice siempre un sueño prolongado, de modo que los pacientes se despierten en el transcurso del sueño y tengan que tomar otra dosis del medicamento. Hay que tener en cuenta que los somníferos deben administrarse por principio en la dosis más baja posible. Por lo tanto, el aumento de la dosis oral para mejorar particularmente la duración del sueño sólo es posible con grandes limitaciones.

Por todo lo expuesto, la tarea de la presente invención consistía en la puesta a punto de un preparado farmacéutico que contiene zaleplon, el cual evitara en gran medida los inconvenientes anteriormente descritos, asociados a la administración oral del principio activo zaleplon. Al mismo tiempo, el preparado farmacéutico debe ser útil para el tratamiento de los trastornos de conciliación del sueño y de duración del sueño.

Esta tarea se resuelve según la invención mediante un preparado farmacéutico según la reivindicación 1, en la cual el preparado farmacéutico que contiene zaleplon es un sistema terapéutico transdérmico (STT) en forma de parche, estando el principio activo zaleplon dentro del reservorio de principio activo del STT. El STT según la invención puede utilizarse para el tratamiento de los trastornos de conciliación del sueño y/o de duración del sueño mediante la administración transdérmica de zaleplon.

Una condición de la administración transdérmica de zaleplon para el tratamiento de trastornos del sueño es que se alcance un flujo elevado de principio activo in vivo, lo cual se consigue con los preparados transdérmicos de acuerdo con la invención. Al utilizar STT que contienen zaleplon según la invención aplicados sobre la piel tiene lugar, al contrario de lo que ocurre en la administración por vía oral, una transferencia prácticamente constante de principio activo a lo largo del periodo de aplicación. De este modo se compensa o equilibra la rápida eliminación que tiene lugar, propia del principio activo zaleplon, mediante un aporte constante desde el reservorio de principio activo del STT. Además, de este modo se soslaya el problema de la disponibilidad oral. La administración transdérmica del somnífero puede ser especialmente ventajosa en el caso de pacientes, que tienen que tomar otros muchos medicamentos por vía oral. Por otra parte, la administración transdérmica también es más segura y controlable para el paciente, Vg. en caso de trastornos de la memoria, los cuales pueden provocar en determinados casos que un medicamento de administración oral se tome por error varias veces en un periodo de tiempo corto, lo cual podría producir una sobredosis.

La aplicación de los preparados farmacéuticos según la invención puede llevarse a cabo de modo que los correspondientes STT se adhieran a la piel en forma de parches unas 2 h antes de retirarse a dormir y se despeguen después de levantarse por la mañana. La acción del fármaco decrece rápidamente tras la retirada del parche, debido a la rápida eliminación y a la semivida corta del mismo, de modo que no se producen efectos de "resaca", como ocurre con muchos otros somníferos.

Los STT según la invención pueden utilizarse básicamente en forma de sistemas matriciales o en forma de sistemas de membrana o de reservorio a modo de bolsa. En relación con la utilización de polímeros, resinas y otros aditivos no hay limitaciones, exceptuando que la formulación tiene que ser compatible con el principio activo zaleplon y tiene que ser capaz de transferir dicho principio activo a la piel. En su versión más sencilla puede obtenerse un STT según la invención dispersando o disolviendo zaleplon en forma grosera (partículas), coloidal o molecular en una solución de polímeros de base y aplicando esta mezcla por recubrimiento sobre un substrato adecuado; por regla general una lámina termoplástica siliconada (la ulterior capa protectora). Después de secar o eliminar por evaporación los disolventes, se recubre la capa obtenida, que constituye el reservorio adhesivo por contacto del principio activo, con otra lámina plástica, que constituye la ulterior capa superior del STT. A continuación pueden obtenerse STT de las formas geométricas deseadas a partir de este laminado mediante corte por troquelado de productos planos.

Además de una matriz de principio activo, que puede también estar configurada como un reservorio en forma de bolsa, la estructura de los STT según la invención comprende una capa superior impermeable al principio activo y una capa protectora separable, que también es impermeable al principio activo.

Como capa superior son particularmente adecuados los poliésteres, que se caracterizan por una especial resistencia, así como cualquier otra materia plástica compatible con la piel, Vg. cloruro de polivinilo, acetato de vinilo-etileno, acetato de vinilo, polietileno, polipropileno, derivados celulósicos y otros muchos. En determinados casos la capa superior puede estar dotada de un revestimiento adicional, Vg. obtenido por vaporización con metales u otros aditivos bloqueadores de la difusión como el dióxido de silicio, dióxido de aluminio o sustancias análogas conocidas por el experto.

Se pueden utilizar los mismos materiales para la lámina protectora separable, que se utilizan para la capa superior, siempre y cuando la superficie de la lámina protectora haya sido convenientemente tratada para hacerla separable, Vg. mediante siliconado. Sin embargo, también pueden utilizarse otras capas protectoras separables como el papel tratado con politetrafluoretileno, celofán, cloruro de polivinilo o similares.

Como materias primas adecuadas para el preparado en forma de STT según la invención, especialmente para la fabricación de las capas matriz, se dispone sobre todo de polímeros a base de ácido acrílico y sus ésteres, poliacrilatos, isobutileno, acetato de vinilo-etileno, cauchos, copolimeros dieno-estireno, cauchos sintéticos o adhesivos de fusión en caliente. Desde luego esta relación no es completa, pero permite reconocer la amplia capacidad de aplicación del principio según la invención.

El STT según la invención también puede caracterizarse por estar el principio activo preferentemente en estado disuelto, para lo cual la formulación debería contener a ser posible un solubilizante. Para ello pueden utilizarse sobre todo alcoholes polivalentes, con especial preferencia 1,2-propanodiol. Otros ejemplos de solubilizantes apropiados son el alcohol tetrahidrofurfurílico, transcutol, butano-diol, glicerina, polietilenglicol 400, dietiltoluamida, mo-noisopropilidenglicerina.

La proporción de solubilizante, referida a la masa de STT acabado, puede oscilar entre el 1% y el 50%, prefiriéndose una proporción en masa entre el 5% y el 35%.

Para alcanzar un flujo de principio activo alto también ha resultado particularmente útil añadir un intensificador de penetración cutánea ("potenciador") al reservorio de principio activo (y según el caso también a otras capas del STT). Su concentración se encuentra preferentemente en un intervalo de 0,1% a 25%, con particular preferencia en uno de 1% a 10%, siempre referida a la masa del STT.

Como ejemplos de potenciadores adecuados citamos el decanol, dodecanol, ácido oleico, la dietanolamina del ácido oleico, ácido mirístico, sorbitanmonolaurato, polioxilauriléter. Se utiliza preferentemente polioxilauriléter Brij®.

Por otra parte, los STT que contienen zaleplon de acuerdo con la invención pueden contener también dos o más potenciadores.

Con objeto de alcanzar un grado de liberación elevado se prefiere que la concentración de principio activo sea lo más elevada posible en las capas portadoras de principio activo. No obstante hay que tener en cuenta, que las concentraciones excesivamente altas pueden perjudicar la estabilidad física.

Por este motivo, en los STT según la invención se utilizan concentraciones de principio activo del orden de 0,1% a 50%, preferentemente de 1% a 10%, siempre referidas a la masa total de las capas portadoras de principio activo.

De acuerdo con una forma de realización especial, los STT según la invención también pueden presentar dos o más capas matriz que contienen principio activo. En estos casos cada una de las capas matriz puede presentar distintas concentraciones de principio activo, potenciador o solubilizante. Las diferentes capas matriz también pueden distinguirse por tener adhesivos distintos.

El reservorio puede estar dotado adicionalmente de una membrana de control para la regulación de la transferencia del principio activo a la piel, siempre y cuando no existan ya otros mecanismos de control de liberación del principio activo.

Según otra forma de realización preferida, el principio activo también puede encontrarse en un reservorio en forma de bolsa, el cual está lleno con una matriz líquida, de elevada viscosidad, semisólida o tixotrópica. En este caso es particularmente útil que el reservorio de principio activo semisólido o tixotrópico contenga un agente de gelificación. La cara de la bolsa alejada de la piel tiene que ser impermeable al principio activo, mientras que la orientada hacia la piel tiene que ser permeable al principio activo. Una membrana permeable al principio activo (membrana de control) puede adoptar opcionalmente el control de la liberación del principio activo.

La fabricación de los STT según la invención puede realizarse, Vg., según el siguiente procedimiento: en primer lugar se disuelve el principio activo zaleplon y un potenciador apropiado, Vg. Brij®30, en un solubilizante, Vg. 1,2-propanodiol, debiendo alcanzar la concentración de zaleplon, a ser posible, la solubilidad de saturación. En caso necesario la solución también puede estar saturada. Esta solución se añade con ayuda de un dispositivo de agitación adecuado al adhesivo de silicona, el cual está a su vez disuelto en un disolvente, y se dispersa de modo que se obtiene una dispersión líquido-líquido lo más homogénea posible. Esta dispersión se aplica uniformemente por recubrimiento mediante un dispositivo adecuado sobre una lámina soporte. A continuación se elimina el disolvente del adhesivo de silicona y los posibles restos de solubilizante mediante un secado controlado. El laminado así obtenido se lamina después con otra lámina. Por último se cortan por troquelado los STT de una superficie determinada y se envasan en un envase adecuado.

El campo de aplicación principal de los STT que contienen zaleplon según la invención es el tratamiento de los trastornos del sueño, es decir de trastornos de conciliación del sueño y trastornos de duración del sueño.

Según la invención también pueden utilizarse los STT que contienen zaleplon para otras indicaciones. Citamos a título de ejemplo su utilización en el tratamiento de estados de tensión, excitación o ansiedad agudos y crónicos, así como en el tratamiento de estados que presentan tonicidad muscular elevada, Vg. en el tratamiento o profilaxis de espasmos o distensiones musculares. Los STT que contienen zaleplon pueden utilizarse también como medicación preliminar a intervenciones quirúrgicas o diagnósticas, como auxiliar en las anestesias, así como medicación postoperatoria.

Los STT que contienen zaleplon pueden utilizarse asimismo en la profilaxis o el tratamiento de determinados trastornos psíquicos, Vg. en psicosis derivadas de formas de esquizofrenia, estados de ansiedad o en depresiones. Asimismo, según la invención está prevista la utilización de STT que contienen zaleplon en el tratamiento o profilaxis de migrañas o de ataques epilépticos.

Claims (20)

1. Preparado farmacéutico que contiene zaleplon, caracterizado por estar constituido el preparado por un sistema terapéutico transdérmico en forma de parche con una capa superior, un reservorio de principio activo adhesivo por contacto unido a ella y una capa protectora separable antes de la aplicación, conteniendo el reservorio de principio activo zaleplon.

2. Preparado según la reivindicación 1, caracterizado por contener al menos un solubilizante, preferentemente del grupo de los alcoholes polivalentes, con especial preferencia 1,2-propanodiol.

3. Preparado según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por contener al menos un potenciador de penetración cutánea, preferentemente del grupo que comprende éteres de alcoholes grasos polioxietilenados, con especial preferencia Brij®30, así como ésteres de ácidos grasos polioxietilenados, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, ésteres de ácido graso de sorbitán, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos con metanol o etanol o isopropanol, ésteres de alcoholes grasos con ácido acético o ácido láctico.

4. Preparado según la reivindicación 3, caracterizado por contener una combinación de al menos dos potenciadores de penetración.

5. Preparado según alguna de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por la utilización para el reservorio de principio activo adhesivo por contacto de un adhesivo de contacto seleccionado del grupo que comprende los adhesivos de silicona, adhesivos a base de poliacrilatos, poliisobutilerios, politerpenos, copolímeros de etilenvinilacetato, cauchos, cauchos sintéticos o adhesivos de fusión en caliente, utilizándose preferentemente mezclas de los mencionados adhesivos de contacto fundibles.

6. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por tener el sistema terapéutico transdérmico una estructura laminar con al menos dos capas matriz poliméricas, conteniendo preferentemente al menos una de las capas matriz componentes poliméricos, que están seleccionados entre las sustancias indicadas en la reivindicación 5.

7. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por contener al menos una capa matriz del sistema terapéutico transdérmico componentes poliméricos seleccionados del grupo de las celulosas sustituidas, preferentemente de las celulosas de metilo o de etilo.

8. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por contener plastificante a una concentración de 0 a 30% en peso, preferentemente de 5 a 20% en peso, estando los plastificantes seleccionados del grupo que comprende los hidrocarburos, alcoholes, ácidos carboxílicos y sus derivados, éteres, ésteres y aminas.

9. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por estar conformado el reservorio de principio activo como reservorio en forma de bolsa, el cual está lleno con una matriz líquida, de viscosidad elevada, semisólida o tixotrópica, que contiene el principio activo zaleplon.

10. Utilización de zaleplon para la fabricación de un sistema terapéutico transdérmico para el tratamiento de trastornos de conciliación del sueño y trastornos de duración del sueño mediante administración transdérmica del principio activo zaleplon.

11. Utilización de zaleplon para la fabricación de un sistema terapéutico transdérmico para el tratamiento de estados de tensión, excitación o ansiedad agudos y crónicos.

12. Utilización de zaleplon para la fabricación de un sistema terapéutico transdérmico para el tratamiento de estados caracterizados por presentar tonicidad muscular elevada.

13. Utilización de zaleplon según la reivindicación 12, caracterizada por estar destinado el mencionado sistema a la terapia o profilaxis de espasmos o distensiones musculares.

14. Utilización según alguna de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizada por estar destinado el mencionado sistema a la medicación preliminar a intervenciones quirúrgicas o diagnósticas, o a la medicación postoperatoria.

15. Utilización según alguna de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizada por estar destinado el mencionado sistema a servir de auxiliar de un procedimiento de anestesia.

16. Utilización de zaleplon para la fabricación de un sistema terapéutico transdérmico para el tratamiento o la profilaxis de psicosis derivadas de formas de esquizofrenia.

17. Utilización de zaleplon para la fabricación de un sistema terapéutico transdérmico para el tratamiento o la profilaxis de depresiones.

18. Utilización de zaleplon para la fabricación de un sistema terapéutico transdérmico para el tratamiento o la profilaxis de ataques epilépticos.

19. Utilización de zaleplon para la fabricación de un sistema terapéutico transdérmico para el tratamiento o la profilaxis de migrañas.

20. Procedimiento para la fabricación de un sistema terapéutico transdérmico que contiene zaleplon según alguna de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por disolverse el principio activo zaleplon y un potenciador de penetración cutánea en un solubilizante, debiendo alcanzar la concentración de zaleplon a ser posible la solubilidad de saturación, y por dispersarse esta solución a continuación bajo agitación en una solución de adhesivo de contacto, aplicar la dispersión obtenida por recubrimiento sobre una lámina soporte, laminar esta con otra lámina una vez concluido el proceso de secado, y finalmente cortar mediante troquelado sistemas terapéuticos transdérmicos de una superficie determinada y envasarlos en un envase.