ES2202327T3 - Sistema terapeutico transdermico con acido acetilsalicilico como principio activo. - Google Patents
Sistema terapeutico transdermico con acido acetilsalicilico como principio activo.Info
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Abstract
UN SISTEMA TRANSDERMAL TERAPEUTICO QUE CONTIENE ACIDO ACETILSALICILICO COMO PRINCIPIO ACTIVO LLEVA UNA ESTRUCTURA LAMINADA CON UNA CAPA POSTERIOR IMPERMEABLE A LA HUMEDAD Y AL PRINCIPIO ACTIVO, Y ADEMAS LLEVA UNA O VARIAS CAPAS MATRIZ CONTENIENDO EL PRINCIPIO ACTIVO. EL SISTEMA TERAPEUTICO TRANSDERMAL SE CARACTERIZA PORQUE AL MENOS UNA DE LAS CAPAS MATRIZ CONTIENE ACIDO ACETILSALICILICO PREFERENTEMENTE EN FORMA CRISTALIZADA.
Description
Sistema terapéutico transdérmico con ácido
acetilsalicílico como principio activo.
La invención se refiere a un sistema terapéutico
transdérmico para la administración de ácido acetilsalicílico y,
dado el caso, de otras sustancias al cuerpo humano a través de la
piel. El sistema descrito demuestra tener una elevada estabilidad
química frente a la hidrólisis del principio activo ácido
acetilsalicílico.
Los sistemas de administración transdérmica (SAT)
se comercializan para el tratamiento de una serie de
enfermedades.
También es notoria la capacidad de permeación
básica del principio activo ácido acetilsalicílico a través de la
piel humana y su consiguiente idoneidad como componente de los
sistemas de administración transdérmica. Así, Rougier et al. (J.
Pharm. Sci. 176, 451-454, 1987) ya describen la
dependencia (más bien escasa) existente entre el ritmo de
absorción de ácido acetilsalicílico por la piel y la zona de piel
escogida. Chen et al. (Zhongguo Yiyuan Yaoxue Zazhi, tomo 11, pág.
245-247 (1991)) informan sobre el éxito de una
utilización transdérmica de crema a base de ácido acetilsalicílico
en niños afectados de reuma.
En el documento JP 3 112 926 se describe un
compuesto para la aplicación percutánea de ácido acetilsalicílico,
el cual se forma por disolución en agua y adición de sustancias que
se hinchan en agua, cuya utilización final tiene lugar en
disolución en un polímero de silicona. En este caso el peligro de
hidrólisis es elevado, debido al contacto con agua.
El ácido acetilsalicílico es un medicamento
eficaz, introducido desde hace mucho tiempo, que posee un elevado
índice terapéutico. Se utiliza en dosis muy altas (más de un gramo
diario) como antirreumático. En dosis medias (250 a 500 mg) se
utiliza como antipirético/analgésico, mientras que en dosis bajas
(30 a 150 mg al día) se usa como inhibidor de la agregación
plaquetaria. El ácido acetilsalicílico funde a temperatura baja
(aprox. 139°C), siendo ya notablemente volátil a dicha temperatura.
El ácido acetilsalicílico se presenta en varias formas polimórficas
(variantes), que funden parcialmente ya a 100°C y que muestran
también un comportamiento variable en relación con su
solubilidad.
Este ácido es sensible a la hidrólisis y la
transesterificación, debido a su agrupación estérica inestable. Por
tanto, con objeto de obtener una forma terapéutica estable, hay
que observar en general las reglas siguientes:
- -
- Agua, alcoholes y ésteres son, por regla general, productos de reacción inapropiados en las formulaciones.
- -
- Por la misma razón y, teniendo en cuenta la ley de acción de masas, es razonable añadir productos de reacción como ácido acético o anhídrido acético hidrófilo como componentes estabilizadores.
- -
- Un ajuste del pH 2 a 3 mejora la estabilidad, puesto que en dicho intervalo de acidez es en el que se produce la hidrólisis más lenta„
- -
- También es conocida la utilización de otros excipientes estabilizadores, vgr. dimetilisosórbido como disolvente estabilizante (Luzzi y Ma, patente US-PS 4,228,162).
En la bibliografía no se ha encontrado dato
alguno sobre el modo de aplicar esta problemática galénica a la
técnica de fabricación de los SAT. Las primeras formulaciones, en
las que la matriz del SAT contenía ácido acetilsalicílico
exclusivamente en solución, siguiendo el estado de la técnica, se
revelaron como excesivamente inestables.
Según la patente US-PS 4,286,592
se utiliza un principio activo farmacéutico en forma cristalina en
un SAT para controlar la administración de principio activo a
través de una capa adhesiva. En este proceso resulta determinante
la relación especial entre el tamaño de grano de los cristales y
las características de difusión. No obstante, el experto utilizaría
esta aplicación únicamente para limitar un flujo de principio
activo, pero no como medio de estabilización sin merma de las
máximas propiedades de liberación de principio activo.
Los sistemas de administración transdérmica
suelen cargarse habitualmente con una concentración tan alta de
principio activo que, tras su completa disolución inicial, este
cristaliza durante la fabricación
\hbox{(EP 0 156 080).}
De este modo se consigue una acción del principio activo
particularmente prolongada. Sin embargo, el procedimiento presenta
el inconveniente de que es difícil de controlar el tipo y modo de
cristalización y de que, en ausencia de gérmenes de cristalización,
suelen alcanzarse con mucha frecuencia variantes que son
limitadamente estables. Con este procedimiento no es posible
fabricar el producto con la calidad farmacéutica requerida. En la
bibliografía no se encuentran indicaciones relativas a la
estabilización de principios activos por incorporación de una
proporción elevada de producto cristalino a los sistemas de
administración transdérmica.
La tarea de la invención es la puesta a punto de
un sistema terapéutico transdérmico con ácido acetilsalicílico, que
presente una estabilidad farmacéutica suficiente a la máxima
velocidad posible de administración a la piel en estas
circunstancias.
Esta tarea se soluciona según la invención
mediante un sistema terapéutico transdérmico, que contiene ácido
acetilsalicílico como principio activo, con estructura laminar
consistente en una capa superior básicamente impermeable al
principio activo y a la humedad así como una o varias capas de
matriz portadoras de principio activo, al menos una de las cuales
contiene ácido acetilsalicílico predominantemente en forma
cristalina, caracterizándose el mencionado sistema terapéutico
transdérmico por su fabricación, en la cual el ácido
acetilsalicílico en suspensión, solución o mezcla fundida del
material básico de la matriz, consistente en copolímeros que
contienen ésteres de ácido acrílico, mezclas de cauchos y resinas,
así como acetato de polivinilo, se aplica en monocapa sobre un
material soporte en forma de lámina tratado con antiadherente y se
seca, cubriéndose la monocapa mediante colocación de una capa
superior básicamente impermeable al principio activo y a la
humedad y separándose el substrato mediante corte por troquelado del
contorno o corte de la lámina y empaquetándose los SAT separados
en envases sellados a prueba de gas, extrayéndose la humedad del
sistema terapéutico transdérmico mediante el acabado
hidroabsorbente del envase.
Cuando hay cristales de principio activo es de
temer una limitación de las características de liberación de éste,
porque la velocidad de disociación podría llegar a ser inferior a
la permeación en la piel. Sorprendentemente esto no es así cuando
según la invención, además del secado meticuloso de los componentes
laminares del sistema terapéutico transdérmico u otras medidas
conocidas de estabilización, se crea una fase estabilizante de ácido
acetilsalicílico cristalino antes del recubrimiento y el secado.
Naturalmente, para la estabilización de estas características son de
gran ayuda unas condiciones de almacenamiento secas, ya que así se
contiene la hidrólisis. Se garantizan unas condiciones de
almacenamiento de este tipo mediante el uso de envases a prueba de
gas y de humedad, así como mediante la introducción en el envase de
uno o varios elementos hidroabsorbentes, tal como está previsto en
el sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1 de
la invención.
A continuación se describe con mayor detalle el
objeto de la invención:
La presencia de ácido acetilsalicílico no
disuelto en un sistema terapéutico transdérmico es fundamental para
la presente invención. Al contrario de lo que sucede en el estado
de la técnica, en el caso de la presente invención al menos una
parte del principio activo utilizado antes del proceso de secado se
mantiene en estado no disuelto durante toda la fabricación, para
que pasen al producto suficientes cristales de inoculación de la
variante estable del principio activo. De este modo se evita un
estado sobresaturado, transitoriamente estable de la solución del
principio activo acompañado en determinadas circunstancias de
precipitados metaestables, el cual entrañaría grandes riesgos para
la estabilidad. Las recristalizaciones incontroladas conducen con el
tiempo a un producto, que ya no cumple las especificaciones
originales respecto a la velocidad de liberación.
La configuración individual de la invención puede
ser muy variada. En el caso más sencillo el sistema de la fig. 1
corresponde a una matriz monocapa con propiedades autoadhesivas
sobre la piel. El sistema consta de una capa superior básicamente
impermeable al principio activo, la capa matriz y una lámina
protectora separable, que se retira antes de la aplicación.
Como capa superior (1) pueden utilizarse
numerosas sustancias, entre las que se encuentran los poliésteres,
que resultan idóneos debido a su especial resistencia y resistencia
a la difusión, pero también cualquier material plastico apropiado
para ser utilizada sobre la piel como el cloruro de polivinilo,
acetato de etilenvinilo, acetato de vinilo, polietileno,
polipropileno, derivados celulósicos y muchas otras. En
determinados casos puede añadirse una capa, vgr. mediante
vaporización de metales u otras sustancias bloqueadoras de la.
difusión como el dióxido de silicio, óxido de aluminio o similares.
La capa superior también suele pintarse con colores compatibles con
la piel para mejorar su aceptación por parte del usuario, o se
somete a cualquier otro tratamiento que mejore su aspecto. El
espesor de la capa superior en forma de lámina está habitualmente
entre 8 y 80 \mum, dependiendo entre otras cosas de la
resistencia y la resistencia a la difusión del material elegido; no
obstante, la capa superior también puede ajustarse a espesores
superiores o inferiores a los mencionados en caso de aplicaciones
especiales.
Para la capa matricial (2) del apósito según la
invención entran en consideración copolimeros que contienen ésteres
del ácido acrílico, mezclas de caucho y resinas, así como acetato
de polivinilo. La adición de hasta un 40% de cargas como el dióxido
de titanio, dióxido de cinc, talco, carbón activo, dióxido de
silicio finamente disperso, etc. no entorpece en modo alguno el
funcionamiento del sistema según la invención y puede aportar
ventajas en relación con la cohesión del producto acabado.
Una capa de menor importancia para el
funcionamiento del sistema es la capa protectora separable (3), la
cual también puede estar constituida por poliéster, o por cualquier
otro plástico de utilización sobre la piel como el cloruro de
polivinilo, acetato de etilenvinilo, acetato de vinilo,
polietileno, polipropileno, derivados celulósicos o muchas otras.
En determinados casos puede añadirse una capa, vgr. mediante
vaporización de metales u otras sustancias bloqueadoras de la
difusión como el dióxido de silicio, óxido de aluminio o similares.
Es preciso que haya siempre un recubrimiento superficial con
materiales antiadherentes orientado hacia la matriz adhesiva, vgr.
siliconas o plasticos fluorados, para que la unión pueda deshacerse
fácilmente. El espesor de la capa protectora separable tipo lámina
está normalmente entre unos 40 a 200 \mum; la capa protectora
también puede ajustarse a espesores superiores o inferiores a los
mencionados en caso de aplicaciones especiales.
En la fig. 2 puede apreciarse otra realización
según la invención, por la que también se puede dividir la capa
matricial en dos capas, siendo más ventajoso que la capa adhesiva
(4) contenga cristales de principio activo más pequeños y en menor
abundancia. De este modo puede conseguirse una mejor fijación sobre
la piel en comparación con un sistema monocapa. Para la tarea
impuesta es conveniente no prescindir del todo de una cierta
cantidad de principio activo cristalino en la capa adhesiva, ya que
existe riesgo de formación de una capa límite de difusión
excesivamente ancha, lo cual supondría un menor flujo hacia la
piel.
El tamaño de los cristales de ácido
acetilsalicílico no influye en el funcionamiento del principio
según la invención ni en la ventaja fundamental de la
estabilización. Los diámetros de cristales inferiores a
aproximadamente 50 a 100 \mum son sin duda favorables, aunque
solo sea por el efecto visual homogéneo que producen. Utilizando
materiales de base muy insolubles para la matriz, vgr. masas a base
de poliisobutileno y cristales de grandes diámetros (superiores a
300 \mum), puede tener lugar un control de la liberación del
principio activo a través de la piel, con la ventaja de un control
de la velocidad de liberación desde el sistema, pero con el
inconveniente de que solo es posible conseguir una parte de la
velocidad de flujo teóricamente alcanzable.
Independientemente de la estructura del sistema,
pueden añadirse aditivos líquidos como
2-pirrolidona, alcohol vencílico, butanol y otros
alcoholes de cadena corta, triglicéridos, colesterol, cineol, delta-
tocoferol, dietilenglicol, dietilenglicolmonoetiléter, adipato de
diisopropilo, dimetildecilfosfóxido, dimetilisosórbido,
dimetillaurilamida, dimetilsulfóxido, dodecilsulfóxido, ácido
acético, acetato de etilo y otros ésteres alifáticos y aromáticos,
etilenglicol, etilenglicolmonolaurato y otros ésteres y éteres de
etilenglicol o propilenglicol, 2-octildodecanol,
parafina muy fluida, glicerina, monooleato de glicerina,
monoestearato de glicerina, aceite de ricino hidrogenado, miristato
de isopropilo, palmitato de isopropilo, dietanolamida del ácido
láurico, mentol u otros derivados de terpeno volátiles (los cuales
son componentes de una mezcla de muchos aceites esenciales
naturales), benzoato de metilo, metiloctilsulfóxido,
monoetilacetamida o dietilacetamida,
N,Ndietil-m-toluamida,
N-metilpirrolidona, octanol-1 y
otros alcoholes volátiles de cadena media, ácido octanoico y otros
ácidos carboxílicos alifáticos de cadena media, alcohol oleílico,
aceite de oliva, ácido oleico, éster oleílico del ácido oleico,
feniletanol, propilenglicol, ácido ricinoleico, triacetina, pero
también mezclas de dichas sustancias, vgr. ácido
oleico/propilenglicol. En cada caso hay que tener en cuenta la
capacidad de reacción del principio activo ácido acetilsalicílico
con los ésteres y los ácidos, así como con los alcoholes, puesto
que dicha capacidad limita la utilización de estas sustancias. No
obstante, la presente invención limita en lo posible por
compartimentación la posibilidad de reacción química, lo cual
representa en ese sentido una ventaja de estabilidad.
A este respecto hay una variante particularmente
útil, en la cual la capa matricial se divide en dos porciones que
se laminan una sobre otra, las cuales contienen según la invención
ácido acetilsalicílico, predominantemente en forma cristalina,
conteniendo una de las porciones un ingrediente ligeramente volátil
que permanece en el sistema (vgr. uno de los mencionados en el
párrafo anterior) como disolvente de los componentes residuales, la
cual se lamina con la otra porción de la capa. matricial durante la
fabricación.
De este modo puede generarse, tras la migración
del componente ligeramente volátil, un sistema suficientemente
estable a la cizalladura que contiene aditivos ligeramente
volátiles.
El contenido más conveniente de ácido
acetilsalicílico en toda la matriz del sistema terapéutico
transdérmico según la invención está entre 15 y 60% en peso,
preferentemente entre 35 y 50% en peso. Únicamente mediante una
carga de principio activo tan elevada en el sistema se consigue
sobrepasar la solubilidad de saturación en un factor 2, incluso en
un factor de 5 a 10, especialmente en el caso de bases de la
matriz de buena solubilidad como los copolímeros de acrilatos.
Resulta útil, que no solo se estabilice el
sistema según la invención frente a la degradación química del
principio activo, sino que se estabilice también frente a la acción
física del envejecimiento.
Mediante la estructura aquí descrita puede
conseguirse fácilmente una estabilización de este tipo utilizando
para la fabricación la forma de ácido acetilsalicílico de máxima
estabilidad termodinámica, la única según el estado actual de
conocimientos que tiene un punto de fusión superior a 132°C (aprox.
139°C según sea el grado de pureza), y controlando durante la
fabricación la presencia permanente de al menos una pequeña parte
del principio activo homogéneamente repartida en la variante
cristalina original. En caso extremo basta con preparar una
solución saturada de ácido acetilsalicílico y los excipientes
farmacéuticos de la base de la matriz y dispersar en dicha solución
solamente el 1% aproximadamente del ácido acetilsalicílico de la
variante cristalina estable, secar esta masa e incorporarla a otras
láminas y/o componentes matriciales.
Para la fabricación de la capa o capas
matriciales también es posible utilizar, además de procedimientos
basados en disolventes, procedimientos de fusión en caliente, si
bien en este caso también hay que controlar que nunca se disuelvan
del todo las partículas de principio activo durante el
proceso.
Resumiendo, la presente invención proporciona un
SAT, en el cual hay ácido acetilsalicílico en forma no disuelta.
La creación de una fase estabilizadora a base de ácido
acetilsalicílico cristalino permite obtener estabilidad suficiente
a una velocidad de administración a la piel máxima.
Fig. 1
1-capa superior impermeable al
principio activo
2-matriz conteniendo porciones de
principio activo en disolución y en estado cristalino
3-capa protectora separable
Fig. 2
1-capa superior impermeable al
principio activo
2-matriz conteniendo porciones de
principio activo en disolución y en estado cristalino
3-capa protectora separable
4-capa matricial ("capa
adhesiva") con cristales de ácido acetilsalicílico más pequeños
y menos abundantes
Fig. 3
1-capa superior impermeable al
principio activo
2-matriz conteniendo porciones de
principio activo en disolución y en estado cristalino
3-capa protectora separable
5-capa matricial alejada de la
piel conteniendo ácido acetilsalicílico, consistente en una
solución de los componentes de la matriz en un disolvente que
permanece en el SAT.
Claims (7)
1. Sistema terapéutico transdérmico, que
contienen el principio activo ácido acetilsalicílico, con
estructura laminar consistente en una capa superior básicamente
impermeable al principio activo y a la humedad así como una o
varias capas de matriz portadoras de principio activo, al menos una
de las cuales contiene ácido acetilsalicílico predominantemente en
forma cristalina, caracterizado por su fabricación, en la
cual el ácido acetilsalicílico en suspensión, solución o mezcla
fundida del material básico de la matriz, consistente en
copolímeros conteniendo ésteres de ácido acrílico, mezclas de
cauchos y resinas así como acetato de polivinilo, se aplica en
monocapa sobre un material soporte en forma de lámina tratado con
antiadherente y se seca, cubriéndose la monocapa mediante
colocación de una capa superior básicamente impermeable al
principio activo y a la humedad y separándose el substrato mediante
corte por troquelado del contorno o corte de la lámina y
empaquetándose los SAT separados en envases sellados a prueba de
gas, y por extraerse la humedad del sistema terapéutico
transdérmico mediante el acabado hidroabsorbente del envase.
2. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 1, caracterizado por el mantenimiento en
estado no disuelto durante toda la fabricación de al menos una
parte del principio activo utilizado antes del proceso de secado,
de modo que pase al sistema una cantidad suficiente de cristales de
inoculación de la variante estable del principio activo.
3. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 1, caracterizado por utilizarse ácido
acetilsalicílico, que se presenta en forma cristalina como variante
estable, anhidra, con un punto de fusión superior a 132°C.
4. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 1, consistente en dos capas matriciales, de las
cuales la más próxima a la piel tiene un acabado adhesivo,
caracterizado por contener la capa matricial más alejada de
la piel utilizada para su fabricación, ácido acetilsalicílico
anhidro en forma cristalina, mientras que la capa adhesiva
utilizada para conseguir una fuerza adhesiva en toda la superficie
contiene comparativamente me- nos cristales de ácido
acetilsalicílico.
5. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 4, caracterizado por contener ambas capas
matriciales ácido acetilsalicílico anhidro en forma cristalina y
por ser la capa matricial más alejada de la piel el resultado de la
disolución de los componentes de la matriz en un disolvente de
larga permanencia en el SAT.
6. Sistema terapéutico transdérmico según una o
varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado
por ser la proporción de ácido acetilsalicílico en el material de
la matriz de 15 a 60% en peso, preferentemente de 35 a 50% en
peso.
7. Sistema terapéutico transdérmico según una o
varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado
por contener el disolvente acelerantes de la permeación.
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