ES2210292T3 - Derivados sustituidos de tiazolo (3,2-alfa)azepina. - Google Patents
Derivados sustituidos de tiazolo (3,2-alfa)azepina.Info
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Abstract
Derivado sustituido de tiazolo[3, 2-a]azepina representado por la fórmula general (I), o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: (en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un grupo tiol seleccionado entre un grupo alquilo C1-C6, grupos derivados de ácidos alifáticos monocarboxílicos saturados, grupos derivados de ácidos alifáticos carboxílicos insaturados, grupos derivados de ácidos carboxílicos carbocíclicos, grupos derivados de ácidos carboxílicos heterocíclicos, grupos derivados de ácidos hidroxicarboxílicos y ácidos alcoxicarboxílicos, grupos fenilo o naftilo, grupos heteroarilo, en los que dichos grupos heteroarilo tienen un anillo compuesto de 3 a 8 miembros y 1 a 4 heteroátomos, bencilo, furoilmetilo, tienilmetilo y piridilmetilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo fenilo que puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxilo C1-C6 o un grupo alquiltio C1-C6 en elque el sustituyente anteriormente mencionado de un grupo fenil o heteroarilo se selecciona entre alquilo C1-C6, átomos de halógeno, alcoxilo C1-C6, nitro y amino, y en el que dicho grupo heteroarilo es un anillo de 3 a 8 miembros con 1 a 4 heteroátomos; R3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo alquiltio C1-C6, o alternativamente, R3, R4 o R5 pueden formar un anillo conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, bajo la condición de que se excluya el caso en el que todos, R3, R4 y R5, son átomos de hidrógeno; R6 y R7 representan, cada uno, un átomo de hidrógeno; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un grupo carboxilo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C6, bencilo, 1-naftilmetilo, 2-naftiletilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilpropilo y 2-tieniletilo; y n y m son, cada uno independientemente, 0 ó 1 ó 2).
Description
Derivados sustituidos de
tiazolo[3,2-\alpha]azepina.
La presente invención se refiere a un nuevo
derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, y a un procedimiento para la
preparación de los mismos. Más particularmente, la presente
invención se refiere a un nuevo derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, que es útil como
medicamento, y a un procedimiento industrialmente ventajoso para la
preparación de dicho derivado.
En años recientes, se han indicado como nuevos
medicamentos contra el fallo cardíaco, los inhibidores de
endopeptidasa neutra (NEP-24, 11, a continuación en
el presente documento abreviado como NEP), y el enzima convertidor
de la angiotensina I (a continuación en el presente documento
abreviado como ACE).
El péptido atrial natriurético (a continuación en
el presente documento abreviado como ANP) es una hormona presente en
el organismo vivo, que muestra no solamente potente actividad
hidrourética y natriurética y una actividad vasodilatadora, sino
también una actividad inhibidora de la liberación de norepinefrina
debido a la depresión de nervios simpáticos, una actividad
inhibidora de la secreción de renina por el riñón, y una actividad
inhibidora de la secreción de aldosterona por la glándula adrenal y,
además, una actividad de reducción de la perfusión debida al
incremento en la permeabilidad venosa al agua, etc. Se cree que las
actividades del ANP son preferibles en pacientes que sufren de, por
ejemplo, fallo cardíaco congestivo acompañado de aumento de precarga
para el tratamiento de no solamente el fallo cardíaco, sino también
de la hipertensión.
Sin embargo, existe un problema en que el uso
clínico de ANP en la actualidad se encuentra limitado a los estadios
agudos, ya que el ANP es un péptido y, por lo tanto, no puede
administrarse oralmente y tiene una baja estabilidad metabólica.
Además, también se ha dado a conocer que se reducen las actividades
del ANP cuando se administra durante un periodo prolongado de
tiempo. De acuerdo con esto, deben adoptarse máximas precauciones
durante el uso del mismo.
Tras una consideración apropiada de las
características anteriores del ANP, recientemente se han indicado
como preparaciones relacionadas con ANP de administración oral los
inhibidores de la endopeptidasa neutra (a continuación en el
presente documento abreviados como inhibidores de la NEP), descritos
anteriormente. Se ha dado a conocer que durante su administración a
un paciente con fallo cardíaco, un inhibidor de la NEP incrementa la
concentración sanguínea del ANP hasta niveles en los que muestra
actividad natriurética. Sin embargo, los inhibidores de la NEP de la
técnica anterior actuaban poco sobre el comportamiento sanguíneo del
corazón y, por lo tanto, no se han demostrado reducciones claras de
precarga y postcarga.
Por otra parte, los inhibidores del ACE útiles
como vasodilatadores inhiben la formación de angiotensina (II) (a
continuación en el presente documento abreviada como
AT-II), la cual es un factor exacerbante del fallo
cardíaco y, de esta manera, provocan una mejora significativa en la
severidad de la enfermedad NYHA y una potenciación de la tolerancia
al movimiento en el fallo cardíaco crónico, demostrando de esta
manera la utilidad de la misma, incluyendo sus efectos de
prolongación de la vida. Sin embargo, la proporción efectiva de los
inhibidores del ACE de la técnica anterior en los pacientes no es
siempre elevada y la eficacia de cada uno de los inhibidores es
variable entre pacientes. Además, se ha puesto de manifiesto un
problema en que, por ejemplo, los inhibidores causan efectos
secundarios tales como hipotensión, de manera que la administración
de los mismos a pacientes con hipofunción renal debe
restringirse.
Como se ha descrito anteriormente, los
inhibidores de la NEP y del ACE se citan como nuevos medicamentos
para el fallo cardíaco, pero los inhibidores de la NEP y del ACE de
la técnica anterior tienen una utilidad limitada. Por lo tanto,
existía gran interés en el desarrollo de un medicamento con ambas
características favorables; una actividad inhibitoria de la NEP y
una actividad inhibitoria del ACE.
La publicación de patente japonesa nº
6-56790, y la patente relacionada nº
EP-A-0 599 444, dan a conocer los
siguientes compuestos que muestran actividad inhibitoria de la NEP y
actividad inhibitoria del ACE:
(en la que R^{1} representa hidrógeno,
R^{3}-CO o R^{18}-S-; R^{2} y
R^{19} representan, cada uno independientemente, hidrógeno,
alquil, cicloalquil-(CH_{2})_{m}-, alquilo sustituido,
aril-(CH_{2})_{m}-, aril-(CH_{2})_{m}-
sustituido, o heteroaril-(CH_{3})_{m}-; n es 0 ó 1 bajo
la condición de que n debe ser 0 cuando ambos R^{2} y R^{19} son
cualquier grupo excepto hidrógeno; m es 0 ó un número entero entre
1 y 6; R^{3} representa alquilo, alquilo sustituido,
cicloalquil-(CH_{2})_{m}-,
aril-(CH_{2})_{m}-,
aril-(CH_{2}
\hbox{) _{m} -} sustituido o
heteroaril-(CH_{2})_{m}-; R^{18} representa alquilo,
alquilo sustituido, cicloalquil-(CH_{2})_{m}-,
aril-(CH_{2})_{m}-,
aril-(CH_{2}\hbox{) _{m} -} sustituido o
heteroaril-(CH_{2})_{m}-; R^{12} representa hidrógeno,
alquilo, alquilo sustituido, aril-(CH_{2})_{m}-,
aril-(CH_{2})_{m}- sustituido,
heteroaril-(CH_{2})_{m}-,
son, cada uno, 1 ó
2).
Sin embargo, estos compuestos son diferentes de
los compuestos de la presente invención en estructura, además, ambos
la actividad inhibidora de NEP y actividad inhibidora de la ACE de
los mismos son demasiado reducidas para satisfacer las potencias que
hasta el momento han sido necesarias, y, además, los compuestos son
problemáticos en su eficacia por administración oral. Por lo tanto,
su uso clínico es limitado. Además, la patente WO nº 94/10193
también da a conocer compuestos similares a aquéllos dados a conocer
en la publicación de patente japonesa A nº
6-56790.
Bajo estas circunstancias, según se han dado a
conocer anteriormente, los presentes inventores han iniciado
estudios para encontrar un medicamento que muestre actividad
inhibitoria excelente contra ambos NEP y ACE y sea de eficacia
elevada cuando se administre a través de cualquier ruta. Como
resultado, han descubierto que el objetivo anterior puede alcanzarse
mediante los compuestos siguientes, llevando a cabo de esta manera
la presente invención.
La presente invención se refiere a un derivado
sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina
representado por la fórmula general (I), o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo:
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un grupo tiol seleccionado entre
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupos derivados
de ácidos alifáticos monocarboxílicos saturados, grupos derivados de
ácidos alifáticos carboxílicos insaturados, grupos derivados de
ácidos carboxílicos carbocíclicos, grupos derivados de ácidos
carboxílicos heterocíclicos, grupos derivados de ácidos
hidroxicarboxílicos y ácidos alcoxicarboxílicos, grupos fenilo o
naftilo, grupos heteroarilo, en los que dichos grupos heteroarilo
tienen un anillo compuesto de 3 a 8 miembros y 1 a 4 heteroátomos,
bencilo, furoilmetilo, tienilmetilo y
piridilmetilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo que
puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo que puede tener
un sustituyente, un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6} o
un grupo alquiltio C_{1}-C_{6} en el que los
sustituyentes anteriormente mencionados de un grupo fenilo o
heteroarilo se seleccionan entre alquilo
C_{1}-C_{6}, átomos de halógeno, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, nitro y amino y en el que dicho
grupo heteroarilo es un anillo de 3 a 8 miembros con 1 a 4
heteroátomos;
R^{3}, R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y representan, cada uno, un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, o alternativamente, R^{3},
R^{4} ó R^{5} pueden formar un anillo conjuntamente con el átomo
de carbono al cual está unido, bajo la condición de que se excluya
el caso en que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son átomos de
hidrógeno;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno, un átomo
de hidrógeno;
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector de un grupo carboxilo seleccionado entre un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo,
1-naftilmetilo, 2-naftiletilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilpropilo y
2-tieniletilo; y
n y m son, cada uno independientemente, 0 ó 1 ó
2).
Además, la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene los derivados sustituidos
tiazolo[3,2-\alpha]azepina
anteriormente indicados, y su utilización para la preparación de un
medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades para
las que la acción inhibidora NEP es eficaz, o para enfermedades para
las que la acción inhibidora ACE es eficaz. De acuerdo con la
invención, pueden utilizarse para la preparación de un medicamento
diurético o para la preparación de medicamentos para la prevención y
tratamiento de condiciones médicas, tal como el fallo cardíaco agudo
y crónico, angina de pecho, hipertensión, restenosis,
arterioesclerosis o fallo renal.
La presente invención se refiere adicionalmente a
compuestos de la fórmula (I) anteriormente mencionada, en la que
R^{1} representa un grupo protector de un grupo tiol; y R^{2} a
R^{8}, y n y m, se definen como anteriormente, y los compuestos de
fórmula (I) en los que R^{8} representa un grupo protector de un
grupo carboxilo, y R^{1} a R^{7}, y n y m, se definen como
anteriormente.
La presente invención finalmente da a conocer
diversos procedimientos para la preparación de los derivados
sustituidos
tiazolo[3,2-\alpha]azepina
anteriormente mencionados y sus intermediarios, según se define en
las reivindicaciones.
En las definiciones anteriores, el grupo alquilo
C_{1-6} incluido en las definiciones de R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} representa un grupo alquilo lineal o
ramificado. Entre los ejemplos del mismo se incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, tert-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
tert-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo,
n-hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,
un grupo 1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo
ysimilares. Entre ellos, los preferentes pueden incluir un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo y
un grupo sec-butilo.
El grupo alcoxilo C_{1-6}
incluido en las definiciones de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
representa, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo
n-propoxi, o similares.
El grupo alquiltio C_{1-6}
incluido en las definiciones de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
es un grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, y representa, por
ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo
n-propiltio o similares.
En el grupo heteroarilo que puede tener un
sustituyente incluido en las definiciones de R^{2}, el heteroarilo
representa un anillo que está compuesto por 3 a 8 miembros,
preferentemente 5 ó 6 miembros, y que tiene de 1 a 4 heteroátomos,
tal como un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, o un átomo de
oxígeno.
Mientras que en "grupo fenilo que puede tener
un sustituyente" y "grupo heteroarilo que puede tener un
sustituyente" incluidos en las definiciones de R^{2}, el
"sustituyente" puede incluir grupos alquilo
C_{1-6}, tal como metilo, etilo,
n-propilo y t-butilo; átomos de
halógeno, tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo, y un átomo de yodo; grupos alcoxi C_{1-6},
tal como metoxi, etoxi, n-propoxi y
t-butoxi; un grupo nitro; un grupo amino que puede
estar mono o disustituido; y similares. Con estos sustituyentes, se
llevan a cabo 1 a 3 sustituciones.
El grupo protector de un grupo tiol incluido en
la definición de R^{1} incluye, por ejemplo, grupos de alquilo
inferior, tal como metil etilo, n-propilo y
t-butilo; grupos acilo, ejemplificados por grupos
derivados de ácidos alifáticos monocarboxílicos saturados, tal como
un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo
pivaloilo, un grupo palmitoilo, y un grupo estearoilo; grupos
derivados de ácidos alifáticos carboxílicos insaturados, tal como un
grupo acriloilo, un grupo propioloilo, un grupo metacriloilo, un
grupo crotonoilo, y un grupo oleoilo; grupos derivados de ácidos
carboxílicos carbocíclicos, tal como un grupo benzoilo, un grupo
naftoilo, un grupo toluoilo, un grupo apotoilo, y un grupo
cinamoilo; grupos derivados de ácidos carboxílicos carbocíclicos,
tal como un grupo furoilo, un grupo tenoilo, un grupo nicotinoilo, y
un grupo isonicotinoilo; grupos acilo, incluyendo, como ejemplos de
los mismos, grupos derivados de ácidos hidroxicarboxílicos o ácidos
alcoxi-carboxílicos, tal como un grupo glicoloilo,
un grupo lactoilo, un grupo gliceroilo, un grupo maloilo, un grupo
tartaroilo, un grupo benciloilo, un grupo saliciloilo, un grupo
anisoilo, un grupo vaniloilo, y un grupo piperoniloilo; grupos
arilo, tal como fenilo y naftilo; grupos heteroarilo tal como
furoilo, piridilo y tienilo; grupos arilalquilo, tal como bencilo;
grupos hetero-arilalquilo, tal como un grupo
furoilmetilo, un grupo tienilmetilo, y un grupo piridilmetilo; y
similares.
El grupo protector de un grupo carboxilo incluido
en la definición de R^{8} incluye un grupo alquilo inferior, tal
como metilo, etilo, n-propilo y
t-butilo; un grupo arilalquilo, tal como bencilo,
1-naftilmetilo y 2-naftiletilo; un
grupo heteroaril alquilo, tal como 2-piridilmetilo,
3-piridilpropilo y 2-tieniletilo; o
similares. En breve, puede ser cualquiera bajo la condición de que
se elimine in vivo dejando un grupo carboxilo.
\newpage
En "dos sustituyentes que son adyacentes entre
sí pueden formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono a
los que está unido" entre las definiciones de R^{3}, R^{4} y
R^{5}, el anillo formado es preferentemente un anillo que está
compuesto de 5 a 8 miembros.
Además, las sales farmacológicamente aceptables
incluyen no solamente las sales inorgánicas, tal como un
hidrocloruro, un sulfato y un nitrato, sino también sales orgánicas,
tal como un maleato, un citrato y un acetato, y sales con metales
alcalinos, tal como una sal sódica y una sal potásica; y, además,
sales con aminoácidos, tal como un aspartato y un glutamato.
Los compuestos de la presente invención tienen
actividades inhibidoras excelentes contra ambos NEP y ACE. Los
compuestos representados por la fórmula general (I') siguiente son,
más deseablemente, unos entre los de la presente invención, debido a
que muestran elevada biodisponibilidad y proporcionan excelente
eficacia incluso cuando se administran oralmente:
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un grupo tiol según se define en
las reivindicaciones; R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y representan, cada uno, un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxilo
C_{1-6}, un grupo alquiltio
C_{1-6}, o alternativamente, los dos
sustituyentes, R^{4} y R^{5}, los cuales son adyacentes entre
sí, pueden formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono
a los que está unido, bajo la condición de que se excluya el caso
en que ambos R^{4} y R^{5} son átomos de hidrógeno, y en
particular, aquéllos en los que R^{4} es un átomo de hidrógeno y
R^{5} es un grupo alquilo C_{1-6} son
preferentes, y el grupo alquilo C_{1-6} en este
caso es preferentemente un grupo
metilo;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno, un átomo
de hidrógeno; y R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de un grupo carboxilo según se define en las
reivindicaciones).
Entre los compuestos (I) de la presente
invención, compuestos deseables adicionales están representados por
la siguiente fórmula general (IA),
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un grupo tiol según se define en
la reivindicación 5; R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alcoxilo
C_{1-6}, o un grupo alquiltio
C_{1-6}, preferentemente un grupo alquilo
C_{1-6}, con la mayor preferencia un grupo
metilo;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno, un átomo
de hidrógeno; y R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de un grupo carboxilo, con la mayor preferencia un átomo
de hidrógeno).
Además, los compuestos más deseables entre los
compuestos (IA) de la presente invención están representados por la
siguiente fórmula general (IA'),
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un grupo tiol según se define en
las reivindicaciones, preferentemente un átomo de hidrógeno o un
grupo acetilo; R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alcoxilo
C_{1-6} ó un grupo alquiltio
C_{1-6}.
R^{6} y R^{7} representan, cada uno, un átomo
de hidrógeno; y R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de un grupo carboxilo según se define en las
reivindicaciones, siendo de mayor preferencia el caso en el que es
un átomo de hidrógeno).
Entre los compuestos de fórmula (I'), son de
mayor preferencia los compuestos de fórmula general (I''):
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un grupo tiol según se define en
las reivindicaciones; R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y representan, cada uno, un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, o alternativamente, R^{4} y
R^{5} pueden formar un anillo conjuntamente con los átomos de
carbono a los que está unido, excluyendo el caso en el que ambos
R^{4} y R^{5} son átomos de
hidrógeno;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno, un átomo
de hidrógeno; y R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de un grupo carboxilo según se define en las
reivindicaciones).
Entre los compuestos (IA') de la presente
invención, los compuestos de mayor preferencia son aquéllos
representados por las siguientes dos fórmulas, las cuales
corresponden a aquéllas en las que R^{5} es un grupo metilo en la
fórmula (IA').
Los dos compuestos siguientes, en los que todos
entre R^{1}, R^{5} y R^{7} en estas fórmulas son átomos de
hidrógeno, son dos de los compuestos más deseables en la presente
invención.
Entre ellos, los compuestos en los que R^{8} es
un átomo de hidrógeno tienen la fórmula siguiente,
El grupo de compuestos preferentes descrito
anteriormente son compuestos obtenidos mediante la introducción de
un grupo
(2S,3S)-3-metil-2-tiopentanamido
en un esqueleto de
tiazolo[3,2-\alpha]azepina en
posición 6, y compuestos que tienen un sustituyente tal como un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} en un esqueleto de
tiazolo[3,2-\alpha]azepina en
posición 9. Aunque la publicación de patente japonesa A nº 6- y
patentes europeas como técnica anterior proponen compuestos con un
esqueleto de
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, en los
compuestos dados a conocer en éstas cada sustituyente presente en el
esqueleto de
tiazolo[3,2-\alpha]azepina en
posición 6 es mayoritariamente un grupo bencilo, y no dan a conocer
un grupo de la presente invención que tenga una estructura estérica
específica, es decir,
Los presentes inventores han introducido un grupo
(2S,3S)-3-metil-2-tiopentanamido
con una configuración específica en un anillo
tiazolo[3,2-\alpha]azepina en
posición 6 basándose en ideas completamente diferentes, y
accidentalmente han descubierto que tal introducción puede
proporcionar un compuesto extremadamente excelente como inhibidor
dual, contra ambos NEP y ACE, en comparación con aquéllos dados a
conocer en la técnica anterior descrita anteriormente. La presente
invención se ha conseguido sobre la base de este descubrimiento.
Además, la presente invención se refiere a
compuestos obtenidos mediante la introducción de un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} (más deseablemente un grupo metilo)
en el anillo
tiazolo[3,2-\alpha]azepina en la
posición 9.
De acuerdo con lo anterior, se ha conseguido la
presente invención sobre la base de un concepto completamente nuevo,
en el que los compuestos superiores (I) de la presente invención
tienen, cada uno, un anillo
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, en el
que la posición 6 del mismo está sustituida con
y tienen una configuración específica, y la
posición 9 del mismo está sustituida con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, tal como un grupo metilo. Mediante
la introducción de este nuevo concepto, han logrado obtener los
compuestos de la presente invención, los cuales son excelentes
inhibidores
duales.
A saber, los compuestos superiores de los
compuestos de la presente invención tienen características tales que
cada uno tiene no solamente una doble actividad inhibitoria
excelente, sino también una mejor biodisponibilidad, y muestran un
efecto excelente también con su administración oral, en comparación
con los compuestos dados a conocer en la técnica anterior.
De éstos, los más deseables son los compuestos
siguientes:
Aunque los compuestos de la presente invención
pueden prepararse mediante un procedimiento conocido o una
combinación de procedimientos conocidos, existe el problema de que
los compuestos de partida son caros y la operación es complicada.
Por lo tanto, los presentes inventores han investigado para
encontrar un procedimiento para la preparación industrialmente
ventajosa de los compuestos de la presente invención. Como
resultado, han descubierto los procedimientos de preparación que se
describirán posteriormente.
Procedimiento de preparación
1
(en una serie de fórmulas, R^{3}, R^{4} y
R^{5} representan, cada uno independientemente, un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un
grupo alquiltio inferior, un grupo arilo que puede tener un
sustituyente o un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente,
o alternativamente, R^{3}, R^{4} o R^{5} pueden formar un
anillo conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos,
bajo la condición de que se excluya el caso en el que todos,
R^{3}, R^{4} y R^{5}, son átomos de
hidrógenos;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, un
grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo arialquilo que
puede estar sustituido; R^{1a} representa un grupo acilo;
R^{8a} representa un grupo protector de un grupo carboxilo;
R^{12} representa un grupo que forma un equivalente aldehído
junto con el átomo de nitrógeno endocíclico; Z representa un grupo
acilo o un grupo carbamato; y m y n tienen los mismos significados
que aquéllos en la fórmula general (I)).
1ª
etapa
Esta etapa comprende la acilación de un derivado
de ácido pipecólico (18) con el fin de proporcionar un derivado de
ácido N-acilpipecólico (19). El compuesto (19) puede
obtenerse mediante un procedimiento convencional. El compuesto (19)
puede obtenerse, por ejemplo, mediante la reacción del compuesto
(18) con un anhídrido ácido, tal como anhídrido acético a
temperatura entre ambiente y 100ºC, mediante la reacción del
compuesto (18) con un haluro de ácido, tal como acetil cloruro y
benzoil cloruro en presencia de una base tal como piridina y
dimetilaminopiridina a una temperatura entre 0ºC y ambiente, o
también mediante la llamada reacción de SchottenBaumann,
comprendiendo la reacción del compuesto (18) con un haluro de ácido
en presencia de una base, por ejemplo, hidróxido sódico o
hidrogenocarbonato sódico.
2ª
etapa
Esta etapa comprende la esterificación del ácido
carboxílico del derivado de ácido N-acilpipecólico
(19) obtenido en la primera etapa con el fin de proporcionar un
éster (20). El grupo éster es, preferentemente, un grupo que puede
desprotegerse bajo condiciones en las que los alquil ésteres
ordinarios no se hidrolizan durante la desprotección del éster, tal
como un t-butil éster, un bencil éster que pueda
sustituirse con un grupo metoxi o similar, y un alquilsililetil
éster. Cuando se prepara un t-butil éster, puede
sintetizarse mediante la reacción del compuesto (19) con isobutileno
en un disolvente orgánico, tal como dioxano y tetrahidrofurano, en
presencia de un catalizador ácido, tal como ácido sulfúrico y ácido
p-toluenosulfónico, o mediante la reacción del
compuesto (19) con t-butanol en presencia de un
agente condensador, tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) e hidrocloruro
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(DEC). Mientras, cuando se prepara un éster tal como un bencil
éster, un metoxibencil éster y un alquilsililetil éster, el
compuesto (20) puede obtenerse llevando a cabo esterificación con un
agente esterificante, tal como un bencil haluro, un metoxibencil
haluro y un alquilsililetil haluro, en presencia de una base, tal
como carbonato potásico, carbonato sódico y una alquilamina, en un
disolvente orgánico inerte, tal como tetrahidrofurano,
dimetilformamida y diclorometano.
3ª
etapa
Esta etapa comprende la oxidación electrolítica
del derivado de ácido pipecólico (20) obtenido en la segunda etapa
con el fin de proporcionar un hemiacetal (21). La oxidación
electrolítica puede llevarse a cabo bajo diversas condiciones. El
hemiacetal (V) puede obtenerse, por ejemplo, por oxidación
electrolítica del compuesto (20) con platino, carbono, acero
inoxidable, óxido de plomo o similar, como electrodo, mediante la
utilización como electrolito de soporte de un electrolito que
potencie la conductividad eléctrica en un sistema acuoso o en un
sistema de disolventes orgánicos, tal como percloratos de
tetralquilamonio, por ejemplo, perclorato de tetraetilamonio o
perclorato de tetrametilamonio; sales de metal alcalino, por
ejemplo, perclorato sódico o perclorato de litio; sulfonatos de
tetralquilamonio, por ejemplo, p-toluenosulfonato de
tetraetilamonio; tetrafluoroboratos de tetralquilamonio; y
hexafluorofosfatos de tetralquilamonio, en un disolvente tal como un
sistema agua/acetonitrilo, un sistema agua/alcohol y un sistema
agua/ácido acético. La cantidad de corriente que pasa utilizada
generalmente es de 2 F o más por cada mol de compuesto (20)
utilizado. En particular, el caso en el que se utiliza platino o
carbono como electrodo y perclorato de tetraetilamonio,
tetrafluoroborato de tetraetilamonio o hexafluorofosfato de
tetraetilamonio como electrolito de soporte, proporciona un mejor
resultado.
4ª
etapa
Esta etapa comprende la reacción del hemiacetal
(22) obtenido en la tercera etapa con un derivado éster de cisteína
(23) con el fin de proporcionar un derivado de tiazolidina (24). En
la práctica, el derivado de tiazolidina (24) puede obtenerse
mediante la adición del derivado éster de cisteína (23) al sistema
de reacción tras completar la tercera etapa sin aislar el hemiacetal
(22) para llevar a cabo el tratamiento. Cuando se utilice L o
D-cisteína ópticamente activa como la cisteína de
utilización para esta reacción, la configuración absoluta del grupo
carboxilo en la posición 4 del anillo de tiazolidina del compuesto
(24) es una configuración R o S.
5ª
etapa
Esta etapa comprende la desprotección selectiva
del grupo protector del ácido carboxílico representado por R^{9}
en el derivado de tiazolidina (24) obtenido en la cuarta etapa con
el fin de proporcionar un derivado de ácido carboxílico (25). El
derivado de ácido carboxílico (25) puede obtenerse tratándolo con un
agente des-t-butilante, tal como
ácido trifluoroacético, ácido hidroclórico y yodotrimetilsilano
cuando el compuesto (24) es un t-butil éster, o
mediante medios que puedan desproteger habitualmente sólo el grupo
protector de éster correspondiente, por ejemplo, por hidrogenación
catalítica, ácido hidroclórico,
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(DDQ) o fluoruro de tetralquilamonio cuando el compuesto (24) es un
éster tal como un bencil éster, un metoxibencil éster y un
alquilsililetil éster.
6ª
etapa
Esta etapa comprende ciclizar el derivado ácido
tiazolidinocarboxílico (25) obtenido en la quinta etapa mediante
condensación con el fin de proporcionar un derivado de
tiazoloazepina (26). La ciclización puede llevarse a cabo con un
agente de condensación convencional. El producto ciclizado (26)
puede obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (25)
con
1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina
(EEDQ), DCC, DEC o similar, en un disolvente tal como etanol,
tetrahidrofurano y diclorometano.
7ª
etapa
Esta etapa comprende la desprotección del grupo
N-acetilo enel derivado de tiazoloazepina (26)
obtenido en la sexta etapa con el fin de proporcionar un derivado de
aminoácido (27). Aunque se conocen diversas eliminaciones de un
grupo N-acetilo, el derivado de aminoácido objetivo
(27) puede obtenerse, por ejemplo, calentándolo en una solución
alcohólica de un ácido mineral diluido, tal como ácido hidroclórico
y ácido sulfúrico, mediante su tratamiento con una solución
alcohólica de hidróxido sódico, hidróxido potásico o similar, o
haciéndolo reaccionar con pentacloruro de fósforo o cloruro de
oxalilo en piridina, seguido de tratamiento con un alcohol.
8ª
etapa
Esta etapa comprende la condensación del derivado
de aminoácido (27) obtenido en la séptima etapa con un derivado de
ácido carboxílico representado por la fórmula general (29) o un
derivado activo del mismo, tal como un haluro ácido del mismo, con
el fin de proporcionar un derivado amida (30). Esta condensación
puede llevarse a cabo mediante un procedimiento convencional, un
ejemplo del mismo incluye una condensación del derivado de
aminoácido (27) con el derivado de ácido carboxílico (29) en
presencia de un agente de condensación utilizado habitualmente, por
ejemplo, EEDQ, DCC, DEC o dietil-cianofosfonato.
Puede utilizarse cualquier disolvente orgánico inerte en la reacción
como disolvente de reacción, y ejemplos del mismo incluyen el
cloruro de metileno y el tetrahidrofurano. Cuando se lleva a cabo
con un haluro ácido, tal como cloruro ácido del derivado de ácido
carboxílico (29), puede obtenerse el compuesto (30) haciendo
reaccionar el derivado de ácido carboxílico (29) con un agente
clorante de utilización habitual, por ejemplo, cloruro de tionilo o
cloruro de oxalilo, en un disolvente inerte adecuado, con el fin de
formar un cloruro ácido del mismo, y haciéndolo reaccionar con el
derivado de aminoácido (27).
9ª
etapa
Esta etapa comprende hidrolizar el derivado amida
\alpha-aciltiocarboxílica (30) obtenido en la
octava etapa con el fin de proporcionar un derivado amida
\alpha-mercaptocarboxílico (31).
Puede hidrolizarse mediante una hidrólisis
convencional, es decir, en una solución acuosa diluida de un álcali
tal como hidróxido sódico e hidróxido de litio, o en una solución
acuosa diluida de un ácido mineral.
10ª
etapa
Esta etapa comprende la acilación del derivado
amida \alpha-mercaptocarboxílica (31) obtenido en
la novena etapa con el fin de proporcionar un derivado amida
\alpha-aciltiocarboxílica (32).
La reacción puede llevarse a cabo según un modo
convencional. Puede obtenerse el derivado amida
\alpha-aciltiocarboxílica (32), por ejemplo,
haciendo reaccionar el derivado amida
\alpha-mercaptocarboxílica (31) con un agente
acilante, tal como un anhídrido ácido, por ejemplo, anhídrido
acético, y un haluro ácido, en un disolvente no acuoso, tal como
acetonitrilo, tetrahidrofurano y diclorometano, en presencia de un
catalizador, tal como cloruro de cobalto, o tratándolo en presencia
de una base tal como hidrogenocarbonato de potasio,
hidrogenocarbonato sódico y trietilamina también en un disolvente
acuoso.
En particular, pueden obtenerse mejores
resultados utilizando, como agente acilante, un éster activo
preparado haciendo reaccionar un ácido carboxílico con
carbodiimidazol.
En el procedimiento de preparación anterior, los
compuestos representados por la fórmula general (27) son
intermediarios extremadamente importantes en la preparación de los
compuestos de la presente invención.
\newpage
Procedimiento de preparación
2
(en una serie de fórmulas, R^{3}, R^{4} y
R^{5} representa, cada uno independientemente, un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un
grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, o alternativamente, R^{3},
R^{4} o R^{5} pueden formar un anillo conjuntamente con el átomo
de carbono al que están unidos, bajo la condición de que se excluya
el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son átomos de
hidrógeno;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno, un átomo
de hidrógeno; R^{1a} representa un grupo acilo; R^{8a}
representa un grupo protector de un grupo carboxilo; X representa un
grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, un grupo
metanosulfoniloxilo o grupo p-toluenosulfoniloxilo;
y m y n tienen los mismos significados a aquéllos en la fórmula
general (I)).
1ª
etapa
Esta etapa comprende la condensación del derivado
de aminoácido (27) obtenido en el Procedimiento de preparación A con
un derivado de ácido carboxílico representado por la fórmula general
(33), o un derivado activo del mismo, tal como un haluro ácido del
mismo, con el fin de proporcionar un derivado amida (34). Esta
condensación se lleva a cabo de la misma manera que en la octava
etapa del Procedimiento de preparación A, excepto en que se utiliza
un derivado ácido \alpha-hidroxicarboxílico (33)
en lugar del derivado de ácido carboxílico (29).
2ª
etapa
Esta etapa comprende la halogenación del derivado
amida hidroxicarboxílica (34) obtenido en la primera etapa con el
fin de proporcionar un derivado amida
\alpha-halocarboxílica (35). Existen
procedimientos conocidos para halogenar el compuesto (34) con la
inversión estérica del grupo hidroxilo, por ejemplo, (i) un
procedimiento que comprende la reacción con dialquil
azodicarboxilato, trifenilfosfina y bromuro o yoduro de zinc, en un
disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano, (ii) un procedimiento
que comprende la reacción con un compuesto organofosforado, tal como
trialquilfosfina, trifenilfosfina y trifenil fosfito, y un compuesto
halógeno, tal como N-halosuccinimida y
bromuro/yoduro, en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo,
dimetilformamida y diclorometano, en presencia o ausencia de una
base, tal como piridina, y (iii) un procedimiento que comprende la
reacción con cloruro de tosilo, anhídrido trifluorometanosulfónico o
similar en un disolvente inerte, tal como diclorometano, en
presencia de una base, tal como piridina y trietilamina, con el fin
de formar un éster de ácido sulfónico, seguido de la reacción del
mismo con un agente halogenante, tal como un haluro de litio. En
particular, un procedimiento en el que se utilizan trifenilfosfina y
bromo bajo la condición de que (ii) sea preferente.
3ª
etapa
Esta etapa comprende la introducción de un grupo
aciltio en el derivado amida
\alpha-halocarboxílica (35) obtenido en la segunda
etapa con el fin de proporcionar un derivado amida
\alpha-aciltiocarboxílica (36).
La reacción puede llevarse a cabo de un modo
convencional. Puede obtenerse el derivado amida
\alpha-actiltiocarboxílica (36), por ejemplo,
mediante la reacción del derivado amida
\alpha-halocarboxílica (35) con una sal de ácido
tiocarboxílico, tal como tioacetato de potasio y tioacetato de
sodio, en un disolvente polar, tal como acetonitrilo y acetona, o
mediante la reacción del compuesto (35) con un ácido tiocarboxílico,
tal como ácido tioacético y ácido tiobenzoico, en presencia de una
base, tal como carbonato de potasio y carbonato de cesio.
4ª
etapa
Esta etapa comprende la hidrólisis de derivado
amida \alpha-aciltiocarboxílica (36) obtenido en
la tercera etapa con el fin de proporcionar un derivado amida
\alpha-mercaptocarboxílica (37). Puede
hidrolizarse mediante una hidrólisis convencional, es decir, en una
solución acuosa diluida de un álcali, tal como hidróxido sódico e
hidróxido de litio, o en una solución acuosa diluida de un ácido
mineral.
5ª
etapa
Esta etapa comprende la acilación del derivado
amida \alpha-mercaptocarboxílica (37) obtenida en
la cuarta etapa con el fin de proporcionar un derivado amida
\alpha-aciltiocarboxílica (38).
La reacción se lleva a cabo según un modo
convencional. El derivado amida
\alpha-aciltiocarboxílica (38) puede obtenerse,
por ejemplo, haciendo reaccionar el derivado amida
\alpha-mercaptocarboxílica (37) con un agente
acilante, tal como anhídrido ácido, por ejemplo, anhídrido acético,
y un haluro ácido, en un disolvente no acuoso tal como acetonitrilo,
tetrahidrofurano y diclorometano en presencia de un catalizador tal
como cloruro de cobalto, o mediante su tratamiento en presencia de
una base, tal como hidrogenocarbonato potásico, hidrogenocarbonato
sódico y trietilamina también en un disolvente acuoso.
En particular, pueden conseguirse mejores
resultados con un éster activo, como agente acilante, preparado
haciendo reaccionar un ácido carboxílico con carbodiimidazol.
\newpage
Procedimiento de preparación
3
(en una serie de fórmulas, R^{3}, R^{4} y
R^{5} representan, cada uno independientemente, un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, o alternativamente, R^{3},
R^{4} o R^{5} pueden formar un anillo conjuntamente con el
átomo de carbono al que están unidos, bajo la condición de que se
excluya el caso en el que R^{3}, R^{4} y R^{5} son átomos de
hidrógeno;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno, un átomo
de hidrógeno; R^{1a} representa un grupo acilo; R^{8a}
representa un grupo protector de un grupo carboxilo; X representa un
grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, un grupo
metanosulfoniloxilo y un grupo
p-toluenosulfoniloxilo; y m y n tienen los mismos
significados a aquéllos en la fórmula general (I)).
1ª
etapa
Esta etapa comprende la hidrólisis del grupo
éster del haluro (35) obtenido en el Procedimiento de preparación 2
con el fin de proporcionar un derivado de ácido carboxílico (39).
Puede hidrolizarse mediante una hidrólisis convencional, es decir,
en una solución acuosa diluida de un álcali, tal como hidróxido
sódico e hidróxido de litio, o en una solución acuosa diluida de un
ácido mineral.
2ª
etapa
Esta etapa comprende la introducción de un grupo
aciltio en el derivado amida
\alpha-halocarboxílica (39) obtenido en la primera
etapa con el fin de proporcionar un derivado amida
\alpha-aciltiocarboxílica (38). La reacción puede
llevarse a cabo de un modo convencional. El derivado amida
\alpha-aciltiocarboxílica (38) puede obtenerse,
por ejemplo, haciendo reaccionar el derivado amida
\alpha-halocarboxílica (38) con una sal de ácido
tiocarboxílico, tal como tioacetato potásico y tioacetato sódico en
un disolvente polar, tal como acetonitrilo, dimetil sulfóxido y
acetona, o mediante la reacción del derivado (38) con un ácido
tiocarboxílico, tal como ácido tioacético y ácido tiobenzoico en
presencia de una base, tal como carbonato potásico y carbonato de
cesio.
\newpage
Procedimiento de preparación
4
(en una serie de fórmulas, R^{2} y m tienen los
mismos significados que los proporcionados
anteriormente)
Esta etapa comprende la sustitución del grupo
amino de un aminoácido natural o no natural (40) por un grupo
hidroxilo con el fin de proporcionar un ácido
\alpha-hidroxicarboxílico (33). La sustitución por
un grupo hidroxilo se lleva a cabo haciendo reaccionar el aminoácido
(40) con un agente nitrante, tal como nitrito sódico en ácido
sulfúrico diluido, o haciendo reaccionar el aminoácido (40) con
nitrito sódico en ácido acético para formar un acetato, seguidamente
llevando a cabo una hidrólisis.
Cuando todos, R^{4} y R^{5}, son átomos de
hidrógeno con respecto a los compuestos preferentes (I') entre los
compuestos de la presente invención, ya es conocido un procedimiento
en el que el compuesto se obtiene sometiendo el compuesto (II) y el
compuesto (i), (ro) o (ha) a amidación.
Sin embargo, es difícil afirmar que el
procedimiento anterior es industrialmente ventajoso, debido a que
todos los compuestos anteriores (i), (ro) y (ha) son caros y la
D-aloisoleucina, cuya producción en masa requiere
mucho trabajo, se utiliza como material de partida. Los
procedimientos que se describirán posteriormente son procedimientos
industrialmente ventajosos mediante los que el compuesto (I') puede
prepararse en un rendimiento elevado con ventajas operativas.
\newpage
Procedimiento de preparación
5
1ª
etapa
Esta etapa comprende la hidroxilación del grupo
amino de la L-isoleucina (9) de un modo
convencional con el fin de proporcionar un ácido
\alpha-hidroxicarboxílico (10). Aunque la
hidroxilación puede llevarse a cabo mediante un método habitual,
preferentemente se lleva a cabo mediante la reacción de
L-isoleucina (9) con un agente nitrante, tal como
nitrito sódico en ácido sulfúrico diluido, o haciendo reaccionar
L-isoleucina (9) con nitrito sódico en ácido acético
para formar un acetato, seguidamente llevando a cabo hidrólisis.
2ª
etapa
Esta etapa comprende la condensación del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico (10) obtenido en la
primera etapa con un derivado de amina (11) de un modo convencional
con el fin de proporcionar un derivado amida hidroxicarboxílica
(12).
La reacción puede llevarse a cabo mediante un
método de utilización habitual. Puede obtenerse el derivado amida
(12), por ejemplo haciendo reaccionar el ácido
\alpha-hidroxicarboxílico (10) con el derivado de
amina (11) en presencia de un agente de condensación de utilización
habitual, por ejemplo, EEDQ, DCC, DEC o dietil cianofosfonato, en un
disolvente inerte, tal como cloruro de metileno y
tetrahidrofurano.
\newpage
3ª
etapa
Esta etapa comprende la halogenación del derivado
amida hidroxicarboxílica (12) de un modo convencional con el fin de
proporcionar un derivado amida
\alpha-halocarboxílica (13).
Pueden utilizarse todos los procedimientos
utilizados habitualmente, bajo la condición de que sea un
procedimiento que consiga la halogenación acompañada de la inversión
estérica. Entre los ejemplos de tales procedimientos se incluyen (i)
un procedimiento que comprende su reacción con dialquil
azodicarboxilato, trifenilfosfina y bromuro o yoduro de zinc en un
disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano, (ii) un
procedimiento que comprende su reacción con un compuesto
organofosforado, tal como una trialquilfosfina, trifenilfosfina y
trifenil fosfito, y un compuesto halógeno, tal como
N-halosuccinimida y bromo/yodo en un disolvente
orgánico, tal como acetonitrilo, dimetilformamida y diclorometano en
presencia o ausencia de una base, tal como piridina, y (iii) un
procedimiento que comprende su reacción con cloruro de tosilo,
anhídrido trifluorometanosulfónico o similar, en presencia de una
base, tal como piridina y trietilamina en un disolvente inerte, tal
como diclorometano, con el fin de formar un éster de ácido
sulfónico, seguido de su reacción con un agente halogenante, tal
como haluro de litio. Es particularmente preferente un procedimiento
que comprende su reacción con un compuesto organofosforado, tal como
una trialquilfosfina, trifenilfosfina y trifenil fosfito, y un
compuesto halógeno, tal como N-halosuccinimida y
bromo/yodo en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo,
dimetilformamida y diclorometano, en presencia o ausencia de una
base, tal como piridina. El procedimiento que comprende la
utilización de trifenilfosfina y bromo como reactivos es
particularmente preferente.
4ª
etapa
Esta etapa comprende la introducción de un grupo
aciltio en un derivado amida
\alpha-halocarboxílica (13) obtenido en la tercera
etapa con el fin de proporcionar un derivado amida
\alpha-aciltiocarboxílica (8a).
La reacción puede llevarse a cabo de un modo
convencional. Por ejemplo, puede obtenerse el derivado amida
\alpha-actiltiocarboxílica (8a) haciendo
reaccionar el derivado amida
\alpha-halocarboxílica (13) con una sal de ácido
tiocarboxílico, tal como tioacetato potásico y tioacetato sódico en
un disolvente polar, tal como acetonitrilo y acetona, o haciendo
reaccionar el derivado (13) con un ácido tiocarboxílico, tal como
ácido tioacético y ácido tiobenzoico, en presencia de una base, tal
como carbonato potásico y carbonato de cesio.
5ª
etapa
Esta etapa se lleva a cabo cuando R^{1} y
R^{8} son átomos de hidrógeno o cuando R^{1} es un grupo acilo y
R^{8} es un átomo de hidrógeno. En otras palabras, es una etapa
en la que se obtiene un derivado ácido (2S,
3S)-3-metil-2-tiopentanoico
(8b) mediante la hidrólisis del derivado amida
\alpha-aciltiocarboxílica (8a) obtenida en la
cuarta etapa de un modo convencional.
Puede hidrolizarse mediante una hidrólisis
convencional, es decir, en una solución acuosa diluida de un álcali,
tal como hidróxido sódico e hidróxido de litio, o en una solución
acuosa diluida de un ácido mineral. Cuando el compuesto deseado es
uno en el que R^{1} es un grupo acilo, se lleva a cabo la sexta
etapa siguiente, con la utilización del derivado ácido
(2S,3S)-3-metil-2-tiopentanoico
obtenido (8b).
6ª
etapa
Esta etapa se lleva a cabo cuando el compuesto
objetivo es uno en el que R^{1} es un grupo acilo. En otras
palabras, es una etapa que comprende la acilación del derivado ácido
(2S,3S)-3-metil-2-tiopentanoico
(8b) obtenido en la quinta etapa de un modo convencional con el fin
de proporcionar un derivado amida
\alpha-aciltiocarboxílica (8c).
Esta reacción puede llevarse a cabo mediante un
método utilizado habitualmente. El derivado amida
\alpha-aciltiocarboxílica (8c) puede obtenerse,
por ejemplo, haciendo reaccionar el derivado amida
\alpha-mercaptocarboxílico (8b) con un agente
acilante, tal como un anhídrido ácido, por ejemplo, anhídrido
acético, y un haluro ácido en un disolvente no acuoso, tal como
acetonitrilo, tetrahidrofurano y diclorometano, o mediante su
tratamiento en presencia de una base, tal como hidrogenocarbonato
potásico, hidrogenocarbonato sódico y trietilamina, o cloruro de
cobalto también en un disolvente acuoso.
El compuesto objetivo también puede obtenerse
mediante el procedimiento que se describirá posteriormente, después
de obtener el derivado amida
\alpha-halohidroxicarboxílica (13) mediante la
hidroxilación de L-isoleucina y su condensación con
el derivado de amina (11) de acuerdo con el Procedimiento de
preparación 5.
\newpage
Procedimiento de preparación
6
1ª
etapa
Esta etapa comprende la hidrólisis del derivado
amida \alpha-halocarboxílica (13) obtenido en la
tercera etapa del Procedimiento de preparación 5 de un modo
convencional con el fin de proporcionar un ácido carboxílico
(14).
Puede hidrolizarse mediante una hidrólisis
convencional, es decir, en una solución acuosa diluida de un álcali,
tal como hidróxido sódico e hidróxido de litio, o en una solución
acuosa diluida de un ácido mineral.
2ª
etapa
Esta etapa comprende la introducción de un grupo
aciltio en el derivado amida
\alpha-halocarboxílica (14) obtenido en la primera
etapa con el fin de proporcionar un derivado amida
\alpha-aciltiocarboxílica (8c). La reacción se
lleva a cabo de un modo convencional. El derivado amida
\alpha-aciltiocarboxílica (8c) puede obtenerse,
por ejemplo, haciendo reaccionar el derivado amida
\alpha-halocarboxílica (14) con una sal de ácido
tiocarboxílico, tal como tioacetato potásico y tioacetato sódico, en
un disolvente polar, tal como acetonitrilo, dimetil sulfóxido y
acetona, o haciendo reaccionar el derivado (14) con un ácido
tiocarboxílico, tal como ácido tioacético y ácido tiobenzoico, en
presencia de una base, tal como carbonato potásico y carbonato de
cesio.
Las patentes U.S.A. nº 4.415.496 y nº 4.617.301
dan a conocer, entre las aminas representadas por la fórmula general
(II), aminas (II''') en las que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5},
son átomos de hidrógeno. Como procedimientos para la obtención de
estas aminas (II'''), se conoce, por ejemplo, un procedimiento
descrito en la patente U.S.A. nº 4.415.496 que utiliza ácido
(S)-2-amino-6-hidroxihexanoico
como el material de partida, y un procedimiento descrito en las
patentes U.S.A. nº 4.617.301 y nº 5.118.810 que utiliza
\varepsilon-N-BOC-L-lisina
como el material de partida, hasta el momento. Sin embargo, es
difícil afirmar que las operaciones son ventajosas, debido a que los
materiales de partida son de difícil disponibilidad y requieren
muchas etapas, y una resina de intercambio iónico y mucho níquel de
Raney, en todas ellas. Los procedimientos de producción que se
describirán posteriormente son aquellos que hacen posible la
preparación de no solamente las aminas (II''') cuya producción
industrial estaba notablemente restringida en sus aspectos
operacionales e industriales, sino también las aminas en las que
cualesquiera uno, dos o más entre R^{3}, R^{4} y R^{5} es o
son grupos diferentes de un átomo de hidrógeno que no podían
prepararse fácilmente mediante los procedimientos de preparación
dados a conocer como el procedimiento de preparación de las amina
(II'''), a bajo coste en alto rendimiento con ventajas
operativas.
Procedimiento de preparación
A
(en una serie de fórmulas, R^{3}, R^{4} y
R^{5} representan, cada uno independientemente, un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, o alternativamente, R^{3},
R^{4} o R^{5} pueden formar un anillo conjuntamente con el
átomo de carbono al que están unidos, bajo la condición de que se
excluya el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son
átomos de
hidrógeno;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno, un átomo
de hidrógeno; R^{2a} representa un grupo protector de un grupo
carboxilo; R^{12} representa un grupo que forma un equivalente
aldehído junto con el átomo de nitrógeno endocíclico; y Z
representa un grupo acilo o un grupo carbamato).
1ª
etapa
Esta etapa comprende la acilación de un derivado
de ácido (2S)-pipecólico ópticamente activo (15)
con el fin de proporcionar un derivado de ácido
N-acilpipecólico (16). Puede obtenerse el compuesto
(16) mediante acilación convencional. El compuesto (16) puede
obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (15) con un
anhídrido ácido, tal como anhídrido acético, a temperatura entre
ambiente y 100ºC, o haciendo reaccionar el compuesto (15) con un
haluro ácido, tal como cloruro de acetilo y cloruro de benzoilo, en
presencia de una base, tal como piridina y dimetilamino piridina, a
temperatura entre 0ºC y ambiente, o además, mediante la llamada
reacción de Schotten-Baumann, la cual comprende
hacer reaccionar el compuesto (15) con un anhídrido ácido o un
haluro ácido en presencia de una base, por ejemplo, hidróxido
sódico, carbonato sódico o hidrogenocarbonato sódico.
2ª
etapa
Esta etapa comprende la esterificación del ácido
carboxílico del derivado de ácido N-acilpipecólico
(16) obtenido en la primera etapa con el fin de proporcionar un
éster (2'). El grupo éster es, preferentemente, un grupo que puede
ser desprotegido bajo condiciones tales que los ésteres de alquilo
ordinarios no son hidrolizados durante la desprotección del éster,
tal como un t-butil éster, un bencil éster que pueda
sustituirse con un grupo metoxi o similar, y un alquilsililetil
éster. Cuando se prepara un t-butil éster, puede
sintetizarse haciendo reaccionar el compuesto (16) con isobutileno
en un disolvente etéreo, tal como dioxano y tetrahidrofurano, o en
un disolvente orgánico, tal como diclorometano, en presencia de un
catalizador ácido, tal como ácido sulfúrico y ácido
p-toluenosulfónico, o haciendo reaccionar el
compuesto (16) con t-butanol en presencia de un
agente de condensación, tal como diciclohexilazodicarboxilato (DCC)
y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(DEC). Mientras que, cuando se prepara un éster tal como un bencil
éster, un metoxibencil éster y un alquilsililetil éster, puede
obtenerse el compuesto (2') llevando a cabo esterificación con un
agente esterificante tal como un haluro de bencilo, un haluro de
metoxibencilo y un haluro de alquilsililetilo en presencia de una
base tal como carbonato potásico, carbonato sódico y una alquilamina
en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano,
dimetilformamida y diclorometano.
3ª
etapa
Esta etapa comprende la oxidación electrolítica
del derivado de ácido pipecólico (2') obtenido en la segunda etapa
con el fin de proporcionar un hemiacetal (3').
La oxidación electrolítica puede llevarse a cabo
bajo diversas condiciones. El hemiacetal (3') puede obtenerse, por
ejemplo, oxidando electrolíticamente el compuesto (2') con platino,
carbono, acero inoxidable, óxido de plomo o similar, como electrodo,
mediante la utilización, como electrólito de soporte, de un
electrólito que potencie la conductividad eléctrica en un sistema
acuoso o en un sistema de disolventes orgánicos, tal como
percloratos de tetralquilamonio, por ejemplo, perclorato de
tetraetilamonio o perclorato de tetrametilamonio; sales de metal
alcalino, por ejemplo, perclorato sódico o perclorato de litio;
sulfonatos de tetraalquilamonio, por ejemplo,
p-toluenosulfonato de tetraalquilamonio;
tetrafluoroboratos de tetraalquilamonio; y hexafluorofosfatos de
tetraalquilamonio, en un disolvente tal como un sistema
agua/acetonitrilo, un sistema agua/alcohol y un sistema agua/ácido
acético. La cantidad de corriente que pasa utilizada generalmente es
de 2 F o más por cada mol de compuesto (2') utilizado. En
particular, da mejores resultados el caso en el que se utiliza
platino o carbono como electrodo, y perclorato de tetraetilamonio,
tetrafluoroborato de tetraetilamonio, hexafluorofosfato de
tetrametilamonio o p-toluenosulfonato de
tetraetilamonio, como electrólito de soporte.
4ª
etapa
Esta etapa comprende la reacción del hemiacetal
(3) obtenido en la tercera etapa con un derivado éster de
L-cisteína (4) con el fin de proporcionar un
derivado de tiazolidina (5). El derivado de tiazolidina (5) puede
obtenerse mediante la adición del derivado éster de
L-cisteína (4) al sistema de reacción después de
completar la tercera etapa sin aislamiento del hemiacetal (3) previo
al tratamiento.
5ª
etapa
Esta etapa comprende la desprotección selectiva
del grupo protector del ácido carboxílico representado por R^{11}
en el derivado de tiazolidina (5') obtenido en la cuarta etapa, con
el fin de proporcionar un derivado de ácido carboxílico (6'). El
derivado de ácido carboxílico (6') puede obtenerse mediante su
tratamiento con un agente
des-t-butilante, tal como ácido
trifluoroacético, ácido hidroclórico y yodotrimetilsilano cuando el
compuesto (5') es un t-butil éster, o por medios que
habitualmente sólo desprotegen el grupo protector éster
correspondiente, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica,
ácido hidroclórico,
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(DDQ) o fluoruro de tetralquilamonio cuando el compuesto (5') es un
éster, tal como bencil éster, un metoxibencil éster y un
alquilsililetil éster.
6ª
etapa
Esta etapa comprende la ciclización del derivado
de ácido tiazolidinocarboxílico (6') obtenido en la quinta etapa
mediante condensación, con el fin de proporcionar un derivado de
aminoácido (7'). La ciclización puede llevarse a cabo con un agente
de condensación convencional. El derivado de aminoácido (7') como
producto ciclizado puede obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar
el compuesto (6') con
2-etoxi-1-etoxi-1,2-dihidroquinolina
(EEDQ), DCC, DEC o similar, en un disolvente, tal como etanol,
tetrahidrofurano y diclorometano.
7ª
etapa
Esta etapa comprende la desprotección del grupo
N-acetilo en el derivado de aminoácido (7') obtenido
en la sexta etapa, con el fin de proporcionar un derivado de
aminoácido (1'). Aunque se conocen diversas eliminaciones de un
grupo N-acetilo, puede obtenerse el derivado de
aminoácido objetivo, por ejemplo, calentándolo en una solución
alcohólica de un ácido mineral diluido, tal como ácido hidroclórico
y ácido sulfúrico, mediante su tratamiento con una solución
alcohólica de hidróxido sódico, hidróxido potásico o similar, o
haciéndolo reaccionar con pentacloruro de fósforo o cloruro de
oxalilo en piridina, seguido de tratamiento con un alcohol.
Procedimiento de preparación
B
Las etapas desde la primera a la segunda etapa
del Procedimiento de preparación A también pueden llevarse a cabo
mediante el procedimiento siguiente:
(en una serie de fórmulas, R^{3}, R^{4} y
R^{5}, representan, cada uno independientemente, un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo alcoxilo C_{1}-C_{6} o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, o alternativamente, R^{3},
R^{4} o R^{5} pueden formar un anillo conjuntamente con el
átomode carbono al que están unidos, bajo la condición de que se
excluya el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son
átomos de
hidrógeno;
R^{11} representa un grupo protector de un
grupo carboxilo; y Z representa un grupo acilo o un grupo
carbamato).
1ª
etapa
Esta etapa comprende la
t-butil-esterificación de un
derivado de ácido (2S)-pipecólico ópticamente
activo (15) con el fin de proporcionar un éster (17). El éster (15)
puede obtenerse del mismo modo al descrito en la segunda etapa del
Procedimiento de preparación A, es decir, haciendo reaccionar el
compuesto (2) con isobutileno en un disolvente orgánico, tal como
dioxano y tetrahidrofurano, en presencia de un catalizador ácido tal
como ácido sulfúrico y ácido p-toluenosulfónico, o
haciendo reaccionar el compuesto (2) con t-butanol
en presencia de un agente de condensación, tal como diciclohexil
azodicarboxilato (DCC) y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(DEC).
2ª
etapa
Esta etapa comprende la acilación del átomo de
nitrógeno en el éster (17) obtenido en la primera etapa con el fin
de proporcionar un derivado de ácido acilpipecólico (2). El
compuesto (2) puede obtenerse del mismo modo al descrito en la
primera etapa del Procedimiento de preparación A. Es decir, el
compuesto (2) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (17)
con un anhídrido ácido, tal como anhídrido acético, a temperatura
entre ambiente y 100ºC, o haciendo reaccionar el compuesto (15) con
un haluro ácido, tal como cloruro de acetilo y cloruro de benzoilo,
en presencia de una base, tal como piridina y dimetilaminopiridina,
a temperatura entre 0ºC y ambiente, o también, mediante la llamada
reacción de Schotten-Baumann, la cual comprende
hacer reaccionar el compuesto (15) con un haluro ácido en presencia
de una base, por ejemplo, hidróxido sódico o hidrogenocarbonato
sódico.
Procedimiento de preparación
C
Cuando R^{5} es un grupo alquilo ramificado,
también puede prepararse mediante el procedimiento siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
1ª
etapa
Esta etapa comprende la oxidación electrolítica
del derivado de ácido pipecólico (18') obtenido de un modo
convencional o un modo convencional de proporcionar un hemiacetal
(19'). La oxidación electrolítica puede llevarse a cabo bajo
diversas condiciones. El hemiacetal (19') puede obtenerse, por
ejemplo, mediante oxidación electrolítica del compuesto (18') con
platino, carbono, acero inoxidable, óxido de plomo o similar, como
electrodo, mediante la utilización de una sal de metal alcalina, tal
como perclorato de tetraetilamonio y perclorato de tetrametilamonio,
un hexafluorofosfato de tetraalquilamonio, tal como
p-toluenosulfonato de tetraetilamonio, o similar,
como electrólito de soporte, en un disolvente, tal como un sistema
agua/alcohol y un sistema agua/ácido acético. La cantidad de
corriente que pasa utilizada generalmente es de 2 F o más por cada
mol de compuesto (18') utilizado. En particular, da mejores
resultados el caso en el que se utiliza como electrodo platino o
carbono, y tetrafluoroborato de tetraetilamonio o hexafluorofosfato
de tetrametilamonio como el electrólito de soporte.
2ª
etapa
Esta etapa comprende la eliminación de las
posiciones 1,2 del hemiacetal (19') obtenido en la primera etapa,
con el fin de proporcionar un derivado de imino (40). El compuesto
(40) puede obtenerse en una eliminación convencional, tal como con
un catalizador ácido y una reacción térmica.
3ª
etapa
Esta etapa comprende la acilación del derivado de
imino (40) obtenido en la segunda etapa con el fin de proporcionar
una cetona (41). Generalmente, pueden introducirse diversos grupos
acilo mediante la utilización de la reacción de sustitución
electrofílica contra el grupo amino. Puede obtenerse la cetona (41),
por ejemplo, mediante el proceso Volsmeier, el cual se lleva a cabo
en un disolvente inerte, tal como diclorometano, cloroformo y
dimetil formamida, mediante la utilización de oxicloruro de fósforo,
cloruro de tionilo o similar, mediante un proceso de formilación,
tal como el proceso Gattermann-Koch, o mediante el
proceso de Friedel-Crafts utilizando cloruro de
aluminio, tetracloruro de titanio, o similar.
4ª
etapa
Esta etapa comprende la reducción del grupo
carbonilo de la cetona (41), obtenida en la tercera etapa, con el
fin de proporcionar un compuesto de metileno (42). El ágar de la
cetona puede llevarse a cabo de un modo convencional. El compuesto
de metileno (42) puede obtenerse, por ejemplo, mediante
hidrogenación catalítica, reducción
Wolff-Kishner utilizando hidrazina, o mediante una reducción utilizando un hidrosilano, tal como triclorosilano y trietilsilano.
Wolff-Kishner utilizando hidrazina, o mediante una reducción utilizando un hidrosilano, tal como triclorosilano y trietilsilano.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento pasa a página
siguiente)
\newpage
Procedimiento de preparación
D
Cuando R^{5} es un grupo alquilo ramificado,
también puede prepararse mediante el procedimiento siguiente:
1ª
etapa
Esta etapa comprende la conversión del carbonilo
del compuesto acilo (43), obtenido en la tercera etapa del
Procedimiento de preparación C, en una olefina, con el fin de
proporcionar un compuesto olefina (44). El compuesto olefina (44)
puede obtenerse mediante una reacción de conversión de carbonilo a
olefina, por ejemplo, la reacción de Wittig utilizando
alquilideno-fosforano y una base fuerte, tal como
amida sódica y n-butil-litio, o el
proceso Horner utilizando un éster de ácido fosfónico.
2ª
etapa
Esta etapa comprende la reducción del enlace
doble del compuesto olefina (44), obtenido en la primera etapa, con
el fin de proporcionar un derivado saturado (45). El derivado
saturado (45) puede obtenerse mediante una reacción convencional de
reducción de un enlace doble, por ejemplo, por hidrogenación
catalítica.
Según se ha descrito anteriormente, los
compuestos de la presente invención pueden prepararse también de
manera industrialmente ventajosa, y son compuestos excelentes
también en este aspecto.
A continuación, se describirán ejemplos
farmacológicos experimentales con el fin de ilustrar la utilidad de
los compuestos de la presente invención en detalle.
Ejemplo de experimento farmacológico
1
Se determinó la actividad NEP con la fracción de
membrana preparada a partir de córtex de riñón de rata de acuerdo
con el procedimiento de Booth y Kenny ("A Rapid Method for the
Purification of Microvilli from Rabbit Kidney" ["Un método
rápido de purificación de microvilli de riñón de conejo"], Andrew
G. Booth y A. John Kenny, Biochem. J., 1974, 142,
575-581).
Se determinó la actividad NEP de acuerdo con el
procedimiento de Orlowsky y Wilk ("Purification and Specificity of
a Membrane-Bound Metalloendpeptidase from Bovine
Pituitaries" ["Purificación y especificidad de una
metalopeptidasa terminal unida a membrana procedente de pituitarias
bovinas"], Marian Orlowsky y Shrwin Wilk, Biochemistry,
1981, 20, 4942-4950) mediante el método
siguiente.
Se utilizó como sustrato,
benzoil-glicil-arginil-arginil-2-naftilamida
(benzoil-gly-arg-arg-2-naftilamida
(Nova Biochem., Suiza)). La naftilamina liberada en presencia de la
muestra de enzima NEP y exceso de leucina aminopeptidasa (Sigma
Chemical Co., U.S.A.) se reveló en color con cebador granate (Sigma
Chemical co., U.S.A.) y se determinó la absorbancia a una longitud
de onda de 540 nm.
Se determinó la actividad inhibidora de NEP
añadiendo el compuesto de ensayo al sistema experimental anterior a
concentraciones finales de 1, 3, 10, 30, 100, 300 y 1.000 nM con el
fin de formar una curva de inhibición y determinar la concentración
a la que se inhibía el 50% de la actividad como IC_{50}. Se
utilizó como compuesto de control el ácido
[4S-(4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina-
4-carboxílico (el cual es un compuesto dado a
conocer en la publicación de patente japonesa A nº
6-56790).
Se proporcionan los resultados del experimento
anterior en la Tabla 1, descrita posteriormente.
Ejemplo de experimento farmacológico
2
Se examinó la actividad inhibidora de la ACE con
la fracción de membrana preparada a partir de pulmón de rata de
acuerdo con el método de Wu-Wong y otros
("Characterization of Endthelin Converting Enzyme in Rat Lung"
["Caracterización de enzima conversor de endotelio en pulmón de
rata"], Junshyum, R. Wu-Wong, Gerald P. Budzik,
Edward M. Devine y Terry J. Opgenorth, Biochem. Biophys. Res.
Commun., 1990, 171, 1291-1296).
Se determinó la actividad ACE mediante una
modificación (en la que el pH del tampón borato se modificó a 8,3)
del método Cushman-Cheung ("Spectrophotometric
Assay and Properties of the Angiotensin-Converting
Enzyme of Rabbit Lung" ["Ensayo espectrofotométrico y
propiedades del enzima conversor de la angiotensina de pulmón de
rata"], Cushman D.W. y Cheung H.S., 1971, 20,
1637-1648).
Se extrajo el hipurato liberado de
hipuril-histidil-leucina
(hipuril-his-leu (PeptideInstitute
Inc., Japón)) en presencia de ACE con etil acetato y se determinó la
absorbancia a una longitud de onda de 228 nm.
Se determinó la actividad inhibidora de la ACE
añadiendo el compuesto de ensayo al sistema experimental anterior a
concentraciones finales de 1, 3, 10, 30, 100, 300 y 1.000 nM con el
fin de formar una curva de inhibición y determinar la concentración
a la que se inhibía el 50% de la actividad como IC50. Se utilizó
como compuesto de control el ácido
[4S-[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]]-7[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepina-4-carboxílico
(el cual es un compuesto dado a conocer en la publicación de patente
japonesa A nº 6-56790).
Se proporcionan en la Tabla 1 los resultados del
experimento llevado a cabo mediante el método experimental
anterior.
Actividades inhibidoras NEP y ACE de los
compuestos del Ejemplo y compuesto
comparativo
| Actividad inhibidora de | Actividad inhibidora del | |
| la NEP IC_{50} (nM) | ACE IC_{50} (nM) | |
| Ej. 3 | 4,3 | 2,5 |
| Ej. 11 | 6,7 | 2,2 |
| Ej. 24 | 1,5 | 2,5 |
| Ej. 9 | 13 | 5,1 |
| Ej. 10 | 12 | 4,3 |
| Compuesto comparativo^{*1} | 27 | 9 |
| nota) | ||
| *1 compuesto comparativo: ácido [4S-[4\alpha,7\alpha(R*), 12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2, | ||
| 3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepina-4-carboxílico (designación del compuesto | ||
| MDL-100,173) |
A continuación, se describirán ejemplos para
facilitar adicionalmente la comprensión de la presente invención.
Sin embargo, resulta innecesario indicar que la presente invención
no se halla limitada a los mismos. Previamente a los Ejemplos, se
ilustrarán los Ejemplos de Producción de los compuestos que se
utilizan como compuestos de partida para los compuestos de la
presente invención, como Ejemplos de Síntesis.
Ejemplo de síntesis
1
Se añadieron 200 ml de etanol y 100 ml (1,88
moles) de ácido sulfúrico concentrado a 55,5 g de
5-metilpiridina-2-carbonitrilo
con el fin de formar una solución homogénea, seguido de
calentamiento bajo reflujo durante 2 días. Gradualmente se vertió el
líquido de reacción en una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico bajo enfriamiento con hielo para
neutralizar el ácido sulfúrico, seguido de extracción con
diclorometano. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa
saturada de sal común y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Tras
la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida,
proporcionando 78,1 g de un aceite marrón del compuesto del título,
en forma de producto crudo.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3})\delta; 8,57 (1H, m), 8,03 (1H, dt, J = 8,0, 0,5
Hz), 7,63 (1H, ddd, J = 1,0, 2,5, 8,0 Hz), 4,47 (2H, q, J = 7,0 Hz),
2,42, (3H, s), 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Ejemplo de síntesis
2
Se disolvieron 78,1 g del producto crudo de etil
5-metil-piridina-2-carboxilato,
obtenido en el Ejemplo de Síntesis 1, en 200 ml de ácido
hidroclórico 6N, seguido de calentamiento bajo reflujo durante 16
horas. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida. A
continuación, se añadió acetonitrilo al residuo, y el cristal blanco
precipitado de esta manera se recuperó por filtración, se lavó con
acetonitrilo y se secó a 90ºC, proporcionando 26,3 g del compuesto
del título. Rendimiento: 37%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta; 8,51 (1H, m), 8,37 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 8,0 Hz),
2,42 (3H, s).
Ejemplo de síntesis
3
Se disolvieron 26,3 g (151 mmoles) del cloruro de
2-carboxi-5-metil
piridinio obtenido en el Ejemplo de Síntesis 2, en 300 ml de
etanol-agua (1:1). A continuación, se añadieron 2 g
de óxido de platino, seguido de hidrogenación a 50ºC y a 16
atmósferas durante la noche. Tras eliminar el catalizador por
filtración, se concentró el filtrado bajo presión reducida, y el
cristal blanco obtenido de esta manera se secó a 90ºC,
proporcionando 27,0 g del compuesto del título como una mezcla (una
proporción diastereomérica 3:1). Rendimiento: 99%.
^{1}H-NMR (400 MHz,
D_{2}O)\delta; 4,06 (3/4H, t, J = 5,0 Hz), 3,71 (1/4H,
m), 3,24 (1/4H, ddd, J = 1,5, 4,0, 13,0 Hz), 3,10 (3/4H, dd, J =
4,5, 13,0 Hz), 2,82 (3/4H, dd, J = 10,0, 13,0 Hz), 2,53 (1/4H, t, J
= 13,0 Hz), 2,22-2,04 (1H, m),
1,90-1,52 (2H, m), 1,22-1,04 (1H,
m), 0,82 (3x3/4H, d, J = 7,0 Hz), 0,81 (3x1/4H, d, J = 7,0 Hz).
Ejemplo de síntesis
4
Se suspendieron 27,0 g (150 mmoles) de la mezcla
de cloruro de
(2S*,5S*)-2-carboxi-5-metilpiperidinio
y cloruro de
(2S*,5R*)-2-carboxi-5-metilpiperidinio,
obtenido en el Ejemplo de Síntesis 3, en 700 ml de diclorometano. A
continuación, se añadieron 21 ml (150 mmoles) de trietilamina,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
recuperó por filtración un cristal blanco, se lavó con diclorometano
y, a continuación, se secó a 50ºC, proporcionando 15,9 g de ácido
(2S*,5S*)-5-metilpiperidina-2-carboxílico.
Rendimiento: 74%.
Se disolvieron 15,9 g (111 mmoles) del ácido
(2S*,5S*)-5-metil-piperidina-2-carboxílico
descrito anteriormente, en 200 ml de diclorometano/agua (1:1). Se
añadieron 93,3 g (1,11 moles) de hidrogenocarbonato sódico y 21,0 ml
(222 mmoles) de anhídrido acético en este orden a temperatura
ambiente, seguido de agitación durante 3 días. Se vertió la solución
de reacción en ácido hidroclórico 6N bajo enfriamiento con hielo, y
se llevó a cabo la extracción con cloroformo. A continuación, se
secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro. Tras la
filtración, se concentró el filtrado bajo presión reducida,
proporcionando 20,1 g del compuesto del título en forma de aceite
incoloro. Rendimiento: 98%.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3})\delta; 10,17 (1H, br), 5,41 (1H, d, J = 5,5
Hz), 4,54-4,44 (2x1/4H, m), 3,62 (1H, dd, J = 4,5,
13,5 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 12,0, 13,5 Hz),
2,39-2,26 (2x3/4H, m), 2,17 (3x3/4H, s), 2,13
(3x1/4H, s), 1,96-1,52 (2H, m),
1,15-1,03 (1H, m), 0,92 (3x3/4H, d, J = 6,5 Hz),
0,90 (3x1/4H, d, J = 7,0 Hz).
Ejemplo de síntesis
5
Se disolvieron 16,3 g (88 mmoles) del ácido
(2S*,5S*)-N-acetil-5-metilpiperidina-2-carboxílico
obtenido en el Ejemplo de Síntesis 4, en 180 ml de diclorometano, y
se añadieron 6,1 ml (0,11 moles) de ácido sulfúrico concentrado. A
continuación, se introdujo gas isobutileno en el sistema de
reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4
días. Se vertió el líquido de reacción en una solución acuosa
saturada de carbonato sódico bajo enfriamiento con hielo, seguido de
extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa
saturada de sal común, y a continuación se secó sobre sulfato sódico
anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado bajo presión
reducida, proporcionando 16,4 g del compuesto del título, en forma
de aceite incoloro. Rendimiento: 77%.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3})\delta; 5,26 (1H, dd, J = 1,0, 6,0 Hz),
4,50-4,32 (3/4H, m), 3,59 (1H, dd, J = 4,5, 13,0
Hz), 2,90 (1H, dd, J = 12,0, 13,0 Hz), 2,30-2,17
(5/4H, m), 2,13 (3x3/4H, s), 2,07 (3x1/4H, s),
1,73-1,56 (2H, m), 1,47 (9x1/4H, s), 1,46 (9x3/4H,
s), 1,05-0,94 (1H, m), 0,91 (3x3/4H, d, J = 6,5 Hz),
0,90 (3x1/4H, d, J = 7,0 Hz).
Ejemplo de síntesis
6
Se disolvieron 9,41 g (39 mmoles) del
t-butil(2S*,5S*)-N-acetil-5-metilpiperidin-2-carboxilato
obtenido en el Ejemplo de Síntesis 5, en 150 ml de metanol, seguido
de la adición de p-toluenosulfonato de
tetraetilamonio (Et_{4}NOTs, 1,5 g, 1 p/v %). Se pasó a su través
una corriente constante (480 mA) con electrodos de carbono bajo
condiciones de 11,4F/mol a una densidad de corriente (60 mA/cm2) a
temperatura ambiente. Tras concentrar la solución de reacción bajo
presión reducida, se disolvió el residuo en etil acetato, se lavó
con agua y con una solución acuosa saturada de sal común, y se secó
la capac orgánica sobre sulfato sódico anhidro. Tras la filtración,
se concentró el filtrado bajo presión reducida, proporcionando 11,5
g de
(2S*,5S*)-N-acetil-6-metoxi-5-metilpiperidin-2-carboxilato
como producto crudo.
Se disolvieron 11,5 g del
(2S*,5S*)-N-acetil-6-metoxi-5-metilpiperidin-2-carboxilato
anterior en 100 ml de ácido acético-agua (1:1), y a
continuación se añadieron 6,0 ml (55 mmoles) de
N-metilmorfolina y 8,7 g (51 mmoles) de hidrocloruro
de metil L-cisteinato, seguido de agitación en una
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 días. Se
concentró el líquido de reacción para eliminar el ácido acético.
Tras la extracción con diclorometano, se lavó la capa orgánica con
agua y con una solución acuosa saturada de sal común, y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la filtración, se concentró
el filtrado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó
mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluida con
diclorometano:etanol = 98:2), proporcionando 9,21 g del compuesto
del título, en forma de aceite amarillo pálido (proporción
diastereomérica: 1:1:1:1). Rendimiento: 63%.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3})\delta; 6,18-6,04 (1H, m),
4,56-4,36 (2H, m), 4,14-4,04
(2x1/4H, m), 3,82-3,68 (2x1/4H, m), 3,79 (3x2/4H,
s), 3,77 (3x2/4H, s), 3,30-3,25 (2x1/4H, m),
3,20-3,16 (2x1/4H, m), 3,04-2,97
(2x1/4H, m), 2,80-2,70 (2x1/4H, m), 2,03 (3x2/4H,
s), 2,02 (3x1/4H, s), 2,01 (3x1/4H, s), 2,00-1,50
(5H, m), 1,482 (9x1/4H, s), 1,478 (9x1/4H, s), 1,473 (9x1/4H, s),
1,470 (9x1/4H, s), 1,10 (3x1/4H, d, J = 7,0 Hz), 1,04 (3x1/4H, d, J
= 7,0 Hz), 1,03 (3x1/4H, d, J = 7,0 Hz), 0,97 (3x1/4H, d, J = 7,0
Hz).
Ejemplo de síntesis
7
Se añadieron 50 ml de ácido trifluoroacético a
8,30 g (22,2 mmoles) de una mezcla de
metil(2RS,4R)-2-[(1S,4S)-4-acetilamino-4-(t-butoxicarbonil)-1-metilbutil]-tiazolidin-4-carboxilato
y
metil(2RS,4R)-2-[(1R,4R)-4-acetilamino-4-(5-butoxicarbonil)-1-metil-butil]tiazolidin-4-carboxilato
obtenido en el Ejemplo de Síntesis 6 bajo enfriamiento con hielo,
seguido de un incremento gradual de temperatura hasta temperatura
ambiente. Tras mezclar durante 6 horas, se destiló para eliminar el
disolvente, y se llevó a cabo destilación azeotrópica con tolueno,
proporcionando 9,84 g de una mezcla de sal de ácido trifluoroacético
de
metil(2R,4R)-2-[(1S,4RS)-4-acetilamino-4-carboxi-1-metilbutil]-tiazolidin-4-carboxilato
y sal de ácido trifluoroacético de
metil(2R,4R)-2-[(1R,4RS)-4-acetilamino-4-carboxi-1-metilbutil]-tiazolidin-4-carboxilato
(proporción isómerica: 1,4:1,4:1:1) como producto crudo. Se
disolvieron 9,84 g de este producto crudo en 150 ml de
tetrahidrofurano, seguido de la adición de 9,8 ml (89 mmoles) de
N-metilmorfolina para ajustar el pH a 7. Se añadió
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina
(EEDQ, 6,59 g, 27 mmoles) a temperatura ambiente, seguido de
agitación en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente
durante la noche. Tras concentrar el líquido de reacción bajo
presión reducida, se añadieron 100 ml de ácido hidroclórico 2N al
residuo para ajustar el pH a 1 o menos, seguido de extracción con
diclorometano. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una solución acuosa
saturada de sal común y, a continuación, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado bajo
presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (eluida con
diclorometano:etanol = 98:2) y se obtuvieron 2,59 g de una mezcla de
los compuestos del título (proporción isomérica 2:1), en forma de un
cristal blanco, mediante recristalización (etil
acetato-hexano). Rendimiento. 39%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 6,83-6,74 (1H, m), 5,33 (2/3H, dd, J = 3,2, 6,4
Hz), 5,23 (1/3H, s), 4,96 (1/3H, t, J = 6,8 Hz), 4,82 (2/3H, d, J =
9,5 Hz), 4,60-4,58 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,32
(1/3H, dd, 6,4, 11,6 Hz), 3,22 (2/3H, dd, J = 3,2, 11,6 Hz), 3,14
(1/3H, dd, J = 6,8, 11,6 Hz), 3,10 (2/3H, dd, J = 6,8, 11,6 Hz),
2,01 (3x2/3H, s), 2,00 (3x1/3H, s), 2,10-1,89 (3H,
m), 1,80-1,66 (2H, m), 1,12 (3x1/3H, d, J = 7,2 Hz),
1,00 (3x2/3H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo de síntesis
8
Se disolvió una mezcla que comprendía isómero
(4aR, 8aS), isómero (4aR,8aR) e isómero trans de ácido
decahidroisoquinolin-3(S)-carboxílico,
en 72 ml de agua, seguido de la adición de 60,9 g (725 mmoles) de
hidrogenocarbonato sódico y 72 ml de diclorometano a temperatura
ambiente. A continuación, se añadieron lentamente, gota a gota, 27,4
ml (290 mmoles) de anhídrido acético, seguido de agitación durante
22 horas. Se separaron los insolubles por filtración. A
continuación, se añadió ácido hidroclórico 6N para ajustar el pH a
3, se añadió sal común hasta la saturación. Se llevó a cabo la
extracción con cloroformo y la capa orgánica se secó sobre sulfato
sódico anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado bajo
presión reducida. Se añadió diclorometano para obtener de esta
manera 5,45 g de un cristal del compuesto del título. Rendimiento:
33,4% (dos etapas).
Ejemplo de síntesis
9
Se obtuvieron 5,21 g del compuesto del título
mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de
Síntesis 8 de una manera similar a la del Ejemplo de Síntesis 5.
Rendimiento: 77%.
Ejemplo de síntesis
10
Se obtuvieron 1,61 g del compuesto del título
mediante la utilización del compuesto preparado en el Ejemplo de
Síntesis 9 de una manera similar a la del Ejemplo de Síntesis 6.
Rendimiento: 21%.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3})\delta; 7,28 y 6,15 (1H total, cada brd),
4,57-3,75 (3H total, m), 3,78 y 3,76 (3H total, cada
s), 3,30-3,20 (1H total, m), 3,04 y 2,76 (1H total,
dd y t), 2,01 y 1,97 (3H total, cada s), 1,50 y 1,47 (9H total, cada
s), 2,40-1,05 (12H total, m)
\newpage
Ejemplo de síntesis
11
Se obtuvieron 0,48 g del compuesto del título
mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de
Síntesis 10, de una manera similar a la del Ejemplo de Síntesis 7.
Rendimiento: 36%. Se determinó la configuración absoluta a partir de
la NOE obtenida en la espectroscopía NMR.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3})\delta; 6,76 (1H, brd, J = 6,0 Hz), 5,14 (1H,
s), 4,91 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, ddd, J = 1,8, 6,0, 11,4 Hz),
3,79 (3H, s), 3,29 (1H, dd, J = 7,0, 11,6 Hz), 3,13 (1H, dd, J =
7,0, 11,6 Hz), 2,35-2,30 (1H, m),
2,07-1,15 (11H, m), 2,00 (3H, s)
NOE \delta; 3,29 (H2\beta)
\downarrow\rightarrow 1,70 (H11)
5,14 (H11b) \downarrow\rightarrow 1,85
(H11a), 2,33 (H7a), 4,56 (H6) 4,91 (H3) \downarrow\rightarrow
3,13 (H2\alpha) 4,56 (H6) \downarrow\rightarrow 2,33
(H7\alpha)
Ejemplo de síntesis
12
Se sintetizó una mezcla que comprendía los
compuestos anteriores del título en una proporción aproximada de
1:1, haciendo uso de cloruro de
DL-(2S*,4S*)-2-carboxi-4-metilpiperidinio
de un modo similar al del Ejemplo de Síntesis
A-4-7.
Se añadieron 82 ml (880 mmoles) de oxicloruro de
fósforo a 137 ml (1,77 moles) de dimetil formamida a 0ºC, y a
continuación, se añadió una solución de 39,8 g (177 mmoles) del
t-butil(S)-N-acetil-1,2,3,4-tetrahidropiridina-2-carboxilato,
obtenido en el Ejemplo de Síntesis 13, en 40 ml de dimetil
formamida, a -10-0ºC. seguido de incremento gradual
de la temperatura hasta temperatura ambiente. Tras agitación durante
una hora, el líquido de reacción se vertió en 2,0 litros de una
solución acuosa de 365 g (4,49 moles) de sulfato sódico, seguido de
extracción con etil acetato. Se lavó la capa orgánica con una
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa
saturada de sal común, seguido de secado sobre sulfato sódico. Se
eliminó el disolvente mediante destilación, y el residuo se
recristalizó en éter isopropílico, proporcionando 18,1 g del
compuesto del título. Rendimiento: 40%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 9,35 (1/6H, S), 9,30 (5/6H, s), 8,16 (1/6H, s), 7,50 (5/6H, s),
5,13 (5/6H, s), 4,62 (1/6H, br), 2,60-2,40 (2H, m),
2,41 (3 x 5/6H, s), 2,22 (3 x 1/6H, s), 1,98-1,70
(2H, m), 1,45 (9H, s)
\newpage
Ejemplo de síntesis
15
Se disolvieron 140 mg (0,529 mmoles) del
t-butil(S)-N-acetil-5-formil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-carboxilato
obtenido en el Ejemplo de Síntesis 14, en 20 ml de etanol, seguido
de la adición de Pd/C al 5% (140 mg). Se trató en una atmósfera de
hidrógeno de 3 kg/cm^{2} haciendo uso de un equipo de reducción
catalítica de presión intermedia para llevar a cabo la
hidrogenación. Se eliminó el catalizador por filtración y el
filtrado se concentró, proporcionando 140 mg del compuesto del
título. Rendimiento: 100%.
Ejemplo de síntesis
16
Se añadió una solución etérea (42,5 ml) de
n-butil-litio a una solución
suspendida de 15,2 g (42,5 mmoles) de bromuro de
metiltrifenilfosfonio en dietil éter (80 ml) a 30ºC o menos. A esta
solución, se añadió una solución THF de 8,98 g (35,5 mmoles) del
t-butil(S)-N-acetil-5-formil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-carboxilato
obtenido en el Ejemplo de Síntesis 14 a temperatura ambiente,
seguido de agitación durante la noche. Se añadió agua al líquido de
reacción, seguido de extracción con etil acetato. Tras lavar con una
solución acuosa saturada de sal común, se secó sobre sulfato sódico.
Se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(eluida con n-hexano:etil acetato = 2:1),
proporcionando 4,08 g del compuesto del título. Rendimiento:
46%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 7,35 (1/6H, s), 6,69 (5/6H, s), 6,38 (1/6H, dd, J = 10,8, 17,6
Hz), 6,30 (5/6H, dd, J = 10,8, 17,2 Hz), 5,11 (5/6H, m), 5,05 (5/6H,
d, J = 17,2 Hz), 5,03 (1/6H, d, J= 17,6 Hz), 4,95 (5/6H, d, J = 10,8
Hz), 4,93 (1/6H, d, J = 10,8 Hz), 4,53 (1H, m),
2,52-2,38 (1H, m), 2,34-2,24 (1H,
m), 2,26 (3 x 5/6H, s), 2,14 (3 x 1/6H, s),
2,04-1,78 (2H, m), 1,45 (9 x 1/6H, s), 1,44 (9 x
5/6H, s)
Ejemplo de síntesis
17
Se disolvieron 4,08 g (16,3 mmoles) del
t-butil(S)-N-acetil-5-vinil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-carboxilato
obtenido en el Ejemplo de Síntesis 16 en 150 ml de etanol, seguido
de la adición de 4,0 g de Pd/C al 10%. Se trató en una atmósfera de
hidrógeno de 3 kg/cm^{2} haciendo uso de un equipo de reacción
catalítica a presión media para llevar a cabo la hidrogenación. Se
eliminó el catalizador por filtración, y el filtrado se concentró,
proporcionando 140 mg del compuesto del título. Rendimiento:
100%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 5,27 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,52-4,35 (3/4H, m),
3,64 (1H, dd, J = 4,5, 13,0 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 12,0, 13,0 Hz),
2,35-2,15 (5/4H, m), 2,13 (3 x 3/4H, s), 2,07 (3 x
1/4H, s), 1,80-1,50 (2H, m), 1,47 (9 x 1/4H, s),
1,46 (9 x 1/4H, s), 1,35-1,20 (2H, m),
1,05-0,95 (1H, m), 0,93 (3 x 3/4H, t, J = 7,6 Hz),
0,90 (3 x 1/4H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo de síntesis
18
Se disolvieron 4,29 g (16,8 mmoles) del
t-butil(2S,5S)-N-acetil-5-etilpiperidin-2-carboxilato
obtenido en el Ejemplo de Síntesis 17 en 43 ml de metanol, seguido
de la adición de 0,43 g de tosilato de tetraetilamonio. Se pasó una
corriente constante (0,33 A) a su través con electrodos de carbono
cumpliéndose 5F/mol a temperatura ambiente. Se concentró la solución
de reacción bajo presión reducida y el residuo se disolvió en etil
acetato. Se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de sal
común, y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Tras
la filtración, se obtuvieron 5,08 g de
(2S,5S)-N-acetil-6-metoxi-5-metilpiperidin-2-carboxilato
a partir del filtrado, en forma de un producto crudo. A
continuación, se disolvió el producto crudo anterior en 60 ml de
ácido acético-agua (1:1), y se añadieron 2,4 ml
(23,7 mmoles) de N-metilmorfolina y 3,46 g (20,2
mmoles) de hidrocloruro de metil L-cisteinato,
seguido de agitación en una atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente durante 3 días. Se vertió el líquido de reacción en una
solución acuosa (120 ml) de 49 g de hidrogenocarbonato sódico,
seguido de extracción con etil acetato. Se lavó con una solución
acuosa saturada de sal común, y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado y el residuo
se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(diclorometano: etanol = 100:1), proporcionando 3,62 g del compuesto
del título. Rendimiento: 55%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 6,11 (2/3H, d, J = 7,6 Hz), 6,06 (1/3H, d, J = 8,0 Hz), 4,60
(1/3H, m), 4,55-4,40 (2 x 2/3H, m), 4,12 (1/3H, m),
3,78 (3 x 2/3H, s), 3,77 (3 x 1/3H, s), 3,85-3,70
(1H, m), 3,28 (2/3H, dd, J = 7,2, 10,4 Hz), 3,17 (1/3H, dd, J = 7,6,
10,8 Hz), 3,03 (1/3H, 1/3H, dd, J = 5,6, 10,8 Hz), 2,77 (2/3H, dd,
10,0, 10,4 Hz), 2,02 (3H, s), 1,90-1,20 (7H, m),
1,48 (9 x 1/3H, s), 1,47 (9 x 2/3H, s), 0,92 (3 x 2/3H, t, J = 7,6
Hz), 0,90 (3 x 1/3H, t, J = 7,6 Hz), (como mezcla de diastereómeros
1:2)
Ejemplo de síntesis
19
Se añadieron 21,5 ml de ácido trifluoroacético a
3,62 g (9,31 mmoles) del
metil(2RS,4R)-2-[(1S,4S)-4-acetilamino-4-t-butoxicarbonil)-1-etilbutil]-tiazolidin-4-carboxilato,
obtenido en el Ejemplo de Síntesis 18, bajo enfriamiento con hielo,
seguido del incremento gradual de la temperatura hasta temperatura
ambiente. Tras mezclar durante 5 horas, se destiló para eliminar el
disolvente, seguido de la destilación azeotrópica con tolueno para
proporcionar la sal de ácido trifluoroacético de
metil(2R,4R)-2-[(1S,4RS)-4-acetilamino-4-carboxi-1-etilbutil]-tiazolidin-4-carboxilato,
en forma de un producto crudo.
Este producto crudo se disolvió en 60 ml de
tetrahidrofurano, seguido de la adición de 4,09 ml (37,2 mmoles) de
N-metilmorfolina para ajustar el pH a 7. Se añadió
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina
(EEDQ, 2,76 g, 11,2 mmoles) a temperatura ambiente, seguido de
agitación en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente
durante la noche. Tras concentrar el líquido de reacción bajo
presión reducida, se añadieron 100 ml de ácido hidroclórico 2N al
residuo para ajustar el pH a 1 o menos, seguido de la extracción con
diclorometano. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada
de sal común y, a continuación, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado bajo presión
reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (eluida con diclorometano:etanol = 100:1 a
100:3), proporcionando 1,3 g del compuesto del título, en forma de
cristal blanco. Rendimiento: 44%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 6,80 (1H, br), 5,30 (1H, dd, J = 3,6, 6,8 Hz), 4,87 (1H, d, J =
9,2 Hz), 4,58 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,22 (1H, dd, 3,6, 11,6 Hz),
3,10 (1H, dd, J = 6,8, 11,6 Hz), 2,18-2,08 (1H, m),
2,01 (3H, s), 1,84-1,56 (5H, m), 1,31 (1H, m), 0,92
(3H, t, J = 7,6 Hz)
Se disolvieron 2,59 g (8,6 mmoles) de la mezcla
(proporción isomérica 2:1) de
metil[3R-(3\alpha,6\alpha,9\beta,9a\beta)]-6-acetilamino-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxilato
y
metil[3R-(3\alpha,6\alpha,9\alpha,9a\beta)]-6-acetilamino-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]-azepina-3-carboxilato
obtenido en el Ejemplo de Síntesis 7, en una solución al 10% (100
ml) de ácido hidroclórico en metanol, seguido de calentamiento bajo
reflujo durante 26 horas. A continuación, se destiló bajo presión
reducida para eliminar el disolvente, se añadió ácido hidroclórico
2N, seguido de lavado con diclorometano. Tras basificar la capa
acuosa con amonio acuoso, se llevó a cabo la extracción con
diclorometano, y la capa orgánica se secó sobre carbonato potásico
anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado bajo presión
reducida, proporcionando 2,01 g de una mezcla de los compuestos del
título (proporción isomérica 2:1), en forma de aceite incoloro.
Rendimiento: 90%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 5,35 (2/3H, dd, J = 3,2, 6,8 Hz), 4,99 (1/3H, t, J = 6,8 Hz),
4,76 (2/3H, d, J = 10,0 Hz), 4,78-4,70 (1/3H, m),
3,78 (3 x 2/3H, s), 3,76 (3 x 1/3H, s), 3,55 (2/3H, dd, J = 2,2,
10,6 Hz), 3,49 (1/3H, dd, J = 2,0, 10,8 Hz), 3,30 (1/3H, dd, J =
6,0, 11,6 Hz), 3,21 (2/3H, dd, J = 3,2, 12,0 Hz), 3,11 (1/3H, dd, J
= 7,2, 11,6 Hz), 3,09 (2/3H, dd, J = 6,4, 12,0 Hz),
2,12-1,50 (7H, m), 1,12 (3 x 1/3H, d, J = 6,8 Hz),
1,00 (3 x 2/3H, d, J = 6,8 Hz).
Se añadió una solución de 1,78 g (9,3 mmoles) de
ácido (2S,
3S)-2-acetil-tio-3-metilpentanoico
en tetrahidrofurano (100 ml) a 2,01 g (7,8 mmoles) de la mezcla
(proporción isomérica 2:1) de metil[3R-(3\alpha,
6\alpha,9\beta,9a\beta)]-6-amino-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxilato
y
metil[3R-(3\alpha,6\alpha,9\alpha,9a\beta)]-6-amino-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxilato,
obtenidos en el Ejemplo 1, bajo enfriamiento con hielo. Se añadieron
a esta solución sucesivamente 1,79 g (9,3 mmoles) de hidrocloruro
de
1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida
(DEC\cdotHCl), 1,03 ml (9,3 mmoles) de
N-metilmorfolina y 1,26 g (9,3 mmoles) de
1-hidroxi-1H-benzotriazol
monohidrato (HOBT), seguido de agitación en una atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Tras la adición
de agua y la extracción con etil acetato, se lavó la capa orgánica
con ácido hidroclórico 1N, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de sal
común, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la
filtración, se concentró el filtrado bajo presión reducida y el
residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de
gel de sílice (eluida con hexano:etil acetato = 3:1). Se recuperaron
837 mg de metil
[3R-(3\alpha,6\alpha,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-acetiltio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxilato
en forma de un aceite incoloro, como primer efluente. Rendimiento:
42%. Se determinó la configuración absoluta del compuesto mediante
el experimento NOE.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 7,37 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 3,0, 7,0 Hz), 4,80
(1H, d, J = 9,5 Hz), 4,53 (1H, m), 3,97 (1H, d, J = 7,0 Hz), 3,79
(3H, s), 3,22 (1H, dd, J = 3,0, 11,5 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 7,0,
11,5 Hz), 2,38 (3H, s), 2,14-1,90 (3H, m),
1,78-1,62 (3H, m), 1,57 (1H, m), 1,16 (1H, m), 1,00
(3H, d, J = 6,5 Hz), 0,99 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,5
Hz).
NOE \delta; 1,00 (9-Me)
\downarrow\rightarrow 4,80 (H9a)
3,10 (H2\alpha) \downarrow\rightarrow 4,80
(H9a), 5,36 (H3) 3,22 (H2\beta) \downarrow\rightarrow 1,95
(H9), 3,79 (3-COOMe) 4,53 (H6)
\downarrow\rightarrow 4,80 (H9a)
Además, se recuperaron 532 mg de
metil[3R-(3\alpha,6\alpha,9\alpha,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-acetiltio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxilato
en forma de aceite incoloro como segundo efluente. Rendimiento: 16%.
Se determinó la configuración absoluta del compuesto mediante el
experimento NOE.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 7,32 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 5,20 (1H, s), 5,00 (1H, dd, J = 6,0,
6,4 Hz), 4,48 (1H, m), 3,96 (1H, d, J = 6,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,32
(1H, dd, J = 6,0, 11,7 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 6,4, 11,7 Hz), 2,37
(3H, s), 2,20-1,50 (7H, m), 1,15 (1H, m), 1,10 (3H,
d, J = 7,4 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,2
Hz).
NOE \delta; 1,10 (9-Me) 863,32
(H2\beta), 3,78
(3-COOMe) 3,13 (H2\alpha) 86
5,20 (H9a), 5,00 (H3) 4,48 (H6) 865,20 (H9a)
Se disolvieron 167 mg (0,39 mmoles) del
metil[3R-(3\alpha,6\alpha,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-acetiltio-3-metilpentil]-amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]-azepina-3-carboxilato,
obtenido en el Ejemplo 2, en 5 ml de etanol desaireado, se añadieron
2,0 ml (2,0 mmol) de una solución acuosa 1N de hidróxido de litio al
mismo, bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación en una
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una hora. Se
acidificó la solución de reacción mediante la adición de 7,5 ml de
ácido hidroclórico 2N, bajo enfriamiento con hielo. Tras la dilución
de la misma con agua, se llevó a cabo la extracción con
diclorometano. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa
saturada de sal común, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
Tras la filtración, se concentró el filtrado bajo presión reducida.
La sustancia amorfa obtenida se recristalizó
(diclorometano-hexano) y se secó con aire caliente a
50ºC durante 12 horas, proporcionando 118 mg del compuesto del
título, en forma de un cristal blanco. Rendimiento: 81%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 7,66 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J = 3,0, 7,0 Hz), 4,86
(1H, d, J = 9,5 Hz), 4,60 (1H, m), 3,29 (1H, dd, J = 3,0, 12,0 Hz),
3,22 (1H, dd, J = 7,0, 9,0 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 7,0, 12,0 Hz),
2,10-1,90 (4H, m), 1,87 (1H, d, J = 9,0 Hz),
1,81-1,64 (2H, m), 1,61 (1H, m), 1,21 (1H, m), 1,03
(3H, d, J = 7,0 Hz), 1,00 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,0
Hz).
Se obtuvieron 0,23 g del compuesto del título
mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de
síntesis 11, de una manera similar a la del Ejemplo 1. Rendimiento:
57%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta; 5,08 (1H, s), 4,94 (1H, t, J = 6,8 Hz), 3,78 (3H, s),
3,54-3,52 (1H, m), 3,27 (1H, dd, J = 6,8, 11,6 Hz),
3,11 (1H, dd, J = 6,8, 11,6 Hz) 2,23-1,18 (14H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 0,32 g del compuesto del título
mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 4, de
una manera similar a la del Ejemplo A. Rendimiento: 88%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta; 7,33 (1H, brd, J = 6,0 Hz), 5,14 (1H, s), 4,96 (1H, t, J
= 6,6 Hz), 4,57-4,52 (1H, m), 3,97 (1H, d, J = 6,8
Hz), 3,79 (3H, s), 3,30 (1H, dd, J = 6,6, 11,6 Hz), 3,14 (1H, dd, J
= 6,6, 11,6 Hz) 2,38 (3H, s), 2,40-0,85 (15H, m),
0,99 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 0,18 g del compuesto del título en
forma de un cristal blanco mediante la utilización del compuesto
obtenido en el Ejemplo 5 de una manera similar a la del Ejemplo 3.
Rendimiento: 63%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta; 7,33 (1H, brd, J = 6,0 Hz), 5,14 (1H, s), 4,96 (1H, t, J
= 6,6 Hz), 4,57-4,52 (1H, m), 3,97 (1H, d, J = 6,8
Hz), 3,79 (3H, s), 3,30 (1H, dd, J = 6,6, 11,6 Hz), 3,14 (1H, dd, J
= 6,6, 11,6 Hz) 2,38 (3H, s), 2,40-0,85 (15H, m),
0,99 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz)
Se disolvieron 940 mg (3,12 mmoles) de la mezcla,
en proporción aproximada de 1:1, de
metil[3R-(3\alpha,6\alpha,8\alpha,9a\beta)]-6-acetilamino-8-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxilato
y
metil[3R-(3\alpha,6\alpha,8\beta,9a\beta)]-6-acetilamino-8-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]-azepina-3-carboxilato
que se había obtenido en el Ejemplo de Síntesis 12, en 24 ml de una
solución al 10% de ácido hidroclórico en metanol, seguido de
calentamiento bajo reflujo durante 24 horas. Tras destilar bajo
presión reducida para eliminar el disolvente, se añadió agua a la
misma, seguido de lavado con diclorometano. La capa acuosa obtenida
se basificó mediante la adición de una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, y a continuación se extrajo con
diclorometano, seguido de secado sobre sulfato sódico anhidro. El
residuo obtenido mediante su concentración se purificó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:amonio
acuoso = 98:2:0,2), proporcionando 220 mg de una mezcla de dos
compuestos del título en proporción aproximada de 1,4:1.
Rendimiento: 27%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta; 5,29 (1H x 1,4/2,4, dd, J = 2,4, 6,4 Hz), 5,00 (1H x
1,4/2,4, d, J = 10,4 Hz), 3,78 (3H x 1,4/2,4, s), 3,54 (1H x
1,4/2,4, dd, J = 1,2, 10,8 Hz), 3,26 (1H x 1,4/2,4, dd, J = 2,4,
11,6 Hz), 3,17 (1H x 1,4/2,4, dd, J = 6,4, 11,6 Hz),
1,43-2,05 (7H x 1,4/2,4, m), 1,00 (3H x 1,4/2,4, d,
J = 6,8 Hz)
y,
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta; 5,21 (1H x 1,0/2,4, dd, J = 3,2, 6,4 Hz), 5,15 (1H x
1,0/2,4, dd, J = 2,2, 10,2 Hz), 3,78 (3H x 1,0/2,4, s), 3,71 (1H x
1,0/2,4, dd, J = 3,2, 10,8 Hz), 3,27 (1H x 1,0/2,4, dd, J = 3,2,
12,0 Hz), 3,18 (1H x 1,0/2,4, dd, J = 6,4, 12,0 Hz),
1,60-2,33 (7H x 1,0/2,4, m), 1,16 (3H x 1,0/2,4, d,
J = 7,2 Hz)
Se añadió una solución de 214 mg (1,12 mmoles) de
ácido (2S,
3S)-2-acetiltio-3-metilpentanoico
en tetrahidrofurano (17 ml) a 215 mg (0,83 mmoles) de la mezcla
(proporción isomérica 1:1,4) de
metil[3R-(3\alpha,6\alpha,8\beta,9a\beta)]-6-amino-8-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]-azepina-3-carboxilato
y metil[3R-(3\alpha, 6\alpha, 8\alpha,
9a\beta)]-6-amino-8-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]-azepina-3-carboxilato
que se había obtenido en el Ejemplo 7 bajo enfriamiento con hielo.
A esta solución, se añadieron, sucesivamente, 207 mg (1,08 mmoles)
de hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(DEC\cdotHCl), 0,12 ml (1,08 mmoles) de
N-metilmorfolina y 166 mg (1,08 mmoles) de
1-hidroxi-1H-benzotriazol
monohidrato (HOBT), seguido de agitación en una atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró la
solución de reacción, se añadió agua a la misma, y se extrajo con
etil acetato. A continuación, se lavó la capa orgánica con ácido
hidroclórico 1N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico y una solución acuosa saturada de sal común, y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. Tras la filtración, el residuo,
obtenido mediante la concentración del filtrado bajo presión
reducida, se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice (eluida con hexano:etil acetato = 3:1), proporcionando 254 mg
de una mezcla (proporción isomérica 1:1,3) de los dos compuestos del
título. Además, esta mezcla se introdujo en una columna preparativa,
YMC-Pack SIL
(SH-043-5) (eluida con
hexano:acetato de etilo = 4:1) con el fin de separar y purificar. De
esta manera, se obtuvieron 97 mg de
metil[3R-(3\alpha,6\alpha,8\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-acetiltio-3-metilpentil]-amino]-8-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxilato
en forma de un aceite incoloro del primer efluente. Rendimiento:
27%. Se determinó la configuración absoluta del compuesto mediante
el experimento NOE.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta; 7,26 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 5,21 (1H, dd, J = 2,9, 6,6
Hz), 5,20 (1H, dd, J = 1,5, 10,6 Hz), 4,75 (1H, ddd, J = 5,0, 6,1,
9,0 Hz), 3,95 (1H, d, J = 7,1 Hz), 3,79 (3H, s), 3,28 (1H, dd, J =
2,9, 12,0 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 6,6, 12,0 Hz), 2,37 (3H, s),
2,30-1,10 (8H, m), 1,26 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,99
(3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz)
NOE \delta; 1,26 (8-Me)
\downarrow\rightarrow 4,75 (H6\alpha), 5,20 (H9a\alpha),
1,68 (H9\alpha) 5,20 (H9a\alpha) \downarrow\rightarrow1,68
(H9\alpha), 4,75 (H6\alpha) 2,28 (H8\beta)
\downarrow\rightarrow 1,68 (H9\alpha).
Se obtuvieron 136 mg de
metil[3R-(3\alpha,6\alpha,8\alpha,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-acetiltio-3-metilpentil]amino]-8-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-
\alpha]azepina-3-carboxilato,
en forma de un aceite incolor del segundo efluente. Rendimiento:
38%. Se determinó la configuración absoluta del compuesto mediante
el experimento NOE.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta; 7,38 (1H, brd, J = 6,0 Hz), 5,27 (1H, dd, J = 2,4, 6,4
Hz), 5,03 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 6,4, 10,0 Hz),
3,97 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,79 (3H, s,), 3,27 (1H, dd, J = 2,4, 11,8
Hz), 3,19 (1H, dd, J = 6,4, 11,8 Hz), 2,38 (3H, s),
2,15-1,11 (8H, m), 0,99 (6H, d, J = 6,8 Hz), 0,89
(3H, t, J = 7,4 Hz)
NOE \delta; 2,09 (H8) \downarrow\rightarrow
1,88 (H9\alpha), 1,92 (H7\alpha), 4,55 (H6), 5,03 (H9a) 5,03
(H9a) \downarrow\rightarrow 1,88 (H9\alpha), 4,55 (H6) 4,55
(H6) \downarrow\rightarrow 1,92 (H7\alpha)
Se disolvieron 130 mg (0,30 mmoles) del
metil[3R-(3\alpha,6\alpha,8\alpha,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-acetiltio-3-metilpentil]amino]-8-metil-octahidro-5-oxotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxilato
obtenidos en el Ejemplo 8, en 4,3 ml de EtOH desaireado. A
continuación, se añadieron a la misma 2,1 ml de una solución acuosa
1N de hidróxido de litio bajo enfriamiento con hielo, seguido de
agitación en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente
durante una hora. Tras acidificar mediante la adición de 1,5 ml de
ácido hidroclórico 2N bajo enfriamiento con hielo, se añadió agua a
la misma, seguido de extracción con diclorometano. Tras lavar con
una solución acuosa saturada de sal común, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La sustancia
amorfa obtenida se recristalizó (etil
acetato-hexano) y se secó con aire caliente a 50ºC
durante 24 horas, proporcionando 90 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 80%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta; 7,61 (1H, brd, J = 6,4 Hz), 5,29 (1H, dd, J = 2,4, 6,4
Hz), 5,07 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 6,8, 11,2 Hz),
3,37 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 6,4, 8,8 Hz),
3,21 (1H, dd, J = 6,4, 12,0 Hz), 2,19-1,18 (8H, m),
1,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,00 (3H, d, J =
6,8 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz)
Se disolvieron 93 mg (0,216 mmoles) del
metil[3R-(3\alpha,6\alpha,
8\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-acetiltio-3-metilpentil]-amino]-8-metiloctahidro-5-oxotiazolo[3,2-\alpha]-azepina-3-carboxilato
obtenido en el Ejemplo 8, en 3,1 ml de EtOH desaireado. A
continuación, se añadieron a la misma 1,5 ml de una solución acuosa
1N de hidróxido de litio bajo enfriamiento con hielo, seguido de
agitación en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente
durante una hora. A continuación, se acidificó mediante la adición
de 1,1 ml de ácido hidroclórico 2N bajo enfriamiento con hielo, se
añadió agua, seguido de extracción con diclorometano. Tras lavar con
una solución acuosa saturada de sal común, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La sustancia
amorfa obtenida se recristalizó
(diclorometano-hexano) y se secó con aire caliente
a 50ºC durante 24 horas, proporcionando 66 mg del compuesto del
título. Rendimiento: 82%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta; 7,49 (1H, brd, J = 6,0 Hz), 5,27-5,21 (2H,
m), 4,84-4,77 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J = 2,4, 12,0
Hz), 3,22 (1H, dd, J = 7,0, 12,0 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 7,2, 8,8
Hz), 1,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,33-1,58 (7H, m),
1,28 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,30-1,18 (1H, m), 1,00
(3H, d, J = 6,8 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Se disolvieron 1,43 g (3,33 moles) del
metil[3R-(3\alpha,6\alpha,9\alpha,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-acetiltio-3-metilpentil]-amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]-azepina-3-carboxilato
obtenido en el Ejemplo 2, en 30 ml de etanol desaireado, y se
añadieron a la misma 20 ml (20 mmoles) de una solución acuosa 1N de
hidróxido de litio bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación
en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una
hora. La solución de reacción se acidificó mediante la adición a la
misma de 50 ml de ácido hidroclórico 2N bajo enfriamiento con hielo
y se diluyó con agua, seguido de extracción con diclorometano. Se
lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de sal común
y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la filtración, se
concentró el filtrado bajo presión reducida. La sustancia amorfa
obtenida se recristalizó (diclorometano-hexano) y
se secó con aire caliente a 50ºC durante 12 horas, proporcionando
1,10 g del compuesto del título en forma de un cristal blanco.
Rendimiento: 89%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 7,57 (1H, brd, J = 6,4 Hz), 5,25 (1H, s), 5,08 (1H, dd, J = 3,2,
6,8 Hz), 4,60 (1H, m), 3,48 (1H, dd, J = 3,2, 11,6 Hz), 3,25 (1H,
dd, J = 6,4, 8,4 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 6,8, 11,6 Hz),
2,16-1,54 (7H, m), 1,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 1,24
(1H, m), 1,03 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,91
(3H, t, J = 7,2 Hz)
Se disolvieron 522 mg (1,39 mmoles) del ácido
[3R-(3\alpha,6\alpha,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-tio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico
obtenido en el Ejemplo 3, en acetonitrilo (15
ml)-tetrahidrofurano (15 ml). Se añadieron a la
misma 54 mg (0,42 mmoles) de cloruro de cobalto anhidro y 170 ml
(1,81 mmoles) de anhídrido acético, a temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación durante 5 horas. Se
añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con
etil acetato. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa
saturada de sal común y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
Tras la filtración, se concentró el filtrado bajo presión reducida.
La sustancia amorfa obtenida se recristalizó (etil
acetato-hexano) y se secó con aire caliente a 50ºC
durante 18 horas, proporcionando 439 mg del compuesto del título en
forma de un cristal blanco. Rendimiento: 76%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 7,38 (1H, brd, J = 6,0 Hz), 5,39 (1H, dd, J = 2,8, 6,4 Hz), 4,83
(1H, d, J = 9,6 Hz), 4,56 (1H, m), 3,96 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,29
(1H, dd, J = 2,8, 11,6 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 6,4, 11,6 Hz), 2,38
(3H, s), 2,14-1,88 (4H, m),
1,77-1,64 (2H, m), 1,58 (1H, m), 1,16 (1H, m), 1,01
(3H, d, J = 7,2 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,2
Hz).
Se obtuvieron 30 mg del compuesto del título en
forma de un cristal blanco a partir de 60 mg (0,16 mmoles) del ácido
[3R-(3\alpha,6\alpha,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-tio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico
obtenido en el Ejemplo A-3, 17 ml (0,19 mmoles) de
cloruro de propionilo y 6 mg (0,05 mmoles) de cloruro de cobalto
anhidro de una manera similar a la del Ejemplo 12. Rendimiento.
44%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 7,40 (1H, brd, J = 6,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J = 2,4, 6,8 Hz), 4,83
(1H, d, J = 9,6 Hz), 4,56 (1H, m), 3,98 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,29
(1H, dd, J = 2,8, 11,6 Hz), 3,11 (1H, dd, J = 6,8, 11,6 Hz), 2,63
(2H, q, J = 7,6 Hz), 2,16-1,88 (4H, m),
1,76-1,64 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,19 (3H, t, J =
7,6 Hz), 1,17 (1H, m), 1,01 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J =
6,8 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Se obtuvieron 490 mg del compuesto del título en
forma de un cristal blanco a partir de 434 mg (1,16 mmoles) del
ácido
[3R-(3\alpha,6\alpha,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-tio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico,
obtenido en el Ejemplo A-3, 300 mg (1,33 mmoles) de
anhídrido benzoico, y 45 mg (0,35 mmoles) de cloruro de cobalto
anhidro de una manera similar a la del Ejemplo 12. Rendimiento:
88%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 8,00-7,96 (2H, m), 7,62-7,42 (4H,
m), 5,38 (1H, dd, J = 2,4, 6,4 Hz), 4,84 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,59
(1H, m), 4,20 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,27 (1H, dd, J = 2,4, 11,6 Hz),
3,10 (1H, dd, J = 6,4, 11,6 Hz), 2,22-1,60 (7H, m),
1,25 (1H, m), 1,06 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,8 Hz),
0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Se obtuvieron 58 mg del compuesto del título en
forma de un cristal blanco a partir de 54 mg (0,14 mmoles) del ácido
[3R-(3\alpha,6\alpha,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-tio-3-metilpentil]-amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]-azepina-3-carboxílico
obtenido en el Ejemplo A-3, 27 ml (0,22 mmoles) de
cloruro de pivaloilo y 6 mg (0,05 mmoles) de cloruro de cobalto
anhidro de una manera similar a la del Ejemplo 12. Rendimiento:
88%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 7,41 (1H, brd, J = 6,0 Hz), 5,39 (1H, dd, J = 2,4, 6,4 Hz), 4,83
(1H, d, J = 9,6 Hz), 4,56 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,29
(1H, dd, J = 2,4, 11,6 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 6,4, 11,6 Hz),
2,18-1,52 (7H, m), 1,25 (9H, s), 1,20 (1H, m), 1,01
(3H, d, J = 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,2
Hz).
Ácido
[3R-(3\alpha,6\alpha,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-(4-morfolinil)acetilitio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico
Se disolvieron 44 mg (0,24 mmoles) de
hidrocloruro de ácido 4-morfolinilacético en
N,N-dimetilformamida anhidra desaireada (1,2 ml) en
una atmósfera de nitrógeno, y a continuación, se añadieron 27,3 mg
(1,68 mmoles) de N,N'-carbodiimidazol bajo
enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente
durante una hora. Se añadió una solución en tetrahidrofurano seco
desaireado (1,6 ml) de 60 mg (0,16 mmoles) del ácido
[3R-(3\alpha,6\alpha,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-tio-3-metilpentil]-amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico
obtenido en el Ejemplo 3, bajo enfriamiento con hielo, seguido de
agitación adicional a temperatura ambiente durante 2 días. Tras
concentrar la solución de reacción, se añadieron etil acetato y una
solución acuosa saturada de sal común, causando de esta manera la
separación líquido-líquido. Se lavó la capa orgánica
con una solución acuosa saturada de sal común, seguido del secado
sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la filtración, se concentró
el filtrado bajo presión reducida. La sustancia amorfa obtenida se
recristalizó (etil acetato-éter-hexano) y se secó
con aire caliente a 50ºC durante la noche, proporcionando 68 mg del
compuesto del título en forma de un cristal blanco. Rendimiento:
85%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 7,40 (1H, brd, J = 6,0 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 2,4, 6,8 Hz), 4,82
(1H, d, J = 9,2 Hz), 4,55 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,77
(4H, t, J = 4,4 Hz), 3,31 (2H, s), 3,28 (1H, dd, J = 2,4, 11,6 Hz),
3,12 (1H, dd, J = 6,8, 11,6 Hz), 2,62 (4H, m),
2,14-1,52 (7H, m), 1,17 (1H, m), 1,01 (3H, d, J =
6,4 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Se obtuvieron 81 mg del compuesto del título en
forma de un cristal blanco a partir de 70 mg (0,19 mmoles) del ácido
[3R-(3\alpha,6\alpha,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-tio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico
obtenido en el Ejemplo 3, 55 mg (0,28 mmoles) del hidrocloruro de
ácido 4-tiomorfolinacético y 33 mg (0,21 mmoles) de
N,N'-carbodiimidazol de una manera similar a la del
Ejemplo 16. Rendimiento: 84%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 7,40 (1H, brd, J = 6,4 Hz), 5,33 (1H, m), 4,83 (1H, d, J = 9,6
Hz), 4,56 (1H, m), 3,89 (1H, d, J = 7,2 Hz),
3,32-3,26 (1H, m), 3,30 (2H, s), 3,12 (1H, dd, J =
6,4, 11,2 Hz), 2,88-2,82 (2H, m),
2,76-2,70 (2H, m), 2,14-1,90 (4H,
m), 1,78-1,54 (3H, m), 1,18 (1H, m), 1,01 (3H, d, J
= 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ácido
[3R-(3\alpha,6\alpha,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-(4-dioxo-tiomorfolinil)acetiltio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico
Se obtuvieron 73 mg del compuesto del título en
forma de un cristal blanco a partir de 70 mg (0,19 mmoles) del ácido
[3R-(3\alpha,6\alpha,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-tio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico
obtenido en el Ejemplo 3, 54 mg (0,28 mmoles) del ácido
4-dioxotiomorfolinilacético y 33 mg (0,21 mmoles) de
N,N'-carbodiimidazol de una manera similar a la del
Ejemplo 16. Rendimiento: 71%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 7,50 (1H, brd, J = 6,4 Hz), 5,27 (1H, dd, J = 3,2, 6,8 Hz), 4,81
(1H, d, J = 9,6 Hz), 4,55 (1H, m), 3,96 (1H, d, J = 6,4 Hz), 3,46
(2H, s), 3,27 (1H, dd, J = 3,2, 12,0 Hz), 3,24-3,10
(5H, m), 2,18-1,92 (4H, m),
1,76-1,63 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,17 (1H, m), 1,01
(3H, d, J = 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,6
Hz).
Se obtuvieron 28 mg del compuesto del título en
forma de un cristal blanco a partir de 50 mg (0,13 mmoles) del ácido
[3R-(3\alpha,6\alpha,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-tio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico
obtenido en el Ejemplo 3, 18 mg (0,15 mmoles) del ácido nicotínico y
23 mg (0,14 mmoles) de N,N'-carbodiimidazol de una
manera similar a la del Ejemplo 12. Rendimiento: 44%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 9,17 (1H, br), 8,80 (1H, br), 8,22 (1H, brd, J = 8,4 Hz), 7,58
(1H, br), 7,43 (1H, m), 5,27 (1H, br), 4,82 (1H, br), 4,60 (1H, br),
4,23 (1H, brd, J = 7,2 Hz), 3,34 (1H, br), 3,12 (1H, br),
2,24-1,92 (4H, m), 1,80-1,58 (3H,
m), 1,24 (1H, m), 1,06 (3H, d, J = 6,8 Hz),
1,00-0,84 (6H, m).
Se obtuvieron 163 mg del compuesto del título en
forma de un cristal blanco a partir de 212 mg (0,57 mmoles) del
ácido
[3R-(3\alpha,6\alpha,9\alpha,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-tio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico
obtenido en el Ejemplo 11, 64 ml (0,68 mmoles) de anhídrido acético
y 22 mg (0,17 mmoles) de cloruro de cobalto anhidro de una manera
similar a la del Ejemplo 12. Rendimiento: 69%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 7,30-7,20 (1H, m), 5,28 (1H, s), 5,08 (1H, dd, J
= 2,4, 6,4 Hz), 4,59 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,48 (1H,
dd, J = 2,4, 11,6 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 6,4, 11,6 Hz), 2,40 (3H,
s), 2,16-1,52 (7H, m), 1,18 (1H, m), 1,01 (3H, d, J
= 6,4 Hz), 1,00 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Se obtuvieron 163 mg del compuesto del título en
forma de un cristal blanco a partir de 265 mg (0,71 mmoles) del
ácido
[3R-(3\alpha,6\alpha,9\alpha,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-tio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico
obtenido en el Ejemplo 11, 176 mg (0,78 mmoles) de anhídrido
benzoico y 28 mg (0,21 mmoles) de cloruro de cobalto anhidro de una
manera similar a la del Ejemplo 12. Rendimiento: 48%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 7,99 (2H, m), 7,60-7,40 (4H, m), 5,22 (1H, s),
5,03 (1H, br), 4,60 (1H, m), 4,08 (1H, br), 3,42 (1H, br), 3,03 (1H,
br), 2,20-1,60 (7H, m), 1,24 (1H, m),
1,10-0,90 (9H, m).
Se disolvieron 1,3 g (4,13 mmoles) del
metil[3R-(3\alpha,6\alpha,9\beta,9a\beta)]-6-acetilamino-9-etil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxilato
obtenido en el Ejemplo de Síntesis 19, en una solución al 10% (50
ml) de ácido hidroclórico en metanol, seguido de calentamiento bajo
reflujo durante dos días. Tras destilar bajo presión reducida para
eliminar el disolvente, se añadió agua a la misma, seguido de lavado
con diclorometano. Tras basificar la capa acuosa obtenida, mediante
la adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico, se extrajo con diclorometano, seguido de secado sobre
sulfato sódico anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado
bajo presión reducida, proporcionando 0,83 g del compuesto del
título en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 74%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 5,32 (1H, dd, J = 3,5, 6,8 Hz), 4,89 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,78
(3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 2,0, 10,5 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 3,5,
11,6 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 6,8, 11,6 Hz), 2,20-1,40
(9H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Se añadió una solución de 0,70 g (3,66 mmoles)
del ácido
(2S,3S)-2-acetiltio-3-metilpentanoico
en tetrahidrofurano (50 ml) a 0,83 g (3,05 mmoles) del
[3R-(3\alpha,6\alpha,9\beta,9a\beta)]-6-amino-9-etil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxilato
obtenido en el Ejemplo 22, bajo enfriamiento con hielo. A esta
solución, se añadieron sucesivamente 0,70 g (3,66 mmoles) de
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)
carbodiimida (DEC\cdotHCl), 0,4 ml (3,66 mmoles) de
N-metilmorfolina y 0,50 g (9,3 mmoles) de
1-hidroxi-1H-benzotriazol
monohidrato (HOBT), seguido de agitación en una atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua a
la solución de reacción y se extrajo con etil acetato. A
continuación, se lavó la capa orgánica con ácido hidroclórico 1N,
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una
solución acuosa saturada de sal común, y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado bajo
presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:etil acetato =
3:1), proporcionando 476 mg del compuesto del título en forma de un
aceite incoloro. Rendimiento: 35%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 7,36 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,34 (1H, dd, J = 3,2, 6,4 Hz), 4,86
(1H, d, J = 9,6 Hz), 4,54 (1H, m), 3,97 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,78
(3H, s), 3,21 (1H, dd, J = 3,2, 12,0 Hz), 3,11 (1H, dd, J = 6,4,
12,0 Hz), 2,38 (3H, s), 2,16-2,04 (2H, m),
1,82-1,52 (6H, m), 1,31 (1H, m), 1,16 (1H, m), 0,99
(3H, d, J = 6,4 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,2
Hz).
Se disolvieron 476 mg (1,07 mmoles) del
metil[3R-(3\alpha,6\alpha,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-acetiltio-3-metilpentil]amino]-9-etil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxilato
obtenido en el Ejemplo 23, en 10,7 ml de etanol desaireado, y se
añadieron 5,36 ml de solución acuosa 1N desaireada de hidróxido de
litio bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente durante una
hora. Se acidificó la solución de reacción mediante la adición de
ácido hidroclórico 2N a la misma, bajo enfriamiento con hielo y se
diluyó con agua, seguido de la extracción con diclorometano. Se lavó
la capa orgánica con solución acuosa saturada de sal común, y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la filtración, se
concentró el filtrado bajo presión reducida. La sustancia amorfa
obtenida se trituró con hexano, y a continuación se recogió por
filtración. Éste se secó con aire caliente a 50ºC durante 12 horas,
proporcionando 300 mg del compuesto del título. Rendimiento:
72%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
d; 7,66 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 3,2, 6,4 Hz), 4,91
(1H, d, J = 9,2 Hz), 4,61 (1H, m), 3,28 (1H, dd, J = 3,2, 12,0 Hz),
3,22 (1H, dd, J = 6,8, 8,8 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 6,4, 12,0 Hz),
2,16-2,08 (2H, m), 1,98 (1H, m), 1,87 (1H, d, J =
8,8 Hz), 1,84-1,56 (5H, m),
1,38-1,18 (2H, m), 0,99 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,93
(3H, t, J = 7,2 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Claims (47)
1. Derivado sustituido de
tiazolo[3,2-\alpha]azepina
representado por la fórmula general (I), o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo:
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un grupo tiol seleccionado entre
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupos derivados
de ácidos alifáticos monocarboxílicos saturados, grupos derivados de
ácidos alifáticos carboxílicos insaturados, grupos derivados de
ácidos carboxílicos carbocíclicos, grupos derivados de ácidos
carboxílicos heterocíclicos, grupos derivados de ácidos
hidroxicarboxílicos y ácidos alcoxicarboxílicos, grupos fenilo o
naftilo, grupos heteroarilo, en los que dichos grupos heteroarilo
tienen un anillo compuesto de 3 a 8 miembros y 1 a 4 heteroátomos,
bencilo, furoilmetilo, tienilmetilo y
piridilmetilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo que
puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo que puede tener un
sustituyente, un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6} o un
grupo alquiltio C_{1}-C_{6} en el que el
sustituyente anteriormente mencionado de un grupo fenil o
heteroarilo se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{6}, átomos de halógeno, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, nitro y amino, y en el que dicho
grupo heteroarilo es un anillo de 3 a 8 miembros con 1 a 4
heteroátomos;
R^{3}, R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y representan, cada uno, un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, o alternativamente, R^{3},
R^{4} o R^{5} pueden formar un anillo conjuntamente con el átomo
de carbono al que están unidos, bajo la condición de que se excluya
el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son átomos de
hidrógeno;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno, un átomo
de hidrógeno;
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector de un grupo carboxilo seleccionado entre un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo,
1-naftilmetilo, 2-naftiletilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilpropilo y
2-tieniletilo; y
n y m son, cada uno independientemente, 0 ó 1 ó
2).
2. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, o la sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1,
representado por la fórmula general (I'):
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un grupo tiol según define la
reivindicación 1; R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes
entre sí y representan, cada uno, un átomo de hidrógeno; un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, o alternativamente, R^{4} y
R^{5} pueden formar un anillo conjuntamente con los átomos de
carbono a los que está unido, bajo la condición de que se excluya
el caso en el que todos, R^{4} y R^{5}, son átomos de
hidrógeno;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno, un átomo
de hidrógeno; y R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector de un grupo carboxilo según define la reivindicación
1).
3. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1,
representado por la fórmula general (I'):
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un grupo tiol según define la
reivindicación 1; R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}.
R^{6} y R^{7} representan, cada uno, un átomo
de hidrógeno; y R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de un grupo carboxilo según la reivindicación 1).
4. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1,
representado por la fórmula (A') siguiente:
en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo acetilo; R^{5} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y representan un grupo alquilo inferior, un
grupo alcoxilo inferior o un grupo alquiltio inferior, R^{6} y
R^{7} representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, y R^{8}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un grupo
carboxilo según define la reivindicación
1.
5. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1,
representado por la fórmula general (I''):
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un grupo tiol; R^{4} y R^{5}
pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan, cada uno,
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, o alternativamente, R^{4} y
R^{5} pueden formar un anillo conjuntamente con los átomos de
carbono a los que está unido, bajo la condición de que se excluya el
caso en el que todos, R^{4} y R^{5}, son átomos de
hidrógeno;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno, un átomo
de hidrógeno; y R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de un grupo carboxilo según define la reivindicación
1).
6. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1,
en el que R^{1} representa un grupo acetilo, un grupo propionilo,
un grupo butirilo, un grupo pivaloilo, un grupo palmitoilo, un grupo
estearoilo, un grupo acriloilo, un grupo propioloilo, un grupo
metacriloilo, un grupo crotonoilo, un grupo oleoilo, un grupo
benzoilo, un grupo naftoilo, un grupo toluoilo, un grupo apotoilo,
un grupo cinamoilo, un grupo furoilo, un grupo tenoilo, un grupo
nicotinoilo, un grupo isonicotinoilo, un grupo glicoloilo, un grupo
lactoilo, un grupo gliceroilo, un grupo maloilo, un grupo
tartaroilo, un grupo benciloilo, un grupo saliciloilo, un grupo
anisoilo, un grupo vaniloilo, un grupo piperoniloilo.
7. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{1} representa hidrógeno o un
grupo acetilo.
8. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{1} es metilo, etilo,
n-propilo o t-butilo.
9. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{1} es furoilo, piridilo o
tienilo.
10. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{8} es metilo, etilo,
n-propilo o t-butilo.
11. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según las reivindicaciones 1
a 5, representado por la fórmula:
12. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según las reivindicaciones 1
a 5, representado por la fórmula:
13. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según las reivindicaciones 1
a 5, seleccionado entre
metil[3R-(3a,6a,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-acetiltio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3carboxilato;
ácido
[3R-(3a,6a,9\beta,9a\beta)-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-tio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico;
metil(3R,6S,7aR,11aR,11bR)-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-acetiltio-3-metilpentil]amino]-5-oxo-2,3,5,6,7,7a,11a,11b-oc-
tahidrociclohexil[c]tiazolo-[3,2-\alpha]azepina-3-carboxilato;
tahidrociclohexil[c]tiazolo-[3,2-\alpha]azepina-3-carboxilato;
ácido
(3R,6S,7aR,11aR,11bR)-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-tio-3-metilpentil]amino]-5-oxo-2,3,5,6,7,7a,11a,11b-octahi-
drociclohexil[c]tiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico
drociclohexil[c]tiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico
metil[3R-(3a,6a,8\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-acetiltio-3-metilpentil]amino]-8-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxilato;
metil[3R-(3a,6a,8a,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-acetiltio-3-metilpentil]amino]-8-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,
2-\alpha]azepina-3-carboxilato;
2-\alpha]azepina-3-carboxilato;
ácido
[3R-(3a,6a,8a,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-tio-3-metilpentil]amino]-8-metil-octahidro-5-oxotiazolo[3,2-\alpha]
azepina-3-carboxílico;
azepina-3-carboxílico;
ácido
[3R-(3a,6a,8\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-tio-3-metilpentil]amino]-8-metil-octahidro-5-oxotiazolo[3,2-\alpha]
azepina-3-carboxílico;
azepina-3-carboxílico;
ácido
[3R-(3a,6a,9a,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-tio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]
azepina-3-carboxílico;
azepina-3-carboxílico;
ácido
[3R-(3a,6a,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-acetil-tio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,
2-\alpha]azepina-3-carboxílico;
2-\alpha]azepina-3-carboxílico;
ácido
[3R-(3a,6a,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-propionil-tio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico;
ácido
[3R-(3a,6a,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-benzoiltio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo
[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico;
[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico;
ácido
[3R-(3a,6a,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-(1,1-dimetilpropionil)tio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico;
ácido
[3R-(3a,6a,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-(4-morfolinil)acetiltio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico;
ácido
[3R-(3a,6a,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-(4-tio-morfolinil)acetiltio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico;
ácido
[3R-(3a,6a,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-(4-dioxotiomorfolinil)acetiltio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-
oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico;
oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico;
ácido
[3R-(3a,6a,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-nicotinoiltio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico;
ácido
[3R-(3a,6a,9a,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-acetiltio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico;
ácido
[3R-(3a,6a,9a,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-benzoiltio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,
2-\alpha]azepina-3-carboxílico;
2-\alpha]azepina-3-carboxílico;
metil[3R-(3a,6a,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-acetiltio-3-metilpentil]amino]-9-etil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,
2-\alpha]azepina-3-carboxilato;
2-\alpha]azepina-3-carboxilato;
ácido
[3R-(3a,6a,9\beta,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-tio-3-metilpentil]amino]-9-etil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico.
14. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según la reivindicación 12,
seleccionado entre
ácido
[3R-(3a,6a,9a,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-tio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]
azepina-3-carboxílico; y
azepina-3-carboxílico; y
ácido
[3R-(3a,6a,9a,9a\beta)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2-acetiltio-3-metilpentil]amino]-9-metil-5-oxo-octahidrotiazolo[3,2-\alpha]azepina-3-carboxílico
15. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina
representado por la fórmula general (I):
(en la que R^{1} representa un grupo protector
de un grupo tiol; y R^{2} a R^{8}, y n y m, se definen según la
reivindicación
1).
16. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina
representado por la fórmula general (I):
(en la que R^{8} representa un grupo protector
de un grupo carboxilo y R^{1} a R^{7}, y n y m, se definen según
la reivindicación
1).
17. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina
representado por la fórmula general (II):
(en la que R^{3}, R^{4} y R^{5} pueden ser
iguales o diferentes entre sí y representan, cada uno, un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, o alternativamente, dos entre
R^{3}, R^{4} y R^{5} adyacentes entre sí pueden formar un
anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los que están
unidos, bajo la condición de que se excluya el caso en el que todos,
R^{3}, R^{4} y R^{5}, son átomos de
hidrógeno;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno, un átomo
de hidrógeno; y R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de un grupo carboxilo).
18. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina según la
reivindicación 17, representado por la fórmula general (II'):
(en la que R^{4} representa un átomo de
hidrógeno, R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{6} y R^{7} representan
átomos de hidrógeno; y R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector de un grupo
carboxilo).
19. Derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina según la
reivindicación 17, representado por la fórmula general (II''):
(en la que R^{3} es un átomo de hidrógeno,
R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes entre sí y
representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, o alternativamente, R^{4} y
R^{5} pueden formar un anillo conjuntamente con los átomos de
carbono a los que está unido, bajo la condición de que se excluya el
caso en el que todos, R^{4} y R^{5}, son átomos de
hidrógeno;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno, un átomo
de hidrógeno; y R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de un grupo carboxilo).
20. Procedimiento para la preparación de un
derivado hemiacetal de fórmula (3), según se define posteriormente,
caracterizado por la oxidación electrolítica de un derivado
ácido pipecólico representado por la fórmula general (2):
(en la que R^{3}, R^{4} y R^{5}
representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6} ó un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se
excluya el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son
átomos de hidrógeno; R^{11} representa un grupo protector de un
ácido carboxílico; y Z representa un grupo acilo o un grupo
carbamato)
proporcionando un hemiacetal representado por la
fórmula general (3):
(R^{3}, R^{4}, R^{5}, Z y R^{11} tienen
los mismos significados que los proporcionados anteriormente; y en
el que R^{12} representa un grupo que forma un equivalente
aldehído junto con el átomo de nitrógeno
endocíclico).
21. Procedimiento para la preparación de un
derivado tiazolidina de fórmula (5) según se define posteriormente,
caracterizado por la reacción de un hemiacetal representado
por la fórmula general (3):
(R^{3}, R^{4} y R^{5} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se excluya
el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5} son átomos de
hidrógeno; R^{11} representa un grupo protector de un ácido
carboxílico y Z representa un grupo acilo o un grupo carbamato; y en
el que R^{12} representa un grupo que forma un equivalente
aldehído junto con el átomo de nitrógeno
endocíclico)
con un derivado de cisteína representado por la
fórmula general (4):
(en el que R^{2} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un ácido carboxílico; y R^{6} y
R^{7} representa, cada uno, un átomo de hidrógeno) proporcionando
un derivado tiazolidina
(5):
(en la que R^{2} a R^{7} y R^{11} son según
se ha definido
anteriormente)
22. Procedimiento para la preparación de un
derivado de aminoácido de fórmula (7) ó (1) según se define
posteriormente, caracterizado por la desprotección de un
derivado tiazolidina representado por la fórmula general (5):
(en la que R^{2} representa un grupo protector
de un ácido carboxílico; R^{6} y R^{7} representa un átomo de
hidrógeno; R^{3}, R^{4} y R^{5} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6} ó un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se excluya
el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son átomos de
hidrógeno; R^{11} representa un grupo protector de un ácido
carboxílico; y Z representa un grupo acilo o un grupo
carbamato)
en un derivado tiazolidina representado por la
fórmula general (6):
(en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y Z tienen los significados proporcionados
anteriormente),
ciclizando este derivado con el fin de
proporcionar un derivado de aminoácido representado por la fórmula
general (7):
(en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y Z tienen los significados proporcionados
anteriormente)
y, si resulta necesario, convertir este derivado
en un derivado de aminoácido representado por la fórmula general
(1):
(en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} tienen los significados proporcionados
anteriormente).
23. Procedimiento para la preparación del
derivado de aminoácido de fórmula (1) o (7) según la reivindicación
22, caracterizado por la reacción de un hemiacetal
representado por la fórmula general (3):
(R^{3}, R^{4} y R^{5} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se
excluya el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son
átomos de hidrógeno; R^{11} representa un grupo protector de un
ácido carboxílico; y en el que R^{12} representa un grupo que
forma un equivalente aldehído junto con el átomo de nitrógeno
endocíclico)
con un derivado de cisteína representado por la
fórmula general (4):
(en la que R^{2} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un ácido carboxílico; y R^{6} y
R^{7} representan un átomo de
hidrógeno)
con el fin de proporcionar un derivado
tiazolidina representado por la fórmula general (5):
(en la que R^{2} representa un grupo protector
de un ácido carboxílico; R^{6} y R^{7} representa un átomo de
hidrógeno; R^{3}, R^{4} y R^{5} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se excluya
el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son átomos de
hidrógeno; R^{11} representa un grupo protector de un ácido
carboxílico; y Z representa un grupo acilo o un grupo
carbamato),
ciclizando un derivado tiazolidina, obtenido
mediante desprotección adicional del derivado anterior y
representado por la fórmula general (6):
(en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y Z tiene los significados proporcionados
anteriormente)
con el fin de proporcionar un derivado de
aminoácido representado por la fórmula general (7):
(en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y Z tiene los significados proporcionados
anteriormente)
y, si resulta necesario, desprotegiendo este
derivado en un derivado de aminoácido representado por la fórmula
general (1):
(en la que R^{2} a R^{7} tiene los
significados proporcionados
anteriormente)
24. Procedimiento para la preparación del
derivado de aminoácido de fórmula (1) ó (7) según la reivindicación
22, caracterizado por la oxidación electrolítica de un
derivado de ácido pipecólico representado por la fórmula general
(2):
con el fin de proporcionar un hemiacetal
representado por la fórmula general
(3):
(R^{3}, R^{4} y R^{5} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se excluya
el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son átomos de
hidrógeno; R^{11} representa un grupo protector de un ácido
carboxílico; y en el que R^{12} representa un grupo que forma un
equivalente aldehído junto con el átomo de nitrógeno
endocíclico),
reaccionando el hemiacetal (3) obtenido con un
derivado de cisteína representado por la fórmula general (4):
(en la que R^{2} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un ácido carboxílico; y R^{6} y
R^{7} representan un átomo de
hidrógeno)
con el fin de proporcionar un derivado
tiazolidina representado por la fórmula general (5):
(en la que R^{2} representa un grupo protector
de un ácido carboxílico; R^{6} y R^{7} representan un átomo de
hidrógeno; R^{3}, R^{4} y R^{5}representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se excluya
el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son átomos de
hidrógeno; R^{11} representa un grupo protector de un ácido
carboxílico; y Z representa un grupo acilo o un grupo
carbamato),
ciclizando un derivado tiazolidina obtenido
mediante desprotección adicional del derivado anterior y
representado por la fórmula general (6):
(en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y Z tienen los significados proporcionados
anteriormente)
con el fin de proporcionar un derivado de
aminoácido representado por la fórmula general (7):
(en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y Z tienen los significados proporcionados
anteriormente)
y, si resulta necesario, desprotegiendo este
derivado con el fin de proporcionar un derivado de aminoácido
representado por la fórmula general (1):
(en la que R^{2} a R^{7} tienen los
significados proporcionados
anteriormente).
25. Procedimiento para la preparación de un
hemiacetal de fórmula (3a) según se define posteriormente,
caracterizado por la oxidación electrolítica de un derivado
de ácido pipecólico representado por la fórmula general (2a):
con el fin de proporcionar un hemiacetal
representado por la fórmula general
(3a):
(en la que R^{3}, R^{4} y R^{5}
representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se
excluya el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son
átomos de hidrógeno; R^{11} representa un grupo protector de un
ácido carboxílico y Z representa un grupo acilo o un grupo
carbamato; y en la que R^{12} representa un grupo que forma un
equivalente aldehído junto con el átomo de nitrógeno
endocíclico).
26. Procedimiento para la preparación de un
derivado tiazolidina de fórmula (5a) según se define posteriormente,
caracterizado por la reacción de un hemiacetal representado
por la fórmula general (3a):
(en la que R^{3}, R^{4} y R^{5}
representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se
excluya el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son
átomos de hidrógeno; R^{11} representa un grupo protector de un
ácido carboxílico; y R^{12} representa un grupo que forma un
equivalente aldehído junto con el átomo de nitrógeno
endocíclico)
con un derivado de cisteína representado por la
fórmula general (4a):
(en la que R^{8} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un ácido carboxílico; y R^{6} y
R^{7} representan un átomo de
hidrógeno)
con el fin de proporcionar un derivado
tiazolidina (5a):
(en la que R^{3} a R^{8} y R^{11} se
definen como
anteriormente).
27. Procedimiento para la preparación de un
derivado de aminoácido de fórmula (1a) ó (7a) según se define
posteriormente, caracterizado por la desprotección de un
derivado tiazolidina representado por la fórmula general (5a):
(en la que R^{8} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un ácido carboxílico; y R^{6} y
R^{7} representan un átomo de hidrógeno; R^{3}, R^{4} y
R^{5} representan, cada uno independientemente, un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}, o un grupo
alquiltio C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que
se excluya el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son
átomos de hidrógeno; R^{11} representa un grupo protector de un
ácido carboxílico; y Z representa un grupo acilo o un grupo
carbamato)
en un derivado tiazolidina representado por la
fórmula general (6a):
(en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8} y Z tienen los significados descritos
anteriormente),
ciclizando este derivado con el fin de
proporcionar un derivado de aminoácido representado por la fórmula
general (7a):
(en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8} y Z tienen los significados proporcionados
anteriormente)
y, si resulta necesario, convirtiéndolo en un
derivado de aminoácido representado por la fórmula general (1a):
(en la que R^{3} a R^{8} son según se ha
definido
anteriormente).
28. Procedimiento para la preparación de un
derivado de aminoácido de fórmula (1a) ó (7a) según se define
posteriormente, caracterizado por la reacción de un
hemiacetal representado por la fórmula general (3a):
(en la que R^{3}, R^{4} y R^{5}
representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6} ó un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se
excluya el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son
átomos de hidrógeno; R^{11} representa un grupo protector de un
ácido carboxílico, y Z representa un grupo acilo o un grupo
carbamato; y en el que R^{12} representa un grupo que forma un
equivalente aldehído junto con el átomo de nitrógeno
endocíclico)
con un derivado de cisteína representado por la
fórmula general (4a):
(en la que R^{8} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un ácido carboxílico; y R^{6} y
R^{7} representan un átomo de
hidrógeno)
con el fin de proporcionar un derivado
tiazolidina representado por la fórmula general (5a):
(en la que R^{8} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un ácido carboxílico; R^{6} y
R^{7} representan un átomo de hidrógeno; R^{3}, R^{4} y
R^{5} representan, cada uno independientemente, un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}, o un grupo
alquiltio C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que
se excluya el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son
átomos de hidrógeno; R^{11} representa un grupo protector de un
ácido carboxílico; y Z representa un grupo acilo o un grupo
carbamato),
mediante la ciclización de un derivado
tiazolidina obtenido mediante la desprotección adicional del
derivado anterior y representado por la fórmula general (6a):
(en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8} y Z tienen los significados proporcionados
anteriormente)
con el fin de proporcionar un derivado de
aminoácido representado por la fórmula general (7a):
(en la que R^{3} a R^{8} y Z tienen los
mismos significados que los proporcionados
anteriormente)
y, si resulta necesario, desprotegiendo este
derivado con el fin de proporcionar un derivado de aminoácido
representado por la fórmula general (1a):
(en la que R^{3} a R^{8} tienen los mismos
significados que los proporcionados
anteriormente).
\newpage
29. Procedimiento para la preparación del
derivado de aminoácido de fórmula (1a) ó (7a) según se define
posteriormente, caracterizado por la oxidación electrolítica
de un derivado de ácido pipecólico representado por la fórmula
general (2a):
con el fin de proporcionar un hemiacetal
representado por la fórmula general
(3a):
(en la que R^{3}, R^{4} y R^{5}
representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se
excluya el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son
átomos de hidrógeno; R^{11} representa un grupo protector de un
ácido carboxílico y Z representa un grupo acilo o un grupo
carbamato; y en el que R^{12} representa un grupo que forma un
equivalente aldehído junto con el átomo de nitrógeno
endocíclico),
reaccionando el hemiacetal (3a) obtenido con un
derivado de cisteína representado por la fórmula general (4a):
(en la que R^{8} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un ácido carboxílico; R^{6} y
R^{7} representan un átomo de
hidrógeno)
con el fin de proporcionar un derivado
tiazolidina representado por la fórmula general (5a):
(en la que R^{8} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un ácido carboxílico; y R^{6} y
R^{7} representan un átomo de hidrógeno; R^{3}, R^{4} y
R^{5} representan, cada uno independientemente, un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}, o un grupo
alquiltio C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que
se excluya el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son
átomos de hidrógeno; R^{11} representa un grupo protector de un
ácido carboxílico; y Z representa un grupo acilo o un grupo
carbamato),
\newpage
ciclizando un derivado tiazolidina obtenido
mediante desprotección adicional del derivado anterior y
representado por la fórmula general (6a):
(en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8} y Z tienen los significados proporcionados
anteriormente)
con el fin de proporcionar un derivado de
aminoácido representado por la fórmula general (7a):
(en la que R^{3} a R^{8} y Z tienen los
significados proporcionados
anteriormente),
y, si resulta necesario, desprotegiendo este
derivado con el fin de proporcionar un derivado de aminoácido
representado por la fórmula general (1a):
(en la que R^{3} a R^{8} tienen los
significados proporcionados
anteriormente).
30. Procedimiento para la preparación de un
derivado de ácido
(2S,3S)-3-metil-2-tiopentanoico
representado por la fórmula general (8):
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo acilo; R^{3}, R^{4} y R^{5} representan,
cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se excluya
el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son átomos de
hidrógeno, R^{6} y R^{7} representan un átomo de hidrógeno; y
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un
ácido
carboxílico),
caracterizado porque comprende una etapa
de hidroxilación de L-isoleucina (9):
con el fin de proporcionar un ácido
\alpha-hidroxicarboxílico
(10):
31. Procedimiento para la preparación de un
derivado de ácido
(2S,3S)-3-metil-2-tiopentanoico
representado por la fórmula general (8):
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo acilo y R^{8} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un grupo
carboxilo),
que comprende una etapa caracterizada
porque un derivado amida \alpha-hidrocarboxílica
representado por la fórmula general (12):
(en la que R^{2a} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un grupo
carboxilo)
se sintetiza mediante el acoplamiento de un ácido
\alpha-hidroxicarboxílico (10):
con un derivado de amina representado por la
fórmula general
(11):
(en la que R^{3}, R^{4} y R^{5}
representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se
excluya el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son
átomos de hidrógeno, R^{6} y R^{7} representan un átomo de
hidrógeno; y R^{8a} representa un grupo protector de un ácido
carboxílico).
32. Procedimiento para la preparación de un
derivado de ácido
(2S,3S)-3-metil-2-tiopentanoico
caracterizado porque comprende una etapa en la que se obtiene
un derivado de ácido
(2S,3S)-3-metil-2-tiopentanoico
representado por la fórmula general (8):
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo acilo; y R^{8} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un grupo carboxilo) mediante la
introducción de un grupo aciltio en un derivado de amida
\alpha-hidroxicarboxílica representado por la
fórmula general
(12):
y, si resulta necesario,
hidrolizándolo.
(en la que R^{3}, R^{4} y R^{5}
representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se
excluya el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son
átomos de hidrógeno; R^{6} y R^{7} representan un átomo de
hidrógeno; y R^{2a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de un ácido carboxílico).
33. Procedimiento para la preparación de un
derivado de ácido
(2S,3S)-3-metil-2-tiopentanoico
representado por la fórmula general (8):
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo acilo; y R^{8} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un grupo carboxilo) según la
reivindicación 30 ó 31, que comprende una etapa caracterizada
por la hidroxilación de L-isoleucina
(9):
con el fin de proporcionar un ácido
\alpha-hidroxicarboxílico:
y el acoplamiento de este ácido con un derivado
de amina representado por la fórmula general
(11):
(en la que R^{3}, R^{4} y R^{5}
representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se
excluya el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son
átomos de hidrógeno, R^{6} y R^{7} representan un átomo de
hidrógeno; y R^{8a} representa un grupo protector de un ácido
carboxílico) con el fin de sintetizar un derivado de amida
\alpha-hidroxicarboxílica representado por la
fórmula general
(12):
(en la que R^{2a} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un ácido
carboxílico).
34. Procedimiento para la preparación de un
derivado de ácido
(2S,3S)-3-metil-2-tiopentanoico
según la reivindicación 30 ó 31, que comprende una etapa que
comprende el acoplamiento de un ácido
\alpha-hidroxicarboxílico (10):
con un derivado de amina representado por la
fórmula general
(11):
(en la que R^{3}, R^{4} y R^{5}
representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se
excluya el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son
átomos de hidrógeno; R^{6} y R^{7} representan un átomo de
hidrógeno, y R^{8a} representa un grupo protector de un ácido
carboxílico) con el fin de proporcionar un derivado de amida
\alpha-hidroxicarboxílica representado por la
fórmula general
(12):
(en la que R^{2a} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un ácido
carboxílico),
mediante la introducción de un grupo aciltio en
el mismo y, si resulta necesario, hidrolizándolo con el fin de
proporcionar un derivado de ácido
(2S,3S)-3-metil-2-tiopentanoico
representado por la fórmula general (8):
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo acilo; y R^{8} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un grupo
carboxilo).
35. Procedimiento para la preparación de un
derivado de ácido
(2S,3S)-3-metil-2-tiopentanoico
según la reivindicación 30 ó 31, caracterizado porque
comprende una etapa que comprende la hidroxilación de
L-isoleucina (9):
con el fin de proporcionar un ácido
\alpha-hidroxicarboxílico
(10):
mediante el acoplamiento de este ácido con un
derivado de amina representado por la fórmula general
(11):
(en la que R^{3}, R^{4} y R^{5}
representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se
excluya el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son
átomos de hidrógeno, R^{6} y R^{7} representan un átomo de
hidrógeno; y R^{8a} representa un grupo protector de un ácido
carboxílico), con el fin de proporcionar un derivado de amida
\alpha-hidroxicarboxílica representado por la
fórmula general
(12).
(en la que R^{2a} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un ácido
carboxílico),
mediante la introducción de un grupo aciltio en
el mismo y, si resulta necesario, hidrolizándolo con el fin de
proporcionar un derivado de ácido
(2S,3S)-3-metil-2-tiopentanoico
representado por la fórmula general (8):
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo acilo; y R^{8} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un grupo
carboxilo).
36. Procedimiento para la preparación de un
derivado de ácido
(2S,3S)-3-metil-2-tiopentanoico
representado por la fórmula general (8):
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo acilo; y R^{8} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un grupo carboxilo) según la
reivindicación 30 ó 31, a partir de un derivado de amida
\alpha-hidroxicarboxílica representado por la
fórmula general
(12):
que comprende una etapa en la que se obtiene por
halogenación el derivado de amida
\alpha-hidroxicarboxílica, con el fin de
proporcionar un derivado de amida
\alpha-haloxicarboxílica representado por la
fórmula general
(13):
(en la que X representa un átomo de halógeno;
R^{3}, R^{4} y R^{5} representan, cada uno independientemente,
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se excluya
el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son átomos de
hidrógeno, R^{6} y R^{7} representan un átomo de hidrógeno; y
R^{2a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un
ácido
carboxílico),
mediante la introducción de un grupo aciltio en
el mismo y, si resulta necesario, hidrolizándolo.
37. Procedimiento para la preparación de un
derivado de ácido
(2S,3S)-3-metil-2-tiopentanoico
representado por la fórmula general (8):
(en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo acilo; y R^{8} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de un grupo carboxilo) según las
reivindicaciones 30 y 31, en el que dicho derivado de ácido
(2S,3S)-3-metil-2-tiopentanoico
de fórmula (8) se deriva a partir de un derivado de amida
\alpha-hidroxicarboxílica representado por la
fórmula general
(12):
que comprende una etapa que comprende la
halogenación del derivado de amida
\alpha-hidroxicarboxílica (12) con el fin de
proporcionar un derivado de amida
\alpha-haloxicarboxílica representado por la
fórmula general
(13):
(en la que X representa un átomo de
halógeno),
si resulta necesario, hidrolizándolo con el fin
de proporcionar un derivado de ácido
\alpha-halocarboxílico representado por la fórmula
general (14):
(en la que R^{3}, R^{4} y R^{5}
representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, bajo la condición de que se
excluya el caso en el que todos, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son
átomos de hidrógeno; R^{6} y R^{7} representan un átomo de
hidrógeno; y R^{2a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de un ácido
carboxílico)
y, adicionalmente, la introducción de un grupo
aciltio en el mismo.
38. Composición farmacéutica que comprende un
derivado sustituido
tiazolo[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14 como componente activo.
39. Uso de un derivado sustituido
tiazolo-[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, para la preparación de un
medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades para
las que la acción inhibidora de NEP es eficaz.
40. Uso de un derivado sustituido
tiazolo-[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, para la preparación de un
medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades para
las que la acción inhibidora de la ACE es eficaz.
41. Uso de un derivado sustituido
tiazolo-[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, para la preparación de un
medicamento para la prevención y tratamiento del fallo cardíaco
agudo o crónico.
42. Uso de un derivado sustituido
tiazolo-[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, para la preparación de un
medicamento para la prevención y tratamiento de la angina de
pecho.
43. Uso de un derivado sustituido
tiazolo-[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, para la preparación de un
medicamento diurético.
44. Uso de un derivado sustituido
tiazolo-[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, para la preparación de un
medicamento para la prevención y tratamiento de la hipertensión.
45. Uso de un derivado sustituido
tiazolo-[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, para la preparación de un
medicamento para la prevención y tratamiento de la restenosis.
46. Uso de un derivado sustituido
tiazolo-[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, para la preparación de un
medicamento para la prevención y tratamiento de la
arteriosclerosis.
47. Uso de un derivado sustituido
tiazolo-[3,2-\alpha]azepina, o sal
farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, para la preparación de un
medicamento para la prevención y tratamiento del fallo renal.
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