ES2210523T3 - Prevencion y tratamiento de la caquexia y anorexia. - Google Patents

Prevencion y tratamiento de la caquexia y anorexia.

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ES2210523T3 ES97921367T ES97921367T ES2210523T3 ES 2210523 T3 ES2210523 T3 ES 2210523T3 ES 97921367 T ES97921367 T ES 97921367T ES 97921367 T ES97921367 T ES 97921367T ES 2210523 T3 ES2210523 T3 ES 2210523T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A PROCEDIMIENTOS Y COMPOSICIONES NUTRICIONALES PARA LA PREVENCION Y EL TRATAMIENTO DE LA CAQUEXIA Y LA ANOREXIA. LOS PROCEDIMIENTOS DE LA INVENCION COMPRENDEN ADMINISTRAR UNA COMPOSICION QUE INCLUYE CANTIDADES EFECTIVAS DE ACIDOS GRASOS OE - 3, TALES COMO EL ACIDO ALFA - LINOLENICO, EL ACIDO ESTEARIDONICO, EL ACIDO EICOSAPENTAENOICO, EL ACIDO DOCOSAPENTAENOICO, EL ACIDO DOCOSAHEXAENOICO O SUS MEZCLAS; DE LOS AMINOACIDOS DE CADENA RAMIFICADA VALINA, LEUCINA, ISOLEUCINA O SUS MEZCLAS; CON O SIN NIVELES REDUCIDOS DE TRIPTOFANO Y DE 5 HIDROXITRIPTOFANO; Y DE UN SISTEMA ANTIOXIDANTE ELEGIDO ENTRE EL GRUPO QUE COMPRENDE EL BETA - CAROTENO, LA VITAMINA C, LA VITAMINA E, EL SELENIO O SUS MEZCLAS.

Description

Prevención y tratamiento de la caquexia y anorexia.
La presente invención tiene que ver con métodos y composiciones nutricionales para la prevención y tratamiento de caquexia y anorexia por cáncer. En la práctica de la presente invención, a los pacientes se les administra entéricamente ácidos grasos \varpi-3 que incluyen, pero no limitados a alfa-linolénico (18:3 \varpi-3), estearidónico (18:4 \varpi-3), eicosapentanoico (20:5 \varpi-3), docosapentanoico (22:5 \varpi-3), y docosahexanoico (22:6 \varpi-3), en combinación con antioxidantes que incluyen beta-caroteno, vitamina C, vitamina E, selenio, o mezclas de los mismos; una fuente de nitrógeno amino con altos niveles de aminoácidos de cadena ramificada tales como valina, leucina, e isoleucina, y con o sin niveles reducidos de triptófano y 5-hidroxitriptófano.
Antecedentes
La caquexia es un síndrome caracterizado por anorexia, pérdida de peso, saciedad prematura, astenia, pérdida de masa corporal magra, y disfunción orgánica múltiple. La mayoría de los pacientes con cáncer, cuya enfermedad progresa hacia enfermedad metastática, desarrollan caquexia durante su programa de tratamiento, y la caquexia contribuye a sus muertes. La frecuencia de pérdida de peso en pacientes de cáncer oscila entre el 40% para pacientes con cáncer de mama, leucemia mielocítica aguda, y sarcoma, hasta más del 80% en pacientes con carcinoma de páncreas y estómago. Aproximadamente el 60% de los pacientes con carcinomas de pulmón, colon o próstata han experimentado pérdida de peso antes de empezar la quimioterapia. Aunque está establecida la relación entre la desnutrición del pretratamiento (pérdida de peso) y la consecuencia adversa, no se ha demostrado una relación coherente entre el desarrollo de caquexia y el tamaño del tumor, la fase de la enfermedad, y el tipo o duración de la malignidad. El desarrollo de caquexia en el paciente con cáncer no está causado simplemente por un gasto de energía incrementado por el huésped o por el tumor. La caquexia maligna está relacionada parcialmente con la ingesta calórica reducida.
La caquexia por cáncer no es simplemente un efecto local del tumor. Frecuentemente ocurren alteraciones en el metabolismo de proteínas, de grasas, y de carbohidratos. Por ejemplo, las anormalidades en el metabolismo de carbohidratos incluyen proporciones incrementadas del reciclaje total de glucosa, gluconeogénesis hepática incrementada, intolerancia a la glucosa y niveles elevados de glucosa. Frecuentemente se observan lipólisis incrementada, reciclaje incrementado de ácidos grasos libres y de glicerol, hiperlipidemia, y actividad reducida de la lipasa lipoproteica. La pérdida de peso asociada con la caquexia por cáncer está causada no solamente por una reducción de las reservas de grasa corporal sino también por una reducción en la masa proteica corporal total, con un debilitamiento muscular esqueletal general. También pueden ser importantes un reciclaje proteico incrementado y una oxidación de aminoácidos pobremente regulada. La presencia de factores derivados del huésped, producidos como respuesta al cáncer, han sido implicados como agentes causantes de caquexia, por ejemplo, el factor \alpha de necrosis tumoral (TNF) o caquectina, interleuquina-1 (IL-1), IL-6, interferón gamma (IFN), y prostaglandinas (PGs) (por ejemplo, PGE_{2}).
Se observa anorexia, con una merma progresiva de las reservas corporales conducentes al estado caquéctico, en el 50% de los pacientes con cáncer. Los diferentes mecanismos propuestos para explicar la patogénesis de la anorexia incluyen: (i) producción incrementada de citoquinas tales como TNF e IL-1, y (ii) actividad serotoninérgica incrementada dentro del sistema nervioso central, secundaria a la disponibilidad intensificada de su precursor, triptófano, por el cerebro. Dickerson, J.W.T. y col., 1976, J. Neurochem 27: 1.245-1.247, han sugerido que se deberían seleccionar las dietas para mantener constante la proporción de triptófano plasmático a la suma de aminoácidos neutros. Cangiano, C., y col., 1994, Anticancer Res. 14: 1.451-1.456, también ha revelado que una estrecha relación entre la concentración de triptófano libre en el plasma y la anorexia en pacientes con cáncer mantiene la actividad del sistema serotoninérgico en la patogénesis de la anorexia por cáncer.
El cáncer se caracteriza principalmente por un aumento en el número de células anormales derivadas de un tejido normal dado, la invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales, y la propagación de nacimiento linfático o sanguíneo de células malignas hacia nodos linfáticos regionales y hacia sitios metastáticos distantes. Los datos clínicos y los estudios biológicos moleculares indican que el cáncer es un proceso multietapas que empieza con cambios preneoplásicos menores, los cuales pueden, bajo ciertas circunstancias, progresar hacia neoplasia causando efectos metabólicos tales como caquexia.
Las células tumorales se diferencian de las células normales en su metabolismo de grasa en que las células tumorales consumen pobremente ácidos grasos de cadena corta y de cadena media. Por ejemplo, ratones con tumor, alimentados con una dieta rica en triglicéridos de cadena media, tuvieron menor pérdida de peso, con una notable reducción en el tamaño del tumor comparados con animales alimentados con triglicéridos de cadena larga. Además, se ha informado de muchos problemas con el empleo de niveles altos de triglicéridos de cadena media, y se ha sugerido el empleo de lípidos estructurados en algunas fórmulas de nutrición parenteral total. Además, estos lípidos estructurados no proporcionan los mismos beneficios si se administran entéricamente. La Patente U.S. N^{os} 4.906.664 y 5.081.105 revela el empleo de ciertos lípidos estructurados en el tratamiento de cáncer. En pacientes oncológicos también se han utilizado preparaciones para nutrición entérica que incluyen proporciones diversas de \varpi-6 a \varpi-3 (2'1:1-3'0:1). Sin embargo, estas preparaciones utilizaban, proporcionalmente, cantidades mayores de ácidos grasos \varpi-6 a \varpi-3. Además, estas preparaciones no incluían cantidades adicionales de aminoácidos de cadena ramificada y antioxidantes como se expone en la presente invención. El empleo del ácido graso poliinsaturado ácido eicosapentanoico es sugerido para el tratamiento de la caquexia, inhibiendo la actividad lipolítica de los agentes lipolíticos en los fluidos corporales, y la actividad de la enzima guanidino-benzoatasa. Ver Tisdale, M.J. y Beck, A., Patente U.S. Nº 5.457.130, publicada el 10 de octubre de 1995; y Tisdale y col., Cancer Research 50: 5.022-5.026 (agosto de 1990). Sin embargo, el producto enseñado por Tisdale estaba en forma de dosificación sólida, necesitando que un paciente ya enfermo tragara 12-16 cápsulas por día. Este método tenía serios inconvenientes, incluyendo la dificultad al tragar, vomitar, y mal olor.
De este modo, la prevención y/o tratamiento de la caquexia y la anorexia sigue siendo un problema frustrante. Estudios animales y humanos sugieren que el soporte nutricional es en gran parte ineficaz al mermar la masa corporal magra en el huésped con cáncer. Los ensayos aleatorios que exploran la utilidad del soporte de nutrición parenteral total (NPT), como un accesorio para la terapia antineoplásica citotóxica, han demostrado una pequeña mejora en los resultados del tratamiento. Ver, por ejemplo, Brennan, M.F. y Burt, M.E., 1981, Cancer Treatment Reports 65 (Supl. 5): 67-68. Este, junto con una clara demostración de que la NPT puede estimular el crecimiento tumoral en animales, sugiere que no está justificado el empleo rutinario de NPT en el tratamiento del cáncer. Kisner, D.L. 1981; Cancer Treatment Reports 65 (Supl. 5): 1-2.
En la Patente 5.223.285 según DeMichele y col., la totalidad de la cual está incorporada en esto como referencia, se discuten las biorutas de los ácidos grasos de cadena larga y las acciones fisiológicas.
También de interés es la Patente U.S. 5.444.054 según Garleb, y una Patente U.S. ________relacionada (solicitud admitida Nº de Serie 08/221.349). Estos documentos describen composiciones y métodos útiles en el tratamiento de la colitis ulcerosa. Tales composiciones incluyen una fuente proteica que puede ser proteínas íntegras o hidrolizadas de alto valor biológico (col. 21), un oligosacárido indigerible tal como fructooligosacárido, y una mezcla lipídica conteniendo una proporción relativamente alta de ácido eicosapentanoico, el cual contribuye a una proporción relativamente alta de ácidos grasos \varpi-3 a \varpi-6.
Sumario de la invención
Los métodos de la invención comprenden, por lo general, el inhibir las características metabólicas y asociadas con citoquinas de la caquexia por cáncer en un individuo, administrando una composición nutricional que consta de una cantidad eficaz de ácidos grasos \varpi-3 que incluyen, pero no se limitan a, ácido alfa-linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosapentanoico, ácido docosapentanoico y ácido docosahexanoico, solos o en combinación entre sí. La invención también se refiere a administrar una composición nutricional constando de cantidades eficaces de aminoácidos de cadena ramificada, valina, leucina, isoleucina, o mezclas de los mismos, y con o sin una cantidad reducida de triptófano e hidroxitriptófano.
En un aspecto, la invención proporciona un método para prevenir el comienzo de la caquexia y/o anorexia por cáncer, o tratar la caquexia o anorexia existente por cáncer en un humano, comprendiendo el administrar entéricamente al humano, como mínimo:
(a) una mezcla oleosa conteniendo ácidos grasos \varpi-6 y al menos 450 mg de ácidos grasos \varpi-3, siendo la proporción en peso de ácidos grasos \varpi-6 a ácidos grasos \varpi-3 entre 0'1 y 1'0; y
(b) una fuente de nitrógeno amino en donde el 15% al 50% en peso de los aminoácidos de dicha fuente de nitrógeno amino son aminoácidos de cadena ramificada; y
(c) un componente antioxidante compuesto de al menos un nutriente seleccionado de beta-caroteno, vitamina C, vitamina E, selenio, o mezclas de los mismos.
Estos componentes pueden ser administrados en una composición única o en vehículos independientes. Preferentemente, el 15% al 25% del nitrógeno amino está proporcionado por aminoácidos de cadena ramificada; más preferentemente el 20%. También se prefiere que la fuente de nitrógeno amino proporcione triptófano en una cantidad menor de aproximadamente el 5% en peso de la cantidad total de los aminoácidos de dicha fuente de nitrógeno amino; más preferentemente en un nivel inferior al 3% en peso.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición nutricional líquida constando, por litro, de:
(a) al menos 0'45 g (450 mg) de ácidos grasos \varpi-3, y en donde la proporción en peso de ácidos grasos \varpi-6 a ácidos grasos \varpi-3 está entre 0'1 y 1'0;
(b) al menos 50 gramos de una fuente de nitrógeno amino, en donde el 15 al 50% en peso del nitrógeno amino son aminoácidos de cadena ramificada y en donde está presente triptófano en una cantidad menor de aproximadamente el 5'0% en peso del nitrógeno amino total; y
(c) al menos 1 gramo de un sistema antioxidante constando de beta-caroteno, vitamina C, vitamina E, y selenio.
Generalmente, tales composiciones proporcionan niveles muy superiores de ácidos grasos \varpi-3: preferentemente entre 1'0 g y 100 g por litro; más preferentemente, entre aproximadamente 5'0 g y aproximadamente 10 g por litro. De manera similar, se prefiere que el 15-25% (típicamente alrededor del 20%) en peso de la fuente de nitrógeno amino sean aminoácidos de cadena ramificada.
Los diversos usos según la presente invención se pueden llevar a cabo alimentando una única composición que contenga todos los componentes de la invención (aceite \varpi-6 hasta \varpi-3, aminoácidos de cadena ramificada y un sistema antioxidante), o se puede alimentar cada componente individualmente. Además, estos usos se pueden realizar mediante el consumo de píldoras o cápsulas que contengan los elementos de la invención reivindicada. En una forma de realización de la invención, se contempla una formulación nutricional líquida conteniendo todos los elementos de la invención excepto los aminoácidos de cadena ramificada, los cuales pueden ser consumidos en forma de una píldora o comprimido.
En aún otra coforma de realización de la invención, un producto nutricional líquido contiene todos los elementos de la composición, en donde los aminoácidos de cadena ramificada están dispersados en el líquido en forma de microcápsulas. Esta administración de los aminoácidos de cadena ramificada en forma de cápsulas, comprimidos, píldoras y/o microcápsulas, es ventajosa puesto que las propiedades organolépticas y de sabor de los aminoácidos son muy desagradables.
En contraste con la técnica anterior, la composición nutricional de la presente invención no está restringida para corregir el metabolismo de solamente una clase de nutriente a la vez, tales como lípidos o aminoácidos. En cambio, una composición multinutriente nutricional preferida consta de una formulación equilibrada conteniendo ácidos grasos \varpi-3, antioxidantes, aminoácidos de cadena ramificada, y con o sin un nivel reducido de triptófano y 5-hidroxitriptófano. Tal composición puede demostrar una fuerte inhibición de de la caquexia y la anorexia asociadas con una variedad de cánceres diferentes (estados de enfermedad).
Los Ejemplos presentados abajo ejemplifican el uso, según los métodos de la invención, de ácidos grasos \varpi-3, antioxidantes, aminoácidos de cadena ramificada, con o sin un nivel reducido de triptófano en la terapia nutricional de la caquexia y anorexia en pacientes humanos que padecen de diferentes cánceres, incluyendo cáncer de hígado, de mama, de pulmón, de próstata, gastrointestinal, y pancreático.
Descripción detallada de la invención
"Caquexia" se refiere a un estado de mala salud general y desnutrición, a menudo está asociada e inducida por un cáncer maligno, y se caracteriza por pérdida de apetito, pérdida de masa corporal, especialmente masa corporal magra, y debilitamiento muscular.
"Anorexia" se refiere sencillamente a una pérdida de apetito, causada por factores médicos o psicológicos. La anorexia está a menudo íntimamente asociada con, y generalmente contribuye a, la caquexia vista en pacientes con cánceres avanzados.
"Ácidos grasos" se refiere a una familia de ácidos carboxílicos que tienen una cadena hidrocarburo, generalmente de 12 a 24 átomos de larga. Cuando está insaturada (teniendo un doble enlace) en al menos un punto de la cadena hidrocarburo, tales ácidos grasos son nombrados por la posición del primer doble enlace. Los ácidos grasos \varpi-3 tienen un primer doble enlace en el tercer carbono a partir del extremo metilo de la cadena, e incluyen ácido \alpha-linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosapentanoico ("EPA"), ácido docosapentanoico, y ácido docosahexanoico ("DHA") y otros. Los ácidos grasos \varpi-6 tienen un primer doble enlace en el sexto carbono a partir del extremo metilo de la cadena, e incluyen ácido linoleico, ácido \gamma-linolénico, y ácido araquidónico ("AA"). La proporción de ácidos grasos \varpi-6 a ácidos grasos \varpi-3 es simplemente la proporción de las cantidades totales (por lo general expresadas como peso) de cada tipo.
"Aminoácidos de cadena ramificada" son aminoácidos que tienen un tenedor o ramificación en la cadena lateral. Estos incluyen, principalmente, aquellos que tienen una ramificación carbono-carbono, esto es, valina, leucina, e isoleucina, pero también pueden incluir otros tipos de ramificaciones.
"Matriz nutricional", como se utiliza aquí, se refiere a un vehículo de distribución que contiene grasas, nitrógeno amino y carbohidratos, y proporciona algún o todo el soporte nutricional para un paciente, en cantidades diarias recomendadas. Frecuentemente, una matriz nutricional contendrá vitaminas, minerales, minerales traza, y otros, para proporcionar una nutrición equilibrada.
"Citoquinas", como se utiliza aquí, se refiere a los agentes causantes de la caquexia en el paciente con cáncer, producidas por el individuo como respuesta a la presencia de cáncer, e incluyen, pero no se limitan a, factor de necrosis tumoral (TNF) o caquectina, interleuquina-1 (IL-1), IL-6 e interferón gamma (IFN). El TNF es producido por los macrófagos como respuesta a estímulos no específicos incluyendo cáncer, infección, trauma y estrés. El mecanismo de acción en la caquexia por cáncer implica una respuesta inmunológica hacia el tumor con la producción de citoquinas, las cuales no median únicamente la lisis tumoral sino también los cambios metabólicos vistos en la caquexia por cáncer, mediante receptores de TNF específicos y/o vía la inducción de otros receptores de citoquinas.
Aunque no se pretende que la invención esté limitada por alguna teoría de operación concreta, los solicitantes describen abajo un mecanismo probable. Un modo de acción de las citoquinas está mediado vía interacciones con receptores en la membrana plasmática. Esto está típicamente definido como un "acontecimiento de transducción de señales". En general, un receptor de citoquinas consta de un dominio extracelular, una región transmembranal extendiéndose sobre la bicapa fosfolípida de la membrana plasmática, y un dominio intracelular que tiene actividad enzimática o que une otras moléculas, a fin de se libere una señal dentro de la célula como respuesta a la interacción ligando-citoquina. Los mecanismos de transducción de señales implican segundos mensajeros, incluyendo fosfolipasas, adenilato ciclasa y AMP cíclica, fosfatos de inositol, diacilgliceroles, y proteína quinasa C. Más concretamente, la fosfolipasa A2 genera ácido araquidónico, un precursor de prostaglandinas dienoicas, tromboxanos, prostaciclina y leucotrienos de la serie 4.
Las citoquinas tales como TNF e IL-1 estimulan la producción de metabolitos de ácido araquidónico, los cuales son importantes por sus acciones inflamatorias y lesionadoras de los tejidos, y son responsables de inmunosupresión en general, y en exacerbar algunos estados paraneoplásicos incluyendo cambios metabólicos vistos en la caquexia por cáncer.
La invención está basada, en parte, en un método para inhibir la transducción de señales y actividad de las citoquinas utilizando composiciones nutricionales que constan de niveles altos de ácidos grasos \varpi-3, en particular, de los ácidos grasos \varpi-3 de cadena larga (por ejemplo, 20 o más carbonos), eicosapentanoico (EPA) y docosahexanoico (DHA).
Puesto que la administración de EPA y DHA produce una reducción de ácido araquidónico en fosfolípidos de la membrana, de manera que tal efecto no disminuya únicamente el suministro de ácido araquidónico como precursor para los eicosanoides dienoicos, sino que inhiba también su producción mediante la inhibición competitiva por EPA. Los metabolitos ciclooxigenasa y lipoxigenasa del EPA han atenuado la actividad. Además, los ácidos grasos \varpi-3 alfa-linolénico y estearidónico pueden ser transformados, mediante elongación/desaturación, en EPA; y, de manera similar, el DHA puede ser vuelto a transformar en EPA. De este modo, los métodos de la invención comprenden métodos para inhibir la actividad de las citoquinas (por ejemplo, TNF, IL-1) y la caquexia por cáncer, interfiriendo con transducción de señales a nivel de los receptores, e inhibiendo el metabolismo del ácido araquidónico.
La incorporación de ácidos grasos \varpi-3 en los fosfolípidos de la membrana no solamente altera la actividad de enzimas asociadas a la membrana (por ejemplo, fosfolipasa A2) sino también altera el equilibrio entre ácidos grasos saturados e insaturados constituyentes y la regulación de la fluidez de la membrana, facilita el transporte de fármacos anticáncer dentro de las células cancerígenas y, de este modo, intensifica la eficacia de los fármacos. Alberts, A.W., y col., 1978, Biochim. Biophys. Acta 509: 239-250. Además, la inhibición del metabolismo del ácido araquidónico produce la prevención y/o inversión de la inmunosupresión reduciendo la producción de prostaglandinas y leucotrienos (PGE2 y LTB4), los cuales son inmunosupresores.
La invención también proporciona el uso para reducir la concentración de triptófano y serotonina en el cerebro, para evitar o inhibir la saciedad prematura y la caquexia y/o anorexia por cáncer en un paciente con cáncer, en quien se desea la prevención y tratamiento de la anorexia por cáncer administrando cantidades eficaces de aminoácidos de cadena ramificada, valina, leucina, isoleucina, o mezclas de los mismos, y con o sin una cantidad reducida de triptófano.
Los métodos y composiciones de la invención proporcionan un uso para manipular la concentración de triptófano en el cerebro mediante: (i) incrementando los aminoácidos de cadena ramificada, los cuales proporcionan competición por el triptófano por la penetración a través de la barrera sangre-cerebro; y (ii) niveles reducidos de triptófano y 5-hidroxitriptófano en relación a los aminoácidos de cadena ramificada en la composición nutricional de la invención. Tal intervención puede aumentar el apetito y, de este modo, prevenir y/o tratar la anorexia por cáncer.
El empleo y composiciones de la invención también proporcionan un uso para reducir el riesgo o progresión de ciertos síntomas de cáncer, tales como la caquexia y anorexia por cáncer, administrando nutrientes antioxidantes que incluyen beta-caroteno, vitamina C, vitamina E, selenio, o mezclas de los mismos. La evidencia epidemiológica indica que una combinación de beta-caroteno, vitamina E y selenio puede efectuar una reducción en el riesgo de cáncer en algunas poblaciones. Blot, N.J. y col., 1993, J. Natl. Cancer Inst. 85: 1.483-1.492. Además, se añade vitamina E para satisfacer cualquier requerimiento adicional a consecuencia de una ingesta superior de ácidos grasos poliinsaturados \varpi-3. Mediante la administración de los nutrientes antioxidantes de la invención, a pacientes con cáncer que tienen caquexia, se pueden lograr mejoras en la situación nutricional, así como la prevención y tratamiento de la caquexia.
El soporte nutricional en el paciente con cáncer se puede clasificar como (i) mantenedor, en el que el soporte nutricional se establece para evitar el deterioro de la nutrición en el paciente adecuadamente alimentado, o para rehabilitar al paciente mermado antes de la terapia definitiva; (ii) accesorio, en el que el soporte nutricional juega un papel integral en el plan terapéutico; y (iii) definitivo, en el que se requiere un soporte nutricional agresivo para la existencia del paciente. Las rutas para proporcionar el soporte nutricional incluyen una dieta oral, alimentación por tubo, y nutrición periférica o parenteral total. La forma de realización preferida por los métodos y composiciones nutricionales de la invención es por la ruta oral.
Una alternativa a la alimentación oral es la alimentación por tubo mediante tubos nasogástricos, nasoduodenales, para esofagostomía, para gastrostomía, o para yeyunostomía.
Una composición nutricional típica, útil en el método de esta invención, tendrá una distribución calórica como sigue: 12 a 24% (objetivo del 21%) de una fuente de nitrógeno amino, 40 a 65% (objetivo del 61%) de carbohidrato, y aproximadamente 10 a 35% (objetivo del 18%) de grasa. Más concretamente, la mezcla oleosa puede constar de aproximadamente 30% de ácidos grasos \varpi-3, preferentemente en su mayor parte constando de ácido eicosapentanoico y ácido docosahexanoico. Los aceites dietéticos utilizados en la preparación de la composición nutricional contienen, generalmente, ácidos grasos \varpi-3 en forma de triglicéridos e incluyen, pero no se limitan a, aceite de colza, triglicéridos de cadena media, de pescado, de haba de soja, lecitina de soja, de maíz, de cártamo, de girasol, de girasol alto en oleico, cártamo alto en oleico, de oliva, de borraja, de grosella negra, de primavera de noche y de semillas de lino. La Tabla 1 expone cantidades e intervalos preferidos para una mezcla oleosa útil en la invención. Específicamente, la proporción en peso de ácidos grasos \varpi-6 a ácidos grasos \varpi-3 en la mezcla lipídica según la invención es 0'1 a 1'0. La distribución diaria de ácidos grasos \varpi-3 debería ser al menos de 450 mg, y puede variar dependiendo del peso corporal, sexo, edad y estado médico del individuo. Como se mencionó, se desean niveles superiores para el consumo de humanos adultos, por ejemplo, desde 0'5 hasta 50 g diarios, más preferentemente desde 2'5 a 5 g diarios.
TABLA 1 Mezcla oleosa (% en peso total de la mezcla oleosa)
Aceite Preferido Intervalo
Colza 9'3% 5'0 - 40'0%
TCM 16'2% 10'0 - 50'0%
Pescado 65'0% 25'0 - 80'0%
Haba de soja 5'5% 3'0 - 30'0%
Lecitina de soja 4'0% 2'0 - 6'0%
La Tabla 2 presenta el perfil de ácidos grasos de una mezcla oleosa ejemplar útil en la presente invención. En esta forma de realización, la proporción en peso de los ácidos grasos \varpi-6 totales a los ácidos grasos \varpi-3 totales es 0'26 a 1, la cual está dentro del intervalo reivindicado por esta invención.
TABLA 2 Perfil de ácidos grasos (% de ácidos grasos totales en peso)
1
TABLA 3 Características de la mezcla oleosa
2
La Tabla 3 (anterior) expone las características seleccionadas de una mezcla oleosa útil en el método de esta invención. Sin embargo, se comprenderá que las características pueden variar entre otras fórmulas útiles para esta invención, dependiendo de los aceites específicos añadidos y las proporciones en las que se utilizan.
En la Tabla 4 se presenta un perfil de aminoácidos para una composición nutricional útil en la invención.
TABLA 4 Perfil de aminoácidos
3
La cantidad total de aminoácidos de cadena ramificada ("AACR") útiles en la presente invención es de 15-50 g/100 g de proteína (esto es, porcentaje), preferentemente 15-25 g/100 g. De este modo, un recipiente de 8 onzas de la composición nutricional contendría hasta 8 g de AACRs por 16 g de proteína total. La entrega diaria de AACRs es de aproximadamente 5-26 g. Para liberar tal alta cantidad de AACRs, y debido a que los AACRs comunican un sabor desagradable, la composición nutricional puede estar acompañada por 1-3 cápsulas de gelatina conteniendo AACRs, para proporcionar la cantidad adicional requerida anteriormente, la cantidad inherente presente en el producto líquido. Los AACRs preferidos son, pero no se limitan a, leucina, isoleucina y valina, y son de sabor amargo predominantemente. Por lo tanto, administrando los AACRs adicionales en forma encapsulada evita los problemas de sabor que son encontrados con el empleo de cantidades superiores a 20 g/100 g de proteína de AACRs en el producto líquido. Los AACRs microencapsulados pueden ser también mezclados con compuestos enmascaradores del sabor incluyendo polifosfatos, ciclodextrina (un oligómero de glucosa cíclico) y Thaumatin (un edulcorante proteínico intenso).
En la Tabla 5 se presenta un perfil antioxidante representativo útil en el método de la invención, con valores de intervalo y una forma de realización preferida.
TABLA 5 Perfil de antioxidantes
Antioxidante Preferido Intervalo
Beta-caroteno 5.000 \mug/l 2.500 - 6.500 \mug/l
Vitamina E 300 UI/l 100 - 500 UI/l
Vitamina C 650 mg/l 250 - 1.000 mg/l
Selenio 90 \mug/l 78'8 - 125 \mug/l
El perfil de nutrientes global de este ejemplo está expuesto en la Tabla 6. En una forma de realización específica de esta invención, el producto nutricional proporciona al menos el 100% de la CDR para los EEUU, para vitaminas y minerales, en 1.184 ml (5 raciones de 8 onzas líquidas), el cual proporcionaría 1.184 kcal por día.
Si se utiliza como única fuente de nutrición, y asumiendo una dieta de 2.000 kcal, se necesitarían entre 8 y 9 raciones (237 ml; 8 onzas líquidas) de esta formulación ilustrativa. Sin embargo, como se ve en el ejemplo IV abajo, existe un beneficio derivado del complemento con tan pocos como dos raciones por día. De este modo, se prefiere una cantidad diaria mínima de ácidos grasos \varpi-3 de cadena larga de aproximadamente 3 gramos, calculada como (1'06 g EPA + 0'46 g DHA) veces 2 raciones de 8 onzas. Por supuesto, si se consumen más raciones para proporcionar calorías adicionales, se administrarán más ácidos grasos \varpi-3, hasta un máximo práctico de unos 14 gramos por día (unas 9 raciones en los mismos niveles de ácidos grasos). Los niveles de ácidos grasos, antioxidantes y/o fuente de nitrógeno amino, en base por litro, no son cruciales excepto hasta el punto de que un volumen razonable de líquido debería suministrar las cantidades diarias recomendadas coherentes con la invención. La determinación de un volumen razonable está fácilmente dentro del ámbito de aquellos especializados en la técnica, especialmente en vista de la orientación específica encontrada en los ejemplos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 6 Perfil de nutrientes
4
Los ejemplos específicos siguientes se exponen para ilustrar diversas formas de realización preferidas de la invención.
Ejemplo 1
En la Tabla 7 se presenta la lista de materiales específica para fabricar el producto nutricional, para cáncer, de este Ejemplo I.
TABLA 7 Lista de materiales
5
6
El producto nutricional líquido de la presente invención fue fabricado preparando tres lodos líquidos que son mezclados conjuntamente, combinados con aceite de sardina desodorizado refinado, termotratado, normalizado, envasado y esterilizado. Abajo se describe detalladamente el proceso para fabricar 45.360 kg (100.000 libras) del producto nutricional líquido, utilizando la Lista de Materiales de la Tabla 7.
Se prepara un lodo líquido de carbohidratos/minerales calentando primero unos 6.260 kg de agua a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 71º a 77ºC con agitación. Luego se añade al agua la goma arábiga utilizando un aparto mezclador. A continuación se añade al agua la premezcla de minerales ultratraza/traza y se disuelve agitando la solución resultante durante un minuto como mínimo. Después se añaden los minerales siguientes, en el orden listado, con alta agitación: citrato potásico, citrato sódico, yoduro potásico y cloruro potásico. Luego se añaden al lodo líquido los sólidos de jarabe de maíz (Grain Processing Corporation, Muscatine, Iowa, EEUU, bajo la denominación comercial "Maltrin M-200"), y maltodextrina (Grain Processing Corporation, denominación comercial "Maltrin M-100") y se mantiene la temperatura del lodo líquido a unos 71ºC, con alta agitación durante unos 20 minutos como mínimo.
Añadir al lodo líquido el fosfato magnésico dibásico, el fosfato cálcico tribásico, y el carbonato cálcico. Se añaden el azúcar (sacarosa) y el fructooligosacárido [Golden Technologies Company, Golden, Colorado, EEUU, bajo la denominación comercial "Nutriflora-P-Fructo-oligosaccharide Powder (96%)"] al lodo líquido. El lodo líquido de carbohidratos/minerales terminado se mantiene, con alta agitación, a una temperatura en el intervalo de unos 60º-66ºC, durante no más de 12 horas, hasta que se mezcle con los otros lodos líquidos.
Se prepara un lodo líquido oleoso combinando y calentando los triglicéridos de cadena media (aceite de coco fraccionado), aceite de colza, y aceite de soja, hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 32º-43ºC con agitación. Se añaden al lodo líquido el palmitato de vitamina A del 57%, la vitamina D_{3} del 2'5%, el acetato de D-alfa-tocoferol (forma R,R,R; Distillation Products Industries, una división de Eastman Kodak Chemical Company, Rochester, Nueva York, EEUU, bajo la denominación comercial "Eastman Vitamin E 6-81 D-Alpha Tocopherol Acetate Concentrate"), filoquinona y el beta-caroteno del 30%, con agitación. Después se añade la lecitina de soja al lodo líquido, con agitación. El lodo líquido oleoso terminado se mantiene, bajo agitación moderada, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 32º-43ºC, durante no más de 12 horas, hasta que se mezcle con los otros lodos líquidos.
Se prepara un lodo acuoso de proteína y fibra calentado primero unos 19.678 kg de agua a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60º-63ºC, con agitación. El caseinato sódico, el caseinato sódico parcialmente hidrolizado (distribuido por New Zealand Milk Products, Santa Rosa, California, EEUU, bajo el nombre comercial Alanate 167), y el polisacárido de soja se mezclan en el lodo líquido utilizando un aparato mezclador. Se disminuye la temperatura del lodo líquido a aproximadamente 57º-60ºC, y luego se añade al lodo líquido el concentrado de proteína de suero del 75% utilizando un aparato mezclador. El lodo acuoso de proteína y fibra terminado se mantiene, bajo agitación, a una temperatura en el intervalo de unos 54º-60ºC, durante no más de 2 horas, antes de ser mezclado con los otros lodos líquidos.
El lodo líquido oleoso y el lodo acuoso de proteína y fibra se mezclan conjuntamente con agitación, y el lodo líquido mezclado resultante se mantiene a una temperatura en el intervalo de unos 54º-66ºC. Después de esperar durante al menos un minuto, se añade el lodo líquido de carbohidratos/minerales al lodo mezclado de la etapa anterior, con agitación, y el lodo líquido mezclado resultante se mantiene a una temperatura en el intervalo de unos 54º-66ºC. El recipiente que contenía el lodo líquido de carbohidratos/minerales debería ser aclarado con unos 220 kg de agua, y se debería añadir el agua de aclarado al lodo líquido mezclado. Después se añade al lodo líquido el aceite de sardi6na desodorizado refinado (distribuido por Mochida International Company Limited, Shinjuku-ku, Tokio, Japón, bajo la denominación comercial "50% Omega-3 marine oil EPA:DHA 28:12 with 0'8% mixed tocopherol as antioxidant"), con agitación. (En un método de fabricación muy preferido, el aceite de sardina sería medido lentamente en el producto a medida que la mezcla pase a través de un conducto a velocidad constante). Preferentemente después de al menos 5 minutos, se determina el pH del lodo líquido mezclado. Si el pH del lodo líquido mezclado es inferior a 6'55, se ajusta con hidróxido potásico diluido hasta un pH de 6'55 a 6'8.
Después de esperar un periodo no inferior a un minuto, y no superior a dos horas, el lodo líquido mezclado es sometido a desaireación, tratamiento a Ultra-Alta temperatura (UHT), y homogeneización, como se describe abajo;
A.
Emplear una bomba positiva para suministrar el lodo líquido mezclado para este procedimiento.
B.
Calentar el lodo líquido mezclado hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 66º-71ºC.
C.
Desairear el lodo líquido mezclado a 25'4-38'1 cm de Hg.
D.
Emulsificar el lodo líquido mezclado a 61-75 atmósferas.
E.
Calentar el lodo líquido mezclado hasta una temperatura en el intervalo de unos 120º-122ºC, pasándolo a través de un intercambiador de calor de placas/serpentín con un tiempo de mantenimiento de aproximadamente 10 segundos.
F.
Calentar, a ultra alta temperatura, el lodo líquido mezclado hasta una temperatura en el intervalo de unos 144º-147ºC, con un tiempo de mantenimiento de aproximadamente 5 segundos.
G.
Reducir la temperatura del lodo líquido mezclado para que esté en el intervalo de aproximadamente 120º-122ºC, pasándolo a través de un enfriador rápido.
H.
Reducir la temperatura del lodo líquido mezclado para que esté en el intervalo de aproximadamente 71º-82ºC, pasándolo a través de un intercambiador de calor de placas/serpentín.
I.
Homogeneizar el lodo líquido mezclado a unas 265 a 266 atmósferas.
J.
Pasar el lodo líquido mezclado a través de una tubería de mantenimiento durante al menos 16 segundos, a una temperatura en el intervalo de unos 74º-85ºC.
K.
Enfriar el lodo líquido mezclado hasta una temperatura en el intervalo de 1º-7ºC, pasándolo a través de un intercambiador de calor grande.
Almacenar el lodo líquido mezclado a una temperatura en el intervalo de 1º-7ºC, preferiblemente con agitación.
Preferentemente en este momento se lleva a cabo un ensayo analítico apropiado para el control de calidad. Basado en los resultados del ensayo, se añade al lodo líquido mezclado una cantidad adecuada de agua para dilución (10º-38ºC), con agitación.
Por separado se preparan una solución de vitaminas, una solución de saborizantes y una de colorante, y luego se añaden al lodo líquido mezclado.
La solución de vitaminas se prepara calentando unos 394 kg de agua a una temperatura en el intervalo de unos 43º-66ºC con agitación y, después de eso, añadiendo los siguientes ingredientes en el orden listado: Ácido Ascórbico, Hidróxido Potásico al 45%, Taurina, Premezcla de Vitaminas Hidrosolubles, Ácido Fólico, Cloruro de Colina, y L-Carnitina. Después se añade la solución de vitaminas al lodo líquido mezclado con agitación.
La solución de saborizantes se prepara añadiendo el aroma artificial de fresa y el aroma artificial de nata a unos 794 kg de agua con agitación. Un producto nutricional según la presente invención ha sido fabricado utilizando un aroma artificial de fresa distribuido por Firmenich Inc., Princeton, New Jersey, EEUU, bajo la denominación comercial "Art. Strawberry 57.883/A", y un aroma artificial de nata distribuido por Firmenich Inc. bajo la denominación comercial "Art Cream 59.200/A". Después se añade, con agitación, la solución de saborizantes al lodo líquido mezclado.
Se prepara una solución de colorante añadiendo el Colorante FD&C Red Nº 3 a unos 121 kg de agua con agitación. Después se añade, con agitación, la solución de colorante al lodo líquido mezclado.
Si fuese necesario, al lodo líquido mezclado se añade hidróxido potásico diluido de manera que el producto tenga un pH en el intervalo de 6'4 a 7'0 después de la esterilización. Después se pone el producto terminado en recipientes apropiados y se somete a esterilización. Por supuesto, si se desea, se podría emplear un procedimiento aséptico.
El producto, fabricado según el procedimiento de este ejemplo, contiene la mezcla oleosa de la Tabla 8, abajo, las propiedades de los ácidos grasos de las Tablas 2 y 3, y el perfil de aminoácidos de la Tabla 4, todos expuestos abajo.
TABLA 8 Mezcla oleosa (% de peso total de la mezcla lipídica)
Aceite Porcentaje de lípidos totales
Colza 9'3%
TCM 16'2%
Pescado 65'0%
Haba de soja 5'5%
Lecitina de soja 4'0%
Ejemplo II
El objetivo de este experimento fue evaluar las características organolépticas de la composición nutricional de la invención, reforzada por la adición de aminoácidos de cadena ramificada incorporados en dos niveles diferentes. Para medir las propiedades organolépticas, se prepararon tres patrones de sabor, descritos en la Tabla 9, para clasificar la intensidad del amargo y del agrio de las composiciones de ensayo conteniendo aminoácidos de cadena ramificada.
TABLA 9 Escala de intensidad de sabor
Patrón Sabor básico Intensidad Concentración en peso* Productos representativos
1 Agrio 1 0'05% de ácido cítrico Chocolate con leche, café
Cacahuetes enteros
2 Amargo 1 0'05% de cafeína Chocolate con leche
3 Amargo 2 0'10% de cafeína Cerveza
* Soluciones acuosas
Se prepararon dos composiciones de ensayo (denominadas "alta" y "baja") añadiendo aminoácidos de cadena ramificada seleccionados ("AACR") a la composición nutricional líquida del Ejemplo I. Para las características del sabor también se evaluó una composición de control del Ejemplo I, que no contenía los aminoácidos de cadena ramificada complementarios. En la Tabla 10 se dan los aminoácidos específicos y las cantidades añadidas. En ambas composiciones de ensayo, los aminoácidos de cadena ramificada complementarios no se dispersaron completamente en la composición nutricional debido a su naturaleza hidrófoba, y en la matriz eran visibles pequeños agregados de aminoácidos de cadena ramificada. Se evaluaron las composiciones de ensayo, y en la Tabla 10 también se exponen los resultados de la puntuación del ensayo organoléptico.
TABLA 10 Reforzamiento con aminoácidos de cadena ramificada
7
Basado en los resultados de esta sesión de sabores, los evaluadores estuvieron colectivamente de acuerdo en que las notas de sabor amargo y agrio, atribuidas a los aminoácidos de cadena ramificada, son inferiores al ideal para una composición nutricional oral lista para usar. De este modo, en una forma de realización de esta invención, se suministran al paciente cualquier aminoácido de cadena ramificada en forma de una píldora o cápsula, distinto de la nutricional líquida de la invención.
Ejemplo III
El efecto de la intervención nutricional con ácidos grasos \varpi-3, aminoácidos de cadena ramificada, y antioxidantes en las composiciones nutricionales de la invención, o la prevención o tratamiento de la caquexia, pueden ser supervisados mediante cualquier método conocido por un especializado en la técnica, incluyendo, pero no se limitan a, el medir: (i) ingesta de alimento, peso corporal y mediciones antropométricas; (ii) niveles de lípidos, ácidos grasos, aminoácidos y antioxidantes en suero; (iii) niveles de marcadores serológicos cuando sea apropiado, por ejemplo, antígenos carcionoembriónicos (CEA), serotonina, proteína C reactiva, TNF e IL-1; (iv) cambios en la morfología de tumores utilizando técnicas tales como examen tomográfico computerizado (CT), ultrasonografía, imagen por resonancia magnética (IRM), y tomografía por emisión de positrones (PET).
A los pacientes con carcinoma hepatocelular, que demuestren síntomas de caquexia, se les suministra el producto nutricional de la invención con alimentaciones pequeñas y frecuentes después de la resección quirúrgica si el tumor de hígado está localizado y es pequeño, o conjuntamente con un régimen de quimioterapia. Las funciones del hígado y características de los carcinomas hepáticos son ensayadas mediante procedimientos conocidos en la técnica.
La gestión nutricional diaria del cáncer de hígado, por lo tanto, incluye la administración de 2 a 4 recipientes de raciones de 8 onzas (237 ml) de la composición nutricional, proporcionando una cantidad diaria de: (i) EPA y DHA combinados en el intervalo de 3 a 6 g, siendo la dosis preferida de aproximadamente 3 g; (ii) aminoácidos de cadena ramificada en el intervalo de 5 a 25 g, siendo la dosis preferida de aproximadamente 10-15 g de aminoácidos de cadena ramificada; y (iii) vitamina C en el intervalo de 125 a 500 mg, siendo la dosis preferida de aproximadamente 300 mg de vitamina C; (iv) vitamina E en el intervalo de 50 a 250 UI, siendo la dosis preferida de aproximadamente 150 UI de vitamina E; (v) beta-caroteno en el intervalo de 1.250 a 3.250 \mug, siendo la dosis preferida de aproximadamente 2.500 \mug de beta-caroteno; (vi) selenio en el intervalo de 40 a 60 \mug, siendo la dosis preferida de aproximadamente 45 \mug de selenio. El efecto de la intervención nutricional en la caquexia y anorexia por cáncer es supervisado a intervalos mensuales (o como se recomiende en el seguimiento clínico) como se conoce en la técnica y, dependiendo de los resultados obtenidos, se desarrolla el régimen terapéutico para mantener y/o estimular la ganancia de peso por el paciente, con el objetivo último de lograr la regresión tumoral y la completa erradicación de las células cancerígenas.
Para el paciente con cáncer de mama, de peso insuficiente, en quimioterapia adyuvante, la administración de la composición nutricional de la invención comienza cualquier momento después de la operación. La composición nutricional utilizada en pacientes con cáncer de mama está diseñada para mantener una adecuada ingesta a pesar de las náuseas, mucositis, y otros efectos secundarios de la quimioterapia. Los pacientes que reciben terapia de radiación para el cáncer de mama reciben cantidades eficaces de la composición nutricional para favorecer el mantenimiento y reparación del tejido corporal. Los regímenes terapéuticos y/o profilácticos utilizados en pacientes con cáncer de mama son los mismos que los descritos en la Sección 6 anterior para pacientes recuperándose de un carcinoma hepatocelular. En la técnica se conocen procedimientos para supervisar al paciente bajo evaluación clínica, para la prevención y tratamiento de la caquexia y anorexia en el cáncer de mama.
Ejemplo IV
Se dirigió un estudio piloto para valorar la efectividad de una fórmula específica para mejorar la caquexia de pacientes con cáncer. Se preparó la fórmula del Ejemplo I. Además de otros nutrientes, contenía (por dos raciones de 237 ml) los ácidos grasos \varpi-3 de cadena larga, el fructooligosacárido ("FOS") y el sistema antioxidante especificado en la Tabla 10.
TABLA 10 Producto de prueba
Ingrediente Cantidad por 2 raciones de 237 ml
EPA \varpi-3 2'0 g
DHA \varpi-3 0'92 g
fructooligosacárido 5'8 g
beta-caroteno 2'8 mg
vitamina C 300 mg
vitamina E 150 UI
selenio 58 mcg
En la prueba clínica piloto de este ejemplo, se evaluaron diez pacientes con cáncer pancreático. Estos pacientes estaban caquécticos y perdiendo peso a una velocidad media de 0'86 kg por semana, durante un promedio de 22 semanas (intervalo: 11 a 56 semanas) antes de la prueba. Durante un periodo de prueba de tres semanas, los pacientes consumieron un promedio de dos raciones de 237 ml (8 onzas líquidas) por día, como complemento para sus dietas. Después del periodo de prueba, el grupo demostró un incremento medio en peso de 2'1 kg (para arriba de la línea base), lo cual se traduce en una ganancia de peso semanal media de 0'7 kg (ver Tabla 11).
TABLA 11 Edad, género y situación de peso de los pacientes
8
Además, mucho del peso ganado fue masa corporal magra. El grupo demostró un incremento medio en masa corporal magra del 2'1% y una disminución en los niveles de proteína C reactiva ("CRP") (ver Tabla 12). La CRP en suero es un sustituto bioquímico para la presencia y progreso de la caquexia por cáncer, y muestra una fuerte correlación positiva (Falconer, J.S. y col., Cancer 1995, 75: 2.077). Los pacientes con niveles de CRP en suero >10 mg/l son francamente caquécticos. El nivel medio de CRP en la línea de base fue 31'5, y este cayó a aproximadamente 10 después de 3 semanas con la fórmula experimental de la invención. De este modo, la invención mejora la caquexia en pacientes con cáncer pancreático.
TABLA 12 Masa corporal magra y CRP de los pacientes
9

Claims (15)

1. El empleo de, como mínimo:
(a) una mezcla oleosa conteniendo ácidos grasos \varpi-6 y al menos 450 mg de ácidos grasos \varpi-3, siendo la proporción en peso de ácidos grasos \varpi-6 a ácidos grasos \varpi-3 entre 0'1 y 1'0; y
(b) una fuente de nitrógeno amino en donde el 15% al 50% en peso de los aminoácidos de dicha fuente de nitrógeno amino son aminoácidos de cadena ramificada; y
(c) un componente antioxidante comprendiendo al menos un nutriente seleccionado de beta-caroteno, vitamina C, vitamina E, selenio, y mezclas de los mismos;
para fabricar un medicamento para prevenir el comienzo de caquexia y/o anorexia por cáncer, o tratar la caquexia y/o anorexia existentes por cáncer en un humano, mediante administración entérica al humano según una base diaria,
en donde al menos dicha mezcla oleosa y dicho antioxidante están presentes en una matriz nutricional líquida, y en donde dicha mezcla oleosa, dicha fuente de nitrógeno amino, y dicho antioxidante están presentes en una única composición o en vehículos independientes.
2. El empleo según la Reivindicación 1, en donde en dicha fuente de nitrógeno amino está presente triptófano en una cantidad inferior a aproximadamente el 5'0% en peso de la cantidad total de aminoácidos presentes en dicha fuente de nitrógeno amino.
3. El empleo según la Reivindicación 1, en donde el 15% al 25% en peso de los aminoácidos de dicha fuente de nitrógeno amino son aminoácidos de cadena ramificada.
4. El empleo, según la Reivindicación 1, de:
(a) una mezcla oleosa conteniendo ácidos grasos \varpi-6 y, como mínimo, 1.000 mg de ácidos grasos \varpi-3, siendo la proporción en peso de ácidos grasos \varpi-6 a ácidos grasos \varpi-3 entre 0'1 y 1'0; y
(b) una fuente de nitrógeno amino en donde el 15% al 25% en peso de los aminoácidos son aminoácidos de cadena ramificada, y en donde el triptófano está presente en una cantidad inferior al 3'0% en peso de la cantidad total de aminoácidos presentes en dicha fuente de nitrógeno amino; y
(c) un mezcla antioxidante comprendiendo beta-caroteno, vitamina C, vitamina E y selenio.
5. El empleo de la Reivindicación 4, en donde el sistema de componentes antioxidante (c) consta de 2.500 a 6.500 microgramos de beta-caroteno, 250 a 1.000 miligramos de vitamina C, 100 a 500 UI de vitamina E, y 75 a 125 microgramos de selenio por litro.
6. El empleo de la Reivindicación 1, en el que los ácidos grasos \varpi-3 comprenden entre el 15 y el 30% en peso de los ácidos grasos totales, y se seleccionan del grupo que se compone de ácido alfa-linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosapentanoico, ácido docosapentanoico, y ácido docosahexanoico.
7. El empleo de la Reivindicación 6, en el que los ácidos grasos \varpi-3 comprenden entre el 15 y el 40% en peso de los ácidos grasos totales, y se seleccionan del grupo que se compone de ácido eicosapentanoico y ácido docosahexanoico.
8. El empleo de la Reivindicación 7 en el que, como mínimo, cerca del 15% en peso de los ácidos grasos totales es ácido eicosapentanoico.
9. El empleo de la Reivindicación 1, en donde la proporción en peso de ácidos grasos \varpi-6 a ácidos grasos \varpi-3 en dicha mezcla oleosa está entre el 0'1 y el 1'0; el 15% al 25% en peso de los aminoácidos de dicha fuente de nitrógeno amino son aminoácidos de cadena ramificada; y dicho componente antioxidante consta de una mezcla de beta-caroteno, vitamina C, vitamina E y selenio.
10. El empleo, según la Reivindicación 1, de:
(a) una mezcla oleosa conteniendo ácidos grasos \varpi-6 y, como mínimo, 1.000 mg de ácidos grasos \varpi-3, siendo la proporción en peso de ácidos grasos \varpi-6 a ácidos grasos \varpi-3 entre 0'1 y 1'0; y
(b) una fuente de nitrógeno amino en donde el 15% al 25% en peso de los aminoácidos son aminoácidos de cadena ramificada, y en donde el triptófano está presente en una cantidad inferior al 5'0% en peso de la cantidad total de aminoácidos presentes en dicha fuente de nitrógeno amino.
11. El empleo de la Reivindicación 10, en donde el ácido graso \varpi-3 es ácido eicosapentanoico.
12. Una composición nutricional líquida constando, por litro, de:
(a) al menos 450 mg de ácidos grasos \varpi-3, y en donde la proporción en peso de ácidos grasos \varpi-6 a ácidos grasos \varpi-3 está entre 0'1 y 1'0;
(b) al menos 50 gramos de una fuente de nitrógeno amino, en donde el 15 al 50% en peso del nitrógeno amino son aminoácidos de cadena ramificada y en donde está presente triptófano en una cantidad inferior a aproximadamente el 5'0% en peso del nitrógeno amino total; y
(c) al menos 1 gramo de un sistema antioxidante constando de beta-caroteno, vitamina C, vitamina E, y selenio.
13. La composición según la Reivindicación 12, en donde la proporción en peso de ácidos grasos \varpi-6 a ácidos grasos \varpi-3 está entre 0'1 y 1'0, y en donde el 15 al 25% en peso del nitrógeno amino son aminoácidos de cadena ramificada.
14. La composición según la Reivindicación 13, comprendiendo además, como mínimo, 1.000 mg de ácidos grasos \varpi-3 por litro.
15. Una composición nutricional líquida según la Reivindicación 12, en donde:
(a) están presentes al menos 500 mg de ácidos grasos \varpi-3, y la proporción en peso de ácidos grasos \varpi-6 a ácidos grasos \varpi-3 está entre 0'2 y 1'0;
(b) está presente triptófano en una cantidad inferior a aproximadamente el 3'0% en peso del nitrógeno amino total; y
(c) está presente al menos 2'0 gramos de dicho sistema antioxidante por litro.
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