ES2211713T3

ES2211713T3 - Composiciones solubles en agua que contienen clorohexidina y su uso.

Info

Publication number: ES2211713T3
Application number: ES01123913T
Authority: ES
Inventors: Peter Dr. Werle; Friedhelm Merz; Jolanta Habrich
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2000-10-21
Filing date: 2001-10-06
Publication date: 2004-07-16
Anticipated expiration: 2021-10-06
Also published as: DK1203531T3; EP1203531A2; ZA200108569B; US20020072480A1; DE10052322A1; EP1203531A3; JP2002179513A; US6844306B2; ATE254850T1; DE50101024D1; JP4278322B2; EP1203531B1

Abstract

Composición soluble en agua, en forma de polvo, granulado o tabletas, con contenido en clorohexidina, constituida esencialmente por (i) una sal de clorohexidina con un ácido sacárico, estando constituida la sal por el di-catión diprotonado clorohexidina y dos aniones ácido del ácido sacárico, y un bromuro de amonio cuaternario de acción microbicida, o por (ii) clorohexidina, un ácido sacárico o una sacarolactona, estando presentes por mol de clorohexidina al menos 2 moles de ácido sacárico o sacarolactona y un bromuro de amonio cuaternario de acción microbicida.

Description

Composiciones solubles en agua que contienen clorohexidina y su uso.

La invención se refiere a composiciones solubles en agua que contienen clorohexidina y a su uso. La composición contiene clorohexidina en forma de base libre o en forma de sal doble de clorohexidina.

La clorohexidina (CHD), denominada químicamente 1,1'-hexametilen-bis-[5.4clorofenil]-biguanida, es una sustancia de fuerte acción básica con una solubilidad en agua muy escasa. Por reacción de la base clorohexidina con ácidos es posible obtener una pluralidad de sales igualmente poco solubles en agua; por el contrario, son solubles en agua algunas sales de clorohexidina con ácidos sacáricos. La base clorohexidina y sobre todo el digluconato de clorohexidina, una sal del ácido D(+)-glucónico con clorohexidina representan sustancias bacterianas importantes, tanto para su aplicación en el ámbito humano como en el ámbito animal. Son de destacar la baja toxicidad y la compatibilidad con detergentes catiónicos y detergentes no iónicos. El digluconato de clorohexidina (gluc-CHD) se puede adquirir en el comercio en forma de disolución acuosa al 20% en peso. Las formulaciones que contienen clorohexidina se modifican de muchas maneras y se utilizan como suplemento antibacteriano en cosméticos, para la desinfección cutánea, curación de heridas, en veterinaria como desinfectante para las ubres, y también para la desinfección de superficies.

Las soluciones de gluconato de CHD están sometidas en cuanto a su composición y presentación a las exigencias de la Farmacopea Europea o de la Farmacopea Americana. Una de las exigencias de pureza es el contenido en p-cloroanilina limitado a 500 ppm. En la inversión de la formación de CHD (= base CHD) a partir de hexametilenbiscianoguanidina y p-cloroanilina según la reacción siguiente

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en la formación de sal de la base CHD con \delta-lactona de ácido D(+)-glucónico, el éster interno del ácido D(+)glucónico, se puede separar de forma reversible p-cloroanilina en fase acuosa, así como al dejar reposar, es decir almacenar estas soluciones. Al aumentar el tiempo de almacenamiento se produce una decoloración de las soluciones hacia la zona del amarillo hasta el pardo. Esta descomposición de las soluciones de digluconato de clorohexidina depende del valor del pH de la solución y sobre todo de la temperatura de almacenamiento. Las investigaciones mostraron que para un almacenamiento de una solución al 20% en peso de digluconato de clorohexidina a 40ºC, después de aproximadamente un mes se sobrepasan los valores permitidos de p-cloroanilina. También las soluciones frecuentemente utilizadas, que contienen digluconato de CHD y otras sustancias con actividad microbicida, experimentan en diferente medida esta hidrólisis.

Una combinación frecuentemente utilizada contiene como sustancias activas digluconato de clorohexidina y bromuro de N-cetil-N,N,N-trimetilamonio (cetrimida) en soluciones acuosas o alcohólicas diluidas. También estas soluciones presentan una estabilidad al almacenamiento insuficiente. Hasta el momento no se conocen composiciones sólidas que contengan clorohexidina o una sal de la misma y cetrimida o microbicidas semejantes que sean claramente solubles en agua y que sean estables también a una temperatura de almacenamiento más alta. El cometido de la presente invención es por ello la preparación de mezclas biocidas de este tipo a partir de las cuales, mediante mezcla con agua, se puedan obtener soluciones listas para el uso.

El objeto de la invención es una composición soluble en agua, en forma de polvo, granulado o tabletas, que contenga clorohexidina, constituida esencialmente por

(i) una sal de clorohexidina con 2 moles de un ácido sacárico y un bromuro de amonio cuaternario de acción microbicida, o por

(ii) clorohexidina, un ácido sacárico o una sacarolactona, estando presentes por mol de clorohexidina al menos 2 moles de ácido sacárico o sacarolactona y un bromuro de amonio cuaternario de acción microbicida.

Las reivindicaciones subordinadas se dirigen a formas de ejecución preferidas, especialmente a composiciones basadas esencialmente en digluconato de clorohexidina y cetrimida o clorohexidina, ácido glucónico o gluconolactona y cetrimida.

Se encontró que una mezcla sólida en polvo de digluconato de clorohexidina y cetrimida en diversas relaciones, pudiendo transformarse, según necesidades, la mezcla en forma adecuada para el uso, p. ej. granulado, tabletas o nódulos, sorprendentemente se disolvía de nuevo en agua sin dejar residuos y permitía la preparación de soluciones listas para el uso o para posteriores diluciones. Este hallazgo fue inesperado, ya que en una solución de digluconato de clorohexidina en presencia de iones bromuro se produce con frecuencia la precipitación de dibromuro de clorohexidina difícilmente soluble en agua.

A partir del producto de solubilidad del dibromuro de clorohexidina L = 9,3x10^{-8}mol/l pueden calcularse las concentraciones límite para las especies presentes en la solución, clorohexidina diprotonada (= di-catión CHD), ion bromuro y dibromuro de clorohexidina (= dibromuro de CHD). Según esto, una solución saturada de dibromuro de clorohexidina debería contener por cada l aproximadamente 1400 mg de di-catión clorohexidina y 450 mg de iones bromuro. Las mezclas de digluconato de clorohexidina sólido y de sustancias que contienen iones bromuro, tales como cetrimida, deberían por ello disolverse en agua sólo en forma limitada, o bien dar lugar a precipitaciones para concentraciones de iones que sobrepasen los valores máximos fijados por el producto de solubilidad. Sin embargo, de modo sorprendente se encontró que las mezclas sólidas de digluconato de clorohexidina y cetrimida se disuelven claramente en agua, sin que se produzca una previsible precipitación de dibromuro de CHD cuando se sobrepasa el producto de solubilidad.

Composiciones de acuerdo con la invención contienen como sal de clorohexidina una sal de un ácido sacárico, estando constituida la sal por el di-catión diprotonado clorohexidina y por dos aniones ácido del ácido sacárico. Excepto el digluconato de clorohexidina, conocido hace tiempo, las sales de este tipo están descritas en el documento de patente EP 1 018 337 A2, cuya divulgación se incluye en esta solicitud. Sales preferidas contienen el anión del ácido glucónico, en particular del ácido D(+)-glucónico, del ácido lactobiónico, ácido D-galactónico, ácido L-mannónico, ácido D-galacturónico, ácido D-gulónico y ácido \alpha-D-heptaglucónico. Alternativamente a esto, la composición puede contener, en lugar de una sal de clorohexidina una combinación de clorohexidina (base libre) y un ácido sacárico, como los nombrados anteriormente, o una lactona de los mismos tal como D-galacto-\gamma-lactona, \gamma-lactona de ácido L-mannónico, \gamma-lactona de ácido D-gulónico, D-gluconolactona o \gamma-lactona de ácido \alpha-D-heptaglucónico, estando presentes por lo general al menos dos moles de ácido o de lactona por mol de base CHD, pero siendo posible un exceso de ácido o de lactona, por ejemplo de hasta 100%, en particular hasta 20%. Las combinaciones de este tipo forman al disolverse en agua sales de CHD.

Se entienden por bromuros de amonio cuaternario de acción microbicida compuestos que presentan al menos un resto alquilo o alquenilo de cadena media a larga con 8 a 18 átomos de C, y hasta tres restos alquilo de cadena corta iguales o distintos, que por su parte pueden contener adicionalmente un grupo hidroxilo y/o halógeno, y/o un grupo epóxido. En particular, se trata de bromuro de alquil(C_{10} a C_{16})- tri-alquil(C_{1}a C_{3})amonio, de modo especialmente preferido el bromuro de N-cetil-N,N,N,- trimetilamonio, que bajo el nombre de cetrimida encuentra amplia aplicación como componente activo microbicida en agentes desinfectantes.

Bajo el concepto de "con contenido en clorohexidina" se entiende que la composición contiene clorohexidina en forma de base libre o en forma de una sal de clorohexidina, que por su parte presenta el di-catión diprotonado clorohexidina.

El concepto "esencialmente" incluye las sustancias auxiliares habituales para formulaciones microbicidas. Ejemplos de esto son las sustancias tensioactivas, los disgregantes de tabletas, las sustancias auxiliares para granulación y los solubilizantes. Sustancias auxiliares de este tipo pueden estar contenidas en una cantidad total de hasta 20% en peso, en particular menos de 10% en peso y preferiblemente hasta 5% en peso, referido en cada caso a la suma de los biocidas de la composición.

La relación en peso de los componentes activos microbicidas es aquí opcional. Habitualmente las composiciones de acuerdo con la invención contienen clorohexidina en forma de base libre o del di-catión diprotonado y un bromuro de amonio cuaternario de acción microbicida, tal como cetrimida, en una relación en peso en el intervalo de 1:2 hasta 1:20, en particular en el intervalo de 1:5 a 1:20, pero también puede existir clorohexidina o una sal de la misma en exceso frente al bromuro de amonio.

Una mezcla totalmente soluble de digluconato de clorohexidina y cetrimida 1:1 puede contener, después de su disolución en agua, hasta aproximadamente 6% en peso de cetrimida ya que la concentración tolerable de cetrimida viene limitada por la limitada solubilidad en agua de cetrimida (aproximadamente 67 g/l). En una relación de mezcla de CHD, o del di-catión de una sal, a cetrimida, al aumentar la concentración de cetrimida disminuye correspondientemente la concentración de CHD alcanzable en la solución. Por ello, para una relación en peso 1:20 se pueden preparar disoluciones transparentes sólo con un contenido de aproximadamente el 0,6% de di-catión CHD, ya que en otro caso queda cetrimida sin disolver. Sin embargo se pueden preparar soluciones de mayor concentración mediante adición de alcoholes.

Otro objeto de la invención se dirige a un procedimiento para la preparación de composiciones de acuerdo con la invención. La clorohexidina y un ácido sacárico o una lactona del mismo se mezclan en una relación molar suficiente para la formación de sal doble, es decir de 1 hasta al menos 2, con un bromuro de amonio cuaternario, como en particular cetrimida. La clorohexidina y el bromuro de amonio se emplean preferiblemente en una relación en peso en el intervalo de 1:2 a 1:20, particularmente de 1:5 a 1:20. Convenientemente, todas las sustancias empleadas se presentan en forma de polvo. La mezcla puede incluir también una molienda. Durante o después de la mezcladura o la molienda la mezcla en forma de polvo puede ponerse en forma de granulado, de pastillas o de tabletas, empleándose entonces eventualmente las habituales sustancias auxiliares de granulado y/o agentes de disgregación de tabletas. En lugar de la combinación de clorohexidina y un ácido sacárico, o una lactona del mismo, puede emplearse una sal doble de clorohexidina formada a partir de ellos. Preferiblemente se emplean digluconato de clorohexidina y cetrimida en una relación en peso de 1:1 a 1:10.

Una vía técnicamente posible para la preparación de digluconato de clorohexidina en forma de polvo o de otras sales de clorohexidina con ácido sacárico consiste en enfriar una solución acuosa de la sal al 20% hasta el 40% en peso a temperaturas de -50 a -80ºC y separar el agua por sublimación en alto vacío.

Cetrimida en forma sólida se puede adquirir en el comercio. La mezcla de ambos componentes se lleva a cabo por homogeneización en aparatos adecuados.

Si se utilizan la base clorohexidina (a), una lactona de ácido sacárico (b), tal como \delta-gluconolactona, y cetrimida, no es necesario una mezcladura previa o formación de sales de los componentes a y b. Si se aplica la relación correcta, también aquí se obtiene un polvo que se disuelve en agua. Sin embargo, debido al tiempo necesario para la reacción de la base y a la duración de la hidrólisis de la lactona a ácido libre, los sistemas de este tipo necesitan un tiempo más largo de disolución.

Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden utilizar para la preparación de soluciones acuosas o acuoso-orgánicas de desinfectantes. Estas soluciones pueden contener la concentración de aplicación acabada de ambos componentes biocidas, o pueden diluirse aún más antes de su utilización.

Son ventajas esenciales de la composición de acuerdo con la invención:

\bullet: La elevada estabilidad al almacenamiento, ya que el agua que es perjudicial para la estabilidad se añade justo antes de la utilización.

\bullet: La fácil accesibilidad y capacidad de variación de las composiciones.

\bullet: La fácil disponibilidad de soluciones de desinfectantes con diverso contenido en principios activos.

Los ejemplos siguientes describirán con más detalle la invención:

Ejemplo 1 Preparación de digluconato de clorohexidina sólido

200 g de una solución de digluconato de clorohexidina al 20% (100 g de una solución al 40%) se disponen en un matraz de 1 l y se congelan en una mezcla de dióxido de carbono sólido en etanol. La masa cristalina fría a aproximadamente -78ºC se libera a continuación del agua en un aparato de sublimación en alto vacío. Queda como residuo digluconato de clorohexidina como producto en polvo totalmente incoloro. Contenido residual en agua < 1%. Al calentar, comienza a sinterizarse intensamente a partir de aproximadamente 60ºC, y a partir de 85 a 90ºC aparece una masa fundida transparente.

Ejemplos 2 a 4

De acuerdo con los Ejemplos 2a a 4a se prepararon a partir de digluconato de clorohexidina y cetrimida mezclas de digluconato de clorohexidina (= gluc-CHD)/cetrimida en las relaciones 1:1, 1:5 y 1:10. Los sólidos se pesaron en frascos con tapa roscada y a continuación se homogeneizaron durante 30 minutos.

En lugar de digluconato de CHD sólido, en los Ejemplos 2b a 4b se utilizó una mezcla de base CHD y \delta-gluconolactona.

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Ejemplo 5

Se prepararon soluciones de las mezclas de las composiciones de los Ejemplos 2b a 4b mediante introducción en agua de la cantidad deseada de principio activo. La tabla siguiente indica los tiempos de disolución para la preparación de soluciones de distintas concentraciones.

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Si se utiliza digluconato de CHD sólido obtenido mediante liofilización se acortan notablemente los tiempos de disolución. A temperatura ambiente se encuentran en un intervalo de aproximadamente 5 minutos, estando condicionado el tiempo de disolución por la velocidad de disolución del componente cetrimida.

Para concentraciones de 1,0% de digluconato de CHD en la solución y una relación digluconato de CHD/cetrimida de 1:1 están presentes en la solución 10 g de digluconato de CHD, o bien 5630 mg de base CHD, así como 2090 mg de iones bromuro. A pesar de ello, no se produce ninguna precipitación de dibromuro de CHD. Una adición de alcoholes (n-propanol; isopropanol; etanol) en el intervalo de 1 a 2 actúa como estabilizador. Una estabilización de este tipo es conveniente para concentraciones más altas de principio activo y temperatura baja de almacenamiento. Las mezclas sólidas de acuerdo con la invención, preferiblemente en forma de polvo, tabletas o granulado, son estables al almacenamiento y no separan p-cloroanilina incluso a temperaturas más elevadas.

Ejemplo 6

La Tabla da una comparación de la separación de p-cloroanilina en la mezcla sólida de acuerdo con la invención, compuesta por digluconato de CHD y cetrimida en una relación en peso de 1:1 a una temperatura de almacenamiento de 40ºC, y en una solución acuosa de dicha mezcla al 4%.

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Claims

1. Composición soluble en agua, en forma de polvo, granulado o tabletas, con contenido en clorohexidina, constituida esencialmente por

(i): una sal de clorohexidina con un ácido sacárico, estando constituida la sal por el di-catión diprotonado clorohexidina y dos aniones ácido del ácido sacárico, y un bromuro de amonio cuaternario de acción microbicida, o por

(ii): clorohexidina, un ácido sacárico o una sacarolactona, estando presentes por mol de clorohexidina al menos 2 moles de ácido sacárico o sacarolactona y un bromuro de amonio cuaternario de acción microbicida.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene como microbicida el bromuro cuaternario de amonio activo bromuro de N-cetil-N,N,N-trimetilamonio (cetrimida)

3. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque contiene clorohexidina, en forma de base o de di-catión diprotonado de una sal de clorohexidina, y cetrimida en una relación en peso en el intervalo de 1 a 2 hasta 1 a 20, en particular de 1 a 5 hasta 1 a 20.

4. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque está constituida esencialmente por digluconato de clorohexidina, como sal de clorohexidina, y cetrimida como bromuro de amonio cuaternario de acción microbicida.

5. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque está constituida esencialmente por clorohexidina y \delta-gluconolactona, que están presentes en una relación molar de 1 a 2 hasta 1 a 2,2, y cetrimida.

6. Procedimiento para la preparación de una composición con contenido en clorohexidina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se mezcla clorohexidina y un ácido sacárico o sacarolactona en la cantidad suficiente para la formación de una sal doble, o bien una sal doble de clorohexidina con un ácido sacárico y un bromuro de amonio cuaternario de acción microbicida, en cada caso en forma de polvo, en una cantidad de hasta 10 partes en peso, referidas a 1 parte de clorohexidina y/o se muelen conjuntamente y, si se desea, la mezcla en polvo se granula o se le da la forma de tabletas.

7. Uso de una composición con contenido en clorohexidina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 o preparada según el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 para la preparación de una disolución acuosa o acuoso-orgánica de desinfectante que contiene una sal de clorohexidina con un ácido sacárico y un bromuro de amonio cuaternario de acción microbicida.