ES2304519T3 - Antiseptico acuoso basado en bispiridinalcanos. - Google Patents
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Abstract
Antiséptico isotónico libre de alcohol, libre de ariloxi alcohol, caracterizado porque comprende: a) de 0,01 a 10% en peso de un bispiridinalcano, en particular de dihidrocloruro de octenidina, y b) de 0,01 a 20% en peso de un surfactante no iónico escogido entre polialcoxilatos de alcohol, polisorbatos y alquil glucósidos, y opcionalmente uno o más excipientes.
Description
Antiséptico acuoso basado en
bispiridinalcanos.
La presente invención está relacionada con un
antiséptico acuoso regulable isotónicamente basado en
bispiridinalcanos, en particular en el dihidrocloruro de octenidina
(dihidrocloruro de
1,1'-decametilenebis[1,4-dihidro-4-(octilimino)piridina]),
y con la utilización del antiséptico acuoso para la esterilización
de la piel, membranas mucosas, heridas u órganos internos.
Los antisépticos se utilizan antes de las
intervenciones quirúrgicas, antes de las inyecciones y punciones, y
antes de la inspección de órganos huecos cuando es necesario
desinfectar la piel o membrana mucosa. Adicionalmente, los
antisépticos también se utilizan para el tratamiento de las heridas
(heridas quirúrgicas, heridas crónicas, heridas por quemadura,
heridas por mordedura, heridas por corte y heridas traumatogénicas),
así como para la terapia de las infecciones superficiales locales
de la piel (por ejemplo, en las infecciones por hongos). La
irrigación (por ejemplo, la irrigación de la vejiga y abdominal)
también se realiza utilizando antisépticos. Adicionalmente, algunas
áreas de aplicación especiales son la antisepsia oftálmica
profiláctica, preoperatoria y terapéutica, y la antisepsia de la
cavidad bucal antes de las intervenciones quirúrgicas maxilares y de
las extracciones de piezas dentales, para la profilaxis de las
caries y en infecciones en el cuello y en el espacio faríngeo.
Los antisépticos conocidos anteriormente para
las áreas de aplicación mencionadas presentan desventajas en su
utilización debido a razones toxicológicas y/o ecológicas o a su
inadecuada actividad. Esto es especialmente aplicable a los
productos que contienen los compuestos activos:
polivinilpirrolidona-yodo
(PVP-yodo), sales de fenilmercurio, taurolina,
clorhexidina, cloruro de benzalconio o H_{2}O_{2}. Los
antibióticos utilizados especialmente para la terapia de las
infecciones locales de la piel son apropiados sólo de forma limitada
debido a la posibilidad de desarrollar resistencia a los
mismos.
El documento DE 2708331 C2 describe diversos
bis[4-(amino
sustituido)-1-piridinio]alcanos
(de forma abreviada, bispiridin-alcanos), una
actividad bacteriostática y una actividad preventiva de la formación
de placa dental de algunos representantes de esta clase de
sustancias. La clase de sustancias compuesta por los bispiridin
alcanos incluye, en particular, el dihidrocloruro de octenidina.
Se conocen composiciones basadas en el
dihidrocloruro de octenidina, y se utilizan para el cuidado de
heridas y suturas, así como la desinfección higiénica y quirúrgica
de las manos. La acción antimicrobiana comienza rápidamente y se
mantiene durante largo tiempo.
El documento EP 0411315 A1 divulga una
composición antiséptica acuosa que resulta apropiada, en particular,
como antiséptico para las membranas mucosas y para el tratamiento
de las heridas, y contiene dihidrocloruro de octenidina y
fenoxietanol (POE) y/o fenoxipropanol (POP) en una proporción en
peso de octenidina respecto al POE o al POP desde 1:20 hasta 1:11,
a una concentración del dihidrocloruro de octenidina de 0,005 a 0,5%
en peso y una concentración de POE o POP de 5 a 0,5% en peso.
Adicionalmente, se divulgan mezclas con diversos surfactantes, por
ejemplo, cocoaminopropilbetaína, monoglicérido de ácido graso,
alcohol graso etoxilado poliglicol éter y monoglicéridos de ácidos
grasos y polioxietileno.
El documento EP 0161425 y el documento WO
98/20095 también divulgan composiciones que contienen dihidrocloruro
de octenidina y su utilización para el tratamiento de superficies,
incluyendo la piel humana. Las composiciones acuosas divulgadas en
ella pueden contener, además, alcoholes y surfactantes.
El documento DE 19647692 A1 divulga un
desinfectante para el lavado de manos que comprende una solución
acuosa que contiene dihidrocloruro de octenidina, alcohol de
alquilo C_{1} a C_{9}, surfactante no iónico y/o catiónico, y
ácido \alpha-hidroxicarboxílico compatible con la
piel.
Sin embargo, hasta el presente no ha sido
posible preparar soluciones isotónicas basadas en un
bispiridinalcano, en particular el dihidrocloruro de octenidina. La
isotonicidad es frecuentemente deseable, necesitándose una solución
isotónica antimicrobiana (fuertemente) diluida, entre otras razones,
para la irrigación de órganos internos y para el lavado de heridas.
Los intentos para regular isotónicamente composiciones basadas en el
dihidrocloruro de octenidina conocidas han mostrado que, tras la
adición de una sal, la solución precipita. La dilución de las
composiciones mencionadas con solución salina isotónica o solución
de Ringer también puede dar lugar a precipitación, especialmente a
temperaturas bajas, lo que resulta desventajoso, particularmente en
la expedición de dichas soluciones diluidas. En general, las
soluciones hipotónicas o hipertónicas pueden dar lugar a una
disminución de la compatibilidad del antiséptico. Por lo tanto, la
utilización de soluciones túrbidas en las que, en ciertas
circunstancias, se deposita un sedimento incluso en períodos cortos
de almacenamiento, no resulta apropiada.
Por consiguiente, la invención se basó en el
objetivo de conseguir un antiséptico basado en un bispiridinalcano,
en particular el dihidrocloruro de octenidina, que sea regulable
isotónicamente y que, independientemente de si ha sido regulada
isotónicamente o no, pueda ser diluida con soluciones salinas para
producir soluciones isotónicas en las que no se produzca
precipitación. Aquí existe una necesidad permanente de composiciones
que muestren una actividad mejorada con la misma cantidad de
compuesto activo.
Actualmente, se ha descubierto de forma
inesperada que este objetivo se logra mediante un antiséptico
isotónico libre de ariloxi alcohol, libre de alcohol, que
comprende:
a) de 0,01 a 10% en peso de un bispiridinalcano,
en particular, de dihidrocloruro de octenidina, y
b) de 0,01 a 20% en peso de un surfactante no
iónico escogido entre polialcoxilatos de alcohol, polisorbatos y
alquil glucósidos;
en donde el antiséptico puede contener
opcionalmente uno o más excipientes.
Los modos de realización preferidos son el
objeto de las reivindicaciones dependientes.
A efectos de la descripción de la presente
invención, el término "libre de alcohol" significa que el
antiséptico de acuerdo con la invención no contiene alcoholes de
monohidroxialquilo, por ejemplo, está libre de los alcoholes de
alquilos C_{1} a C_{9} etanol,
propan-1-ol y
propan-2-ol divulgados en el
documento DE 19647692 A1.
El término "libre de ariloxi alcohol"
significa que el antiséptico de acuerdo con la invención no contiene
alcoholes de ariloxi, por ejemplo, los alcoholes de fenoxialquilo
fenoxietanol y fenoxipropanol divulgados en el documento EP 0411315
A1.
El término bispiridinalcano comprende los
bis[4-(amino
sustituido)-1-piridinio]alcanos
divulgados en el documento DE 2708331, de fórmula general (I) o
(II)
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\vskip1.000000\baselineskip
en los
que:
Y es un grupo alquileno que tiene de 4 a 18
átomos de carbono,
R es un grupo alquilo que tiene de 6 a 18 átomos
de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de
carbono o el radical fenilo, que es sustituido por un átomo de
halógeno, y
A es un anión o unos cuantos aniones.
La definición de A mencionada más arriba,
interpretada en sentido estricto, se aplica a aniones monovalentes
y divalentes, pero, por supuesto, A también puede ser un anión
polivalente, por ejemplo, un fosfato u ortosilicato.
El término bispiridinalcano comprende, además,
los diversos prototropos de los compuestos de fórmula (I), tal como
se divulga, por ejemplo, en el documento DE 19647692 A1.
Aunque toda la información sobre los
bispiridinalcanos es aplicable a toda la clase de estas sustancias,
resulta aplicable en particular al dihidrocloruro de octenidina
preferido en todos los modos de realización de la invención.
La invención se basa, entre otros, en el hecho
de que, inesperadamente, se ha descubierto que los antisépticos
basados en bispiridinalcanos, en particular el dihidrocloruro de
octenidina, y un surfactante no iónico escogido entre
polialcoxilatos de alcohol, polisorbatos y alquil glucósidos pueden
ser regulados isotónicamente y/o diluidos con soluciones isotónicas
si están libres de alcohol y libres de ariloxi alcohol.
Los rangos de concentración preferidos son de
0,01 al 2% en peso de bispiridinalcano y del 0,05 al 5% en peso de
surfactante no iónico, en particular, preferiblemente del 0,02 al
0,5% en peso de bispiridinalcano y del 0,1 al 2% en peso de
surfactante no iónico.
Los polialcoxilatos de alcohol incluyen
alcoxilatos de alcoholes grasos, por ejemplo, etoxilatos de
isodecilo que contienen diversas proporciones de óxido de etileno,
etoxilatos de isotridecilo, éteres de polietilenglicol de alcohol
de estearilo, lauril alcohol, cetil alcohol y oleil alcohol. En este
caso, los alcoholes pueden haber sido alcoxilados con óxido de
etileno, óxido de propileno o cualquier mezcla que se desee de óxido
de etileno y óxido de propileno. Se conocen polialcoxilatos de
alcohol, entre otros, bajo los nombres de Lutensol®, Marlipal®,
Marlox®, Brij® y Plurafac®.
Adicionalmente, los surfactantes no iónicos
utilizados son los ésteres de sorbitan habitualmente presentes en
forma de oleatos, estearatos, lauratos y palmitatos, que reciben el
nombre de polisorbatos (por ejemplo, Tween®).
Preferiblemente el surfactante no iónico es un
alquil glucósido como, por ejemplo, un glucósido de alquilo (i.e.,
un alquil glucósido de glucosa), más preferiblemente una alquil
poliglucosa C_{1} a C_{20}, en particular una alquil
poliglucosa C_{8} a C_{12}, una lauril poliglucosa, una decil
poliglucosa o una mezcla preferida de las mismas. En el caso de la
cocoil poliglucosa, la longitud de la cadena de carbono es de 8 a
16 átomos, en el caso de la lauril poliglucosa de 12 a 16 átomos de
carbono, y en el caso de la decil poliglucosa también de 8 a 16
átomos de carbono. Un surfactante no iónico particularmente
preferido utilizado es la lauril poliglucosa comercializada con el
nombre Plantacare® 1200.
El antiséptico de acuerdo con la invención se
encuentra preferiblemente libre de surfactantes aniónicos y
anfóteros. Se prefieren particularmente los antisépticos que no
contienen surfactantes catiónicos, aniónicos ni anfóteros. Los
antisépticos, además, no contendrán preferiblemente óxidos de amina
(que en ocasiones se utilizan como surfactantes no iónicos) puesto
que se asocia con ellos el peligro de formación de nitrosaminas.
Además del bispiridinalcano, en particular del
dihidrocloruro de octenidina y un surfactante no iónico escogido
entre polialcoxilatos de alcohol, polisorbatos y alquil glucósidos,
un antiséptico de acuerdo con la invención puede contener
opcionalmente uno o más excipientes escogidos entre sustancias
dermoprotectoras como, por ejemplo, alantoína, humectantes como,
por ejemplo, glicerol, espesantes como, por ejemplo,
hidroxietilcelulosa y otros derivados de la celulosa, correctores
del sabor (por ejemplo, cuando se utiliza como antiséptico oral),
agentes reengrasantes como, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos
con un poliol o lauril alcohol que contengan 2 mol de OE,
sustancias tampón, agentes antiespumantes y colorantes. De acuerdo
con la invención, los excipientes particularmente preferidos son el
gluconato de sodio y el glicerol (concentración en agua 85%).
Preferiblemente, el antiséptico de acuerdo con
la invención se encuentra presente en forma de solución isotónica.
La isotonicidad de la sangre es de aproximadamente 290 mos/mol/kg
(esto corresponde a una solución de cloruro sódico concentrada al
0,9%). La isotonicidad se puede regular utilizando la cantidad
apropiada de cloruro sódico o, si se desea una solución isotónica
según Ringer, utilizando 8,60 g/l de cloruro sódico, 0,30 g/l de
cloruro de potasio y 0,33 g/l de cloruro de calcio \cdot 2
H_{2}O.
Por otra parte, un antiséptico de acuerdo con la
invención, independientemente de si se encuentra presente en forma
de solución isotónica, se puede diluir con una solución salina, por
ejemplo NaCl o una solución de Ringer, de modo que la solución
antiséptica obtenida mediante dilución sea isotónica. Si el
antiséptico de acuerdo con la invención es una solución isotónica,
dicha solución se realizará con una solución en dilución isotónica,
por ejemplo con NaCl o una solución de Ringer isotónicas. Si el
antiséptico de acuerdo con la invención no se encuentra presente en
forma de solución isotónica, la dilución se puede preparar en
correspondencia utilizando una solución salina con una
concentración relativamente alta, por ejemplo NaCl o una solución de
Ringer en concentración relativamente alta. La dilución de un
antiséptico isotónico de acuerdo con la invención se realiza
preferiblemente utilizando una solución isotónica, es decir, en una
proporción de volúmenes de antiséptico isotónico:solución isotónica
en el rango desde 1:0,5 hasta 1:10, en particular en una proporción
de volúmenes de 1:1.
Los antisépticos de acuerdo con la invención
tienen las siguientes ventajas:
\blacklozenge Tal como se muestra mediante el
ejemplo de los antisépticos de dihidrocloruro de octenidina, estos
tienen una excelente actividad antimicrobiana; los antisépticos de
acuerdo con la invención son al menos tan activos como las
composiciones conocidas del compuesto activo bispiridinalcano (a la
misma concentración).
\blacklozenge Los antisépticos,
independientemente de si han sido regulados isotónicamente o no, son
soluciones transparentes y se mantienen transparentes incluso
cuando se almacenan a temperaturas desde 8ºC hasta 40ºC durante un
período de 60 meses.
\blacklozenge Los antisépticos,
independientemente de si han sido regulados isotónicamente o no, se
pueden diluir con soluciones salinas, por ejemplo NaCl o una
solución de Ringer, para obtener soluciones isotónicas. Las
soluciones isotónicas obtenidas son transparentes y se mantienen
transparentes incluso cuando se almacenan a temperaturas desde 8ºC
hasta 40ºC durante un período de 60 meses.
\blacklozenge La actividad antimicrobiana no
se ve influida por la adición de excipientes; tampoco se produce la
turbidez al ser añadidos excipientes convencionales.
\blacklozenge Está excluida la absorción de
alcoholes y ariloxi alcoholes, por lo que se evitan de partida
posibles complicaciones al ser utilizados.
\blacklozenge La presencia de un único
compuesto activo antimicrobiano redunda en una simplificación de
los procesos de solicitud de patente como medicamentos,
particularmente en el mercado internacional.
Las ventajas de la presente invención se
ilustran mediante los siguientes ejemplos.
La isotonicidad de las soluciones se reguló con
ayuda de un osmómetro (semi-osmómetro, de Knaur). La
medición se realiza con este aparato mediante la determinación del
descenso del punto de congelación.
Las mediciones de turbidez se realizaron
utilizando un equipo "Hach turbidimeter 2100AN".
En los ejemplos siguientes, la determinación de
la actividad se realizó de acuerdo con el ensayo que se describe en
el ejemplo A.
Las composiciones de los antisépticos ensayados
fueron las siguientes (detalles en % en peso):
Se estudió la actividad antimicrobiana de los
antisépticos acuosos mencionados más arriba que contienen
surfactante y dihidrocloruro de octenidina utilizando
Staphylococcus aureus (S. aureus),
Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) y
Candida albicans (C. albicans), realizándose la
determinación de la acción de acuerdo con las directrices de la
German Society for Hygiene and Microbiology (DGHM), de fecha
12.7.1991. Aparte de la presencia o ausencia de fenoxietanol, los
antisépticos 1, A y B diferían únicamente en el tipo de
surfactante, manteniéndose constante el contenido de surfactante
puro. Los tiempos de acción de las soluciones preparadas a partir
de los antisépticos 1 fueron 30 segundos, 1 minuto, 2 minutos y 5
minutos. Las concentraciones de aplicación de los antisépticos
analizados fueron del 0,25, 0,5, 0,75, 1,5, 3,125, 6,25, 12,5, 25,
50 y 100% en peso en agua de dureza estandarizada.
Los experimentos se llevaron a acabo como
sigue:
Se mezclaron bien a temperatura ambiente 0,1 ml
de la suspensión de microorganismos en CSL (solución de peptona de
caseína-peptona de soja) con 10 ml de los
antisépticos (o las diluciones de los antisépticos presentes en las
concentraciones indicadas más arriba). Cuando transcurrieron los
tiempos de acción mencionados, en cada caso se tomó 1 ml de cada
una de las mezclas de antiséptico (dilución)/microorganismos y se
inocularon en 9 ml de solución de neutralización (0,1% en peso de
triptona, 0,85% en peso de NaCl, 3% en peso de Tween® 80, 3% en
peso de saponina, 0,3% en peso de lecitina, 0,1% en peso de
histidina en agua doblemente destilada). Se llevaron a cabo las
determinaciones de los recuentos de microorganismos para establecer
los factores de reducción (véase la directriz de la DGHM de fecha
12.7.1991).
La acción de las soluciones de ensayo se calculó
de acuerdo con la siguiente fórmula:
KR = log
_{KBE(Ko)} - log
_{KBE(P)},
donde
KBE_{(Ko)} es el número de microorganismos/ml
sin la acción de los antisépticos (diluciones) mencionados,
KBE_{(P)} es el número de microorganismos/ml
con la acción de los antisépticos (soluciones) mencionados, y
KR es el factor de reducción logarítmico.
\vskip1.000000\baselineskip
En las tablas siguientes se indica la actividad
como función del tiempo de acción y de la dilución del
antiséptico
(' = minutos, '' = segundos):
(' = minutos, '' = segundos):
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\vskip1.000000\baselineskip
Como resulta evidente a partir de los resultados
de los ensayos de actividad que se muestran más arriba, el
antiséptico de acuerdo con la invención, que se distingue por estar
libre de alcohol y por la selección de surfactantes no iónicos
particulares, resulta sumamente activo, siendo la actividad
antimicrobiana del antiséptico de acuerdo con la invención tan
buena, y en algunos casos mejor, que la de los antisépticos con los
que fue comparado.
El antiséptico 2 tenía la siguiente composición
(los detalles en % en peso):
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\vskip1.000000\baselineskip
El antiséptico 2 es una solución transparente
que se mantiene transparente incluso al ser almacenada durante 60
meses entre 8ºC y 40ºC.
El antiséptico 2 se diluyó en una proporción 1:1
en volumen con una solución salina isotónica (solución de NaCl a
una concentración del 0,9%). Así, la formulación del antiséptico 3
resultante tenía la siguiente composición (los detalles en % en
peso):
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\vskip1.000000\baselineskip
El antiséptico 3 es una solución transparente
que se mantiene transparente incluso tras haber sido almacenada
durante 60 meses a temperaturas desde 8ºC hasta 40ºC.
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De todo ello resulta que la actividad del
antiséptico libre de fenoxietanol de acuerdo con la invención y del
antiséptico libre de fenoxietanol de acuerdo con la invención
regulado isotónicamente utilizando NaCl corresponde aproximadamente
a la actividad del antiséptico que contiene fenoxietanol no regulado
isotónicamente.
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Se añadieron diversos azúcares a los
antisépticos no regulados isotónicamente utilizando NaCl para la
modificación de la isotonicidad. Se realizó el experimento
cuantitativo de suspensión contra P. aeruginosa utilizando
las diluciones correspondientes con concentración del 50%.
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Se reguló la tonicidad de los antisépticos 4 y 5
aumentando los aditivos ya presentes en el antiséptico 1.
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Los antisépticos fueron evaluados en relación
con su actividad sobre P. aeruginosa en diluciones con una
concentración del 50% en agua dura.
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De todo ello resulta que la actividad del
antiséptico 1 libre de fenoxietanol de acuerdo con la invención al
regular su tonicidad aumentando el contenido de los aditivos ya
presentes en el antiséptico 1 es comparable a la actividad del
antiséptico que contiene fenoxietanol no regulado
isotónicamente.
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Los antisépticos 4 y 5 descritos en el Ejemplo
E, cuya isotonicidad se había regulado aumentando el contenido de
aditivos ya presentes en el antiséptico 1 se evaluaron en relación
con su actividad como diluciones concentradas al 50%, por un lado
en agua dura y por otro en una solución isotónica de glucosa.
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La solución isotónica de glucosa de
concentración 5% utilizada era un producto comercial.
De todo ello resulta que al diluirse un
antiséptico libre de fenoxietanol de acuerdo con la invención con
una solución isotónica de glucosa se consigue un incremento en su
actividad comparado con la dilución de un antiséptico libre de
fenoxietanol de acuerdo con la invención con agua dura.
Los resultados que se muestran a continuación se
obtuvieron tras almacenar los antisépticos mencionados durante 24
horas a +8ºC. Aquí, NTU representa "unidad nefelométrica de
turbidez" (la unidad para la medición a 90º de acuerdo con las
normativas de la EPA, la Agencia de Protección Ambiental de los
Estados Unidos). Incluso una medida de 20 NTU resulta discernible
como ligeramente opaca a simple vista.
A partir de los resultados, resulta claramente
evidente que el antiséptico de comparación A es más túrbido debido
a la adición de la solución salina isotónica o la solución de Ringer
en frío de lo que es el caso con un antiséptico de acuerdo con la
invención.
Claims (4)
1. Antiséptico isotónico libre de alcohol, libre
de ariloxi alcohol, caracterizado porque comprende:
a) de 0,01 a 10% en peso de un bispiridinalcano,
en particular de dihidrocloruro de octenidina, y
b) de 0,01 a 20% en peso de un surfactante no
iónico escogido entre polialcoxilatos de alcohol, polisorbatos y
alquil glucósidos,
y opcionalmente uno o más excipientes.
2. Antiséptico de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque comprende:
a) de 0,01 a 2% en peso de dihidrocloruro de
octenidina, y
b) de 0,1 a 2% en peso de un alquil glucósido,
preferiblemente una alquil poliglucosa C_{8} a C_{20}, más
preferiblemente cocoil poliglucosa, lauril poliglucosa o decil
poliglucosa, o una mezcla de los mismos.
3. Antiséptico de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el excipiente se
escoge entre humectantes, espesantes, correctores del sabor,
agentes reengrasantes, sustancias tampón, agentes antiespumantes y
colorantes.
4. Uso de un antiséptico de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un desinfectante
de la piel o solución para irrigación en medidas antisépticas sobre
la piel, membranas mucosas, heridas u órganos internos.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10205883A DE10205883A1 (de) | 2002-02-13 | 2002-02-13 | Wässriges Antiseptikum auf Basis von Bispyridiniumalkanen |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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