ES2212844T3 - Utilizacion de danazol para el tratamiento del hipogonadismo en el hombre. - Google Patents
Utilizacion de danazol para el tratamiento del hipogonadismo en el hombre.Info
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Abstract
Utilización de [1, 2], oxazolo[4, 5-b]-17alfa-pregna-2, 4- dien-20-ino-17beta-ol en la preparación de un medicamento para el tratamiento del hipogonadismo en los varones.
Description
Utilización de danazol para el tratamiento del
hipogonadismo en el hombre.
La presente invención se refiere al tratamiento
del hipogonadismo en los hombres, sea este debido a una absoluta o
relativa deficiencia de testosterona. Específicamente, la
invención se refiere a la utilización de composiciones que
comprenden una dosis farmacéuticamente efectiva de
[1,2]oxazolo[4,5-b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol;
también conocido como danazol, Danol, Azol (en Australia) y
Danocrine (en USA), en tales tratamientos.
La deficiencia en andrógenos en los varones que
envejecen, también conocida como el climatério masculino y la
menopausia masculina y la andropáusia causa un patrón de síntomas
muy característico que fue reconocido por primera vez hace cerca de
sesenta años (Werner, A. JAMA 112,15:1441-3
1939). Tal como se describió en aquella época, el síndrome incluye
pérdida de energía, motivación y libido, depresión, irritabilidad,
dolor y rigidez de las articulaciones e incluso síntomas tan típicos
de la menopausia femenina como las sudoraciones nocturnas y los
rubores.
Se ha descubierto (Carruthers, M. "The Male
Menopause", Harpercollins, Londres, 1996) que los síntomas
asociados con dicha afección son debidos a una insuficiencia
absoluta o relativa de testosterona, en particular la última,
causada por la reducción en la testosterona libre activa (FAT) que
es una falta de testosterona presente en estado libre en el plasma
sanguíneo. In vivo la testosterona puede estar unida a la
globulina enlazante de hormonas sexuales (SHBG) y en menor grado, a
la albúmina. Cuando está unida, la testosterona no se encuentra
libremente disponible para el organismo o biodisponible. Una de
las mejores mediciones de ello es el Indice de Andrógeno Libre
(FAI). Dicho índice se calcula dividiendo la testosterona total
(TT) entre la globulina enlazante de hormonas sexuales (SHBG) y
multiplicando por cien para expresarlo en forma de porcentaje. En el
varón sano asintomático, este se encuentra generalmente oscilando
entre el 70 y 100%. Los síntomas de la andropáusia aparecen
regularmente cuando este cae por debajo del 50%, excepto en pocos
casos cuando el TT es bajo y el cuerpo parece compensar reduciendo
los niveles de SHBG para mantener el FAI.
Se ha descubierto que el hipogonadísmo y también
la menopausia masculina se pueden evitar o tratar liberando la
testosterona unida, haciéndola de nuevo biodisponible. La
testosterona se puede liberar, por ejemplo:
- 1.
- Disminuyendo el número de lugares de unión disponibles para la testosterona in vivo, por ejemplo, reduciendo el nivel de SHBG utilizando compuestos que antagonizan la acción estimuladora de la síntesis de SHBG de los andrógenos, y/o
- 2.
- Introduciendo un agente que compite por los lugares de unión, desplazando de esta forma la testosterona unida que regresa a la circulación sistémica.
Los compuestos farmacéuticos, farmacológicos y
biológicos que pueden actuar efectivamente incluyen la etisterona y
los derivados de la etisterona y/o sus precursores.
Uno de tales compuestos, el danazol, es un agente
terapéutico bien establecido extensamente utilizado en las mujeres
para el tratamiento de una pluralidad de estados tales como la
endometriósis, menorrágia estados benignos de los senos tales como
la mastálgia y las enfermedades císticas. Su utilización en el
hombre no está extendida y ha estado limitada al tratamiento del
incremento de los senos masculinos (ginecomástia) y a una
investigación limitada de su utilización como anticonceptivo
masculino. Las utilizaciones previas del danazol en las mujeres y
hombres han sido todas a concentraciones relativamente elevadas,
por ejemplo en dosis de 200 a 600 mg, y a tales concentraciones se
ha demostrado que se reduce la concentración total de testosterona
en plasma.
Actualmente se ha descubierto que la utilización
de danazol en los varones a niveles de dosis más reducidos que los
que se utilizarían convencionalmente, por ejemplo a una dosis
diaria no superior a 100 mg, es notablemente efectivo en
reintroducir la testosterona en la circulación sistémica en forma
de Testosterona Libre Activa; la FAT se incrementa, resultando en
un tratamiento altamente efectivo de los síntomas asociados con el
hipogonadismo y con la menopausia masculina.
El Danazol es efectivo, no es hepatotóxico y no
tiene acción intrínseca andrógenica, estrogénica o progestogénica.
Es un agente ideal para desplazar, y por consiguiente activar, la
testosterona debido a que presenta una elevada afinidad por los
receptores de los andrógenos, una baja afinidad por los receptores
de la progesterona y no interactúa significativamente con los
receptores del estrógeno.
La importancia de administrar solamente dosis
bajas de Danazol, por ejemplo no más de 50 a 100 mg diarios, a los
hombres en tratamiento por hipogonadismo es debida a que a dichas
dosis bajas, tal como se demuestra en los estudios clínicos
descritos más adelante en la presente solicitud, se produce la
supresión directa de la síntesis de SHBG por el hígado, con el
correspondiente incremento en FAI, aparentemente sin una reducción
de la producción endógena total de testosterona.
Según la presente invención, el danazol se
utiliza en la preparación de un medicamento para el tratamiento del
hipogonadismo en los varones.
El medicamento puede estar previsto para el
tratamiento del hipogonadismo causado por cualquier causa biológica
o física. En particular, el medicamento puede estar previsto para
el tratamiento de cualquier estado en el que la testosterona libre
sistémica esté reducida debido a un nivel elevado de SHBG, por
ejemplo, estados causados por el tratamiento concurrente/anterior
con estrógenos, anticonvulsivos y/o la exposición a
xenoestrógenos.
El medicamento puede estar previsto para el
tratamiento de los seres humanos masculinos. El medicamento también
puede consistir en una preparación farmacéutica veterinaria para el
tratamiento de los animales macho (tales como los toros o carneros)
cuando los síntomas de hipogonadismo representan un problema, por
ejemplo en la ganadería de cría.
Preferiblemente, el danazol se utiliza en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la menopausia
masculina.
Preferiblemente no se utilizan en la preparación
del medicamento más de 100 mg de danazol,
[1,2],oxazolo[4,5-b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol,
por dosis diaria, preferiblemente la dosis diaria de
[1,2],oxazolo[4,5-b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol
está comprendida entre 25 y 100 mg. La dosis osciló según el peso
corporal, y las concentraciones de TT y SHBG.
El danazol se puede administrar por sí solo o
como un accesorio en otros procedimientos para aliviar los
problemas de disfunción sexual masculina, tales como las
enfermedades de la líbido y la impotencia, tales como las
aplicaciones de alprostadil (Caverject and Medicated Urethral
Systems for Erection-MUSE) y los fármacos para
incrementar la relajación del cuerpo cavernoso en el pene, por
ejemplo los que incrementan la producción de óxido nítrico tales
como las preparaciones orales de sildenafil (Viagra).
Según la presente invención, en todavía otro
aspecto el danazol, junto con la testosterona se utilizan para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la menopausia
masculina.
Preferiblemente, la testósterona es sintética. Se
debe subrayar que la acción de la testosterona natural y endógena
también se incrementa cuando se utiliza el medicamento.
Preferiblemente no se utilizan más de 100 mg de
[1,2],oxazolo[4,5-b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol
con testosterona por dosis diaria en la preparación del
medicamento, estando preferiblemente comprendida la dosis diaria de
[1,2],oxazolo[4,5-b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol
entre 25 a 100 mg. Preferiblemente, la dosis diaria de
testosterona utilizada en la preparación del medicamento oscila
entre 80 y 240 mg. Las dosis de
[1,2],oxazolo[4,5-b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol
y testosterona varían según el peso coroporal, las concentraciones
de TT y SHBG.
Según todavía otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un medicamento farmacéuticamente
aceptable en una forma de dosis de 25 mg o 50 mg o 75 mg o 100 mg
de danazol y excipiente por día.
Preferiblemente, el medicamento farmacéuticamente
aceptable también incluye testosterona.
Según todavía otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un medicamento farmacéuticamente
aceptable que incluye danazol y testosterona.
A continuación se ilustrarán las formas de
realización de la presente invención, haciendo referencia a los
dibujos en los que la Figura 1 es un gráfico que muestra las
calificaciones de la Lista de Comprobación de Andropáusia (ACL) en
las visitas a la clínica (visita 1-6) en
comparación con las calificaciones ACL de múltiples sujetos en
regímenes de Restandol (TU), Restandol con Danazol (TU+D),
Mesterolona (ME), Mesterolona + Danazol (ME+D), Cristales de
Testosterona Fundida (TI) y Cristales de Testosterona Fundida +
Danazol (TI+D);
\newpage
La Figura 2 es un gráfico que muestra la
actividad sexual total por mes reportada por los sujetos después de
cada visita a la clínica, para los regímenes de dosis detallados
en la descripción de la Figura 1;
La Figura 3 es un gráfico que muestra la
concentración de testosterona medida en los sujetos en cada
visita a la clínica, para los regímenes de dosis descritos en la
Figura 1;
La Figura 4 es un gráfico que muestra la
concentración de globulina enlazante de hormona sexual (SHBG)
medida en los sujetos en cada vista a la clínica, para los
regímenes de dosis descritos en la Figura 1;
La Figura 5 es un gráfico que muestra el índice
de porcentaje de índice de andrógeno libre (FAI) de los sujetos en
cada vista a la clínica, para los regímenes de dosis descritos en
la Figura 1;
La Figura 6 es un gráfico que muestra las
concentraciones de FSH en los sujetos en cada vista a la clínica,
para los regímenes de dosis mostrados en la Figura 1;
La Figura 7 muestra la concentración de hormona
luteinizante presente en los sujetos en cada visita a la clínica,
para los regímenes de dosis descritos en la Figura 1;
La Figura 8 muestra la concentración de
estrógeno presente en los sujetos en cada vista a la clínica, para
los regímenes de dosis mostrados en la Figura 1; y
La Figura 9 muestra la concentración de antígeno
específico de próstata (PSA) presente en los sujetos en cada visita
a la clínica, para los regímenes de dosis descritos en la Figura
1.
El
[1,2],oxazolo[4,5-b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol,
también conocido como danazol (Danol) es uno de entre una serie de
esteroides heterocíclicos distinguidos por la presencia de un grupo
isoxiazole en el anillo A del compuesto paterno etisterona
(17beta-hidroxi-17-alfa-prengn-4-en-20-ino-3ona).
Cuando se administra el danazol puede, dependiendo de la
dosificación y del régimen de dosis, ser metabolizado para formar
los siguientes:
1. Etisterona
(17-hidroxi-17alfa-pregna-4-en-20-ino-3-ona)
2.
17-hidroxi-2alfa-(hidroximetil)-17alfa-pregna-4-en-20-ino-3-ona
3.
17-hidroxy-2-(hidroximetil)-17alfa-pregna-1,4-dien-20-ino-3-ona
4.
6beta,17-dihidroxi-2alfa-(hidroximetil)-17alfa-pregna-4-en-20-ino-3-ona
5.
6beta,17-dihidroxi-2alfa-(hidroximetil)-17alfa-pregna-1,4-dien-20-ino-3-ona
El nivel de dosificación necesario para la
actividad es mucho más bajo que el utilizado en los regímenes de
dosis conocidos en los que el danazol se utiliza para el
tratamiento de las hembras para tratar, por ejemplo, la
endometriósis. La dosificación preferida está comprendida entre 25
y 100 mg por día en comparación con los 200 a 800 mg por día
utilizados con anterioridad en diferentes tratamientos. La dosis se
puede administrar oralmente, nasalmente, como un implante sólido o
intravenosamente, intramuscularmente o transdérmicamente. El agente
activo se puede administrar con un vehículo o excipiente adecuado
tal como la lactosa (en el caso de una cápsula o píldora de
administración oral) o como una suspensión en un aceite tal como el
manitol. En el caso de administración por inyección, se puede
utilizar un disolvente adecuado tal como la disolución salina.
En una forma de realización preferida, se
administra al paciente una dosis de 50 mg diarios de danazol en
forma de una cápsula.
En otra forma de realización, el danazol se
administra diariamente en combinación con una dosis diaria de
testosterona. La testosterona puede ser testosterona sintética.
Cuando el danazol se administra con testosterona, los dos se pueden
administrar conjuntamente en una única dosis oral,
transdérmicamente, por aplicación nasal o por inyección o implante,
o en dos dosis separadas que se pueden administrar por diferentes
procedimientos de dosificación. Por ejemplo, la combinación de
procedimientos puede comprender una dosis oral de danazol en
combinación con una inyección intramuscular de testosterona. En
una forma de realización, se administra al paciente una dosis de 50
mg diarios de danazol en combinación con una dosis diaria de
testosterona que oscila entre 80 y 240 mg. En una forma de
realización preferida, se administra al paciente una dosis de 50 mg
diarios de danazol en combinación con una dosis diaria de 160 mg de
testosterona.
La dosis de testosterona oscila con la
preparación utilizada y la ruta de administración. Por ejemplo, en
el estudio clínico se describen las diferentes dosificaciones de
tres preparaciones utilizadas actualmente, undecanoato de
testosterona (Restandol), mesterolona (Pro-Viron) y
los implantes de testosterona pura cristalina cuando se aplican
con y sin danazol.
Cualquiera que sea la forma de tratamiento con
testosterona elegida y cualquiera que sea la ruta de
administración, oral, por implantación, por inyección intramuscular
o subdérmica, transdémicamente o incluso nasalmente, en muchos
casos, especialmente en aquellos con niveles elevados de SHBG, la
adición de etisterona o derivado de etisterona incrementará la
efectividad clínica de la testosterona y reducirá la cantidad
necesaria de ésta. Por ejemplo, en muchos casos de hipogonadismo
resistente a tratamiento oral con testosterona que anteriormente
habrían requerido implantación de partículas para obtener efectos
clínicos satisfactorios, responden al tratamiento oral más danazol
y a un nivel de dosificación con testosterona inferior. Además,
prolonga la duración de la acción del tratamiento con
testosterona, extendiendo la "ventana terapéutica" para la
testosterona libre activa y haciendo que las dobles dosis diarias
sean tan efectivas como las administradas tres veces al día
aisladamente. También se ha observado que prolonga el período de
eficacia tanto de las preparaciones de testosterona inyectadas como
de las implantadas. Ello permite administrar dosis reducidas con
la misma duración de acción, o la misma dosis con una duración de
acción prolongada. Debido a que las preparaciones de testosterona
tienden a ser caras, esto también tiene una implicación financiera
en la reducción del coste del tratamiento.
Podría darse el caso de que, debido a la
necesidad de dosis menores o a sus efectos farmacológicos
intrínsecos, el danazol pudiera reducir la conversión de
testosterona en estrógenos. Dicho efecto es más notable con dosis
elevadas de testosterona administradas oralmente como en el caso de
undecanoato de testosterona (Restandol), intramuscularmente como en
el caso de enantato de testosterona o por implantación de
partículas.
En los ejemplos siguientes se utilizan las
siguientes abreviaciones:
ACL - Lista de Comprobación de Andropáusia - Un
cuestionario que califica la incidencia y severidad de los síntomas
de andropáusia. Cuanto mayor es la calificación de la lista de
comprobación, más severos son los síntomas.
TT - Testosterona total en nmo/l (NR
13-35)
SHBG - Globulina que se une a hormonas sexuales
en nmol/l (NR 20-45)
FAI - Indice de andrógeno libre (NR
70-100%)
FSH - Hormona estimulante de los folículos in
IU/l (NR 1-6)
LH - Hormona luteinizante en IU/l (NR
0,7-6)
E2 - Estradiol en pmol/l (NR
55-165)
PSA - Antígeno Específico de Próstata Total en
\mug/l (NR < 4,0)
R2, R3, R4, R6 - 2, 3, 4 ó 6 cápsulas de 40 mg de
undecanoato de testosterona (Restandol) oral, diario en dosis
divididas.
P2, P3, P4, P6 - 2, 3, 4 ó 6 tabletas de 25 mg de
mesterolone (Pro-viron) oral, diario en dosis
divididas.
TI - 6-10 X 200 mg de implantes
de testosterona administrados en la región glútea a intervalos de 6
meses.
D 0,5, D1 - Danazol (Danol) 100 mg oral días
alternativos o diario, respectivamente
NR - es la oscilación normal en sujetos
sanos.
Un hombre de 69 años se lamentaba de problemas de
erección durante 3 años, dolores en las manos y pies y piel seca en
las manos, dando un ACL de 8. Su TT de 27,4 fue normal pero su
SHBG de 73 fue elevado, dando un FAI de 38%. Se confirmó el
diagnóstico de hipogonadismo por un elevado LH de 6,1 y un FSH de
11,7.
Con esta base, se inició en R3 y a intervalos
mensuales este se incrementó a R4 y luego a R6 con solamente una
disminución parcial de los síntomas. Esto se reflejó en una
disminución de su TT a 21,4, que incluso con solamente Restandol
produjo una reducción de SHBG a 47, dio un FAI de 46, con un LH de
6,7 y FSH de 8,9 y una elevada E2 de 178.
Por consiguiente fue puesto en TI y sus problemas
de erección disminuyeron rápidamente. Un año más tarde su TT fue de
35,6, su SHBG se había elevado a 74, con un FAI de 48% y una
supresión total de FSH y LH. Sin embargo, 3 años después de haber
empezado el tratamiento reaparecieron los síntomas y se decidió
añadir D0, 5 y luego D1, lo que redujo su ACL a 3. La
endocrinología 6 meses más tarde mostró un TT de 21, SHBG 32, FAI
66, LH y FSH < 0,5 y E2 111. Dicho perfil de ACL y
endocrinología, con un SHBG inferior a la mitad de su nivel
original y PSA, bioquímica y hematología normales ha continuado
durante otros 3 años en Tl + D1.
Un hombre de cuarenta y cuatro años de edad se
presentó con fatiga durante 4 años y problemas de erección y libido
reducida por 2 años. Dichos síntomas, junto con la piel seca,
sudores y rubores produjo un ACL de 25. Hacía 32 años que se le
había extraído el testículo izquierdo que no había descendido,
siendo esta la causa más probable del temprano inicio del
hipogonadismo. La endocrinología mostró un bajo TT de 9,2, elevado
SHBG de 64, dando un FAI de 14%, con elevada FSH y LH.
Debido a las pobre respuesta clínica tanto a P4 o
R4, se le administró 12, lo que alivió los síntomas, pero se
infectó en múltiples ocasiones, con la extrusión de las
partículas.
En consecuencia se decidió revertir al
tratamiento oral con P2, que con la adición de D0, 5 fue
completamente efectivo y dió un ACL de 4, con TT de 15,1, SHBG de
20,2 y FAI de 75%. Dicha situación clínica altamente satisfactoria
se ha mantenido en la actualidad durante 2 años con PSA, bioquímica
y hematología normales.
Un hombre de 57 años de edad se presentó con una
historia de 3 años de stress grave seguido de fatiga, libido
reducida, sudoraciones nocturnas y dolores en el pecho. Había
tenido una vasectomía 1 año antes que es un factor contribuyente a
la andropáusia en el 20-40% de los casos. Su ACL
fue 10, con una TT de 20, SHBG 56,7, FAI 35, FSH 10,2 y E2 < 20.
Debido a que necesitaba R6 para controlar sus síntoma y después de
3 meses en ello su TT fue de 22,2 pero su SHBG había incrementado a
112, dando un FAI de 19,8, se decidió probar TI. Transcurridos 6
meses, su TT fue 30,6, SHBG permaneció muy elevado a 95,3, dando un
FAI de 32%. Durante los siguientes 2 años con TI solamente, los
SHBG fueron 82,1, 85, 54 y 81. Se decidió en consecuencia añadir
D0,5 al régimen de 6 meses de implante y los SHBG descendieron a
35, 34 y 24. Ello dio resultados clínicos óptimos, con elevados FAI
y sin anormalidades en PSA, bioquímica o hematología.
El paciente de 43 años se quejaba de fatiga hacía
5 años y libido reducida y problemas de erección hacía 2 años, con
un ACL de 34. Dio una historia de extracción de varices laterales,
seguido de hinchazón grave del escroto, 7 años antes y uretrítis no
específica que es un frecuente factor contribuyente al
hipogonadismo, 22 años antes. Su TT fue 14 y SHBG 66, dando un FAI
de 21%, FSH 6,9, LH 6,6 y E2 84.
Con tal diagnóstico de hipogonadismo, en gran
medida debido a la elevada SHBG, fue iniciado en P4 + D0, 5. A los
3 meses, sus síntomas se habían reducido mayormente, el ACL se
había reducido a 9 y su libido y problemas de erección habían
mejorado con coito diario o dos veces al día reportó orgasmos
estupendos. El TT fue 31, SHBG 27, FAI 115%, FSH 5,1, LH 1,6 y E2
73.
El paciente ha permanecido relativamente
asintomático, con ACL inferiores a 7 durante los dos últimos años,
SHBG de 18, 23, 24 y 22, permaneciendo normales los perfiles de
PSA, bioquímica completa y hematología.
Un hombre de 42 años de edad se quejó de fatiga,
depresión, dolores en las manos y pies, rubores, una sensación de
envejecimiento prematuro, libido reducida y problemas de erección,
durante 2 años, dando un ACL de 26. Relató una historia de haber
tenido paperas 10 años antes y stress en su matrimonio.
Sorprendentemente su TT era elevada a 50, pero con un SHBG de 72,
dando un FAI de 69,4. El FSH fue 5,9, LH 6,0 y E2 120.
Debido al cuadro clínico característico de
andropáusia, se decidió tratarlo con D1 solamente. En 3 meses su
actividad sexual había incrementado de una ves al mes a dos veces
por semana y su ACL se había reducido a 14. Su testosterona había
permanecido elevada a 48, el SHBG se redujo a 39, dando un FAI de
123%, con un FSH de 4,5 LH de 2,9 y E2 < 44. La respuesta
clínica se había mantenido durante 2 años con SHBG de 17, 19 y 23,
otra vez sin efectos adversos sobre el PSA, la bioquímica total o
el perfil hematológico.
Un paciente de 51 años presentó letárgia y
depresión durante 4 años, libido reducida durante 3 años,
sudoraciones nocturnas durante 1 año y un ACL de 39. el TT fue de
17, SHBG 58, FAI 29%, FSH 2,8, LH 2,2 y E2 < 37.
En R6 + D1 a 3 meses sus síntomas habían
disminuido algo, siendo su ACL 25. Su TT fue 58, que con un SHBG
de 20 dio un FAI de 290%, siendo el FSH 1,0, LH 0,7 y E2 117. Ello
parecía excesivo y en consecuencia se cambió a R4 + D1 y 6 meses
después de haber iniciado el tratamiento pudo dejar los
antidepresivos y su ACL fue 21. Sorprendentemente, en R4, que es un
dosis media, combinada con D1, TT ha permanecido bien por encima de
los niveles normales alcanzados, a 46, 64 y 50, con los
correspondientes SHBG de 23, 23 y 20, dando FAI de 200, 278 y 250
en la visita de seguimiento de los 6 meses. Los resultados clínicos
de una mayor reducción en la dosis de testosterona al nivel más bajo
de R2, siguiendo el principio de restablecer la endocrinología a un
patrón lo más normal posible y utilizando la menor dosis de
hormonas que logre esto, de momento parecen ser excelentes.
El paciente de 51 años se quejaba de libido
reducida y depresión desde hacía 5 años, con sudoraciones nocturnas
durante 3 años y ACL de 19. El TT fue 18, SHBG 52, FAI 35%, FSH
5,2, LH 4,6 y E2 79. Después de 3 meses en R4 + D1, su ACL había
caído a 8, la actividad sexual se había duplicado y su TT era de
41, SHBG 15, FAI 273%, FSH 1,0, LH < 0,5 con E2 de 62.
Reduciendo a R2 + D1, los beneficios clínicos se mantuvieron por
completo, siendo los resultados endocrinos 6 meses más tarde TT 19,
SHBG 15, FAI 127%, FSH 1,9, LH 0,9 y E2 40. Un año más tarde,
fueron TT 20, SHBG 20, FAI 100%, FSH 2,3, LH 1,2 y E2 44.
Lo expuesto a continuación se incluye para mayor
ejemplificación de la utilización del medicamento según la presente
invención.
Mil hombres edades 31-80 (edad
media 54) fueron visitados en una clínica privada, el centro médico
Gold Cross, quejándose de una variedad de síntomas que para ellos
y sus médicos de cabecera indicaban "menopausia masculina" o
andropáusia. Estos casos consecutivos fueron evaluados en
entrevistas mediante la administración de un cuestionario, la
"lista de comprobación de andropáusia" que evalúa cada síntoma
con una escala de calificación de cinco puntos como
ausente(0), ligero(1), moderado(2),
grave(3) o total(4). También incluyó preguntas sobre
la frecuencia mensual de coito y masturbación. Se tomó una
historia detallada enfocada especialmente en los factores que pueden
afectar a la función testicular y ello se introdujo en una base de
datos informática (Microsoft Access).
También se realizó un extenso examen clínico, en
particular buscando indicaciones de desequilibrio endocrino tal
como ginecomástia o distribución alterada del pelo, así como
alteraciones del pene, testículos, escroto y próstata, incluyendo
ultrasonidos del escroto y transrectales cuando necesarios.
Las muestras de sangre en ayunas se tomaron entre
las 9 y 12 de la mañana para minimizar el efecto de la variación
diurna y el análisis incluyó los perfiles bioquímicos completos, de
lípidos y hematológicos, antígeno específico de próstata y análisis
de orina de rutina. La valoración endocrina incluyó hormona
estimulante de folículos (FSH) y hormona luteinizante (LH),
prolactina, testosterona total (TT), dihidrotestosterona (DHT),
globulina enlazante de hormonas sexuales (SHBG), estradiol (E2),
cortisol y tiroxina total o TSH.
Además de cualquier medicación, los pacientes
fueron aconsejados en relación medidas generales tales como
relajación, reducción de la ingestión de alcohol, pérdida de peso y
ejercicio físico según lo encontrado en los perfiles de sus estilos
de vida. A continuación fueron tratados con undecanoato de
testosterona (TU - Restandol) 40-80 mg bd (dos
veces al día) o con tds (tres veces al día) o mesterolona (Me -
Pro-Viron) 25-50 mg bd o tds,
estando las dosis ajustadas según la respuesta clínica. La
implantación de 6-10 partículas de 200 mg de
cristales fundidos de testosterona (TI - Organon) en nalgas
opuestas a intervalos de 6 meses se utilizó como el método de
elección en algunos casos en los que se encontró el tratamiento
oral inefectivo o inconveniente.
Como suplemento a cualquiera de los tratamientos
anteriores, durante los últimos cuatro años del estudio, se añadió
al régimen de andrógeno Danazol (D - Danol - Sanofi Winthrop) 100
mg forma alternativa (dosis tomadas en mañanas alternativas), o
dependiendo de la respuesta, forma diaria (dosis tomadas cada
mañana), en particular en los casos con elevado SHBG y en aquellos
que no respondieron a ninguno de los tratamientos con testosterona
solamente.
Durante el tratamiento, la gravedad de los
síntomas y el nivel de actividad sexual se reevaluaron en la
calificación de la Lista de Comprobación de Andropáusia a
intervalos de tres meses, así como también el peso, presión
arterial, pulso en reposo y los perfiles bioquímicos y
hematológicos y en algunos casos estudios de ultrasonidos de la
próstata y testículos. En todos los casos, los sujetos fueron
utilizados como sus propios controles en la comparación de los
efectos del tratamiento. Todos los resultados se almacenaron en una
base de datos Access de Microsoft especialmente diseñada y los
análisis estadísticos se realizaron utilizando la versión 9 del
programa SPSS.
Los resultados de 480 hombres a los que se
administró TU, 129 a los que se administró TU + D, 141 a los que se
administró ME, 36 a los que se administró ME + D, 118 a los que se
administró TI y 10 a los que se administró TI + D fueron analizados
hasta seis visitas cada 3 a 6 meses es decir, durante 3 años,
representando la visita 1 los valores apareados del pretratamiento
de los mismos individuos en cada caso es decir, cada hombre tiene
su propio control.
La gravedad de los síntomas tal como se valoró
por la calificación de la Lista de Comprobación de Andropáusia
(ACL) cayó igualmente en aquellos casos en los que se tuvo que
añadir Danazol (Danol), aunque muchos de estos casos antes habían
sido resistentes al tratamiento (Fig. 1).
La actividad sexual en términos de coitos por mes
aumentó igualmente en los casos a los que se administró Danazol
(Danol) que habían fracasado en responder a cualquiera de los
tratamientos previos (Fig. 2). La actividad fue más elevada en los
grupos TI y D.
Particularmente con undecanoato de testosterona
(TU) y Mesterolona (ME), la adición Danazol (Danol) pareció elevar
a un grado estadísticamente significativo los niveles de
testosterona total registrados en las vistas de seguimiento (Fig.
3).
El cambio más notable observado cuando se añadió
Danazol (Danol) al régimen de tratamiento fue en la reducción de la
globulina enlazante de hormonas sexuales, que comenzó por encima
del rango normal (20-45 nmol/l) en los tres grupos
en los que se necesitó administrar Danazol, y terminó uniformemente
en el extremo más bajo de éste. Aquellos que necesitaron implantes
de testosterona y Danazol (Danol) para obtener una respuesta
clínica satisfactoria, se observó que habían tenido inicialmente los
niveles más elevados de SHBG. De las tres formas de testosterona,
solamente Restandol produjo alguna reducción en los niveles de SHBG
por sí solo (Fig. 4).
La adición de Danazol (Danol) a los tres
tratamientos con testosterona incrementó marcadamente los índices
de andrógeno libre obtenidos, en el caso de los dos tratamientos
orales nominalmente por encima del 100% en algunos casos
(Fig.5).
El efecto estuvo casi con certeza también
presente en el grupo implantado, probablemente en todavía mayor
extensión. Sin embargo no se pudo demostrar en el presente estudio
debido a que las muestras de sangre se tomaron al final del período
de tratamiento de seis meses cuando los niveles de testosterona
total habían descendido de vuelta a casi los niveles previos al
tratamiento tal como se observa en la Fig. 3 y comenzaban a
regresar los síntomas de hipogonadismo. En un estudio anterior, las
muestras se habían tomado 3 tres meses después de la implantación y
mostraron niveles medios de testosterona de 45 nmol/l, que junto
con la SHGB reducida obtenida con el tratamiento de Danazol (Danol)
habrían producido un FAI en exceso de 100% durante la mayor parte
del período de seis meses.
Los FAI de pretratamiento en los grupos que
necesitaron Danol fueron inferiores en los tres grupos antes del
tratamiento (Vista 1).
Ambas gonadotropinas, particularmente el FSH,
mostraron mayores reducciones cuando se añadió Danazol (Danol) al
tratamiento con testosterona, probablemente debido a la inhibición
por retro alimentación de la GnRH hipotalámica debido a los mucho
mayores FAI (Figs. 6 y 7).
Aparentemente no hubo un cambio significativo en
los niveles de estradiol con el tratamiento, (Fig.8) otro que el
posible incremento en los grupos TI y D debido a la incrementada
aromatización de los niveles de testosterona total observada
previamente.
Los niveles de PSA no parecieron cambiar
significativamente con el tratamiento (Fig.9), excepto por un
posible incremento en el grupo ME + D y decrecieron en el grupo TI
+ D. Ello podría estar relacionado con la triplicación de DHT con
solo ME, sin incremento en el grupo de solamente TI. Tales efectos
están siendo más investigados en relación con los PSA totales y
libres y la proporción entre estos.
La adición de Danazol (Danol) a las tres formas
diferentes de tratamiento con testosterona para hombres con
hipogonadismo incrementa considerablemente su eficacia,
particularmente en los casos en los que los niveles de SHBG eran
elevados. La utilización de este nuevo agente en el campo del
tratamiento de los estados de andropáusia hace posible por primera
vez invertir específicamente la elevación en SHBG que tiende a
producirse naturalmente con la edad y restablecer un perfil
endocrino más juvenil, con los correspondientes beneficios
clínicos.
Otros estados clínicos, tales como cuando se
produce una elevación en SHBG y otras proteínas transportadoras
debido al incremento en los niveles de estrógeno (Carruthers and
Hobbs, J. Clin. Path., 17,2, 117-119, 1969)
tal como se observan en las enfermedades hepáticas y con fármacos
tales como los anticonvulsivos [(Toone, B.K. et al., J. Neurol.
Neurosurg. and Psych., 46, 824-6 1983) y con
xanooestrógenos hacen del danazol una preparación valiosa por sí
solo o junto con testosterona exógena.
La utilización de Danazol, opcionalmente en
combinación con un tratamiento de testosterona con baja
dosificación, parece dar por primera vez una oportunidad única para
ajustar el nivel de TT, SHBG y por consiguiente FAI para imitar un
patrón endocrino juvenil normal incluso en los hombres de edad
madura y ancianos. Ello debe producir beneficios clínicos tanto en
el tratamiento de los hombres hipogonádicos y como en el campo de
la medicina preventiva, en el que el mantenimiento de un nivel
adecuado de actividad de testosterona ha demostrado ser un factor
clave.
Claims (6)
1. Utilización de
[1,2],oxazolo[4,5-b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol
en la preparación de un medicamento para el tratamiento del
hipogonadismo en los varones.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el medicamento está destinado al tratamiento de la menopausia
masculina.
3. Utilización según las reivindicaciones 1 y 2,
en la que el medicamento comprende no más de 100 mg de
[1,2],oxazolo[4,5-b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol
por dosis.
4. Utilización según la reivindicación 3, en la
que se utilizan entre 25 y 100 mg de
[1,2],oxazolo[4,5-b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol
por dosis.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la dosis también incluye
testosterona.
6. Utilización según la reivindicación 5, en la
que cada dosis incluye hasta 240 mg de testosterona.
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