ES2213286T3 - Compuestos heterociclicos y agente antitumoral que los contiene como ingredientes activos. - Google Patents

Compuestos heterociclicos y agente antitumoral que los contiene como ingredientes activos.

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ES2213286T3
ES2213286T3 ES98933922T ES98933922T ES2213286T3 ES 2213286 T3 ES2213286 T3 ES 2213286T3 ES 98933922 T ES98933922 T ES 98933922T ES 98933922 T ES98933922 T ES 98933922T ES 2213286 T3 ES2213286 T3 ES 2213286T3
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alkyl
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Seiichiro Kawashima
Toshiyuki Matsuno
Shinichi Yaguchi
Tetsuo Watanabe
Masahiro Inaba
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Zenyaku Kogyo KK
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Abstract

Un compuesto heterocíclico en el cual s-triazina o pirimidina está sustituida con bencimidazol y morfolina, y que está representado por la fórmula (I), o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo: en la cual X e Y representan respectivamente átomo de nitrógeno, o bien uno de ellos representa átomo de nitrógeno y el otro representa C-R7 en donde R7 representa hidrógeno o átomo de halógeno; R1, R2, R4, R5 y R6 representan átomo de hidrógeno o alquilo C1-C6; R3 representa morfolino (que puede estar sustituido con uno o dos alquilo C1-C6, trifluorometilo, hidroximetilo, monohalogenometilo ó -CH2NR8R9, en donde R8 representa átomo de hidrógeno o alquilo C1-C6 y R9 representa átomo de hidrógeno, (alcoxi C1-C6)-carbonilo o bencilo), piperidino (que puede estar sustituido con hidroxi, acetoxi, oxo, etilendioxi o amino-(alquilo C C1-C6), piperazinilo (que puede estar sustituido con alquilo C1-C6), tiomorfolino, bencimidazolilo, ciano o -NR10R11 en donde R10 y R11 representanátomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi-(alquiloC1-C6) o morfolino-(alquilo C1-C6).

Description

Compuestos heterocíclicos y agente antitumoral que los contiene como ingredientes activos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos en los cuales s-triazina o pirimidina está sustituida con bencimidazol y morfolina, y que están representados por la fórmula (I), o sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y agentes antitumorales que contienen los compuestos heterocíclicos como componentes activos.
1
en la cual X e Y representan respectivamente átomo de nitrógeno, o bien uno de ellos representa átomo de nitrógeno y el otro representa C-R_{7} en donde R_{7} representa hidrógeno o átomo de halógeno;
R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5} y R_{6} representan átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} representa morfolino (que puede estar sustituido con uno o dos alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroximetilo, monohalogenometilo ó -CH_{2}NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} representa átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} y R_{9} representa átomo de hidrógeno, (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo o bencilo), piperidino (que puede estar sustituido con hidroxi, acetoxi, oxo, etilendioxi o amino-(alquilo C_{1}-C_{6}), piperazinilo (que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}), tiomorfolino, bencimidazolilo, ciano ó -NR_{10}R_{11} en donde R_{10} y R_{11} representan átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi-(alquilo C_{1}-C_{6}) o morfolino-(alquilo C_{1}-C_{6}).
Técnica anterior
Los derivados de s-triazina (1,3,5-triazina) y de pirimidina han sido investigados en los campos de las resinas sintéticas, las fibras sintéticas, los colorantes y los productos químicos para la agricultura, y se han sintetizado varios de estos compuestos. En el campo de los productos farmacéuticos, se han realizado investigaciones con respecto a actividades antitumorales, antiinflamatorias, analgésicas y antiespasmódicas. En especial, la hexametilmelamina (HMM) es bien conocida, y ha sido desarrollada como un análogo del agente antitumoral trietilen-melamina (TEM) [B.L. Johnson y otros, Cancer, 42: 2157-2161 (1978)].
La TEM es conocida como agente alquilante, y es un derivado de s-triazina que posee actividad antitumoral. La HMM ha sido comercializada en Europa con las indicaciones de tratamiento de cánceres de ovario y de cáncer microcístico de pulmón, y tiene interés su acción sobre cánceres sólidos.
Entre los derivados de s-triazina, los derivados de imidazolil-s-triazina son bien conocidos, presentan actividades citotóxicas e inhibidoras selectivas de aromatasas, y han sido propuestos como medicamentos para enfermedades dependientes de estrógenos tales como la endometriosis, ovario multicístico, mastosis, carcinoma de endometrio y cáncer de mama (publicación PCT WO 93/17009).
No obstante, aún queda lugar para mejorar la HMM en cuanto a su espectro antitumoral y la intensidad de su actividad antitumoral contra cánceres sólidos. Por lo que hace a los derivados de imidazolil-s-triazina, éstos resultan limitados en su aplicación, ya que presentan actividades inhibidoras de aromatasas considerablemente mayores que sus actividades citotóxicas, y la administración de los mismos a pacientes de cáncer que padezcan enfermedades que no sean dependientes de estrógenos puede conducir al desarrollo de efectos secundarios tales como trastornos menstruales por falta de estrógenos. Por tanto, continúa existiendo una gran demanda de medicamentos sin actividad inhibidora de aromatasas y eficaces contra cánceres sólidos.
Descripcion de la invencion
Para expandir el espectro antitumoral e incrementar las actividades antitumorales de la HMM, los autores de la presente invención han llevado a cabo extensos estudios sobre derivados de s-triazina y derivados de pirimidina, hallando, de manera sorprendente, que compuestos heterocíclicos que poseen sustitución con bencimidazol y con morfolina, representados por la Fórmula I, presentan intensa actividad antitumoral sin actividad inhibidora de aromatasas en comparación con los derivados convencionales de s-triazina y de pirimidina, realizando así la presente invención.
Los términos utilizados para la definición de las letras en la Fórmula I, mediante las cuales se representan los compuestos heterocíclicos de la invención, serán definidos e ilustrados a continuación.
El término "C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se indique otra cosa.
El término "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo o n-hexilo.
El término "grupo amino-(alquilo C_{1}-C_{6})" se refiere al antes mencionado "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" con un grupo amino unido a cualquiera de los átomos de carbono.
El término "hidroxi-(alquilo C_{1}-C_{6})" se refiere al "alquilo C_{1}-C_{6}" antes mencionado, con cualquiera de los átomos de carbono unido a un grupo hidroxi.
El término "morfolino-(alquilo C_{1}-C_{6})" se refiere al "alquilo C_{1}-C_{6}" antes mencionado, con cualquiera de los átomos de carbono unido a un grupo morfolino.
El término "alcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, o similares.
El "átomo de halógeno" puede ser un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser los siguientes, aunque la presente invención no está limitada a estos compuestos.
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-metilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(5,6-dimetilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina
\bullet 4,6-dimorfolino-2-(2,5,6-trimetilbencimidazol-1-il)-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-2-(2-metilbencimidazolil)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(trans-2,6-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-etilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-clorometilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-fluorometilmorfolino)-6-morfolino-1,3.5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-hidroximetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(2-trifluorometil-morfolino)-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4,6-bis(cis-2,6-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina
\bullet 4,6-bis(cis-2,6-dimetilmorfolino)-2-(2,5,6-trimetilbencimidazol-1-il)-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-[2-(t-butoxicarbonilaminometil)morfolino]-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-[2-(N-bencil-N-metilaminometil)morfolino]-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-aminometilmorfolino)-4-(bencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-2-(2-metilbencimidazol-1-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-piperidino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(4-hidroxipiperidino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(4-oxopiperidino)-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(3-hidroxipiperidino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(4-acetoxipiperidino)-4-(bencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-[3-(4-t-butoxicarbonilaminobutil)piperidino]-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-ciano-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-dimetilamino-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-[N-(2-hidroxietil)-N-metilamino]-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-[N,N-di(2-hidroxietil)amino]-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(N-etil-N-2-morfolinoetil)amino-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(N-butil-N-2-morfolinoetil)amino-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2,4-di(bencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina
\bullet 4-(bencimidazol-1-il)-2,6-dimorfolinopirimidina
\bullet 2-(2-metilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina
\bullet 2-(5,6-dimetilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina
\bullet 4,6-dimorfolino-2-(2,5,6-trimetilbencimidazol-1-il)-pirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(trans-2,6-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 4-(bencimidazol-1-il)-2-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 4-(bencimidazol-1-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-morfolinopirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 4-(bencimidazol-1-il)-2-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 4-(bencimidazol-1-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-2-morfolinopirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-etilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-fluorometilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-hidroximetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(2-trifluorometilmorfolino)pirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(4-oxopiperidino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(3-hidroxipiperidino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4,6-bis(cis-2,6-dimetilmorfolino)-pirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-(cis-2,6-dimetilmorfolino)pirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-[2-(t-butoxicarbonilaminometil)morfolino]-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(2-aminometilmorfolino)-4-(bencimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina
\bullet 4-(bencimidazol-1-il)-2,6-bis(cis-2,6-dimetilmorfolino)-pirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-5-bromo-4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-5-bromo-4-(trans-2,6-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-5-bromo-4,6-dimorfolinopirimidina
\bullet 4-(bencimidazol-1-il)-5-bromo-2,6-dimorfolinopirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-5-bromo-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 4-(bencimidazol-1-il)-5-bromo-2-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 4-(bencimidazol-1-il)-5-bromo-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-2-morfolinopirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-piperidinopirimidina
\bullet 2-(4-acetoxipiperidino)-4-(bencimidazol-1-il)-6-morfolino-pirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-pirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-ciano-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-tiomorfolino-pirimidina
\bullet 2,4-di(bencimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina
\bullet 4,6-di(bencimidazol-1-il)-2-morfolinopirimidina
Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos en su estructura. Debe entenderse que en la categoría de compuestos de acuerdo con la presente invención están incluidos isómeros debidos a dichos átomos de carbono asimétricos o bien combinaciones (racematos) de cualquiera de los isómeros.
Además, los compuestos de la presente invención pueden presentarse en forma de sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales apropiadas que pueden ser empladas incluyen, por ejemplo, sales inorgánicas tales como el hidrocloruro, sulfato, hidrobromuro, nitrato y fosfato, así como sales con ácidos orgánicos tales como el acetato, oxalato, propionato, glicolato, lactato, piruvato, malonato, succinato, maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, benzoato, cinamato, metansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, y salicilato.
Procedimientos de producción
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula I pueden ser preparados, tal como se muestra en la siguiente fórmula de reacción, haciendo reaccionar cloruro cianúrico o 2,4,6-tricloropirimidina (compuesto II) como material de partida con bencimidazol (compuesto V), morfolina (compuesto VI) y HR (compuesto VII) o cianato sódico, de manera sucesiva en el orden indicado.
Fórmula de reacción
2
3
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, X e Y son tales como han sido definidos antes, y R tiene la misma definición que R_{3}, con la excepción de ciano.
A continuación se describirán los procedimientos de producción respectivos.
1) Procedimiento de producción (i) del Intermedio III:
4
en donde R_{4}, R_{5}, R_{6}, X e Y son tales como han sido definidos antes.
En un disolvente y en presencia de agentes captadores de cloruro de hidrógeno se hace reaccionar cloruro cianúrico o 2,4,6-tricloropirimidina (compuesto II) con bencimidazol (compuesto V) para obtener el intermedio III.
Los agentes captadores de cloruro de hidrógeno empleados en esta reacción pueden ser, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, trietilamina o piridina. El disolvente empleado puede ser acetona, tolueno, xileno, dioxano, tetrahidrofurano o dicloroetano, o bien N,N-dimetilformamida
(DMF).
En esta reacción se emplean 0,5-1,2 moles de compuesto V por mol de compuesto II, en presencia de 0,5-2 moles de agentes captadores de cloruro de hidrógeno. Se lleva a cabo la reacción a una temperatura de -15ºC a -5ºC durante 0,5-2 horas, y después a temperatura ambiente durante 5-50 horas.
Debe señalarse que también se puede emplear bencimidazol (el compuesto V) como agente captador de cloruro de hidrógeno.
2) Procedimiento de producción (ii) del Intermedio IV:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, X e Y son tales como han sido definidos antes.
En el disolvente, se hace reaccionar el intermedio III obtenido en el procedimiento de producción (i) antes mencionado, con morfolina (compuesto VI), en presencia de agentes captadores de cloruro de hidrógeno, para obtener el intermedio IV.
Los agentes captadores de cloruro de hidrógeno empleados en esta reacción pueden ser los mismos que en el procedimiento de producción (i) antes mencionado. El disolvente empleado puede ser DMF, acetona, tolueno, xileno, dicloroetano o diclorometano.
En esta reacción se emplean 0,5-1,2 moles de compuesto VI por mol de intermedio III, en presencia de 0,5-3 moles de agentes captadores de cloruro de hidrógeno. Se lleva a cabo la reacción a una temperatura de -5ºC a 0ºC durante 0,5-3 horas, y después a temperatura ambiente durante 5-50 horas.
Debe señalarse que también se puede emplear morfolina (el compuesto VI) como agente captador de cloruro de hidrógeno.
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3) Procedimiento de producción (iii) del compuesto I:
6
en donde R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, X e Y son tales como han sido definidos antes.
En el disolvente, se hace reaccionar el intermedio IV obtenido en el procedimiento de producción (ii) antes mencionado, con cianato sódico, o bien se hace reaccionar con HR (compuesto VII), en presencia de agentes captadores de cloruro de hidrógeno, para obtener el compuesto I de acuerdo con la presente invención.
Los agentes captadores de cloruro de hidrógeno empleados en esta reacción pueden ser los mismos que en el procedimiento de producción (i) antes mencionado. El disolvente empleado puede ser DMF, dimetilsulfóxido (DMSO), xileno o dicloro-etano. En particular, en caso de que se vaya a hacer reaccionar cianato sódico, es preferible DMSO.
En esta reacción se emplean 1-5 moles de HR (el compuesto VII) o de cianato sódico por mol de intermedio IV, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 140ºC, durante 0,1-16 horas. En el caso de reacción con presencia de agentes captadores de cloruro de hidrógeno, se emplean 1-5 moles de estos últimos por mol de interrmedio IV.
En esta producción del compuesto I, y cuando los compuestos VI y VII son el mismo, se pueden llevar a cabo los procedimientos de producción (ii) y (iii) en un único paso, a fin de obtener el compuesto I. En este caso, las condiciones de reacción son como las antes mencionadas en relación con el procedimiento de producción (ii), salvo porque se emplean 2-2,2 moles de compuesto VI o VII por mol de compuesto III, y porque se lleva a cabo la reacción a una temperatura de -10ºC a 5ºC durante 0,1-5 horas, y después a temperatura ambiente durante 3-50 horas.
De una manera similar, cuando los compuestos V y VII son el mismo, se pueden llevar a cabo los procedimientos de producción (i) y (iii) en un solo paso, para obtener los intermedios correspondientes. En este caso, las condiciones de reacción son las antes mencionadas en relación con el procedimiento de producción (i), salvo porque se emplean 2-4 moles de compuesto V o VII por mol de intermedio II, y porque se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre la temperatura ambiente y 120ºC durante 0,1-50 horas.
Se pueden llevar a cabo los procedimientos de producción (i), (ii) y (iii) en cualquier orden de secuencia. En cada caso se pueden modificar las condiciones de reacción en una extensión obvia para los especialistas ordinarios en la técnica.
Los productos resultantes de los procedimientos de producción respectivos pueden ser separados y purificados, según la necesidad, por métodos ordinarios tales como extracción, condensación, neutralización, filtración, recristalización o cromatografía en columna.
Se pueden preparar sales por adición de ácidos de los compuestos I de la presente invención, de acuerdo con diversos métodos bien conocidos en la técnica. Los ácidos apropiados empleados incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, bromhídrico, nítrico o fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, oxálico, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, metansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico o salicílico.
A continuación se describirán las actividades antitumorales de los compuestos I de la presente invención. Los números de los compuestos ensayados en los ensayos 1 y 2 corresponden a los de los Ejemplos que se indicarán después.
Los testigos empleados fueron los siguientes agentes antitumorales o fármacos para enfermedades dependientes de estrógeno, de la serie de la s-triazina.
compuesto A: 2-(imidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (compuesto típico descrito en la
publicación internacional WO 93/17009)
compuesto B: hexametilmelamina (HMM)
compuesto C: hidroximetilpentametilmelamina (HMPMM: tipo de HMM metabólicamente activo)
Ensayo I
En este ensayo se utilizaron células MCF-7 que habían sido obtenidas de cáncer de mama humano y que habían sido cultivadas de manera rutinaria en condiciones de 37ºC y 5% de CO_{2}, en medio RPMI 1640 suplementado con 10% de suero fetal de bovino, solución tampón de HEPES (25 mM) y kanamicina (0,1 mg/ml). Se prepararó una suspensión de células aisladas añadiendo tripsina/EDTA al medio, para ajustar una concentración de 4,0 x 10^{4} células/ml. Se disolvieron o suspendieron los compuestos de prueba en DMSO o bien en medio RPMI 1640, a una concentración de 1,0 x 10^{-4} - 1,0 x 10^{-9} M.
Se transfirieron la suspensión de células y la solución o suspensión de muestra, a una microplaca de 96 pocillos, a razón de 0,1 ml de la primera y 0,1 ml de la segunda, por pocillo, y se cultivó a 37ºC durante 72 horas en una atmósfera con 5% de CO_{2}.
Se calcularon las concentraciones de inhibición al 50% del crecimiento (GI_{50} \muM) a partir de las inhibiciones del crecimiento a diversas concentraciones de muestra. Los resultados son los indicados en la Tabla 1.
TABLA 1
7 
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Los resultados de los ensayos precedentes revelan claramente que los compuestos de la presente invención presentan actividades antitumorales contra células de cáncer de mama humano claramente superiores a las de los testigos conocidos A, B y C. Presentaron actividades antitumorales especialmente excelentes los compuestos I de la presente invención en los cuales tanto R_{1} como R_{2} son metilo, R_{3} es morfolino, y R_{4}, R_{5} y R_{6} son todos ellos átomos de hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención fueron también eficaces en ensayos in vitro que empleaban células de cáncer de pulmón no microcístico humano y células de cáncer de colon humano, y por tanto se prevé positivamente la aplicación de los compuestos de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de diversos cánceres sólidos humanos.
Ensayo 2
El grupo tratado al cual se administró la muestra de prueba se componía de siete ratones, mientras que el grupo testigo se componía de diez ratones. Se emplearon como animales huéspedes ratones macho de seis semanas de edad (BDF_{1}, 25 \pm 2,5 g).
Se diluyeron con solución de Hanks fría células de sarcoma de células de retículo de ratón M5076, cultivadas de manera rutinaria en fluido abdominal de ratones macho C57BL/6, y 1,0x10^{6} células de éstas fueron trasplantadas subcutáneamente a la mama izquierda de cada ratón. Se administraron por vía abdominal muestras preparadas suspendiendo los compuestos de prueba en hidroxipropilcelulosa (HPC) al 1%, durante 9 días después del día del transplante. Cuando habían transcurrido 21 días desde el transplante del tumor, los ratones fueron sacrificados, y se extirparon los tumores para medir el peso de tumor de los grupos respectivos.
El efecto de la muestra fue calculado como inhibición del crecimiento del tumor, mediante la fórmula siguiente:
Inhibición del crecimiento tumoral (%) = (1-T/C)x100
T: peso del tumor del grupo al que se había administrado muestra
C: peso del tumor del grupo testigo
En la Tabla 2 se ofrecen los resultados.
TABLA 2
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Los resultados de los ensayos precedentes revelan que los compuestos de la presente invención presentan también un notable efecto de inhibición del crecimiento de células cancerosas en ensayos in vivo, y que aparentemente presentan efectos excelentes incluso en comparación con la inhibición del crecimiento por parte de los testigos A y B administrados en cantidades adecuadas.
Más aún, se ha hallado que los compuestos de la presente invención presentan un notable efecto de inhibición del crecimiento de células cancerosas, incluso cuando en el ensayo precedente se administraron las muestras por vía oral.
Ensayo 3
Se determinó la toxicidad aguda administrando por vía oral o por vía abdominal los compuestos 9 o 22 de la presente invención, ajustados con agua destilada a la que se había añadido 1% de hidroxipropilcelulosa, a ratones macho BDF_{1} (de seis semanas de edad, con un peso corporal de 25 \pm 2,5 g), y se determinó la DL_{50} tras observarlos durante 14 días. Se halló que la DL_{50} de cualquiera de los compuestos se situaba en 400-800 mg/kg.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a mamíferos, y en especial a seres humanos, por vía oral o por vía parenteral. En la administración por vía oral, los compuestos pueden encontrarse en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, polvos, gránulos, cápsulas, microcápsulas, jarabes y similares; y para la administración por vía parenteral, en forma de inyecciones que pueden incluir formas liofilizadas solubles, supositorios, y similares. En la preparación de estas formas se pueden emplear excipientes, agentes aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, suspensionantes, emulsionantes, antisépticos, estabilizantes y dispersantes, farmacéuticamente aceptables, por ejemplo lactosa, sacarosa, almidón, dextrina, celulosa cristalina, caolín, carbonato cálcico, talco, estearato magnésico, agua destilada y solución salina fisiológica.
La dosificación para seres humanos puede depender del estado de la enfermedad que ha de ser tratada, de la edad y del peso del paciente, y de cuestiones similares. La dosificación diaria para un adulto puede situarse en el intervalo de 200 a 2.000 mg, y puede ser administrada en dosis divididas, 2 ó 3 veces al día.
Mejor modo de realizar la invención
En lo que sigue se ilustra más específicamente la presente invención con referencia a los ejemplos que figuran a continuación. Debe señalarse, no obstante, que la presente invención no está limitada a estos ejemplos.
Ejemplo 1 2-(bencimidazol-1-il)-4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 1)
(1) Se enfrió hasta -5ºC cloruro cianúrico (10,0 g, 54 mmol) disuelto en acetona (100 ml), se añadió lentamente trietilamina (4,7 ml, 49 mmol), y después se añadió lentamente, gota a gota, morfolina (7,5 g, 54 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante una hora, y después se agitó a temperatura ambiente también durante una hora. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua (500 ml). Mediante filtración se recogieron los cristales precipitados, se lavaron con una cantidad traza de acetona, y se secaron para obtener 9,7 g (rendimiento 69%) de 2,4-dicloro-6-morfolino-1,3,5-triazina en forma de cristales incoloros, con un punto de fusión de 155ºC-157ºC.
(2) Se enfrió hasta -5ºC la 2,4-dicloro-6-morfolino-1,3,5-triazina obtenida (6,0 g, 25 mmol), disuelta en DMF (100 ml), se añadieron carbonato potásico anhidro (5 g, 36 mmol) y bencimidazol (3,0 g, 35 mmol), se agitó durante 30 minutos, y se continuó agitando después a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua (500 ml) a la mezcla de reacción. Mediante filtración se recogieron los cristales precipitados, se lavaron con una cantidad traza de acetona, y se secaron para obtener 5,2 g (rendimiento 64%) de 2-(bencimidazol-1-il)-4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazina en forma de cristales incoloros, con un punto de fusión de 201ºC-203ºC.
(3) A la 2-(bencimidazol-1-il)-4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazina obtenida (320 mg, 1,0 mmol), disuelta en DMF (20 ml), se añadieron carbonato potásico (430 mg, 3,2 mmol) y cis-2,6-dimetilmorfolina (140 mg, 1,2 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y al residuo obtenido se añadieron diclorometano y agua, y se agitó para mezclarlo. Se lavó con agua la capa orgánica separada, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 360 mg (rendimiento: 90%) del compuesto del título como cristales incoloros.
Punto de fusión: 195-197ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,30 (6H, m), 2,5-2,8 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,8-4,0 (8H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=9 Hz), 8,36 (1H, d, J=9 Hz), 8,97 (1H, s)
MS m/z: 395 (M^{+})
Los siguientes compuestos fueron obtenidos de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, a partir de los materiales de partida correspondientes.
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (compuesto 2)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 222-224ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 3,8-4,0 (16H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 8,97 (1H, s)
MS m/z: 367 (M^{+})
\bullet 2-(2-metilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (compuesto 3)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 218-220ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,95 (3H, s), 3,7-3,8 (8H, m), 3,7-3,9 (8H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 8,1-8,2 (1H, m)
MS m/z: 381 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-ciano-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 4)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 271-273ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 3,7-4,1 (8H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=8 Hz), 8,37 (1H, d, J=8 Hz), 8,95 (1H, s)
MS m/z: 307 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(4-hidroxipiperidino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 5)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 201-203ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,5-1,7 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,8-4,1 (9H, m), 4,3-4,5 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=9 Hz), 8,39 (1H, d,J=9 Hz), 8,99 (1H, s)
MS m/z: 381 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(2-trifluorometilmorfolino)-1,3,5-triazina (compuesto 6)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 140-142ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 3,1-3,3 (2H, m), 3,6-4,0 (10H, m), 4,1-4,3 (1H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 4,7-4,9 (1H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,89 (1H, d, J=6 Hz), 8,38 (1H, d, J=8 Hz), 9,14 (1H, s ancho)
MS m/z: 435 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 7)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 172-174ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,35 (3H, d, J=7 Hz), 1,40 (3H, d, J=7 Hz), 3,36 (1H, dt, J=5 Hz, 13 Hz), 3,7-4,0 (11H, m), 4,4-4,7 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,37 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,98 (1H, s)
MS m/z: 395 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina (compuesto 8)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 204-206ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,2-1,5 (12H, m), 2,5-2,8 (2H, m), 3,36 (1H, dt, J=4Hz, 13 Hz), 3,6-4,0 (5H, m), 4,4-4,8 (4H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,37 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,98 (1H, s)
MS m/z: 423 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 9)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 166-168ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,2-1,4 (6H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 3,6-4,0 (10H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J=2 Hz, J=6 Hz), 8,37 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,97 (1H, d, J=2 Hz)
MS m/z: 395 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina (compuesto 10)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 189-191ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,2-1,4 (12H, m), 2,5-2,8 (2H, m), 3,1-3,4 (1H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 3,9-4,1 (1H, m), 4,3-5,8 (4H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,37 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,98 (1H, d, J=2 Hz))
MS m/z: 423 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 11)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 172-173ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,28 (6H, s), 3,4-4,0 (14H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,3-8,5 (1H, m), 8,97 (1H, s)
MS m/z: 395 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-etilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 12)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 140-142ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,05 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 2,7-2,9 (1H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,3-3,5 (1H, m), 3,5-4,1 (10H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,38 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,97 (1H, s)
MS m/z: 395 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-clorometilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 13)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 181-183ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,9-3,1 (1H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 3,6-4,2 (13H, m), 4,5-4,9 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=6 Hz), 8,38 (1H, d, J=7 Hz), 8,97 (1H, s)
MS m/z: 415 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(trans-2,6-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina(compuesto 14)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 210-212ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,2-1,3 (6H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,7-4,1 (12H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 7,3-7,4 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 8,97 (1H, s)
MS m/z: 395 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-piperidino-1,3,5-triazina (compuesto 15)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 160-162ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,5-1,8 (6H, m), 3,7-4,0 (12H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=9 Hz), 8,39 (1H, d, J=9 Hz), 8,99 (1H, s)
MS m/z: 365 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 16)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 159-161ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,30 (3H, d, J=6 Hz), 2,7-2,9 (1H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,5-4,1 (11H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=6 Hz), 8,38 (1H, d, J=8 Hz), 9,14 (1H, s)
MS m/z: 381 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazina (compuesto 17)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 202-205ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,96 (4H, m), 3,7-4,0 (12H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=9 Hz), 8,38 (1H, d, J=9 Hz), 8,98 (1H, s)
MS m/z: 366 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-[2-(t-butoxicarbonilaminometil)morfolino]-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 18)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 155-158ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,46 (9H, s), 2,8-3,0 (1H, m), 3,1-3,3 (2H, m), 3,4-3,7 (2H, m), 3,7-4,0 (10H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 4,8-5,0 (1H, s ancho), 7,3-7,5 (2H, m), 7,89 (1H, d, J=7 Hz), 8,39 (1H, d, J=7 Hz), 9,14 (1H, s)
MS m/z: 496 (M^{+})
\bullet 2-(5,6-dimetilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (compuesto 30)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 200-202ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,38 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,8-4,1 (16H, m), 7,56 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,85 (1H, s)
MS m/z: 395 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-[2-(N-bencil-N-metilaminometil)morfolino]-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 31)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 112-118ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,2-2,4 (3H, s ancho), 2,5-4,8 (19H, m), 7,2-7,4 (7H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,3-8,5 (1H, s ancho), 8,98 (1H, s)
MS m/z: 500 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-fluorometilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 32)
Aspecto: cristales incoloros
Punto de fusión: 194-196ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,9-3,3 (2H, m), 3,6-4,0 (9H, m), 4,0-4,2 (1H, m), 4,4-4,8 (5H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=7 Hz), 8,36 (1H, d, J=7 Hz), 8,97 (1H, s)
MS m/z: 399 (M^{+})
\bullet 4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-2-(2-metilbencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 33)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 173-175ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,28 (6H, d, J=16 Hz), 2,6-2,8 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,5-4,0 (10H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 7,6-7,8 (1H, m), 8,1-8,3 (1H, m)
MS m/z: 409 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-hidroximetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 34)
Aspecto: cristales incoloros
Punto de fusión: 207-209ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,1-2,2 (1H, m), 2,9-3,3 (2H, m), 3,7-4,2 (13H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=9 Hz), 8,37 (1H, d, J=9 Hz), 9,00 (1H, s)
MS m/z: 397 (M^{+})
\bullet 4,6-bis(cis-2,6-dimetilmorfolino)-2-(2,5,6-trimetilbencimidazol-1-il)-1,3,5-triazina (compuesto 35)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 203-205ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,29 (12H, d, J=6 Hz), 2,37 (6H, s), 2,5-2,8 (4H, m), 2,92 (3H, s), 3,6-3,8 (4H, m), 4,5-4,7 (4H, m), 7,43 (1H, s), 8,03 (1H, s)
MS m/z: 465 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(3-hidroxipiperidino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 36)
Aspecto: cristales incoloros
Punto de fusión: 225-226ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,5-1,8 (2H, m), 1,8-2,1 (2H, m), 2,20 (1H, d, J=4 Hz), 3,5-4,2 (12H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,80 (1H, d, J=9 Hz), 8,37 (1H, d, J=9 Hz), 8,96 (1H, s)
MS m/z: 381 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(4-oxopiperidino)-1,3,5-triazina (compuesto 37)
Aspecto: cristales incoloros
Punto de fusión: 220-222ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,58 (4H, t, J=6 Hz), 3,8-3,9 (4H, m), 3,9-4,0 (4H, m), 4,1-4,3 (4H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=9 Hz), 8,38 (1H, d, J=9 Hz), 8,99 (1H, s)
MS m/z: 379 (M^{+})
\bullet 2-(4-acetoxipiperidino)-4-(bencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 38)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 153-155ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,10 (3H, s), 3,6-4,0 (10H, m), 4,1-4,4 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=9 Hz), 8,38 (1H, d, J=9 Hz), 8,98 (1H, s)
MS m/z: 423 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 39)
Aspecto: cristales incoloros
Punto de fusión: 210-212ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,37 (3H, s), 2,4-2,6 (4H, m), 3,7-4,1 (12H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=9 Hz), 8,38 (1H, d, J=9 Hz), 8,98 (1H, s)
MS m/z: 380 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-dimetilamino-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 40)
Aspecto: cristales incoloros
Punto de fusión: 135-137ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 3,20 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,7-4,0 (8H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=9 Hz), 8,44 (1H, d, J=9 Hz), 9,00 (1H, s)
MS m/z: 325 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-[N-(2-hidroxietil)-N-metilamino]-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 41)
Aspecto: cristales incoloros
Punto de fusión: 162-165ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,0 (12H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,7-7,9 (1H, m), 8,3-8,5 (1H, m), 8,96 (1H, s)
MS m/z: 355 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-[N,N-di(2-hidroxietil)amino]-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 42)
Aspecto: cristales incoloros
Punto de fusión: 220-222ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 3,7-4,0 (16H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,7-7,9 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 8,93 (1H, s)
MS m/z: 385 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-[1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 48)
Aspecto: cristales incoloros
Punto de fusión: 214-216ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,7-1,9 (4H, m), 3,7-4,1 (16H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 7,7-7,9 (1H, m), 8,3-8,5 (1H, m), 8,98 (1H, s)
MS m/z: 423 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-(N-etil-N-2-morfolinoetil)amino-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 49)
Aspecto: cristales incoloros
Punto de fusión: 158-162ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,2-1,4 (3H, m), 2,5-2,7 (7H, m), 3,6-3,9 (15H, m), 7,3-7,4 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,4-8,5 (1H, m), 8,9-9,0 (1H, m)
MS m/z: 438 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-[3-(4-t-butoxicarbonilaminobutil)piperidino]-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 50)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 143-145ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,2-2,0 (22H, m), 2,6-2,9 (1H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 3,7-4,0 (8H, m), 4,4-4,8 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,3-8,5 (1H, m), 8,98 (1H, s)
MS m/z: 536 (M^{+})
\bullet 4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-2-(2-metilbencimidazol-1-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazina (compuesto 51)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 213-215ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,25 (6H, d, J=16 Hz), 2,7-2,8 (6H, m), 2,94 (3H, s), 3,5-3,8 (2H, m), 4,1-4,3 (4H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 7,6-7,8 (1H, m), 8,1-8,2 (1H, m)
MS m/z: 425 (M^{+})
Ejemplo 2 2-(bencimidazol-1-il)-4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (compuesto 19)
(1) Se enfriaron hasta -5ºC 30,5 g (167 mmol) de 2,4,6-tricloropirimidina disueltos en DMF (300 ml), se añadieron carbonato potásico (40 g) y bencimidazol (17,7 g, 150 mmol), y se agitó durante 30 minutos. Se continuó agitando después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (500 ml) a la mezcla de reacción, y mediante filtración se recogieron los cristales precipitados. Los cristales brutos obtenidos fueron purificados mediante cromatografía sobre gel de sílice para obtener 12,8 g (rendimiento 32%) de 2-(bencimidazol-1-il)-4,6--dicloropirimidina en forma de cristales incoloros, con un punto de fusión de 173ºC-175ºC.
(2) Se enfrió hasta -5ºC la 2-(bencimidazol-1-il)-4,6-dicloropirimidina obtenida (2,08 g, 7,85 mmol), disuelta en DMF (30 ml), se añadieron carbonato potásico anhidro (3,0 g, 22 mmol) y morfolina (0,68 g, 7,85 mmol), y se agitó durante 30 minutos. Se continuó agitando después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se añadieron cloruro de metileno y agua, y se agitó para mezclarlo. Se separó la capa orgánica y lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 1,90 g (rendimiento: 77%) de 2-(bencimidazol-1-il)-4-cloro-6-morfolinopirimidina con un punto de fusión de 178ºC-181ºC.
(3) A la 2-(bencimidazol-1-il)-4-cloro-6-morfolinopirimidina obtenida (318 mg, 1,00 mmol) disuelta en solución de dioxano-agua (4:1), se añadieron hidróxido sódico (100 mg, 4,3 mmol) y cis-2,6-dimetilmorfolina (126 mg, 1,20 mmol), y se agitó a 80ºC durante 12 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y se mezcló el residuo obtenido con cloruro de metileno y con agua, y se agitó. Se separó de la mezcla la capa orgánica, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 340 mg del compuesto del título (rendimiento: 86%).
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 196-197ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,30 (6H, d, J=6 Hz), 2,65 (6H, t, J=12 Hz), 3,6-3,8 (6H, m), 3,85 (4H, t, J=10 Hz), 4,15 (2H, d, J=12 Hz), 5,45 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,37 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,95 (1H, s)
MS m/z: 394 (M^{+})
Los siguientes compuestos fueron obtenidos de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, a partir de los materiales de partida correspondientes.
\bullet (2-bencimidazol-1-il)- 4-(trans-2,6-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (compuesto 20)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 185-187ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,29 (6H, d, J=7 Hz), 3,3-3,5 (2H, m), 3,6-3,9 (10H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 5,43 (1H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=6 Hz), 8,38 (1H, d, J=6 Hz), 8,96 (1H, m)
MS m/z: 394 (M^{+})
\bullet (2-bencimidazol-1-il)- 4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (compuesto 21)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 163-165ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,37 (3H, d, J=7 Hz), 1,39 (3H, d, J=7 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,6-4,2 (13H, m), 5,44 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=9 Hz), 8,38 (1H, d, J=9 Hz), 8,96 (1H, s)
MS m/z: 394 (M^{+})
\bullet (2-bencimidazol-1-il)- 4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (compuesto 22)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 179-181ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 1,24 (3H, d, J=7 Hz), 3,1-3,3 (1H, m), 3,6-4,3 (13H, m), 5,44 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=9 Hz), 8,38 (1H, d, J=9 Hz), 8,96 (1H, s)
MS m/z: 394 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-tiomorfolino-pirimidina (compuesto 23)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 242-244ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,71 (4H, s ancho), 3,80 (4H, s ancho), 3,8-4,0 (4H, m), 4,1-4,3 (4H, m), 5,45 (1H, s), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J=2 Hz, 7 Hz), 8,38 (1H, dd, J=2 Hz, 7 Hz),m), 8,97 (1H, m)
MS m/z: 382 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-pirimidina (compuesto 24)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 190-193ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 3,01 (4H, t, J=5 Hz), 3,6-3,8 (8H, m), 3,85 (4H, t, J=5 Hz), 5,48 (1H, s), 7,3-7,5 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=9 Hz), 8,40 (1H, d, J=9 Hz), 8,97 (1H, s)
MS m/z: 365 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4-[2-(t-butoxicarbonilaminometil)morfolino]-6-morfolinopirimidina (compuesto 25)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 183-185ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,47 (9H, s), 2,8-3,0 (1H, m), 3,0-3,2 (1H, m), 3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,6 (1H, m), 3,6-3,8 (5H, m), 3,8-3,9 (4H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,9-5,0 (1H, ancho), 5,48 (1H, s), 7,3-7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=8 Hz), 8,36 (1H, d, J=8 Hz), 8,95 (1H, s)
MS m/z: 495 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina (compuesto 43)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 247-249ºC
NMR (DMSO-d_{6}) \delta : 3,6-3,8 (16H, m), 5,90 (1H, s), 7,29 (1H, t, J=8 Hz), 7,37 (1H, t, J=8 Hz), 7,72 (1H, d, J=8 Hz), 8,37 (1H, d, J=8 Hz), 9,08 (1H, s)
MS m/z: 366 (M^{+})
\bullet 2,4-di(bencimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina (compuesto 44)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 276-278ºC
NMR (DMSO-d_{6}) \delta : 3,7-4,0 (8H, m), 7,14 (1H, s), 7,3-7,5 (4H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 8,35 (1H, d, J=8 Hz), 8,45 (1H, d, J=8 Hz), 9,16 (1H, s), 9,21 (1H, s)
MS m/z: 397 (M^{+})
\bullet 4-(bencimidazol-1-il)-2,6-dimorfolinopirimidina (compuesto 45)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 231-233ºC
NMR (DMSO-d_{6}) \delta : 3,6-3,8 (16H, m), 6,55 (1H, s), 7,2-7,5 (2H, m), 7,74 (1H, d, J=7 Hz), 8,29 (1H, d, J=7 Hz), 9,01 (1H, s)
MS m/z: 366 (M^{+})
\bullet 4,6-di(bencimidazol-1-il)-2-morfolinopirimidina (compuesto 46)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 301-303ºC
NMR (DMSO-d_{6}) \delta : 3,8-4,0 (8H, m), 7,41 (2H, t, J=7 Hz), 7,46 (2H, t, J=7 Hz), 7,65 (1H, s), 7,80 (2H, d, J=7 Hz), 8,43 (2H, d, J=7 Hz), 9,21 (1H, s)
MS m/z: 397 (M^{+})
\bullet 2-(bencimidazol-1-il)-5-bromo-4,6-dimorfolinopirimidina (compuesto 47)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 181-185ºC
NMR (CDCl_{3}) \delta : 3,6-3,7 (8H, m), 3,8-3,9 (8H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 8,92 (1H, s)
MS m/z: 446 (M^{+})
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 2-(2-aminometilmorfolino)-4-(bencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 26)
Se agitaron, a temperatura ambiente y durante 1 hora, 125 mg (0,315 mmol) de 2-(bencimidazol-1-il)-4-[2-(t-butoxicarbonilaminometil)morfolino]-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 18) en 2 ml de solución 4N de cloruro en dioxano. Se eliminó el disolvente y se añadieron 5 ml de éter. Se separaron por filtración los cristales precipitados, y se lavaron con 10 ml de éter para obtener 95 mg del compuesto del título (rendimiento: 90%).
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: >250ºC
NMR (D_{2}O) \delta : 2,9-3,2 (3H, m), 3,4-3,8 (11H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,1-4,4 (2H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 7,36 (1H, d, J=7 Hz), 7,98 (1H, d, J=8 Hz), 9,09 (1H, s)
MS m/z: 397 [M+1]^{+}
Los siguientes compuestos fueron obtenidos de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3, a partir de los materiales de partida correspondientes.
\bullet hidrocloruro de 2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(1-piperazinil)-1,3,5-triazina (compuesto 27)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 260-265ºC
NMR (D_{2}O) \delta : 3,3-3,5 (4H, m), 3,7-4,0 (8H, m), 4,0-4,2 (4H, m), 7,4-7,7 (2H, m), 7,7-7,9 (1H, m), 8,0-8,2 (1H, m), 9,4-9,6 (1H, ancho)
MS m/z: 367 [M+1]^{+}
\bullet hidrocloruro de 2-(2-aminometilmorfolino)-4-(bencimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina (compuesto 28)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 94-96ºC
NMR (D_{2}O) \delta : 2,6-2,8 (1H, m), 2,9-3,2 (3H, m), 3,3-3,8 (9H, m), 3,8-4,2 (4H, m), 5,40 (1H, s), 7,3-7,5 (2H, m), 7,61 (1H, d, J=8 Hz), 8,0-8,1 (1H, ancho), 9,44 (1H, s)
MS m/z: 396 [M+1]^{+}
\bullet hidrocloruro de 2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(1-piperadinil)-pirimidina (compuesto 29)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: 266-270ºC
NMR (D_{2}O) \delta : 3,4-3,5 (4H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 3,8-4,0 (8H, m), 5,56 (1H, s), 7,5-7,7 (2H, m), 7,78 (1H, d, J=8 Hz), 8,17 (1H, d, J=8 Hz), 9,65 (1H, s)
MS m/z: 366 [M+1]^{+}
\bullet hidrocloruro de 2-(bencimidazol-1-il)-4-(N-etil-N-2-morfolinoetil)amino-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 52)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: >250ºC
NMR (D_{2}O) \delta : 1,1-1,3 (3H, m), 3,2-4,1 (20H, m), 4,7-4,8 (2H, m), 7,4-7,6 (2H, m), 7,6-7,8 (1H, m), 8,2-8,4 (1H, m), 9,3-9,5 (1H, m)
MS m/z: 439 [M+1]^{+}
\bullet hidrocloruro de 2-[3-(4-aminobutil)piperidino]-4-(bencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 53)
Aspecto: cristales incoloros.
Punto de fusión: >250ºC
NMR (D_{2}O) \delta : 1,2-2,0 (12H, m), 2,6-3,2 (3H, m), 3,7-4,0 (8H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,3-8,5 (1H, m). 8,98 (1H, s)
MS m/z: 437 [M+1]^{+}
Capacidad de explotacion industrial
Los compuestos de la presente invención presentan según se ha evidenciado intensa actividad antitumoral, sin actividad inhibidora de aromatasas, en comparación con derivados de s-triazina y de pirimidina convencionales, y pueden ser aplicados al tratamiento de cánceres sólidos.

Claims (10)

1. Un compuesto heterocíclico en el cual s-triazina o pirimidina está sustituida con bencimidazol y morfolina, y que está representado por la fórmula (I), o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo:
9
en la cual X e Y representan respectivamente átomo de nitrógeno, o bien uno de ellos representa átomo de nitrógeno y el otro representa C-R_{7} en donde R_{7} representa hidrógeno o átomo de halógeno;
R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5} y R_{6} representan átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} representa morfolino (que puede estar sustituido con uno o dos alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroximetilo, monohalogenometilo ó -CH_{2}NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} representa átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} y R_{9} representa átomo de hidrógeno, (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo o bencilo), piperidino (que puede estar sustituido con hidroxi, acetoxi, oxo, etilendioxi o amino-(alquilo C_{1}-C_{6}), piperazinilo (que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}), tiomorfolino, bencimidazolilo, ciano o -NR_{10}R_{11} en donde R_{10} y R_{11} representan átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi-(alquilo C_{1}-C_{6}) o morfolino-(alquilo C_{1}-C_{6}).
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual uno de X e Y es átomo de nitrógeno.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual uno de X e Y es átomo de nitrógeno y tanto R_{1} como R_{2} son metilo.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual uno de X e Y es átomo de nitrógeno; tanto R_{1} como R_{2} son metilo, y R_{3} es morfolino.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual uno de X e Y es átomo de nitrógeno; tanto R_{1} como R_{2} son metilo; R_{3} es morfolino, y R_{4}, R_{5} y R_{6} son todos ellos átomos de hidrógeno.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual tanto X como Y son átomos de nitrógeno.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual tanto X como Y son átomos de nitrógeno y tanto R_{1} como R_{2} son metilo.
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual tanto X como Y son átomos de nitrógeno; tanto R_{1} como R_{2} son metilo, y R_{3} es morfolino.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual tanto X como Y son átomos de nitrógeno; tanto R_{1} como R_{2} son metilo; R_{3} es morfolino, y R_{4}, R_{5} y R_{6} son todos ellos átomos de hidrógeno.
10. Un agente antitumoral que comprende al menos uno de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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