ES2213407T3 - Derivados de benzofurano, procedimiento para su preparacion, y sus usos. - Google Patents

Derivados de benzofurano, procedimiento para su preparacion, y sus usos.

Info

Publication number
ES2213407T3
ES2213407T3 ES99973289T ES99973289T ES2213407T3 ES 2213407 T3 ES2213407 T3 ES 2213407T3 ES 99973289 T ES99973289 T ES 99973289T ES 99973289 T ES99973289 T ES 99973289T ES 2213407 T3 ES2213407 T3 ES 2213407T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
aryl
atom
carbonyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99973289T
Other languages
English (en)
Inventor
Shigenori Ohkawa
Yasuyoshi Arikawa
Kouki Kato
Masahiro Okura
Masaki Setoh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2213407T3 publication Critical patent/ES2213407T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula en la cual R1 y R2 son los mismos o diferentes y es cada uno (i) un átomo de hidrógeno; (ii) un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-6, o un grupo arilo C6-14, que pueden tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilendioxilo C1-3, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C1-6 que puede estar halogenado, (6) alquenilo C2-6 que puede estar halogenado, (7) alquinilo C2-6 que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C3-6 que puede estar halogenado, (9) arilo C6-14, (10) alcoxilo C1-6 que puede estar halogenado, (11) alquiltío C1-6 que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C1~6-amino, (15) mono-aril C6~14-amino, (16) di-alquil C1~6-amino, (17) di-aril C6-14 amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C1~6-carbonilo, cicloalquil C3~6-carbonilo, alcoxi C1~6-carbonilo, aril C6~14-carbonilo, aralquil C7~16-carbonilo, ariloxi C6~14-carbonilo, aralquiloxi C7~16-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C C1~6-carbamoílo, ddi-alquil C1-6carbamoílo, aril C6~14-carbamoílo, tiocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C1~6-sulfonilo, aril C6~14-sulfonilo, alquil C1_6sulfinilo, y aril C6~14-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C1~6-carboxamido, aril C6~14-carboxamido, alcoxi C1~6-carboxamido, alquil C1~6-sulfonilamino, y aril C6~14-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C1~6-carboniloxilo, aril C6~14-carboniloxilo, alcoxi C1-6carboniloxilo, mono-alquil C1~6-carbamoiloxilo, di-alquil C1~6-carbamoiloxilo, aril C6~14-carbamoiloxilo ynicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C1-6, arilo C6-14, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) ariloxilo C6_-4, o (iii) un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, que puede tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilendioxilo C1-3, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C1-6 que puede estar halogenado, (6) alquenilo C2-6 que puede estar halogenado, (7) alquinilo C2-6 que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C3-6 que puede estar halogenado, (9) arilo C6-14, (10) alcoxilo C1-6 que puede estar halogenado, (11) alquiltío C1-6 que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C C1~6-amino, (15)mono-aril C6~14-amino, (16) di-alquil C1~6-amino, (17) di-aril C6~14-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C1-66-carbonilo, cicloalquil C3~6-carbonilo, alcoxi C1~6-carbonilo, aril C6~14-carbonilo, aralquil C7~16-carbonilo, ariloxi C6~14-carbonilo, aralquiloxi C7~16-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C1~6-carbamoílo, di-alquil C1~6-carbamoílo, aril C6~14-carbamoílo, tíocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomosseleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C1~6-sulfonilo, arilC6~14-sulfonilo, alquil C1-6sulfinilo, y aril C6~14-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C1-6carbonilamino, aril C6~14-carbonilamino, alcoxi C1~6-carbonilamino, alquil C1~6-sulfonilamino, y aril C6~14-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C1-66-carboniloxilo, aril C6~14-carboniloxilo, alcoxi C1-66-carboniloxilo, mono-alquil C1~6-carbamoiloxilo, di-alquil C1~6-carbamoiloxilo, aril C6~14-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C1_6, arilo C6-14, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) un ariloxilo C6-14, o (iv) R1 y R2 forman, conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un cicloalcano C3_8 o un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene, además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, que puede tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilendioxilo C1-3, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C1-6 que puede estar halogenado, (6) alquenilo C2-6 6 que puede estar halogenado, (7) alquinilo C2-6 que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C3-6 6 que puede estar halogenado, (9) arilo C6-14, (10) alcoxilo C1-6 que puede estar halogenado, (11) alquiltío C1-6 que puede 105

Description

Derivados de benzofurano, procedimiento para su preparación, y sus usos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados novedosos de benzofurano, a su producción, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Más específicamente, se refiere a compuestos que tienen actividades farmacológicas excelentes tales como una actividad similar a factor neurotrófico, una actividad intensificadora de la actividad de factor neurotrófico, una actividad inhibitoria de neurodegeneración, una actividad inhibidora de toxicidad de \beta-amiloide y similares, y son efectivos como drogas profilácticas y terapéuticas para enfermedades neurodegenerativas y
similares.
Técnica anterior
Las enfermedades neurodegenerativas son enfermedades progresivas que causan lesiones de destrucción tales como la muerte de célula nerviosa. Como enfermedades neurodegenerativas principales, se han conocido enfermedades nerviosas centrales tales como el mal de Alzheimer, el mal de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS, amyotrophic lateral sclerosis), mal de Hantington, y similares y neuropatías periféricas tales como, típicamente, neuropatía diabética. Muchas de ellas se relacionan con el envejecimiento y, de hecho, el comienzo se incrementa con aquél, si bien existe un caso en el cual el comienzo se produce incluso a una edad media y aún a una edad más joven.
Como un resultado de estudios sobre la estructura y función del cerebro, los roles de los neurotransmisores y de los factores neurotróficos, etc., han sido gradualmente elucidados, pero muchas partes de las causas de neurodegeneración son aún desconocidas. Solamente en el caso del mal de Parkinson, se ha clarificado la relación entre el mismo y un neurotransmisor específico, a saber la dopamina, por cuanto la L-dopa, que es el precursor de la dopamina, ha sido utilizado como una droga para reducir los síntomas nerviosos y para recuperar la función. Sin embargo, la L-dopa no suprime el progreso de la neurodegeneración, y el efecto de la L-dopa se pierde gradualmente con el avance de la condición mórbida, es decir la degeneración y la deficiencia de las células nerviosas basadas en dopamina. Asimismo, el mal de Alzheimer es una enfermedad que es causada por la degeneración y deficiencia de una variedad de células nerviosas tales como las células nerviosas basadas en acetilcolina, las células nerviosas basadas en monoamina, y similares y, en lo concerniente a las drogas para el mismo, se han comercializado o se encuentran en desarrollo inhibidores de colinesterasa. Sin embargo, del mismo modo que la L-dopa en el caso del mal de Parkinson, se encuentran todavía dentro de la región de terapia sintomática, mejorando los síntomas nerviosas temporariamente.
De acuerdo con ello, no se han informado hasta el momento presente de ninguna droga que proteja las células nerviosas de la toxicidad de factores que causan la muerte de la célula, suprimiendo con ello el avance de enfermedades neurodegenerativas que incluyen mal de Alzheimer y mal de Parkinson.
Además, se dice que la muerte celular en enfermedades neurodegenerativas es causada por la toxicidad de los factores que son intrínsecos para las enfermedades respectivas y, por ejemplo, en el mal de Alzheimer, se considera que el \beta-amiloide endógeno es un factor que causa de la muerte celular. El \beta-amiloide es una proteína que constituye la placa senil, que es una característica neuropatológica que se ha visto en el cerebro de un paciente que sufre de mal de Alzheimer, y está compuesto por 40 a 43 aminoácidos. Se ha elucidado que la adición de este \beta-amiloide a un cultivo primario de células nerviosas de hipocampo causan muerte de la célula nerviosa [Science, Vol. 245, páginas 417-420 (1989)] y también, se ha demostrado que la coagulación de \beta-amiloide es indispensable para la expresión de su toxicidad y similares [Neurobiology of Aging, Vol 13., páginas 587-590 (1992) y Journal of Molecular Biology, Vol. 218, páginas 149-163 (1991)]. Para el mecanismo de expresión de toxicidad de \beta-amiloide, se ha concebido que 1) el \beta-amiloide forma un canal de ion para permitir una afluencia de iones de calcio, 2) el \beta-amiloide acelera la generación de radicales libres, 3) el \beta-amiloide activa la quinasa I de proteína tau (TPK-I, tau protein kinase) para promover la fosforilación de tau, 4) el \beta-amiloide activa la microglia, a partir de la cual es secretada la neurotoxina, y similares.
Recientemente, se ha elucidado que los factores neurotróficos tales como IGF-1 (insulin-like growth factor, factor de crecimiento similar a insulina), NGF (nerve growth factor, factor de crecimiento nervioso) y similares, inhiben la apoptosis de las células nerviosas por el \beta-amiloide y similares, y que, como su mecanismo, la inhibición de TPK-I/GSK-3\beta (glycogen synthetase kinase 3 \beta, quinasa de sintetasa de glucógeno 3\beta) por activación de la kinasa de PI-3 está involucrada en la inhibición de apoptosis [Journal of Neuroscience (J. Neurosci.), Vol. 11, páginas 2552-2563 (1991), Science, Vol. 267, páginas 2003-2005 (1995), y The Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), Vol. 272, 154-161 (1997)]. Cuando la quinasa de PI-3 es inhibida por el \beta-amiloide y es activada la TPK-I/GSK-3\beta, es inhibida la deshidrogenasa de piruvato (PDH, piruvate dehydrogenase), afectando de este modo el sistema de reacción sintético de la acetil-colina de modo que disminuye el contenido de acetilcolina. Este hecho concuerda con una observación que el contenido de acetilcolina se encuentra reducido en el cerebro de un paciente que sufre de mal de Alzheimer. Por el contrario, se espera que la activación de la kinasa de PI-3 de cómo resultado no solamente la prevención de la muerte de la célula nerviosa, sino también un incremento en el contenido de acetilcolina en el cerebro, mejorando con ello los síntomas nerviosos. Además, se puede esperar que la inhibición de TPK-I/GSK-3\beta incremente la utilización de glucosa intercerebral, que se encuentra disminuida en el mal de Alzheimer [The Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), Vol. 269, 3568-3573 (1994) y Endocrinology, Vol. 125, páginas 314-320 (1989)].
Además, se han dado a conocer los compuestos siguientes como compuestos que tienen un grupo heterocíclico condensado que contiene nitrógeno sobre el anillo de benceno que está condensado con un anillo de furano o un anillo de dihidrofurano.
1) Como compuestos que tienen una actividad inhibidora de la resorción ósea y del metabolismo óseo, los compuestos que son representados por la fórmula:
1
en la cual R^{1} es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, amino, acilamino, nitro, halógeno o hidroxi-alquilo inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados;
R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alcoxilo inferior, acil-alquilo inferior, arilo, ciano, mono- (o di- o tri-) halo-alquilo inferior, alquil inferior-tío o hidroxi-alquilo inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados;
R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquil inferior-alquilo inferior, halógeno, acilo, acil-alquilo inferior, acilamino, acilamino-alquilo inferior, acil-alquenilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, acil-alquil inferior-tio-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, mono- (o di-) alquil inferior-amino, alquil inferior-tio-alquilo inferior, hidroxiimino-alquilo inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados, hidroxi-alquilo inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados, hidroxi-alquil inferior-tio-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, mono (o di-) alcoxi inferior-alquilo inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados, alquilo inferior substituido con arilo que puede tener uno o más substituyentes apropiados, mono- (o di-) alquil inferior-amino-alquilo inferior, alquilo inferior substituido con un grupo heterocíclico que puede tener uno o más substituyentes apropiados, un grupo heterocíclico que puede tener uno o más substituyentes apropiados, tío heterocíclico, tío heterocíclico-alquilo inferior, oxi heterocíclico, oxi heterocíclico-alquilo inferior, aminoimino heterocíclico-alquilo inferior, arilo, amino o nitro;
R^{2} y R^{3} pueden estar combinados entre sí para formar un grupo de
1) alquileno inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados,
2) alquenileno inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados, o
3) la fórmula: -(A^{1})_{m}-W-(A^{2})_{n}-, en la cual cada uno de A^{1} y A^{2} es alquileno inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados o alquenileno inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados, W es -S-, 
\hbox{-S(O)-}
o -N(R^{5})- (en donde R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior o acilo), y cada uno de m y n es un número entero de 0 ó 1;
X es O o S, Y es vinileno o un grupo representado por la fórmula -NHCO-, -NHSO_{2}-, -OCO-, -OCH_{2}-, -NHCOCO-, -NHCOCH=CH-, -NHCOCH_{2}-, -NHCONH- o -N(R^{4})CO- (en donde R^{4} es alquilo inferior); Z es un grupo heterocíclico que puede tener uno o más substituyentes apropiados o arilo que puede tener uno o más substituyentes apropiados;
1 es un número entero de 0 ó 1; y \quimic representa un enlace simple o un enlace doble, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y específicamente,
2
2) Como compuestos que tienen una actividad inhibitoria de formación de peróxidos de lípidos, derivados de ácido 3,5-dihidroxiheptanoico representados por la fórmula:
3
en la cual R^{1} es hidrógeno, nitro, un grupo representado por -N(R^{4})R^{5}-, en el cual cada uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, aralquilo, acilo, aroílo, carbamoílo substituido o sin substituir o tiocarbamoílo substituido o sin substituir, o R^{4} y R^{5} conjuntamente pueden formar un amino cíclico; siendo cada uno de R^{2} y R^{3} hidrógeno o alquilo inferior, y derivados de ácido 3,5-dihidroxiheptanoico representados por la fórmula:
4
en la cual R^{1} es hidrógeno, nitro, un grupo representado por -N(R^{4})R^{5}-, en la cual cada uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, aralquilo, acilo, aroílo, carbamoílo substituido o sin substituir o tiocarbamoílo substituido o sin substituir, o R^{4} y R^{5} conjuntamente pueden formar un amino cíclico; siendo cada uno de R^{2} y R^{3} hidrógeno o alquilo inferior, R^{6} es hidrógeno, alquilo inferior, metal alcalino o metal alcalinotérreo (JP 5-194466 A).
3) Como herbicidas, compuestos representados por la fórmula
5
en la cual R es H, Cl, F, alquilo C_{1}-C_{2} o alcoxilo C_{1}-C_{2}; R_{1} es H, F, Cl, Br, CH_{3}, OCH_{3}, CN, CF_{3}, OCF_{3} u OCF_{2}H; X^{1} es O; R_{2} es H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R_{3} es H, haloalquilo C_{1}-C_{4}, CR_{2}R_{7}CN, CN, CR_{2}R_{4}R_{7}, COCl, COR_{4}, C(NOR_{6})R_{2}, CO_{2}R_{4}, CONR_{4}R_{2}, CHR_{2}OH, CO_{2}(CH_{3})_{2}Si(CH_{3})_{2}, CONR_{2}SO_{2}CH_{3}, CHR_{2}CO_{2}R_{4}, CONHCH(CH_{3})CONHCH(CH_{3})CO_{2}CH_{3}, CHR_{2}COR_{4}, CHR_{2}OSO_{2} (alquilo C_{1}-C_{4}), CHR_{2}OC(O)R_{4}, CHR_{2}OC(O)N(R_{2})_{2}, CHR_{2}OC(O)N(R_{2})OCH_{3}, CHR_{2}OC(O)N(R_{2})Ph, HC=CH_{2} o C\equivCH; R_{4} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, alquil C_{1}-C_{4}-fenilo, alcoxi C_{3}-C_{6}-carbonilalquilo o (CH_{2}CH_{2}O)_{b}R_{2}; b es de 1 a 6; m es 1; n es 1 ó 2: J es
6
(en la cual X e Y son O o S, respectivamente), etc. (USP 4,881,967).
4) como compuestos que tienen actividad antibacteriana, compuestos representados por la fórmula:
7
en la cual cada uno de m y n es 0 ó 1 y la suma de m y n es 1; R es hidrógeno o alquilo inferior; R' es R,
8
o R y R' conjuntamente forman (CH_{3})_{2}N-N=,
9
o forman pirrol o pirrolidina; R'' es R, alquilo inferior, CF_{3}-, o ClCH_{2}-; y R''' es alquilo inferior o CF_{3}-, o sales farmacológicamente aceptables de los mismos (USP 4,212,865).
5) Un compuesto que es un intermediario de síntesis y está representado por la fórmula:
10
[Tetrahedron Letters, Vol. 37, Nº 51, páginas 9183-9186 (1996)].
6) Como compuestos que tienen una actividad inhibitoria de formación de peróxidos de lípido, compuestos representados por la fórmula:
11
en la cual R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo, o un grupo alifático o aromático que puede estar respectivamente substituido; R^{3}, R^{4}, y R^{5} son los mismos o diferentes y cada uno es hidroxilo que puede estar acilado, o amino, alcoxilo o un grupo alifático, que pueden estar respectivamente substituidos, o dos de R^{3}, R^{4}, y R^{5} pueden formar un anillo de carbono homocíclico que puede estar substituido, R^{6} y R^{7} son los mismos o diferentes y cada uno es un grupo alifático que puede estar substituido; y al menos uno de R^{6} y R^{7} tiene metileno en la posición \alpha; y R^{8} y R^{9} son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno, o un grupo alifático o aromático, que puede estar respectivamente substituido, o sales de los mismos (EP-A-483772 y JP 5-140142 A).
7) Como compuestos que tienen actividad inhibitoria de resorción ósea, compuestos representados por la fórmula:
12
en la cual R^{1} es formilo, carbamoil-alquilo inferior, tiomorfolinocarbonil-alquilo inferior, S óxido de tiomorfolinocarbonil-alquilo inferior, piridilaminocarbonil-alquilo inferior, pirazolil-aminocarbonil-alquilo inferior, triazolilaminocarbonil-alquilo inferior, quinolilaminocarbonil-alquilo inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados, 3-piridil-alquil inferior-aminocarbonil-alquilo inferior, 4-piridil-alquil inferior-aminocarbonil-alquilo inferior, piridiletilaminocarbonil-alquilo inerior, N óxido de piridil-alquil inferior-aminocarbonil-alquilo inferior, bencimidazolil-alquil inferior-aminocarbonil-alquilo inferior, N-piridil-alquil inferior-N-acil-alquil inferior-aminocarbonil-alquilo inferior, N-piridil-N-alquil inferior-aminocarbonil-alquilo inferior, alquil inferior-amino-carbonil-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-carbonil-metilo, quinolilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, ciano-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, piridil-alquilo inferior, triazolil-alquilo inferior, pirazolil-alquilo inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados, pirimidinil-alquilo inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados, dihidroftalazinil-alquilo inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados, oxadiazolil-alquilo inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados, alquenilo inferior heterocíclico que puede tener uno o más substituyentes apropiados, alcoxi inferior-alquil inferior-amino-alquilo inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados, aril-alquil inferior-aminocarbonil-alquilo inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados, aril-aminocarbonil-alquilo inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados, ariltio-alquilo inferior que puede tener uno o más substituyentes apropiados, alquilo inferior o un imidazolil-alquilo inferior;
R^{2} es alquilo inferior, carboxilo protegido o ciano; R^{3} es halógeno o alquilo inferior; R^{4} es hidrógeno, nitro o amino; y R^{5} es halógeno, alquilo inferior o nitro; con la condición de que 1) cuando R^{1} es metilo, R^{2} es carboxilo protegido o ciano y, 2) cuando R^{1} es imidazolil-metilo, R^{2} es carboxilo protegido o ciano, o sales de los mismos (JP 9-124633 A).
8) Como compuestos que tienen actividad reguladora de canal de sodio, compuestos representados por la fórmula:
13
en la cual cada uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior que puede estar substituido o acilo;
cada uno de R^{3}, R^{4}, y R^{5} es alquilo inferior que puede estar substituido o alquilo inferior que puede estar substituido, o R^{4} y R^{5} conjuntamente pueden formar un anillo homocíclico de 5 ó 6 miembros;
R^{6} es alquilo inferior;
Ar es un grupo aromático que puede estar substituido;
el anillo A es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar substituido;
X es un alquileno inferior que puede tener substituyentes;
Y es un átomo de carbono o de nitrógeno;
Za es un grupo representado por CH_{2}, COCH(R^{7}), OCH(R^{7}), SCH(R^{7}), o N(R^{10})CH(R^{7}) (en la cual R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo aromático que puede estar substituido; y R^{10} es hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido, o acilo); Zb es un grupo hidrocarbonado alifático bivalente que puede tener un enlace de unión o un substituyente y puede estar unido a través de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre; y m es un número entero de 1 a 3, o sales de los mismos (WO 98/08842).
Se considera que los compuestos de bajo peso molecular, que son excelentes en la permeabilidad intracerebral y tienen una actividad similar a factor neurotrófico y una actividad intensificadora de factor neutrófico, son capaces de inhibir la muerte de la célula nerviosa en enfermedades neurodegenerativas tales como mal de Alzheimer y similares así como también de mejorar los síntomas. En consecuencia, se ha aspirado a desarrollar compuestos que tienen una actividad similar a factor neurotrófico y/o una actividad intensificadora de factor neutrófico y, además, tienen excelentes actividades farmacológicas tales como actividad protectora de células nerviosas al inhibir la citotoxicidad de \beta-amiloide, o una actividad protectora de células nerviosas de la toxicidad de un factor causante de muerte de células nerviosas, y similares, siendo útiles por lo tanto, para substancias farmacéuticas tales como drogas profilácticas y terapéuticas de enfermedades neurodegenerativas, y similares.
Descripción de la invención
Como un resultado de estudios intensivos, los inventores de la presente han sintetizado por primera vez compuestos novedosos representados por la fórmula:
14
en la cual R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido o un grupo heterocíclico que puede estar substituido, o R^{1} y R^{2} pueden formar, conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede estar substituido;
R^{3a} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido o un grupo heterocíclico que puede estar substituido;
\quimic es un enlace simple o un enlace doble;
el anillo A es un anillo de benceno que puede estar substituido;
el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede estar substituido, con halógeno o un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido;
el anillo C^{1} es un anillo de benceno que puede estar substituido con halógeno, alquilo inferior que puede estar halogenado, alcoxilo inferior que puede estar halogenado y alquiltío inferior que puede estar halogenado, además de un grupo representado por la fórmula:
15
(en la cual cada símbolo es como se ha definido anteriormente), o sales de los mismos [en lo sucesivo, algunas veces, abreviados como compuestos (Ia)]. Estos compuestos tienen una característica estructural química en la cual el anillo de benceno condensado con el anillo de furano o dihidrofurano está substituido con el grupo representado por la fórmula:
16
(siendo cada símbolo como se ha definido anteriormente).
Además, de modo inesperado, los inventores de la presente han encontrado que los compuestos (Ia) tienen, sobre la base de la estructura química específica de los mismos, excelentes actividades farmacológicas, tales como una actividad similar a factor neutrófico, una actividad intensificadora de factor neurotrófico, una actividad inhibidora de citotoxicidad de \beta-amiloide, etc. Los inventores de la presente han encontrado también que los compuestos que incluyen compuestos (Ia) y representados por la fórmula:
17
en la cual R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido, o un grupo heterocíclico que puede estar substituido, o R^{1} y R^{2} pueden formar, conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede estar substituido;
R^{3a} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido o un grupo heterocíclico que puede estar substituido;
\quimic es un enlace simple o un enlace doble;
el anillo A es un anillo de benceno que puede estar substituido;
el anillo B^{a} indica un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que puede estar substituido;
el anillo C^{a} es un anillo de benceno que puede estar substituido además del grupo representado por la fórmula:
18
(en la cual cada símbolo es como se ha definido anteriormente), o sales de los mismos [en lo sucesivo, algunas veces, abreviados como compuestos (Ia')], tienen, sobre la base de la estructura química específica del substituyente en el anillo C^{a},
19
una actividad similar a factor neutrófico, una actividad intensificadora de factor neurotrófico, una actividad inhibidora de citotoxicidad de \beta-amiloide, etc. y, además, que estos compuestos (Ia) y compuestos (Ia') poseen toxicidad extremadamente baja, son excelentes en la capacidad para penetrar en el cerebro y tienen una actividad inhibitoria de neurodenegeración, etc., siendo en consecuencia totalmente satisfactorios como substancias farmacéuticas.
Además, los inventores de la presente han sintetizado por primera vez compuestos novedosos representados por la fórmula:
20
en la cual R^{1} y R^{3} son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido, o un grupo heterocíclico que puede estar substituido, o R^{1} y R^{2} pueden formar, conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede estar substituido;
R^{3b} es arilo C_{6-14} que puede estar substituido;
R^{4} es (1) un grupo hidrocarbonado alifático que puede estar substituido con un grupo aromático que puede estar substituido y, además, puede estar substituido, o (2) acilo que contiene un grupo aromático que puede estar substituido;
R^{5} es alquilo o acilo C_{1-6};
\quimic indica un enlace simple o un enlace doble;
el anillo C^{2} es un anillo de benceno que puede estar substituido además de un grupo representado por la fórmula
-NR^{4}(R^{5}) (en el cual cada símbolo es como se ha definido anteriormente), o sales de los mismos [en lo sucesivo, algunas veces, abreviados como compuestos (Ib]. Estos compuestos tiene una característica de estructura química en la que el anillo de benceno condensado con el anillo de furano o dihidrofurano está substituido con el grupo representado por la fórmula -NR^{4}(R^{5}) (en la cual R^{4} es un grupo que contiene un anillo aromático) y, además, el anillo de benzofurano o dihidrofurano está substituido con un grupo arilo en la posición 3 del mismo.
Inesperadamente, los inventores de la presente han encontrado además que los compuestos (Ib) obtenidos de este modo tienen, sobre la base de la estructura química específica del mismo, excelentes actividades farmacéuticas tales como una actividad similar a factor neurotrófico, una actividad intensificadora de factor neurotrófico, una actividad inhibitoria de citotoxicidad de \beta-amiloide, etc. y, además de que estos compuestos poseen toxicidad extremadamente baja, son excelentes en la capacidad para penetrar en el cerebro y tienen una actividad inhibidora de neurodegeneración, etc., siendo de acuerdo con esto totalmente satisfactorios como substancias farmacéuticas.
Los inventores de la presente han estudiado además sobre la base de estos hallazgos. Como un resultado, la presente invención ha sido completada. Por lo tanto, la presente invención proporciona:
(1) Un compuesto representado por la fórmula
21
en el cual R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y es cada uno
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, o un grupo arilo C_{6-14}, que pueden tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilendioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tíocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carboxamido, aril C_{6-14}-carboxamido, alcoxi C_{1-6}-carboxamido, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) ariloxilo C_{6-14}, o
(iii) un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, que puede tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilendioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tíocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carbonilamino, aril C_{6-14}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) un ariloxilo C_{6-14}, o
(iv) R^{1} y R^{2} forman, conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un cicloalcano C_{3-8} o un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene, además del (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, que puede tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilendioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, tíocarbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carbonilamino, aril C_{6-14}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino ciclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) ariloxilo C_{6-14},
\quimic es un enlace simple o enlace doble;
W es
(i) un grupo representado por la fórmula:
22
en la cual
el anillo A es un anillo de benceno, que puede tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilendioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tíocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carboxamido, aril C_{6-14}-carboxamido, alcoxi C_{1-6}-carboxamido, alquil C_{1-6}-sulfonilamino y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) un ariloxilo C_{6-14}; el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede estar substituido con (i) halógeno o (ii) un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, o un grupo arilo C_{6-14}, que pueden tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilen-dioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tíocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carboxamido, aril C_{6-14}-carboxamido, alcoxi C_{1-6}-carboxamido, alquil C_{1-6}-sulfonilamino y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo, y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) un ariloxilo C_{6-14}; o
(ii) un grupo representado por la fórmula:
23
en la cual R^{4} es
(i) un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, que tiene de 1 a 3 grupos de un grupo arilo C_{6-14} y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, que pueden tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilen-dioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tíocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carbonilamino, aril C_{6-14}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, y aril C_{6-1}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) un ariloxilo C_{6-14}; y que puede tener además de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilen-dioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tíocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carbonilamino, aril C_{6-14}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) un ariloxilo C_{6-14}; o
(ii) un grupo acilo que se selecciona de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, aril C_{6-14}-oxicarbonilo, aralquil C_{7-16}-oxicarbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tiocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo y aril C_{6-14}-sulfinilo;
que tiene de 1 a 3 grupos de un grupo arilo C_{6-14} y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, que pueden tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilen-dioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tíocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carbonilamino, aril C_{6-14}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo, y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) ariloxilo C_{6-14};
R^{5} es (i) un grupo alquilo C_{1-6}, o (ii)
acilo que se selecciona de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo,cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, aril C_{6-14}-oxicarbonilo, aralquil C_{7-16}-oxicarbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tiocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo y aril C_{6-14}-sulfinilo;
(i) cuando W es Wa,
R^{3} es
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-6} o un grupo arilo C_{6-14} que puede tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilen-dioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tíocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carboxamido, aril C_{6-14}-carboxamido, alcoxi C_{1-6}-carboxamido, alquil C_{1-6}-sulfonilamino y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, un mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, un di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) ariloxilo C_{6-14}; o
(iii) un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, que puede tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilen-dioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tíocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carbonilamino, aril C_{6-14}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) un ariloxilo C_{6-14}; y
el anillo C es un anillo de \alpha-benceno que puede estar substituido con un substituyente seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, y alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado, además del grupo representado por Wa;
(ii) cuando W es Wb,
R^{3} es arilo C_{6-14}, que puede tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilen-dioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo,cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros quecontiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tíocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carbonilamino, aril C_{6-14}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) un ariloxilo C_{6-14}; y
el anillo C es un anillo de \alpha-benceno, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilen-dioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) hidroxilo, (12) amino, (13) mono-alquil C_{1-6}-amino, (14) mono-aril C_{6-14}-amino, (15) di-alquil C_{1-6}-amino, (16) di-aril C_{6-14}-amino, (17) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tíocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, y aril C_{6-14}-sulfinilo, (18) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carboxamido, aril C_{6-14}-carbonixamido, alcoxi C_{1-6}-carboxamido, alquil C_{1-6}-sulfonilamino y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (19) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (20) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, y (21) sulfo;
además del grupo representado por Wb,
o una sal del mismo.
(2) Un compuesto de acuerdo con (1) representado por la fórmula:
24
en la cual R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y se definen como en (1), o R^{1} y R^{2} pueden formar conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede estar substituido como se define en (1);
R^{3a} es como se ha definido en (1) para R^{3};
\quimic es un enlace simple o un enlace doble;
el anillo A es como se ha definido en (1);
el anillo B es como se ha definido en (1);
el anillo C^{1} es un anillo de benceno que puede estar adicionalmente substituido como se ha definido en (1) para el anillo C, además del grupo representado por la fórmula:
25
(en la cual cada símbolo es como se ha definido anteriormente),
o una sal del mismo.
(3) Un compuesto de acuerdo con (1) representado por la fórmula:
26
en la cual R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y se definen como en (1), o R^{1} y R^{2} pueden formar, conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede estar substituido como se define en (1);
R^{3b} es un grupo arilo C_{6-14} que puede estar substituido como se ha definido para R^{3} en (1);
R^{4} es (1) un grupo hidrocarbonado alifático como se ha definido en (1) que está substituido con un grupo aromático que puede estar substituido como se ha definido en (1), y puede estar substituido adicionalmente o (2) un grupo acilo que contiene un grupo aromático que puede estar substituido como se ha definido en (1);
R^{5} es como se ha definido en (1);
\quimic es un enlace simple o un enlace doble;
el anillo C^{2} es un anillo de benceno que puede estar adicionalmente substituido como se ha definido en (1) para el anillo C, además del grupo representado por -NR^{4}(R^{5}) (cada símbolo es como se ha definido anteriormente),
o una sal del mismo.
(4) El compuesto de acuerdo con (2), en el cual R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} que puede tener substituyentes como se ha definido en (1), o R^{1} y R^{2} pueden formar conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede estar substituido.
(5) El compuesto de acuerdo con (2), en el cual cada uno de R^{1} y R^{2} es un grupo alquilo C_{1-6};
(6) El compuesto de acuerdo con (2), en el cual R^{3a} es un grupo arilo C_{6-14} que puede estar substituido como se ha definido en (1) para R^{3}.
(7) El compuesto de acuerdo con (2), en el cual R^{3a} es un grupo fenilo que puede tener alquilo C_{1-6} o halógeno.
(8) El compuesto de acuerdo con (2), en el cual el anillo A es un anillo de benceno que puede estar substituido con un substituyente seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-6}; alcoxilo C_{1-6}y alquilen C_{1-6}-dioxilo.
(9) El compuesto de acuerdo con (2), en el cual el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros como se ha definido en (1) que puede estar substituido con alquilo C_{1-6}.
(10) El compuesto de acuerdo con (2), en el cual el anillo C^{1} es un anillo de benceno que puede estar substituido adicionalmente con alquilo C_{1-6} o alcoxilo C_{1-6}.
(11) El compuesto de acuerdo con (2), en el cual un grupo representado por la fórmula:
27
(en el cual cada símbolo es como se ha definido en (2)) es un grupo representado por la fórmula:
28
en la cual R^{6} y R^{7} son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, halógeno, o un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido como se ha definido en (1) y el anillo A es como se ha definido en (2).
(12) El compuesto de acuerdo con (2), en el cual un grupo representado por la fórmula:
29
(en el cual cada símbolo es como se ha definido en (2)) es un grupo representado por la fórmula:
30 
\newpage
en la cual R^{6} y R^{7} son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, halógeno, o un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido como se ha definido en (1) y el anillo A es como se ha definido en (2).
(13) El compuesto de acuerdo con (11) ó (12), en el cual R^{6} y R^{7} son átomos de hidrógeno y el anillo A es un anillo de benceno que puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxilo C_{1-6} y alquilen C_{1-6}-dioxilo.
(14) El compuesto de acuerdo con (2), en el cual la posición de substitución en el anillo C^{1} de un grupo representado por la fórmula:
31
(en la cual cada símbolo es como se ha definido en (2)) es la posición 5 del anillo de benzofurano o del anillo de dihidrobenzofurano.
(15) El compuesto de acuerdo con (2), en el cual cada uno de R^{1} y R^{2} es un alquilo C_{1-6}, R^{3a} es un grupo fenilo que puede tener alquilo C_{1-6} o halógeno, el anillo A es un anillo de benceno que puede estar substituido con un substituyente seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6} y alquilen C_{1-6}-dioxilo, el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede estar substituido con alquilo C_{1-6}, el anillo C^{1} es un anillo de benceno que puede estar substituido adicionalmente con alquilo C_{1-6} o alcoxilo C_{1-6}, y un grupo representado por la fórmula:
32
(en el cual cada símbolo es como se ha definido en (2)) es un grupo representado por la fórmula:
33
(en la cual el anillo A^{1} es un anillo de benceno que puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxilo C_{1-6} y alquilen C_{1-6}-dioxilo).
(16) [1] 2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-isoindolina, [2] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-isoindolina, [3] 5,6-dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-isoindolina, [4] 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxol[4,5-f]isoindol, [5] 6-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6H-[1,3]dioxol[4,5-f]isoindol, [6] 6-[2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxol[4,5-f]isoindol, [7] (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-isoindolina, u [8] clorhidrato de (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-isoindolina.
(17) El compuesto de acuerdo con (3) en el cual el anillo A es un anillo de benceno, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de halógeno, alquilen C_{1-3}-dioxilo, nitro, ciano, alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, arilo C_{6-14}, alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, hidroxilo, amino, mono-alquil C_{1-6}-amino, mono-aril C_{6-14}-amino, di-alquil C_{1-6}-amino, di-aril C_{6-14}-amino, acilo, acilamino, amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar substituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y sulfo.
(18) El compuesto de acuerdo con (1), en el cual R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar substituido como se ha definido en (1), o R^{1} y R^{2} forman, conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede estar substituido como se ha definido en (1).
(19) El compuesto de acuerdo con (1), en el cual cada uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}.
(20) El compuesto de acuerdo con (1), en el cada uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
(21) El compuesto de acuerdo con (1), en el cual R^{1} y R^{2} forman, conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo que es representado por
34
(en el cual Z es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}).
(22) El compuesto de acuerdo con (1), en el cual R^{3} es un grupo fenilo que puede estar substituido con halógeno o alquilo C_{1-6}.
(23) El compuesto de acuerdo con (1), en el cual R^{3} es un grupo fenilo que puede estar substituido con flúor, metilo o isopropilo.
(24) El compuesto de acuerdo con (1), en el cual la posición de substitución en el anillo A de un grupo representado por la fórmula -NR^{4}(R^{5}) es la posición 5 del anillo de benzofurano o del anillo de dihidrobenzofurano.
(25) El compuesto de acuerdo con (1), en el cual R^{4} es (1) un grupo alquilo C_{1-6} que está substituido con un grupo aromático como se ha definido en (1) que puede estar substituido con halógeno, alcoxilo C_{1-6} o alquilen C_{1-3}-dioxilo, o (2) un grupo acilo, que contiene un grupo aromático como se ha definido en (1) que puede estar substituido con halógeno, alcoxilo C_{1-6} o alquilen C_{1-3}-dioxilo.
(26) El compuesto de acuerdo con (1), en el cual R^{4} es un grupo bencilo o un grupo fenetilo que puede estar substituido con flúor, metoxilo o metilendioxilo.
(27) El compuesto de acuerdo con (1), en el cual R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo alquil C_{1-6}-carbonilo.
(28) El compuesto de acuerdo con (1), en el cual R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
(29) El compuesto de acuerdo con (1), en el cual el anillo A es un anillo de benceno que puede estar adicionalmente substituido con de 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6}.
(30) El compuesto de acuerdo con (1), en el cual el anillo A es un anillo de benceno que puede estar adicionalmente substituido con 3 grupos metilo.
(31) El compuesto de acuerdo con (1), en el cual R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, o R^{1} y R^{2} forman. conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo de piperidina que está substituido con alquilo C_{1-6};
R^{3} es un grupo fenilo que puede estar substituido con halógeno o alquilo C_{1-6};
R^{4} es (1) un grupo alquilo C_{1-6} que está substituido con arilo C_{6-14}, tienilo o piridilo, que pueden estar substituidos con halógeno, alcoxilo C_{1-6} o alquilen C_{1-3}-dioxilo, o (2) un grupo aril C_{6-14}-carbonilo, un grupo aralquil C_{7-16}-carbonilo, un grupo aril C_{6-14}-sulfonilo, u grupo nicotinoilo o un grupo tenoílo, que pueden estar substituidos con halógeno, alcoxilo C_{1-6} o alquilen C_{1-3}-dioxilo;
R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un alquil C_{1-6}-carbonilo; y
el anillo A es un anillo de benceno que puede estar adicionalmente substituido con de 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6}.
(32) El compuesto de acuerdo con (1), en el cual cada uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3};
R^{3} es un grupo arilo C_{6-14}, que puede estar substituido con un átomo de halógeno o alquilo C_{1-6};
R^{4} es aralquilo C_{7-15} que puede estar substituido con un átomo de halógeno, alcoxilo C_{1-6} o alquilen C_{1-3}-dioxilo;
R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
\quimic es un enlace simple; y
el anillo A es un anillo de benceno que está adicionalmente substituido con 3 grupos alquilo C_{1-6}.
(33) El compuesto de acuerdo con (1), en el cual cada uno de R^{1} y R^{2} es un grupo metilo;
R^{3} es un grupo fenilo, que puede estar substituido con flúor, metilo o isopropilo;
R^{4} es un grupo bencilo o un grupo fenetilo que puede estar substituido con flúor, metoxilo o metilendioxilo;
R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
\quimic es un enlace simple; y
el anillo A es un anillo de benceno que está adicionalmente substituido con 3 grupos metilo.
(34) [1] N-(4-fluorbencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, [2] N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, [3] 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-N,2,
2,4,6,7-hexametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, [4] 3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, [5] N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-amina, [6] N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, [7] N-(4-fluorbencil)-3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina,
[8] N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, [9] N-(4-fluorben-
cil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, [10] 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxi-
bencil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, [11] N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, [12] N-(4-fluorbencil)-3-(4-fluorfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, [13] N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametil-espiro[benzofuran-2[3H],4'-piperidin]-5-amina, o [14] clorhidrato de (+)-N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropil-fenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-amina.
(35) Una prodroga del compuesto de acuerdo con (1).
(36) Un proceso para la producción del compuesto de acuerdo con (1) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula:
35
en la cual cada uno de los símbolos es como se ha definido en (1) ó (2), o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula:
36
en la cual cada uno de L^{1} y L^{2} es un grupo lábil y el anillo A es como se ha definido en (2) o una sal del mismo, o haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula:
37
en la cual cada símbolo es como se ha definido en (3) o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula: R^{4}-L (en el cual L es un grupo lábil y R^{4} es como se ha definido en (3)).
(37) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula:
38
en la cual cada símbolo es como se ha definido en (1), o una sal del mismo, o una prodroga del mismo.
(38) La composición de acuerdo con (37) que es un agente para inhibir la neurodegeneración.
(39) La composición de acuerdo con (37) que es un agente para inhibir la citotoxicidad de \beta-amiloide.
(40) La composición de acuerdo con (37) que es un agente que exhibe una actividad similar a factor neutrófico.
(41) La composición de acuerdo con (37) que es una droga para la prevención o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
(42) La composición de acuerdo con (37) que es una droga para la prevención o tratamiento de mal de Alzheimer o mal de Parkinson.
(43) Uso del compuesto de acuerdo con (1) o una prodroga del mismo para la fabricación de un agente para el tratamiento de mal de Alzheimer o mal de Parkinson.
(44) Un inhibidor de la neurodegeneración que comprende un compuesto representado por la fórmula:
39
en la cual los símbolos son como se ha definido en (1) ó (2, o una sal del mismo, o una prodroga del mismo.
(45) El inhibidor de acuerdo con (44) que es un agente para la inhibición de citotoxicidad de \beta-amiloide.
(46) El inhibidor de acuerdo con (44) que es un agente que exhibe una actividad similar a factor neurotrófico.
(47) El inhibidor de acuerdo con (44) que es una droga para la prevención o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
(48) El inhibidor de acuerdo con (44) que es una droga para la prevención o tratamiento de mal de Alzheimer o mal de Parkinson.
(49) Uso del compuesto de acuerdo con (44) o una prodroga del mismo para la fabricación de un agente para el tratamiento de mal de Alzheimer o mal de Parkinson.
Mejor realización de la invención
En las fórmulas mencionadas anteriormente, \quimic indica un enlace simple o un enlace doble.
En las fórmulas mencionadas anteriormente, R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido o un grupo heterocíclico que puede estar substituido, o R^{1} y R^{2} pueden formar, conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede estar substituido.
Cuando \quimic indica un enlace doble en las fórmulas mencionadas anteriormente, R^{2} no está presente. En otras palabras, en las fórmulas mencionadas precedentemente,
(i) cuando \quimic indica un enlace simple, la estructura parcial:
40
es
41
(ii) cuando \quimic indica un enlace doble, la estructura parcial:
42
es
43
En la presente memoria descriptiva, por conveniencia, algunas veces, los (i) y (ii) anteriores son representados en conjunto por la fórmula:
44
Ejemplos de "un grupo hidrocarbonado" de "un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido" indicados por R^{1} o R^{2} incluyen un grupo hidrocarbonado de cadena o cíclico (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, etc.) o similares. Entre ellos, es preferido un grupo hidrocarbonado de cadena o cíclico que tenga de 1 a 16 átomos de carbono.
Ejemplos de "alquilo" incluyen preferentemente alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.), etc.
Ejemplos de "alquenilo" incluyen preferentemente alquenilo C_{2-6} (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, etc.), etc.
Ejemplos de "alquinilo" incluyen preferentemente alquinilo C_{2-6} (por ejemplo, etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo, etc.), etc.
Ejemplos de "cicloalquilo" incluyen preferentemente cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.), etc.
Ejemplos de "arilo" incluyen preferentemente arilo C_{6-14} (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo, etc.), etc.
Ejemplos de "substituyente(s)" de "un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido" indicado por R^{1} o R^{2} incluyen (1) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), (2) alquilen C_{1-3}-dioxilo (por ejemplo, metilendioxilo, etilendioxilo, etc.), (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) un arilo C_{6-14} (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo, etc.), (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquil C_{1-6}-tio que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) monoalquil C_{1-6}-amino (por ejemplo, metilamino, etilamino, etc.), (15) mono-aril C_{6-14}-amino (por ejemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, etc.), (16) dialquil C_{1-6}-amino (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, etc.), (17) diaril C_{6-14}-amino (por ejemplo, difenilamino, etc.), (18) acilo, (19) acilamino, (20) aciloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar substituido, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo, 2- o 3-tienilo; 2-, 3- ó 4-piridilo; 2-, 3-, 4-, 5- u 8-quinolilo; 1-, 3-, 4- ó 5-isoquinolilo; 1-, 2- ó 3-indolilo; 2-benzotiazolilo; 2-benzo[b]tienilo, benzo [b]furanilo, etc.), (23) sulfo, y (24) ariloxilo C_{6-14} (por ejemplo, feniloxilo, 1-naftiloxilo, etc.), etc.
Dicho "grupo hidrocarbonado" puede tener de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, substituyentes, por ejemplo, aquéllos como se han mencionado anteriormente, en cualesquiera posiciones substituibles Cuando están presentes 2 o más substituyentes, cada uno de ellos pueden ser los mismos o diferentes.
Ejemplos del "alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado" mencionado anteriormente incluyen alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) que puede tener de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.) o similares. Ejemplos específicos incluyen metilo, clorometilo, difluormetilo, triclorometilo, trifluormetilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoretilo, pentafluoretilo, propilo, 3,3,3-trifluorpropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorbutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluorpentilo, hexilo, 6,6,6-trifuorhexilo, o similares.
Ejemplos del "alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado" anteriormente mencionado incluyen alquenilo C_{2-6} (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, etc.) que puede tener de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro. bromo, yodo, etc.), o similares. Ejemplos específicos incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, 3,3,3-trifluorpropenilo, 4,4,4-trifluorbutenilo, o similares.
Ejemplos del "alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado" anteriormente mencionado incluyen alquinilo C_{2-6} (por ejemplo, etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo, etc.) que puede tener de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro. bromo, yodo, etc.), o similares. Ejemplos específicos incluyen etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo, 3,3,3-trifluor-1-propinilo, 4,4,4-trifluor-1-butinilo, o similares.
Ejemplos del "cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado" anteriormente mencionado incluyen cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc.) que puede tener de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro. bromo, yodo, etc.), o similares. Ejemplos específicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4,4-diclorociclohexilo, 2,2,3,3-tetrafluor-ciclopentilo, 4-clorociclohexilo, o similares.
Ejemplos del "alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado" anteriormente mencionado incluyen alcoxilo C_{1-6} (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) que puede tener de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro. bromo, yodo, etc.), o similares. Ejemplos específicos incluyen metoxilo, difluormetoxilo, trifluormetoxilo, etoxilo, 2,2,2-trifluoretoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, 4,4,4-trifluorbutoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, o similares.
Ejemplos del "alquil C_{1-6}-tío que puede estar halogenado" incluye alquil C_{1-6}-tío (por ejemplo, metiltío, etiltío, propiltío, isopropiltío, butiltío, sec-butiltío, terc-butiltío, etc.) que puede tener de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro. bromo, yodo, etc.), o similares. Ejemplos específicos incluyen metiltío, difluor-metiltío, trifluormetiltío, etiltío, propiltío, isopropiltío, butiltío, 4,4,4-trifluorbutiltío, pentiltío, hexiltío, o similares.
Ejemplos del "acilo" anteriormente mencionado incluyen formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc-.), cicloalquil C_{3-6}-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), alcoxi C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), aril C_{6-14}-carbonilo (por ejemplo, benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, etc.), aralquil C_{7-16}-carbonilo (por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, etc.), ariloxi C_{6-14}-carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo, etc.), aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, nicotinoílo, isonicotinoílo, 2-tenoílo, 3-tenoílo, 2-furoílo, 3-furoílo, morfolino-carbonilo, tiomorfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, 1-pirrolidinilcarbonilo, etc.), monoalquil C_{1-6}-carbamoílo (por ejemplo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, etc.), dialquil C_{1-6}-carbamoílo (por ejemplo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, etilmetilcarbamoílo, etc.), aril C_{6-14}-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo, 1-naftilcarbamoílo, 2-naftilcarbamoilo, etc.), tiocarbamoílo, carbamoilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, 2-piridilcarbamoílo, 3-piridilcarbamoílo, 4-piridilcarbamoílo, 2-tienilcarbamoílo, 3-tienilcarbamoílo, etc.), alquil C_{1-6}-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.), aril C_{6-14}-sulfonilo (por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo,etc.), alquil C_{1-6}-sulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, etc.), y aril C_{6-14}-sulfinilo (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo, etc.), o similares.
Ejemplos del "acilamino" anteriormente mencionado incluyen formilamino, alquil C_{1-6}-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, etc.), aril C_{6-14}-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, etc.), alcoxi C_{1-6}-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, etc.), alquil C_{1-6}-sulfonilamino (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc.), y aril C_{6-14}-sulfonilamino (por ejemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftil-sulfonilamino, etc.), o similares.
Ejemplos del "aciloxilo" anteriormente mencionado incluyen alquil C_{1-6}-carboniloxilo (por ejemplo, acetoxilo, propioniloxilo), etc.), aril C_{6-14}-carboniloxilo (por ejemplo, benzoiloxilo, naftilcarboniloxilo, etc.), alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo (por ejemplo, metoxi-carboniloxilo, etoxicarboniloxilo, propoxicarboniloxilo, butoxicarboniloxilo, etc.), monoalquil C_{1-6}-carbamoiloxilo (por ejemplo, metilcarbamoiloxilo, etilcarbamoiloxilo, etc.), dialquil C_{1-6}-carbamoiloxilo (por ejemplo, dimetilcarbamoiloxilo, dietilcarbamoiloxilo, etc.), aril C_{6-14}-carbamoiloxilo (por ejemplo, fenilcarbamoiloxilo, naftilcarbamoiloxilo, etc.), nicotinoiloxilo, o similares.
Ejemplos de "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros" del "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar substituido" anteriormente mencionado incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazin-1-ilo, piperidino, pirrolidin-1-ilo, o similares. Ejemplos del (los) "substituyente(s)" de dicho "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar substituido" incluyen de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.), arilo C_{6-14} (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo, etc.), un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo, 2- ó 3-tienilo, 2-, 3- ó 4-piridilo; 2-, 3-, 4-, 5- u 8-quinolilo; 1-, 3-, 4- ó 5-isoquinolilo; 1-, 2- ó 3-indolilo; 2-benzotiazolilo; 2-benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo, etc.), y similares.
Ejemplo de "un grupo heterocíclico" de "un grupo heterocíclico que puede estar substituido" indicado para R^{1} o R^{2} incluyen un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno (un grupo heterocíclico aromático, o un grupo heterocíclico saturado o no saturado no aromático) o similares.
Ejemplos de dicho "grupo heterocíclico aromático" incluyen un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14, preferentemente de 5 a 10, miembros que contiene, además de los átomos de carbono, 1 o más (por ejemplo de 1 a 4) heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, o similares. Ejemplos específicos incluyen un grupo monovalente formado por la eliminación de un átomo de hidrógeno opcional del anillo heterocíclico aromático tal como tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, 4H-quinolidina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, \beta-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, isoxazol, furazano, fenoxazina, etc., o un anillo formado mediante la condensación de los anillos anteriores (preferentemente un anillo monocíclico) con uno o más anillos aromáticos (preferentemente 1 ó 2) (por ejemplo, anillo de benceno, etc.) y similares.
Ejemplos de "un grupo heterocíclico aromático" incluyen preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede estar condensado con un anillo de benceno. Ejemplos específicos incluyen 2-, 3- ó 4-piridilo; 2-, 3-, 4-, 5- u 8-quinolilo; 1-, 3-, 4- ó 5-isoquinolilo; 1-, 2- ó 3-indolilo; 2- benzotiazolilo; 2-benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo, 2- ó 3-tienilo, y similares. Ejemplos más preferidos incluyen 2- ó 3-tienilo; 2-, 3- ó 4-piridilo; 2- ó 3-quinolilo; 1-isoquinolilo; 1- ó 2-indolilo; 2-benzotiazolilo; y similares.
Ejemplos de "un grupo heterocíclico no aromático" incluyen un grupo heterocíclico no aromático, saturado o no saturado (preferentemente saturado) (un grupo heterocíclico alifático) de 3 a 8 miembros (preferentemente de 5 ó 6 miembros) tal como oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidro-piranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, o similares.
En lo concerniente a "substituyente(s)" de "un grupo heterocíclico que puede estar substituido" indicados por R^{1} o R^{2}, se puede emplear el mismo número y el (los) "substituyente(s)" que aquéllos de "un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido" indicado por R^{1} o R^{2}.
Ejemplos de "un anillo homocíclico de 3 a 8 miembros" de "un anillo homocíclico de 3 a 8 miembros que puede estar substituido" formado por R^{1} y R^{2} incluyen cicloalcanos C_{3-6} tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, o similares.
Ejemplos de "un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros" de "un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede estar substituido" formado por R^{1} y R^{2} incluyen un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, tales como aziridina, azetidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, hexametilenimina, heptametilenimina, hexahidropirimidina, o similares.
En lo concerniente a "substituyente(s)" de "un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede estar substituido" formado por R^{1} y R^{2}, se puede emplear el mismo número y el (los) mismos "substituyente(s)" que aquéllos de "un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido" indicado por R^{1} o R^{2}.
En las fórmulas anteriormente mencionados, W indica
(i) un grupo representado por la fórmula
45
en la cual el anillo A es un anillo de benceno que puede estar substituido y el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros, que puede estar substituido con un halógeno o un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido, o
(ii) un grupo representado por la fórmula:
46
en la cual R^{4} es (1) un grupo hidrocarbonado alifático que puede estar substituido con un grupo aromático que puede estar substituido y, que puede estar adicionalmente substituido, o (2) un grupo acilo que contiene un grupo aromático que puede estar substituido, R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, o un grupo acilo.
Cuando W es Wa, en las fórmulas anteriormente mencionadas, R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido o un grupo heterocíclico que puede estar substituido (al que se hará referencia en lo sucesivo, algunas veces, como R^{3a}).
En lo concerniente a "un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido" y "un grupo heterocíclico que puede estar substituido" indicado por R^{3a}, se pueden emplear los mismos grupos que en el caso del "grupo hidrocarbonado que puede estar substituido" y "un grupo heterocíclico que puede estar substituido" indicado por R^{1} o R^{2} anteriormente mencionados.
En las fórmulas anteriormente mencionadas, el anillo A indica un anillo de benceno que puede estar substituido.
El (los) "substituyente(s)" del "anillo de benceno que puede estar substituido" indicado por el anillo A puede tener de 1 a 4 (preferentemente de 1 ó 2) grupos, que son los mismos que el (los) "substituyente(s)" mencionado(s) anteriormente de "un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido" indicado por R^{1} o R^{2}, en posiciones substituibles. Cuando el número de los substituyentes es 2 o más, los substituyentes pueden ser los mismos o diferentes.
En las fórmulas anteriormente mencionados, el anillo B indica un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede estar substituido con un halógeno o un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido.
Ejemplos de "un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno" indicado por el anillo B incluyen un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno o similares tales como pirrol (por ejemplo, 1H-pirrol, etc.), dihidropirrol (por ejemplo, 2,5-dihidro-1H-pirrol, etc.), dihidropiridina (por ejemplo, 1,2-dihidropiridina, etc.), tetrahidropiridina (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidropiridina, etc.), azepina (por ejemplo, 1H-azepina, etc.), dihidroazepina (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-azepina; 2,5-dihidro-1H-azepina; 2,7-dihidro-1H-azepina, etc.), tetrahidroazepina (por ejemplo, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina; 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina;etc.), o similares.
"Un halógeno" como "el substituyente", que el anillo B puede tener, es ejemplificado por flúor, cloro, bromo, yodo, o similares.
En lo concerniente a "un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido", que el anillo B puede tener, puede emplearse el mismo grupo que el "grupo hidrocarbonado que puede estar substituido" indicado por R^{1} o R^{2} anteriormente mencionado.
El anillo B puede tener de 1 a 3 substituyentes como se indicó anteriormente en posiciones substituibles. Cuando el número de los substituyentes es 2 ó más, los substituyentes pueden ser los mismos o diferentes.
Ejemplos específicos de un grupo representado por la fórmula:
47
en la cual cada símbolo es como se ha definido anteriormente, incluyen grupos representados por las fórmulas:
48
480
49
en las cuales R^{6} y R^{7} son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo hidrocarbonado que está substituido, siendo el anillo A como se ha definido anteriormente, y similares.
Preferidos son grupos representados por
50
en las cuales cada símbolo es como se ha definido anteriormente, y similares, y, siendo grupos más preferidos los representados por
51
en las cuales cada símbolo es como se ha definido anteriormente, y similares, entre los cuales, son particularmente preferidos grupos representados por
52
en las cuales cada símbolo es como se ha definido anteriormente, y similares.
En lo concerniente a "halógeno" o a "un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido" indicado por R^{6} y R^{7}, se pueden emplear los mismos grupos que "halógeno" o "un hidrocarburo que puede estar substituido" como los "substituyentes" del anillo B anteriormente mencionados.
En las fórmulas anteriormente mencionadas, el anillo B^{a} indica un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede estar substituido.
En lo concerniente a "un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros" indicado por el anillo B^{a}, se puede emplear el mismo anillo que el "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros" indicado en el anillo B anteriormente mencionado.
En lo concerniente a "substituyente(s)" de "un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede estar substituido" indicado por el anillo B^{a}, además de "un halógeno" y "un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido" que el anillo B puede tener, pueden emplearse el mismo número y el (los) mismo(s) 
\hbox{ substituyente(s) }
que aquéllos del "grupo hidrocarbonado que puede estar substituido" indicado por R^{1} o R^{2}. También se emplean grupos oxo y similares como el (los substituyente(s) del anillo B^{a}.
Cuando W es Wa, en la fórmula anteriormente mencionada, el anillo C es un anillo de benceno que puede estar adicionalmente substituido con, además del grupo representado por la fórmula:
53
en la cual cada símbolo es como se ha definido anteriormente, un substituyente seleccionado de halógeno, alquilo inferior que puede estar halogenado, alcoxilo inferior que puede estar halogenado, y alquiltío inferior que puede estar halogenado (al que se hace referencia en lo sucesivo, algunas veces, como el anillo C^{1}).
El anillo C^{1} puede tener de 1 a 3 (preferentemente 1) substituyentes que se indican por medio de la fórmula:
54
en posiciones substituibles. Cuando el número de los substituyentes es 2 o más, los substituyentes pueden ser los mismos o diferentes.
"Un halógeno" como "el substituyente" que el anillo C^{1} puede tener adicionalmente, se ejemplifica por flúor, cloro, bromo, yodo, o similares. "Alquilo inferior que puede estar halogenado" es ejemplificado por alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) que puede tener de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), etc. Ejemplos específicos incluyen metilo, clorometilo, difluormetilo, triclorometilo, trifluormetilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoretilo, pentafluoretilo, propilo, 3,3,3-trifluorpropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorbutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluorpentilo, hexilo, 6,6,6-trifluorhexilo, o similares. "Alcoxilo inferior que puede estar halogenado" es ejemplificado por alcoxilo C_{1-6} (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, o similares) que puede tener de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), o similares. Ejemplos específicos incluyen metoxilo, difluormetoxilo, trifluormetoxilo, etoxilo, 2,2,2-trifluoretoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, 4,4,4-trifluorbutoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, o similares. "Alquiltío inferior que puede estar halogenado" es ejemplificado por alquil C_{1-6}-tío (por ejemplo, metiltío, etiltío, propiltío, isopropiltío, butiltío, sec-butiltío, terc-butiltío, etc.) que puede tener de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), o similares. Ejemplos específicos incluyen metiltío, difluormetiltío, trifluormetiltío, etiltío, propiltío, isopropiltío, butiltío, 4,4,4-trifluor-butiltío, pentiltío, hexiltío, o similares.
El anillo C^{1} puede tener de 1 a 3 (preferentemente 3) substituyentes como se ha indicado anteriormente en posiciones substituibles, Cuando el número de los substituyentes es 2 ó más, los substituyentes pueden ser los mismos o distintos.
En la fórmula anteriormente mencionada, el anillo C^{a} es un anillo de benceno que puede estar adicionalmente substituido, además de un grupo representado por la fórmula:
55
en la cual cada símbolo es como se ha definido anteriormente.
El anillo C^{a} puede tener de 1 a 3 (preferentemente 1) grupos que se indican por medio de la fórmula:
56
en posiciones substituibles. Cuando el número de los substituyentes es 2 ó más, los substituyentes pueden ser los mismos o distintos.
En lo concerniente a(l) (los) "substituyente(s)" que puede tener adicionalmente el anillo C^{a}, se pueden emplear los mismos "substituyentes" que aquéllos del "grupo hidrocarbonado que puede estar substituido" indicado por R^{1} o R^{2} anteriormente indicados. También, "alquilo C_{1-6}" en lo concerniente a(l) (los) "substituyente(s)" del anillo C^{a} puede estar substituido con "una lactona de 4 a 8 miembros que puede estar substituida con hidroxilo o similares (por ejemplo, 3-hidroxi-\delta-valerolactona, etc.)". El anillo C^{a} puede tener de 1 a 3 (preferentemente 3) substituyentes según se ha indicado anteriormente en posiciones substituibles. Cuando el número de los substituyentes es 2 ó más, los substituyentes pueden ser los mismos o distintos.
Cuando W indica Wb, en las fórmulas anteriormente mencionadas R^{3} indica un grupo arilo C_{6-14} que puede estar substituido (al que se hace referencia en lo sucesivo, algunas veces, como R^{3b}).
"Arilo C_{6-14}" de "un grupo arilo C_{6-14} que puede estar substituido" indicado por R^{3b} es ejemplificado por arilo C_{6-14} tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, antrilo, o similares.
En lo concerniente a(l) (los) "substituyente(s)" de dicho "grupo arilo C_{6-14} que puede estar substituido" se puede emplear el mismo número y el (los) mismo(s) "substituyente(s)" que aquéllos del "grupo hidrocarbonado que puede estar substituido" indicado por R^{1} o R^{2} anteriormente mencionado.
En las fórmulas citadas precedentemente, R^{4} indica (1) un grupo hidrocarbonado alifático, que puede estar substituido con un grupo aromático que puede estar substituido y, que puede además estar adicionalmente substituido, o (2) un grupo acilo que contiene un grupo aromático que puede estar substituido.
Ejemplos de "un grupo aromático" de "un grupo aromático que puede estar substituido" como el (los) substituyente(s) de "un grupo hidrocarbonado alifático, que puede estar substituido con un grupo aromático que puede estar substituido y, que puede además estar adicionalmente substituido" indicado por R^{4} incluye un grupo hidrocarbonado aromático, un grupo heterocíclico aromático, o similares.
Dicho "grupo hidrocarbonado aromático" como se ha definido anteriormente es ejemplificado por un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico o policíclico (bi- o tri-cíclico) condensado que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Ejemplos específicos incluyen arilo C_{6-14} tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, antrilo, o similares, preferentemente un C_{6-10} tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, o similares.
Dicho "grupo heterocíclico aromático" es ejemplificado por un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14, preferentemente de 5 a 10, miembros que contiene, además de los átomos de carbono, 1 o más (por ejemplo de 1 a 4) heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, o similares. Ejemplos específicos incluyen un grupo monovalente que puede estar formado por la eliminación de un átomo de hidrógeno opcional del anillo heterocíclico aromático tal como tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, 4H-quinolidina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, \beta-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, isoxazol, furazano, fenoxazina, o similares, o un anillo formado mediante la condensación de estos anillos (preferentemente un anillo monocíclico) con uno o más anillos aromáticos (preferentemente 1 ó 2) (por ejemplo, anillo de benceno, etc.) y así sucesivamente.
"Un grupo heterocíclico aromático" es ejemplificado preferentemente por un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede estar condensado con un anillo de benceno. Ejemplos específicos incluyen 2-, 3- ó 4-piridilo; 2-, 3-, 4-, 5- u 8-quinolilo; 1-, 3-, 4- ó 5-isoquinolilo; 1-, 2- ó 3-indolilo; 2-benzotiazolilo; 2-benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo, 2- ó 3-tienilo, o similares. Ejemplos más preferidos incluyen 2- ó 3-tienilo, 2-, 3- ó 4-piridilo; 2- ó 3-quinolilo, 1-isoquinolilo, 1- ó 2-indolilo, 2-benzotiazolilo, y similares.
En lo concerniente a(l) (los) "substituyente(s)" de dicho "grupo aromático que puede estar substituido", se puede emplear el mismo número y el (los) mismo(s) substituyente(s) que aquéllos del "grupo hidrocarbonado que puede estar substituido" indicado por R^{1} y R^{2} anteriormente citado.
"Un grupo hidrocarbonado alifático" de "un grupo hidrocarbonado alifático, que puede estar substituido con un grupo aromático que puede estar substituido y, que puede estar adicionalmente substituido" indicado por R^{4} es ejemplificado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o similares. Entre ellos, son preferidos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, y similares.
Ejemplos preferidos de "alquilo" incluyen alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) o similares.
Ejemplos preferidos de "alquenilo" incluyen alquenilo C_{2-6} (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, etc.), o similares.
Ejemplos preferidos de "alquinilo" incluyen alquinilo C_{2-6} (por ejemplo, etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo, etc.), o similares.
Ejemplos preferidos de "cicloalquilo" incluyen preferentemente cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.), o similares.
Entre ellos, es preferido alquilo C_{1-6}.
Dicho "grupo hidrocarbonado alifático" puede tener de 1 a 3 "grupos aromáticos que pueden estar substituidos" en posiciones substituibles. Cuando el número de los substituyentes es 2 ó más, los substituyentes pueden ser los mismos o distintos.
En lo concerniente a(l) (los) "substituyente(s)", que dicho "grupo hidrocarbonado alifático" puede tener adicionalmente, se puede emplear el mismo número y el (los) mismo(s) "substituyente(s)" que aquéllos del "grupo hidrocarbonado que puede estar substituido" indicado por R^{1} y R^{2} anteriormente citado.
En lo concerniente a "un grupo acilo" de "un grupo acilo que contiene un grupo aromático que puede estar substituido" indicado por R^{4}, se puede emplear el mismo grupo que "un grupo acilo" como "substituyentes" del "un grupo hidrocarbonado que puede tener substituyentes" indicado por R^{1} o R^{2} anteriormente mencionado.
En lo concerniente a "un grupo aromático que puede estar substituido" de "un grupo acilo que contiene un grupo aromático que puede estar substituido" indicado por R^{4}, se puede emplear el mismo grupo que "un grupo aromático que puede estar substituido" del "un grupo hidrocarbonado alifático, que puede estar substituido con un grupo aromático que puede estar substituido y, que puede estar adicionalmente substituido" indicado por R^{4}.
Ejemplos específicos preferidos de "un grupo acilo que contiene un grupo aromático que puede estar substituido" indicados por R^{4} incluyen un aril C_{6-14}-carbonilo (por ejemplo, benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, etc.), aralquil C_{7-16}-carbonilo (por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, etc.), ariloxi C_{6-14}-carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo, etc.), aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, nicotinoílo, isonicotinoílo, 2-tenoílo, 3-tenoílo, 2-furoílo, 3-furoílo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, peperidincarbonilo, 1-pirrolidinilcarbonilo, etc.), aril C_{6-14}-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo, 1-naftilcarbamoílo, 2-naftilcarbamoílo, etc.), carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, 2-piridilcarbamoílo, 3-piridilcarbamoílo, 4-piridilcarbamoílo, 2-tienilcarbamoílo, 3-tienilcarbamoílo, etc.), aril C_{6-14}-sulfonilo (por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfoinilo, etc.), aril C_{6-14}-sulfinilo (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo, etc.), y similares.
En las fórmulas mencionadas con anterioridad, R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, o un grupo acilo.
Ejemplos de "alquilo C_{1-6}" indicado por R^{5} incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, o similares.
En lo concerniente a "un grupo acilo" indicado por R^{5} puede emplearse el mismo grupo que "un grupo acilo" como "substituyentes" del "grupo hidrocarbonado que puede estar substituido" indicado por R^{1} o R^{2} anteriormente
citado.
Cuando W es Wb, en las fórmulas mencionadas precedentemente, el anillo C es un anillo de benceno que puede estar adicionalmente substituido, además del grupo representado por la fórmula -NR^{4}(R^{5}) (al que se hace referencia en lo sucesivo, algunas veces, como anillo C^{2}).
El anillo C^{2} puede tener de 1 a 3 grupos representados por la fórmula -NR^{4}(R^{5}) en posiciones substituibles. Cuando el número de los substituyentes es 2 ó más, los substituyentes pueden ser los mismos o distintos.
Ejemplos de "substituyente(s)" que el anillo C^{2} puede tener adicionalmente, además del grupo representado por la fórmula -NR^{4}(R^{5}), incluyen un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similares), alquilen C_{1-3}-dioxilo (por ejemplo, metilendioxilo, etilendioxilo, o similares), nitro, ciano, alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, arilo C_{6-14} (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo, etc.), alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, hidroxilo, amino, monoalquil C_{1-6}-amino (por ejemplo, metilamino, etilamino, etc.), mono-aril C_{6-14}-amino (por ejemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, etc.), dialquil C_{1-6}-amino (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, etc.), diaril C_{6-14}-amino (por ejemplo, di-fenilamino, etc.), acilo, acilamino, amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar substituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo, 2- o 3-tienilo; 2-, 3- ó 4-piridilo; 2-, 3-, 4-, 5- u 8-quinolilo; 1-, 3-, 4- ó 5-isoquinolilo; 1-, 2- ó 3-indolilo; 2-benzotiazolilo; 2-benzo[b]tienilo; benzo[b]furanilo, etc.), sulfo y similares.
Dichos "alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado", "alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado", "alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado", "cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado", "alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado", "acilo", "acilamino" y "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar substituido", incluyen, por ejemplo, los mismos grupos que aquéllos descriptos en detalle como "substituyentes" del "grupo hidrocarbonado que puede estar substituido" indicados por R^{1} o R^{2} anteriormente mencionados.
El anillo C^{2} pueden tener de 1 a 3 de dichos grupos en posiciones substituibles. Cuando el número de los substituyentes es 2 o más, los substituyentes pueden ser iguales o diferentes.
De este modo, se incluyen en los compuestos (I) de acuerdo con la presente invención compuestos (Ia) representados por la fórmula:
57
en la cual cada símbolo es como se ha definido anteriormente, y compuestos (Ib) representados por la fórmula:
58
en la cual cada símbolo es como se ha definido anteriormente.
En los compuestos (Ia) mencionados con anterioridad, R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y, por ejemplo, cada uno es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar substituido (particularmente, un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo, etc.), o R^{1} y R^{2} forman, conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede estar substituido, o similares, entre los que de modo más preferido es cada uno de R^{1} y R^{2} un grupo alquilo C_{1-6} o similar. También, cuando - - - indica un doble enlace, R^{2} no está presente y, en lo concerniente a R^{1} es preferido un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar substituido y, siendo particularmente preferido, un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo o similar.
En lo concerniente a R^{3a}, por ejemplo, es preferido un grupo arilo C_{6-14} que puede estar substituido o similar.
En lo concerniente al anillo A, por ejemplo, es preferido un anillo de benceno, que puede estar substituido con un substituyente seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, alquilen C_{1-6}-dioxilo, etc.
En lo concerniente al anillo B, por ejemplo, es preferido un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros, que puede estar substituido con alquilo C_{1-6} o similar.
En lo concerniente al anillo C^{1}, es preferido un anillo de benceno, que puede estar adicionalmente substituido con de 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6} o grupos alcoxilo C_{1-6}, o similares.
En lo concerniente a un grupo representado por la fórmula
59
en la cual cada símbolo es como se ha definido anteriormente, es preferido un grupo representado por la fórmula:
60
en la cual cada símbolo es como se ha definido anteriormente, o similares. Particularmente, en lo concerniente a R^{6} y R^{7} es preferido un átomo de hidrógeno y, en lo concerniente al anillo A, es preferido un anillo de benceno, que puede estar adicionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halógeno, grupo alcoxilo C_{1-6} y alquilen C_{1-6}-dioxilo.
La posición de substitución en el anillo C^{1} en un grupo representado por la fórmula:
61
en la cual cada símbolo es como se ha definido en (1), es preferentemente la posición 5, en el anillo de benzofurano o en el anillo de dihidrobenzofurano o similares.
También, en lo concerniente al compuesto (Ia'), son preferidos los compuestos (Ia) o similares. En lo concerniente al anillo B^{a}, por ejemplo, es preferido un anillo heterocíclico que contienen nitrógeno de 5 a 7 miembros, que puede estar substituido con alquilo C_{1-6} o similar y, en lo concerniente al anillo C^{a} es preferido un anillo de benceno, que puede estar adicionalmente substituido con de 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6} o grupos alcoxilo C_{1-6}, o similares.
Particularmente, en lo concerniente al compuesto (Ia), es preferido aquél en el cual cada uno de R^{1} y R^{2} es un grupo alquilo C_{1-6} (en especial, un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo, etc.), R^{3a} es un grupo fenilo que puede tener alquilo C_{1-6} (especialmente alquilo C_{1-3} tal como metilo, etilo, isopropilo, etc.) o un átomo de halógeno (en particular, flúor), el anillo A es un anillo de benceno, que puede tener substituyente(s) seleccionado(s) de halógeno, alquilo C_{1-6} (particularmente, un grupo alquilo C_{1-6} tal como metilo, etc.), alcoxilo C_{1-6} (particularmente, un grupo alcoxilo C_{1-3} tal como metoxilo, etc.), y alquilen C_{1-6}-dioxilo (en especial alquilen C_{1-3}-dioxilo tal como metilendioxilo, etc.), el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno, que puede estar substituido con alquilo C_{1-6}, y el anillo C^{1} es un anillo de benceno, que puede estar adicionalmente substituido con de 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6} (particularmente, grupos alquilo C_{1-3} tal como metilo, etc.) o grupos alcoxilo C_{1-6} (particularmente, grupos alcoxilo C_{1-3} tal como metoxilo, etc.), y especialmente, es preferido aquél en el cual un grupo representado por la fórmula:
62
en la cual cada símbolo es como se ha definido anteriormente, es un grupo representado por la fórmula:
63
en la cual el anillo A^{1} es un anillo de benceno, que puede estar substituido con de 1 a 2 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxilo C_{1-6} y alquilen C_{1-6}-dioxilo.
También, cuando \quimic indica un doble enlace, R^{2} no está presente y, en lo concerniente a R^{1}, es preferido un grupo alquilo C_{1-6} o similar que puede estar substituido, siendo particularmente preferido un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo o similar. En lo concerniente a los otros símbolos, son preferibles los mismos símbolos que aquéllos descriptos anteriormente, en particular, es preferido el compuesto en el cual R^{3a} es un grupo fenilo que puede tener alquilo C_{1-6} (particularmente alquilo C_{1-3} tal como metilo. etilo, isopropilo, etc.), el anillo A es un anillo de benceno, el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno, y el anillo C^{1} es un anillo de benceno, que puede estar adicionalmente substituido con de 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6} (particularmente grupos alquilo C_{1-3} tal como metilo, etc.) y, especialmente, es preferido el compuesto en el cual un grupo representado por la fórmula:
64
en la cual cada símbolo es como se ha definido anteriormente, es un grupo representado por la fórmula:
65
En lo concerniente a ejemplos específicos de compuestos (Ia) son preferibles los compuestos o las sales de los mismos, que son producidos en el Ejemplo 1a al Ejemplo 22a descriptos más adelante, y similares, entre los cuales son preferidos:
[1] 2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (Ejemplo 4a) o una sal del mismo;
[2] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (Ejemplo 6a) o una sal del mismo;
[3] 5,6-dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (Ejemplo 11a) o una sal del mismo;
[4] 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxol[4,5-f]
isoindol (Ejemplo 12a) o una sal del mismo;
[5] 6-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6H-[1,3]dioxol[4,5-f]isoindol (Ejemplo 14a) o una sal del mismo;
[6] 6-[2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxol[4,5-f]isoindol
(Ejemplo 16a) o una sal del mismo;
[7] (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-metilfenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (Ejemplo
17a);
[8] clorhidrato de (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-metilfenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (Ejemplo 19a) u otras sales del mismo; siendo preferidas particularmente
[1] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (Ejemplo 6a);
[2] 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxol[4,5-f]
isoindol (Ejemplo 12a);
[3] (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-metilfenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (Ejemplo
17a);
(4) clorhidrato de (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-metilfenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (Ejemplo 19a) y similares.
En los compuestos anteriormente mencionados (Ib), R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y cada uno es ejemplificado preferentemente por un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar substituido (particularmente, un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo, etc.) o, R^{1} y R^{2} forman, conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede estar substituido (particularmente, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros tal como piperidina, etc.), o similares, y es ejemplificado de modo más preferido por un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar substituido (particularmente, un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo, etc.) o, R^{1} y R^{2} forman, conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo de piperidina que está substituido con alquilo C_{1-6}, o similares. Entre ellos, de modo más preferido, cada uno de R^{1} y R^{2} es un grupo alquilo C_{1-6}, en particular, cada uno es un grupo metilo.
En lo concerniente a R^{3b}, por ejemplo, es preferido un grupo fenilo que puede estar substituido con halógeno (particularmente, flúor) o un grupo alquilo C_{1-6} (particularmente, un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo, etilo, isopropilo, etc.) o similares, siendo el más preferido un grupo fenilo que puede estar substituido con flúor, metilo, isopropilo o similares.
En lo concerniente a R^{4}, es preferido (1) un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar substituido con un grupo aromático (particularmente, un grupo arilo C_{6-14} tal como fenilo o un carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros) que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, tal como, tienilo, piridilo, etc.), o (2) un grupo acilo que contiene un grupo aromático (particularmente, un grupo arilo C_{6-14} tal como fenilo) que puede estar substituido con halógeno, alcoxilo C_{1-6} o alquilen C_{1-3}-dioxilo, o similares; siendo más preferidos (1) un grupo alquilo C_{1-6} (particularmente, un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo) que puede estar substituido con arilo C_{6-14} (en especial, fenilo), tienilo o piridilo, que puede estar substituido con halógeno (en particular, flúor o cloro), alcoxilo C_{1-6} (particularmente, un grupo alcoxilo C_{1-3} tal como metoxilo), o un alquilen C_{1-3}-dioxilo (en especial, metilendioxilo), o (2) un grupo aril C_{6-14}-carbonilo (particularmente, un grupo fenil-carbonilo), un grupo aralquil C_{7-16}-carbonilo (particularmente, un grupo bencilcarbonilo), un grupo aril C_{6-14}-sulfonilo (particularmente, un grupo fenilsulfonilo), un grupo nicotinoílo, o un grupo tenoílo, que pueden estar substituidos con halógeno (especialmente, flúor o cloro), alcoxilo C_{1-6} (particularmente, un grupo alcoxilo C_{1-3} tal como metoxilo), o alquilen C_{1-3}-dioxilo (en especial, metilendioxilo), o similares. Entre ellos, es particularmente preferido el grupo bencilo o el grupo fenetilo, que pueden estar substituidos con flúor, metoxilo o metilendioxilo, o similares.
En lo concerniente a R^{5}, por ejemplo, es preferido un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} (particularmente, un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo), o un grupo alquil C_{1-6}-carbonilo (particularmente, un grupo alquil C_{1-3}-carbonilo tal como acetilo) o similares, siendo más preferido un átomo de hidrógeno o de metilo.
En lo concerniente a C^{2}, es preferido el anillo de benceno que puede estar adicionalmente substituido con de 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6} (particularmente, un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo) o similares, siendo especialmente preferido el anillo de benceno, que puede estar adicionalmente substituido con 3 grupos metilo, o similar.
De manera especial, en lo concerniente a los compuestos (Ib), es particularmente preferido el compuesto en el cual R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} (en especial, un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo, etc.), o R^{1} y R^{2} forman, conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo de piperidina que está substituido con alquilo C_{1-6} (en especial, un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo, etc.);
R^{3b} es un grupo fenilo que puede estar substituido con halógeno (particularmente, flúor) o alquilo C_{1-6} (en especial, alquilo C_{1-3} tal como metilo, etilo, isopropilo, etc.);
R^{4} es (1) un grupo alquilo C_{1-6} (en especial, un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo), que puede estar substituido con arilo C_{6-14} (particularmente, fenilo), tienilo, o piridilo, que puede estar substituido con halógeno (particularmente, flúor o cloro), alcoxilo C_{1-6} (en especial, un grupo alcoxilo C_{1-3} tal como metoxilo), o alquilen C_{1-3}-dioxilo (en especial, metilendi-oxilo), o (2) un grupo aril C_{6-14}-carbonilo (particularmente, un grupo fenilcarbonilo), un grupo aralquil C_{7-16}-carbonilo (particularmente, un grupo bencilcarbonilo), un grupo aril C_{6-14}-sulfonilo (particularmente, un grupo fenilsulfonilo), un grupo nicotinoílo, o un grupo tenoílo, que pueden estar substituidos con halógeno (especialmente, flúor o cloro), alcoxilo C_{1-6} (particularmente, un grupo alcoxilo C_{1-3} tal como metoxilo), o alquilen C_{1-3}-dioxilo (en especial, metilendioxilo);
R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} (en especial, un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo), o alquil C_{1-6}-carbonilo (particularmente, un grupo alquil C_{1-3}-carbonilo tal como acetilo); y
el anillo C^{2} es un anillo de benceno que puede estar adicionalmente substituido con 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6} (en especial, un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo), y similares, siendo particularmente preferido el compuesto en el cual cada uno de R^{1} y R^{2} es metilo;
R^{3b} es un grupo fenilo que puede estar substituido con flúor, metilo o isopropilo;
R^{4} es un grupo bencilo o un grupo fenetilo, que puede estar substituido con flúor, metoxilo, o metilendioxilo;
R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
\quimic es un enlace simple; y
el anillo C^{2} es el anillo de benceno que está substituido con 3 grupos metilo, y similares.
También, cuando \quimic indica un enlace doble, R^{2} no está presente y, en lo concerniente a R^{1}, es preferido un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar substituido y, en especial, es preferido un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo o similar. En lo concerniente a los otros símbolos, son preferidos los mismos símbolos que aquéllos descriptos anteriormente. En particular, es preferido el compuesto en el cual R^{3b} es un grupo fenilo que puede estar substituido con halógeno (particularmente, flúor) o alquilo C_{1-6} (en especial, alquilo C_{1-3} tal como metilo, etilo, isopropilo. etc.); R^{4} es (1) un grupo alquilo C_{1-6} (en especial, un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo) que puede estar substituido con arilo C_{6-14} (particularmente, fenilo), que puede estar substituido con halógeno (particularmente, flúor) o alcoxilo C_{1-6} (en especial, un grupo alcoxilo C_{1-3} tal como metoxilo), o (2) un grupo aril C_{6-14}-carbonilo (particularmente, un grupo fenilcarbonilo), o un grupo aralquil C_{7-16}-carbonilo (en particular, un grupo bencilcarbonilo) que puede estar substituido con halógeno (especialmente, flúor) o alcoxilo C_{1-6} (particularmente, un grupo alcoxilo C_{1-3} tal como metoxilo); R^{5} es un átomo de hidrógeno y el anillo C^{2} es un anillo de benceno que puede estar substituido adicionalmente con de 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6} (en especial, un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo).
En lo concerniente a ejemplos específicos del compuesto (Ib), son preferibles los compuestos producidos en del ejemplo 1b al Ejemplo 67b descriptos más adelante y similares, entre los cuales, son preferibles
[1] N-(4-fluorbencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 4b) o una sal del mismo;
[2] N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 6b) o una sal del mismo;
[3] 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-N,2,2,4,6,7-hexametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo
9b) o una sal del mismo;
[4] 3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 11b) o una sal del mismo;
[5] N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 19b) o una sal del mismo;
[6] N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
(Ejemplo 23b) o una sal del mismo;
[7] N-(4-fluorbencil)-3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 31b) o una sal del mismo;
[8] N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 33b) o una sal del mismo;
[9] N-(4-fluorbencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 35b) o una sal del mismo;
[10] 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 45b) o una sal del mismo;
[11] N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 47b) o una sal del mismo;
[12] N-(4-fluorbencil)-3-(4-fluorfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 51b) o una sal del mismo;
[13] N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-amina
(Ejemplo 55b) o una sal del mismo;
[14] (+)-N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, su clorhidrato (Ejemplo 61b) u otras sales del mismo y similares; siendo preferibles en forma particular,
[1] N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 19b) o una sal del mismo;
[2] N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-amina
(Ejemplo 55b) o una sal del mismo;
[3] clorhidrato de (+)-N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 61b) y similares.
Las sales de los compuestos anteriormente mencionados pueden ser ejemplificadas por una sal de metal, una sal de amonio y una sal con una base orgánica en el caso de tener un grupo ácido tal como -COOH o similares y por sales con un ácido inorgánico, un ácido orgánico, un aminoácido básico o ácido, y similares; así como también sales internas en el caso de tener un grupo básico tal como -NH_{2} o similares. Ejemplos preferidos de una sal de metal incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario y similares; así como también sal de aluminio, y así sucesivamente. Ejemplos preferidos de una sal con una base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanol-amina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, y similares. Ejemplos preferidos de una sal con un ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares. Ejemplos preferidos de una sal con un ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, y similares. Ejemplos preferidos de una sal con un aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina, ornitina, y similares y los ejemplos preferidos de una sal con un aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
Entre ellas, son preferibles las sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de las mismas incluyen sales inorgánicas tales como sales de metal alcalino (sal de sodio, sal de potasio, y similares), sales de metal alcalinotérreo (sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario, y similares) así como también sal de amonio, y así sucesivamente en el caso de tener un grupo funcional ácido en el compuesto y asimismo incluyen sales inorgánicas tales como clorhidrato, sulfato, fosfato, bromhidrato, y similares o sales orgánicas tales como acetato, maleato, fumarato, succinato, metano-sulfonato, p-toluenosulfonato, citrato, tartrato, y así sucesivamente en el caso de tener un grupo funcional básico en el compuesto.
Seguidamente, se ilustran procesos para la producción de compuesto (Ia) y compuesto (Ia') de la presente invención.
El compuesto (Ia') puede ser producido de acuerdo con los procesos para la producción de compuesto (Ia) así como también procesos conocidos en sí mismos tales como los procesos descriptos en las WO 95/29907, JP 5-194466 A, USP 4,881,967, USP 4,212,865, Tetrahedron Letters, Vol. 37, Nº 51, páginas 9183-9186 (1996), y así sucesivamente o procesos modificados de los mismos.
El compuesto (Ia) puede ser producido de acuerdo con los siguientes procesos o procesos modificados de los mismos.
Cada símbolo en los compuestos mostrados en los siguientes esquemas de reacción es como se ha definido anteriormente. Los compuestos en los siguientes esquemas de reacción incluyen las sales de los mismos y dichas sales son las mismas que aquéllas ejemplificadas con respecto a las sales del compuesto (Ia).
Esquema 1
66
El compuesto (Ia) es producido haciendo reaccionar el compuesto (IIa) con el compuesto (IIIa) representado por la fórmula:
67
(en la cual, cada uno de L^{1} y L^{2} indican un grupo lábil y el anillo A es como se ha definido anteriormente), si es necesario, en presencia de una base.
En lo concerniente a "substituyente(s) que puede(n) ser tenido(s), además de -NH_{2}", por el anillo C^{1} en el compuesto (IIa), se usan el mismo número y el (los) mismo(s) substituyente(s) que aquéllos "substituyentes que pueden ser tenidos adicionalmente" por el anillo C^{1} en el compuesto (Ia).
"Un grupo lábil" indicado por L^{1} y L^{2} es ejemplificado por hidroxilo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, claro, bromo, yodo, etc.), alquil C_{1-5}-sulfoniloxilo que puede estar halogenado (por ejemplo, metanosulfoniloxilo, etanosulfoniloxilo, triclorometano-sulfoniloxilo, etc.), aril C_{6-10}-sulfoniloxilo que puede estar substituido, y similares. "Aril C_{6-10}-sulfoniloxilo que puede estar substituido" es ejemplificado por aril C_{6-10}-sulfoniloxilo (por ejemplo, fenilsulfoniloxilo, naftilsulfoniloxilo, etc.) que puede tener de 1 a 3 substituyentes, que son seleccionados de alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo o similares), alcoxilo C_{1-6} (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.), y nitro, y así sucesivamente. Ejemplos específicos incluyen bencensulfoniloxilo, m-nitrobencensulfoniloxilo, p-toluensulfoniloxilo, y similares.
El compuesto (IIIa) es un compuesto que es capaz de formar, conjuntamente con el grupo amino substituido en el anillo C^{1} del compuesto (IIa), un grupo representado por la fórmula:
68
(en la cual cada símbolo es como se ha definido anteriormente), y, por ejemplo, se emplea un compuesto representado por la fórmula:
69
(en la cual cada D^{1} indica un grupo representado por la fórmula -CH_{2}d^{1}- (d^{1} indica un número entero de 0 a 3), que puede estar substituido con un grupo hidrocarbonado que puede tener halógeno o un substituyente, E^{1} designa un grupo representado por la fórmula CH_{2}e^{1}- (e^{1} indica un número entero de 0 a 3), que puede estar substituido con un grupo hidrocarbonado que puede tener halógeno o un substituyente, siendo la suma de d^{1} y e^{1} un número entero de 2 a 4, y siendo cada uno de L^{1} y L^{2} como se ha definido anteriormente) o similares.
En lo concerniente al grupo hidrocarbonado que puede tener halógeno o un substituyente, se utiliza el mimo grupo que el grupo hidrocarbonado que puede tener halógeno o un substituyente, que se mencionó anteriormente como el substituyente de un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno indicado por el anillo B.
La cantidad de compuesto (IIIa) a ser utilizado es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (IIa).
Dicha "base" es ejemplificada por una sal básica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio, o similares; una amina aromática tal como piridina, lutidina, o similares; una amina terciaria tal como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, o similares; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, o similares; una amida metálica, tal como amida de sodio, diisopropilamida de litío, hexametildisililazida de litío, o similares; un alcóxido metálico, tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, o similares.
La cantidad de la base a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, por mol de compuesto (IIa). Asimismo, si se desea, la reacción puede ser llevada a cabo también en presencia de una sal de amonio cuaternaria conjuntamente con una base.
Dicha "sal de amonio cuaternaria" es ejemplificada por yoduro de tetrabutilamonio y similares.
La cantidad de la sal de amonio cuaternario a ser empleada es de alrededor de 0,1 a aproximadamente 2,0 moles, preferentemente de aproximadamente 0,5 a alrededor de 1,0 moles, por mol de compuesto (IIa).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción utilizando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente, aunque no esté particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle, es preferentemente ejemplificado por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.; un hidrocarburo tal como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc.; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc.; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc.; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido, etc.; y un solvente formado por mezcla de los mismos, y similares.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, preferentemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 200ºC, preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC.
Alternativamente, en lugar de la reacción anteriormente mencionada, puede emplearse la reacción de Mitsunobu (Sinthesis, 1981, páginas 1-27).
Dicha reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar compuesto (IIa) con compuesto (IIIa), en el cual cada uno de L^{1} y L^{2} es OH, en presencia de azodicarboxilato (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo, etc.) y fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina, etc.).
La cantidad del compuesto (IIIa) a ser utilizado, en el cual cada uno de L^{1} y L^{2} es OH, es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (IIa).
La cantidad de cada uno de dichos "azodicarboxilatos" y "fosfina" a ser empleada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de alrededor de 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (IIa).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción empleando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente, aunque no esté particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle, es preferentemente ejemplificado por éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, y similares; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, y similares; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido, y similares; o un solvente formado por la mezcla de los mismos, o similares.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 200ºC, preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC.
El compuesto (IIa) puede ser producido de acuerdo con procesos conocidos en sí mismos tales como los procesos descriptos en la JP 5-140142 A y así sucesivamente o procesos modificados de la misma.
En el caso de que el compuesto (IIa) sea una dihidrobenzofurano, la producción se lleva a cabo de acuerdo con los procesos descriptos en el siguiente esquema de reacción:
Esquema 2
70
En las fórmulas anteriores, L' indica un grupo lábil y R^{8} indica un átomo de hidrógeno o un grupo, en el cual es eliminado un metileno de R^{1}.
"Un grupo lábil" indicado por L' es ejemplificado por hidroxilo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), alquil C_{1-6}-sulfoniloxilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), aril C_{6-10}-sulfoniloxilo que puede estar substituido, o similares.
"Un aril C_{6-10}-sulfoniloxilo que puede estar substituido" es ejemplificado por aril C_{6-10}-sulfoniloxilo (por ejemplo, fenilsulfoniloxilo, naftilsulfoniloxilo, etc.) que puede tener de 1 a 3 substituyentes, que se seleccionan de alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.), alcoxilo C_{1-6} (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.), y nitro, y así sucesivamente. Ejemplos específicos incluyen bencensulfoniloxilo, m-nitrobencensulfoniloxilo, p-toluensulfoniloxilo, y similares.
El compuesto (IVa) y el compuesto (Va) son de fácil obtención en el comercio o son producidos de acuerdo con métodos conocidos en sí mismos.
El compuesto (VIa) es producido haciendo reaccionar un anión de fenolato, que se forma mediante tratamiento del compuesto (IVa) con una base, con el compuesto (Va) representado por la fórmula R^{8}-CHL'-CHR^{2}=CHR^{3a}.
La cantidad de compuesto (Va) a ser empleada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de alrededor de 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (IVa).
Dicha "base" es ejemplificada por una base inorgánica tal como un hidróxido de metal alcalino ejemplificado por hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o similares; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, o similares; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, o similares; una amida metálica tal como amida de sodio, diisopropilamida de litío, hexametildisililazida de litio, o similares; una sal básica tal como carbonato ácido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de sodio, o similares. La cantidad de la base a ser utilizada es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, por mol de compuesto (IVa).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción empleando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente, está preferentemente ejemplificado por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, o similares; hidrocarburos tales como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida del ácido hexametilfosfórico y similares; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido, y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares; agua; y un solvente formado por mezcla de los mismos, y similares.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8 horas, preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, preferentemente de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC.
Este producto puede ser aislado a partir de la mezcla de reacción empleando un método de aislamiento conocido y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con un método de separación usual (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El producto (VIIa) es producido mediante transposición de Claisen del compuesto (VIa).
Es ventajoso llevar a cabo la presente reacción sin utilizar un solvente o utilizando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente a usar, aunque no esté particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle, es ejemplificado por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, y similares; hidrocarburos tales como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno, mesitileno y similares; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, y similares; anilinas tales como N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, y similares; y un solvente formado por mezcla de los mismos, y similares.
También, si se desea, esta reacción puede ser llevada a cabo utilizando un catalizador ácido. En lo concerniente al catalizador ácido, se emplea un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio, trifluoruro de bromo, o similares.
La cantidad del catalizador ácido a ser utilizada es por ejemplo, en el caso de un ácido de Lewis, usualmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 moles, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0 moles, por mol de compuesto (VIa). El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -70ºC a aproximadamente 300ºC, preferentemente de aproximadamente 150ºC a aproximadamente 250ºC.
El producto puede ser empleado para la siguiente reacción como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con métodos de separación habituales (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El compuesto (IIa) puede ser producido mediante ciclación del compuesto (VIIa) con un catalizador ácido.
El catalizador ácido es ejemplificado por un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, o similares; un ácido sulfónico tal como ácido p-toluen-sulfónico, ácido canforsulfónico, o similares; un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, etc., o similares.
La cantidad del catalizador ácido a ser utilizada es por ejemplo, en el caso de un ácido mineral, usualmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 moles, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 moles, por mol de compuesto (VIIa) y, por ejemplo, en el caso de un ácido sulfónico, usualmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 moles, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 moles, por mol de compuesto (VIIa).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción sin utilizar ningún solvente o utilizando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente no está particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle. Por ejemplo, en el caso que se emplee un ácido mineral, el solvente es preferentemente ejemplificado por un solvente mixto de agua y un solvente orgánico tal como un alcohol, a saber, metanol, etanol, propanol, o similares; un hidrocarburo saturado tal como ciclohexano, hexano, o similares; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, xileno, o similares; un éter tal como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, o similares; una amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, o similares; un sulfóxido, tal como dimetil sulfóxido o similares; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, o similares; o agua.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 30 minutos a alrededor de 24 horas, preferentemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -78ºC a alrededor de 200ºC, preferentemente de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 150ºC.
El producto puede ser utilizado para la reacción siguiente como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con métodos de separación habituales (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Asimismo, en el caso de que el compuesto (IIa) sea un benzofurano, la producción se lleva a cabo de acuerdo con el proceso descripto en el siguiente esquema de reacción.
Esquema 3
71
En las fórmulas anteriores, hal indica un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similares).
El compuesto (IXa) es producido haciendo reaccionar el compuesto (VIIIa), que es sintetizado de acuerdo con el mismo procedimiento que aquél usado para el compuesto (VIIa), con un reactivo de halogenación.
Ejemplos de "un reactivo de halogenación" incluyen átomos de halógeno tales como bromo, cloro, yodo, o similares, imidas tales como N-bromosuccinimida o similares, aductos de halógeno tales como yoduro cloruro de benciltrimetilamonio, tribromuro de benciltrimetilamonio, o similares.
La cantidad del reactivo de halogenación a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (VIIIa)
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción utilizando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente a usar, aunque no esté particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle, es preferentemente ejemplificado por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, y similares; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, y similares; nitroalcanos tales como nitrometano, y similares; aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, quinolina, y similares, y un solvente formado por mezcla de los mismos, y similares.
Si se desea, esta reacción es llevada a cabo en presencia de una base o un iniciador de radicales o bajo irradiación con una luz.
Dicha "base" es ejemplificada por una sal básica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio, acetato de sodio, acetato de potasio, o similares; una amina aromática tal como piridina, lutidina, o similares, una amina terciaria tal como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexil-dimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, o similares. La cantidad de base a ser utilizada es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles por mol de compuesto (VIIIa).
"Un iniciador de radicales" es ejemplificado por peróxido de benzoílo, azobis-isobutironitrilo, o similares.
La cantidad del iniciador de radicales a ser utilizada es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 mol por mol de compuesto (VIIIa).
En el caso de irradiación con una luz, se puede utilizar una lámpara de halógeno o similar.
La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -50ºC a aproximadamente 150ºC, preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas.
El producto puede ser utilizado para la reacción siguiente como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con los métodos habituales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El compuesto (IIa) es producido tratando el compuesto (IXa) con una base.
Dicha "base" es ejemplificada por una sal inorgánica tal como un hidróxido metálico tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o similares; una amina orgánica tal como trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno, piridina, o similares; un alcóxido de metal tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, o similares; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio o similares; una amida metálica tal como amida de sodio, diisopropilamida de litío, hexametildisililazida de litio, o similares; una sal básica tal como carbonato ácido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de sodio, etc.; o similares.
La cantidad de la base a ser utilizada es de aproximadamente 0,5 a alrededor de 10 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, por mol de compuesto (IXa).
Es ventajoso llevar a cabo la presente reacción mediante el uso de un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente es preferentemente ejemplificado por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, y similares; hidrocarburos tales como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno, y similares; éteres tales como tetrahidro-furano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida del ácido hexametil-fosfórico, y similares; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloro-etano, y similares; agua, y un solvente formado por mezcla de los mismos, y similares.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, preferentemente de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC.
El producto puede ser utilizado para la reacción siguiente como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con los métodos habituales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El compuesto (IIIa) es de fácil obtención en el comercio o es producido de acuerdo con métodos bien conocidos.
También, el compuesto (Ia) es producido de acuerdo con el proceso descripto en siguiente Esquema de reacción 4.
Esquema 4
72
En las fórmulas anteriores, cada uno de L^{3} y L^{4} indica un grupo lábil.
"Un grupo lábil" indicado por L^{3} y L^{4} es ejemplificado por hidroxilo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, claro, bromo, yodo, etc.), alquil C_{1-5}-sulfoniloxilo (por ejemplo, metanosulfoniloxilo, etanosulfoniloxilo, o similares), aril C_{6-10}-sulfoniloxilo que puede tener substituyentes, y similares.
"Un aril C_{6-10}-sulfoniloxilo que puede estar substituido" es ejemplificado por aril C_{6-10}-sulfoniloxilo (por ejemplo, fenilsulfoniloxilo, naftilsulfoniloxilo, o similares) que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo o similares), alcoxilo C_{1-6} (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, o similares); y nitro, y así sucesivamente. Ejemplos específicos incluyen bencensulfoniloxilo, m-nitrobencenosulfoniloxilo, p-toluensulfoniloxilo, y similares.
El compuesto (Xa) es un compuesto que es capaz de formar, conjuntamente con el grupo amino substituido en el anillo C^{1} del compuesto (IIa), un grupo representado por la fórmula:
73
en la cual cada símbolo es como se ha definido anteriormente, y por ejemplo, se emplea un compuesto representado por la fórmula:
74
[en la cual D^{2} indica un grupo representado por la fórmula -(CH_{2})d^{2}- (d^{2} es un número entero de 0 a 2), que puede estar substituido con un grupo hidrocarbonado que puede tener halógeno o un substituyente, E^{2} indica un grupo representado por la fórmula -(CH_{2})e^{2}- (e^{2} es un número entero de 0 a 2), que puede estar substituido con un grupo hidrocarbonado que puede tener halógeno o un substituyente, dando la suma de d^{2} y e^{2} un número entero de 0 a 2, siendo cada L^{3} y L^{4} como se ha definido anteriormente], o similares.
En lo concerniente al grupo hidrocarbonado que puede tener halógeno o un substituyente, se emplea el mismo grupo que el grupo hidrocarbonado que puede tener un halógeno o un substituyente, que se mencionó anteriormente como el substituyente de un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros indicado por el anillo B.
El compuesto (Xa) y el compuesto (XIa) son de fácil obtención en el comercio o son producidos de acuerdo con métodos conocidos en sí mismos.
El compuesto (XIIa) es obtenido por reacción del compuesto (Xa) y del compuesto (IIa), si es necesario, en presencia de una base.
La cantidad de compuesto (Xa) a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (IIa).
Dicha "base" es ejemplificada por una sal básica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio, o similares; una amina aromática tal como piridina, lutidina, o similares, una amina terciaria tal como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, o similares; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio o similares; una amida metálica tal como amida de sodio, diisopropilamida de litío, hexametildisililazida de litio, o similares; un alcóxido metálico tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc.; o similares. La cantidad de la base a ser utilizada es de alrededor de 2,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 3,0 moles, por mol de compuesto (IIa).
Es ventajoso llevar a cabo la presente reacción mediante el uso de un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente es preferentemente ejemplificado por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, y similares; hidrocarburos tales como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno, y similares; éteres tales como tetrahidro-furano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida del ácido hexametil-fosfórico, y similares; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloro-etano, y similares; y un solvente formado por mezcla de losmismos, y similares.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8 horas, preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, preferentemente de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC.
El producto puede ser utilizado para la reacción siguiente como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con los métodos habituales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
En lugar de la reacción anteriormente mencionada, el compuesto (IIa) y el compuesto (Xa) pueden hacerse reaccionar en presencia de un agente de condensación apropiado.
La cantidad de compuesto (Xa) a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (IIa).
En lo concerniente a dicho "agente de condensación", se emplea, por ejemplo, una N,N'-dicarbodiimida tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), o similares, un azolito tal como N,N'-carbonil-diimidazol o similares, un agente deshidratante tal como N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina, oxicloruro de fósforo, anhídrido acético, o similares, una sal de 2-halopiridinio tal como yoduro de 2-clorometilpiridinio, yoduro de 2-fluor-1-clorometil-piridinio, etc.; o similares.
La cantidad del agente de condensación a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 2,0 a alrededor de 3,0 moles, por mol de compuesto (IIa).
Asimismo, si se desea, la reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una base conjuntamente con un agente de condensación. Dicha "base" es ejemplificada por una sal básica tal como acetato de potasio, acetato de sodio, o similar; 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) monohidratado, o similar. La cantidad de la base a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 3,0 moles, por mol de compuesto (IIa).
Es ventajoso llevar a cabo la presente reacción mediante el uso de un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente es preferentemente ejemplificado por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, y similares; hidrocarburos tales como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno, y similares; éteres tales como tetrahidro-furano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida del ácido hexametil-fosfórico, y similares; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloro-etano, y similares; anhídridos de ácido tales como anhídrido acético, y similares; y un solvente formado por mezcla de los mismos, y similares.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, preferentemente de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC.
El producto puede ser utilizado para la reacción siguiente como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con los métodos habituales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El compuesto (XIIa) es sintetizado también mediante un proceso que comprende hacer reaccionar el compuesto (XIa) con el compuesto (IIa), seguido de, si se desea, ciclación en presencia de una base.
La cantidad de compuesto (XIa) a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (IIa).
En lo concerniente a dicho "agente de condensación", se emplea, por ejemplo, una N,N'-dicarbodiimida tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), o similares, un azolito tal como N,N'-carbonil-diimidazol o similares, un agente deshidratante tal como N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina, oxicloruro de fósforo, anhídrido acético, o similares, una sal de 2-halopiridinio tal como yoduro de 2-clorometilpiridinio, yoduro de 2-fluor-1-clorometil-piridinio, etc.; o similares.
La cantidad del agente de condensación a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, por mol de compuesto (IIa).
Asimismo, si se desea, la reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una base conjuntamente con el agente de condensación. Dicha "base" es ejemplificada por una sal básica tal como acetato de potasio, acetato de sodio, o similar; 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) monohidratado, o similar. La cantidad de la base a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, por mol de compuesto (IIa).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción mediante el uso de un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente es preferentemente ejemplificado por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, y similares; hidrocarburos tales como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno, y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, y similares; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, y similares; anhídridos de ácido tales como anhídrido acético, y similares; y un solvente formado por mezcla de los mismos, y similares.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, preferentemente de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC.
El producto puede ser empleado para la reacción siguiente como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con los métodos habituales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El compuesto (Ia) es producido por reducción del compuesto (XIIa) con un agente reductor.
En lo concerniente a dicho "agente reductor" viene al caso, por ejemplo, un hidruro metálico tal como borohidruro de sodio, alumino hidruro de litio, o similar, un borano tal como un complejo de borano-tetrahidrofurano, o similar.
La cantidad del agente reductor a ser utilizada es respectivamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, por mol de compuesto (XIIa).
Asimismo, si se desea, puede adicionarse un catalizador ácido conjuntamente con el agente reductor. En lo concerniente al "catalizador ácido", se utiliza un ácido de Lewis tal como trifluoruro de boro, cloruro de aluminio, o similar. La cantidad de dicho "catalizador ácido" a ser utilizada es respectivamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, por mol de compuesto (XIIa).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción sin utilizar ningún solvente o utilizando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente, aunque no esté particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle, es preferentemente ejemplificado por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, y similares; hidrocarburos tales como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno, mesitileno y similares; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico y similares; anilinas tales como N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, y similares; y un solvente formado por mezcla de los mismos, y similares.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, preferentemente de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC.
El producto puede ser utilizado para la reacción siguiente como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con los métodos habituales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Asimismo, en el caso de que el compuesto (IIa) sea un dihidrobenzofurano, la producción se lleva a cabo de acuerdo con el proceso descripto en el siguiente Esquema de Reacción 5.
Esquema 5
75
El compuesto (XIIIa) es producido sometiendo el compuesto (IVa) a la reacción de adición de un grupo protector que ha sido empleado generalmente en la química de los péptidos, etc.
En lo concerniente al grupo protector (P) para grupo amino, se emplea, por ejemplo, formilo, o alquil C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similares); fenilcarbonilo; alcoxi C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, o similares); feniloxicarbonilo; aralquil C_{7-10}-oxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo o similares); tritilo, ftaloílo, o similares, que pueden estar respectivamente substituidos. En lo concerniente al substituyente del mismo, puede emplearse un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similares); alquil C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, valerilo, o similares); nitro; o similares. El número de los substituyentes es de 1 a 3.
En lo concerniente al grupo protector (P') para grupo hidroxilo, se utiliza, por ejemplo, alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, o similares); fenilo; aralquilo C_{7-11} (por ejemplo, bencilo o similares); formilo; alquil C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similares); feniloxicarbonilo; aralquil C_{7-11}-oxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo o similares); tetrahidropiranilo; tetrahidro-furanilo; sililo; o similares, que pueden estar respectivamente substituidos. En lo concerniente al substituyente del mismo, puede emplearse, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similares); alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, terc-butilo, o similares); aralquilo C_{7-11} (por ejemplo, bencilo o similares); arilo C_{6-10} (por ejemplo, fenilo, naftilo, o similares); nitro; o similares. El número de los substituyentes es de 1 a 4.
El compuesto (XIVa) es producido mediante reacción del compuesto (XIIIa) con un reactivo de bromación.
En lo concerniente a "un reactivo de bromación", viene al caso bromo, una imida tal como N-bromosuccinimida o similares, un aducto de halógeno tal como tribromuro de benciltrimetilamonio, etc., o similares. La cantidad de dicho reactivo de bromación a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (XIIIa).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción utilizando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente, aunque no esté particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle, es preferentemente ejemplificado por éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclo-hexano, hexano, y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, y similares; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, y similares; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, y similares; nitroalcanos tales como nitrometano, y similares; aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, quinolina, y similares; y un solvente formado por mezcla de los mismos, y similares.
Si se desea, esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base o un ácido de Lewis o un hierro.
Dicha "base" es ejemplificada por una sal básica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio, acetato de sodio, acetato de potasio, o similares; una amina aromática tal como piridina, lutidina, o similares; una amina terciaria tal como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, o similares. La cantidad de la base a ser utilizada es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles, por mol de compuesto (XIIIa).
En lo concerniente a "un ácido de Lewis", por ejemplo, es ejemplificado por cloruro férrico, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, o similares. La cantidad del ácido de Lewis a ser utilizada es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 mol, por mol de compuesto (XIIIa).
En lo concerniente a "un hierro", la cantidad del hierro a ser empleada es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 mol, por mol de compuesto (XIIIa).
La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -50ºC a aproximadamente 150ºC, preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas.
El producto puede ser utilizado para la reacción siguiente como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con los métodos habituales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El compuesto (XVIa) es producido por litiación del compuesto (XIVa), seguido de reacción con una cetona (XVa).
En lo concerniente a "un reactivo de litiación", se usa un alquil litio tal como n-butil litio. La cantidad del reactivo de litiación a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, por mol del compuesto (XIVa).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción utilizando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente a usar, aunque no esté particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle, es preferentemente ejemplificado por éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, y similares; y un solvente formado por mezcla de los mismos, y similares.
La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 100ºC, preferentemente de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC. El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 3 horas.
El producto puede ser utilizado para la reacción siguiente como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con los métodos habituales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El compuesto (IIa) es producido por desprotección y ciclación del compuesto (XVIa) con un catalizador ácido. En lo concerniente al catalizador ácido, se utiliza un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, o similares; un ácido sulfónico tal como ácido p-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, o similares; un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, etc., o similares. La cantidad del catalizador ácido a ser utilizada es por ejemplo, en el caso de un ácido mineral, usualmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 moles, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 moles, por mol de compuesto (XVIa) y, por ejemplo, en el caso de un ácido sulfónico, usualmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 moles, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 moles, por mol de compuesto (XVIa).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción sin utilizar ningún solvente o utilizando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente no está particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle. Por ejemplo, en el caso que se emplee un ácido mineral, el solvente es preferentemente ejemplificado por un solvente mixto de agua y un solvente orgánico tal como un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, o similares; un hidrocarburo saturado tal como ciclohexano, hexano, o similares; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, xileno, o similares; un éter tal como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, o similares; una amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, o similares; un sulfóxido, tal como dimetil sulfóxido o similares; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, o similares; o agua.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 200ºC, preferentemente de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 150ºC.
El producto puede ser utilizado para la reacción siguiente como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con los métodos de separación habituales (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El material de partida para el compuesto (Ia) anteriormente mencionado puede formar una sal, que, si bien no está particularmente limitado mientras se logre la reacción, es ejemplificado por la misma sal que aquélla que el compuesto (Ia) anteriormente mencionado puede formar, o similares.
Los isómeros de configuración (formas E y Z) del compuesto (Ia) pueden ser aislados y purificados, en el momento en que tenga lugar la isomerización, de acuerdo con un método de separación convencional tales como extracción, recristalización, destilación, cromatografía, y similares, permitiendo con ello el aislamiento y la purificación del compuesto. Asimismo, de acuerdo con los métodos descriptos en Shin Jikken Kagaku Kouza (Libro de Texto sobre Nueva Química Experimental) 14 (editado por Nihon Kagaku Kai (Sociedad Química de Japón), página 251 a página 253 y en Jikken Kagaku Kouza (Libro de Texto sobre Química Experimental) 4ª edición, 19 (editado por Nihon Kagaku Kai (Sociedad Química de Japón), página 273 a página 274, y métodos modificados de los mismos, se hace que la isomerización del doble enlace se desarrolle mediante el uso de calor, un catalizador ácido, un complejo de metal de transición, un catalizador metálico, un catalizador de especie de radicales, irradiación con una luz, un catalizador básico fuerte, o similares, haciendo posible con ello la obtención de los isómeros puros correspondientes.
El compuesto (Ia) forma estereoisómeros dependiendo de una clase particular de substituyente. Ambos isómeros, que se presentan solos o como una mezcla de los mismos, están incluidos en la presente invención.
El compuesto (Ia) y el compuesto (Ia') pueden encontrarse en la forma hidratada o no hidratada.
En cada caso, el compuesto (Ia) puede ser sintetizado, según se desea adicionalmente, mediante reacción de desprotección, reacción de acilación, reacción de alquilación, reacción de hidrogenación, reacción de oxidación, reacción de reducción, reacción de alargamiento de cadena de carbono, y reacción de reemplazo de substituyentes, cada uno de los cuales es llevado a cabo solo o en combinación de dos o más de ellos.
En el caso en el cual el compuesto del título es obtenido en una estado libre de acuerdo con la reacción anteriormente mencionada, pudiendo el compuesto ser convertido en una sal de acuerdo con un método convencional, o en el caso en el cual el compuesto es obtenido como una sal, puede ser convertido en la forma libre o en otra sal de acuerdo con un método convencional. El compuesto (Ia) así obtenido puede ser aislado a partir de la mezcla de reacción y purificado de acuerdo con métodos conocidos tales como trans-solubilización, concentración, extracción con solvente, destilación fraccionada, cristalización, recristalización, cromatografía, o similares.
En el caso en el cual el compuesto (Ia) existe como isómeros de configuración, diasterómeros, conformadores, o similares, pueden ser aislados cada uno de ellos, según se desee, por medio de los métodos de separación y purificación citados precedentemente. También, en el caso en el que el compuesto (Ia) se encuentre en formas racémicas, los mismos pueden ser separados en la forma D y en la forma L mediante un método de resolución óptica convencional.
Asimismo, en el caso en el cual un grupo funcional tal como un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similares esté presente en cada una de las reacciones mencionadas anteriormente, la reacción puede ser llevada a cabo después de la introducción de un grupo protector que se emplea generalmente en la química de los péptidos o similares, pudiendo ser obtenido el compuesto del título por eliminación del grupo protector, según se requiera, después de la reacción.
En lo concerniente al grupo protector, se utiliza, por ejemplo, formilo o un alquil C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similares); fenilcarbonilo; un alcoxi C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, o similares); fenoxicarbonilo; un aralalquil C_{7-10}-oxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo o similares); tritilo, ftaloílo, o similares, que pueden tener respectivamente substituyentes. En lo concerniente al substituyente del mismo, puede emplearse un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similares); un alquil C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, valerilo, o similares); nitro; o similares. El número de los substituyentes es de 1 a 3.
Asimismo, en lo concerniente al método para la remoción del grupo protector, se emplean métodos conocidos en sí mismos o modificados de los mismos. Por ejemplo, se usa un tratamiento con un ácido, una base, una luz ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio o similares, o una reacción de reducción.
Seguidamente se ilustran procedimientos para la producción de compuesto (Ib) de la presente invención.
Los compuestos (Ib) pueden ser producidos de acuerdo con los siguientes procesos o procesos modificados de los mismos.
Esquema 6
76
El compuesto (Ib) es producido mediante reacción del compuesto (IIb) y del compuesto (IIIb) representado por la fórmula R^{4}-L, en la cual L indica un grupo lábil y R^{4} es como se ha definido anteriormente.
"Un grupo lábil" indicado por L es ejemplificado por hidroxilo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similares), alquil C_{1-5}-sulfoniloxilo que puede estar halogenado (por ejemplo, metanosulfoniloxilo, etanosulfoniloxilo, tricloro-metanosulfoniloxilo, o similares), aril C_{6-10}-sulfoniloxilo que puede estar substituido, o similares.
"Un aril C_{6-10}-sulfoniloxilo que puede estar substituido" es ejemplificado por aril C_{6-10}-sulfoniloxilo (por ejemplo, fenilsulfoniloxilo, naftilsulfoniloxilo, o similares) que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo o similares), alcoxilo C_{1-6} (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, o similares), y nitro, y así sucesivamente. Ejemplos específicos incluyen bencensulfoniloxilo, m-nitrobencensulfoniloxilo, p-toluensulfoniloxilo, y similares.
(I) A continuación se describen las condiciones de reacción en el caso de que R^{4} sea "un grupo acilo que contiene un grupo aromático que puede estar substituido".
La reacción del compuesto (IIb) y del compuesto (IIIb) se lleva a cabo, si se desea, en presencia de una base o un ácido.
La cantidad del compuesto (IIIb) a ser utilizada es usualmente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (IIb).
Dicha "base" es ejemplificada por una sal básica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio, o similares; una amina aromática tal como piridina, lutidina, o similares; una amina terciaria tal como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, o similares; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, o similares; una amida metálica, tal como amida de sodio, diisopropilamida de litío, hexametildisililazida de litio, o similares; un alcóxido metálico, tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc.; o similares.
Dicho "ácido" es ejemplificado por un ácido sulfónico tal como ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, o similares, un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc, cloruro de aluminio, etc., o similares.
La cantidad de dicha "base" a ser utilizada es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 moles, preferentemente de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 2 moles, por mol de compuesto (IIb).
La cantidad de dicho "ácido" a ser utilizada es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 moles, preferentemente de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 3 moles, por mol de compuesto (IIb).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción sin utilizar ningún solvente o utilizando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente, si bien no está particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle, es preferentemente ejemplificado por un solvente tal como un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, o similares; un hidrocarburo tal como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, o similares; una amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o similares; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, o similares; un nitrilo, tal como acetonitrilo, propionitrilo, o similares; un sulfóxido, tal como dimetil sulfóxido o similares; una amina aromática que contiene nitrógeno tal como piridina, lutidina, quinolina, o similares, o un solvente formado por mezcla de los mismos, o similares. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 150ºC, preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 5 horas.
En lugar de la reacción anteriormente mencionada, el compuesto (IIb) y el compuesto (IIIb) pueden hacerse reaccionar en presencia de un agente de condensación apropiado.
La cantidad de compuesto (IIIb) a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (IIb).
En lo concerniente a dicho "agente de condensación", se emplea, por ejemplo, una N,N'-dicarbodiimida tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), o similares, un azolito tal como N,N'-carbonil-diimidazol o similares, un agente deshidratante tal como N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina, oxicloruro de fósforo, anhídrido acético, o similares, una sal de 2-halopiridinio tal como yoduro de 2-clorometilpiridinio, yoduro de 2-fluor-1-clorometil-piridinio, etc.; o similares.
La cantidad del agente de condensación a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (IIb).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción utilizando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente, si bien no está particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle, es preferentemente ejemplificado por un solvente tal como un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, o similares; un hidrocarburo tal como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, o similares; una amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o similares; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, o similares; un nitrilo, tal como acetonitrilo, propionitrilo, o similares; un sulfóxido, tal como dimetil sulfóxido o similares; o un solvente formado por mezcla de los mismos, o similares.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 200ºC, preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC.
(2) A continuación se describen las condiciones de reacción en el caso de que R^{4} sea "un grupo hidrocarbonado alifático que puede tener un grupo aromático opcionalmente substituido, que puede estar adicionalmente substituido".
La reacción del compuesto (IIb) y el compuesto (IIIb) representado por R^{4}-L es llevada a cabo, si se desea, en presencia de una base.
La cantidad de compuesto (IIIb) a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (IIb).
Dicha "base" es ejemplificada por una sal básica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio, o similares; una amina aromática tal como piridina, lutidina, o similares; una amina terciaria tal como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, o similares; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, o similares; una amida metálica, tal como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisililazida de litio, o similares; un alcóxido metálico, tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc.; o similares.
La cantidad de la "base" a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a alrededor de 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (IIb).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción mediante el uso de un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente, si bien no está particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle, es preferentemente ejemplificado por un solvente tal como un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, o similares; un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, o similares; un hidrocarburo tal como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, o similares; una amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o similares; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, o similares; un nitrilo, tal como acetonitrilo, propionitrilo, o similares; un sulfóxido, tal como dimetil sulfóxido o similares; o un solvente formado por mezcla de los mismos, o similares.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, preferentemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 200ºC, preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC.
En lugar de la reacción anteriormente mencionada, el compuesto (Ib) puede ser sintetizado mediante aminación reductiva.
Esquema 7
77
El compuesto (Ib) es producido por condensación del compuesto (IIb) y del compuesto (IVb) representado por la fórmula R^{9}-CHO (R^{9} indica un grupo en el cual se ha eliminado un metileno de R^{4}), seguida de reducción mediante un agente reductor.
La cantidad de compuesto (IVb) a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (IIb).
En lo concerniente a dicho "agente reductor" se utiliza, por ejemplo, un hidruro metálico tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, alumino hidruro de litio, o similar, un borano tal como un complejo de borano-tetrahidrofurano, o similar; un hidrosilano tal como trietilsilano o similares; ácido fórmico, o similar. También, si se desea, se puede adicionar un catalizador ácido conjuntamente con el agente reductor.
El catalizador ácido es ejemplificado por un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, o similares; un ácido sulfónico tal como ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, o similares; un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, o similares; un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc, cloruro de aluminio, etc., o similares.
La cantidad de dicho "agente reductor" a ser utilizada es de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (IIb).
La cantidad del catalizador ácido a ser utilizada es, por ejemplo, en el caso de un ácido mineral, usualmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 moles, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 moles, por mol de compuesto (IIb).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción utilizando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente, si bien no está particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle, es preferentemente ejemplificado por un solvente tal como un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, o similares; un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, o similares; un hidrocarburo tal como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, o similares; una amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o similares; o un solvente formado por mezcla de los mismos, o similares.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 200ºC, preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC.
En dicha reacción, después de la condensación del compuesto (IIb) con el compuesto (IVb), la reducción con el agente reductor es reemplazada por una reacción de hidrogenación catalítica en presencia de una variedad de catalizadores bajo atmósfera de hidrógeno para llevar a cabo la producción. El catalizador a ser empleado es ejemplificado por óxido de platino, platino sobre carbón activado, paladio sobre carbón activado, níquel, cobre-óxido de cromo, rodio, cobalto, rutenio, o similares. La cantidad de uso es de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000% en peso, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000% en peso, para el compuesto (IIb).
Es ventajoso llevar a cabo la presente reacción mediante el uso de un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente, si bien no está particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle, es preferentemente ejemplificado por un solvente tal como un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, o similares; un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, o similares; un hidrocarburo tal como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, o similares; una amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o similares; agua; o similares; o un solvente formado por mezcla de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, preferentemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC.
En lugar de la reacción anteriormente mencionada, se puede utilizar un método para reducir el derivado de acilamida que es sintetizado en el (1) anteriormente mencionado.
En lo concerniente a dicho agente reductor se puede emplear, por ejemplo, un hidruro metálico tal como borohidruro de sodio, alumino hidruro de litio, o similar, un borano tal como un complejo de borano-tetrahidrofurano, etc.; o similar.
Asimismo, si se desea, puede adicionarse un catalizador ácido conjuntamente con el agente reductor. El catalizador ácido a utilizar es ejemplificado por un ácido de Lewis tal como un complejo de trifluorborano-éter dietílico, cloruro de aluminio, o similar.
La cantidad de dicho agente reductor a ser utilizada es respectivamente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 10 moles, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 moles, por mol del derivado de acilamida.
La cantidad de dicho ácido de Lewis a ser utilizada es respectivamente de alrededor de 0,25 a aproximadamente 10 moles, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 moles, por mol de derivado de
acilamida.
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción utilizando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente, aunque no esté particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle, es preferentemente ejemplificado por un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, o similares; un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, o similares; un hidrocarburo tal como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, o similares; agua o similares; o un solvente formado por mezcla de los mismos, o similares.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC, preferentemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC.
El producto (Ib) obtenido como se ha mostrado más arriba puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con los métodos de aislamiento conocidos y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con métodos de separación tales como recristalización, destilación, cromatografía, y similares.
El compuesto (IIb) puede ser producido, por ejemplo, de acuerdo con el proceso descripto en la JP 5-140142 A o un método modificado del mismo.
En el caso en que el compuesto (IIb) sea un compuesto de dihidrobenzofurano [compuesto (IIb')], la producción se lleva a cabo de acuerdo con el método descripto en el siguiente Esquema de Reacción.
\newpage
Esquema 8
78
En las fórmulas anteriores, L' indica un grupo lábil y R^{9} indica el átomo de hidrógeno o un grupo, en el cual un metileno es eliminado de R^{1}.
"Un grupo lábil" indicado por L^{'} es ejemplificado por hidroxilo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similares), un alquil C_{1-6}-sulfoniloxilo (por ejemplo, metilsulfoniloxilo, etilsulfoniloxilo, o similares), un aril C_{6-10}-sulfoniloxilo que puede estar substituido, o similares.
"Un aril C_{6-10}-sulfoniloxilo que puede estar substituido" es ejemplificado por aril C_{6-10}-sulfoniloxilo (por ejemplo, fenilsulfoniloxilo, naftilsulfoniloxilo, o similares) que puede tener de 1 a 3 substituyentes, que son seleccionados de un alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, o similares), un alcoxilo C_{1-6} (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, o similares), y nitro, y así sucesivamente, incluyendo ejemplos específicos bencensulfoniloxilo, m-nitrobencensulfoniloxilo, p-toluensulfoniloxilo, y similares.
El compuesto (Vb) y el compuesto (VIb) son de fácil obtención en el comercio o son producidos de acuerdo con los métodos bien conocidos.
El compuesto (VIIb) es producido por reacción de un anión fenolato, que se forma por tratamiento del compuesto (Vb) con una base, y el compuesto (VIb) representado por la fórmula R^{9}-CHL'-CHR^{2}=CHR^{3b}.
La cantidad de compuesto (VIb) a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (Vb).
"Una base" es ejemplificada por una base inorgánica tal como un hidróxido de metal alcalino ejemplificado por hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o similares; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, o similares; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio o similares; una amida metálica tal como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisililazida de litio, o similares; una sal básica tal como carbonato ácido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de sodio, o similares. La cantidad de uso de la base es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, por mol de compuesto (Vb).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción empleando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente es preferentemente ejemplificado por un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, o similares; un hidrocarburo tal como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno, o similares; un éter tal como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico y similares; una amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, o similares; un sulfóxido tal como dimetil sulfóxido, o similares; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano o similares; agua; y un solvente formado por mezcla de los mismos, o similares.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8 horas, preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, preferentemente de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC.
El producto puede ser utilizado para la reacción siguiente como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con los métodos de separación habituales (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El compuesto (VIIIb) es producido mediante la reacción transposición de Claisen del compuesto (VIIb).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción sin utilizar un solvente o utilizando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente a usar, aunque no esté particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle, es ejemplificado por un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, o similares; un hidrocarburo tal como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno, mesitileno, o similares; un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, o similares; un éter tal como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, o similares; una anilina tal como N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, o similares; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, o similares; o un solvente formado por mezcla de los mismos o similares.
También, si se desea, esta reacción puede ser llevada a cabo utilizando un catalizador ácido. En lo concerniente al catalizador ácido, se emplea, por ejemplo, un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio, trifluoruro de bromo, etc.; o similares. La cantidad de uso del catalizador ácido es, por ejemplo, en el caso de un ácido de Lewis, usualmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 moles, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0 moles, por mol de compuesto (VIIb). El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -70ºC a aproximadamente 300ºC, preferentemente de aproximadamente 150ºC a aproximadamente 250ºC.
El producto puede ser empleado para la siguiente reacción como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con los métodos de separación habituales (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El compuesto (IIb') es producido mediante ciclación del compuesto (VIIIb) con un catalizador ácido. El catalizador ácido es ejemplificado por un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, o similares; un ácido sulfónico tal como ácido p-toluen-sulfónico, ácido canforsulfónico, o similares; un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, etc., o similares. La cantidad del catalizador ácido a ser utilizada es, por ejemplo, en el caso de un ácido mineral, usualmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 moles, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 moles, por mol de compuesto (VIIIb) y, por ejemplo, en el caso de un ácido sulfónico, usualmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 moles, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 moles, por mol de compuesto (VIIIb).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción sin utilizar ningún solvente o utilizando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente no está particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle. Por ejemplo, en el caso que se emplee un ácido mineral, el solvente es preferentemente ejemplificado por un solvente mixto de agua y un solvente orgánico tal como un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, o similares; un hidrocarburo saturado tal como ciclohexano, hexano, o similares; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, xileno, o similares; un éter tal como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, o similares; una amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, o similares; un sulfóxido, tal como dimetil sulfóxido o similares; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, o similares; o agua.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 200ºC, preferentemente de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 150ºC.
El producto puede ser utilizado para la reacción siguiente como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con los métodos de separación habituales (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Asimismo, en el caso en que el compuesto (IIb) sea un benzofurano [compuesto (IIb'')], la producción se lleva a cabo de acuerdo con el proceso descripto en el siguiente esquema de reacción.
\newpage
Esquema 9
79
En las fórmulas anteriores, hal indica un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similares).
En compuesto (Xb) es producido mediante reacción del compuesto (IXb), que es sintetizado de una manera similar al caso del compuesto (VIIIb), y un reactivo de halogenación.
En lo concerniente a "un reactivo de halogenación" vienen al caso, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, cloro, yodo, o similar, una imida tal como N-bromo-succinimida o similar, un aducto de halógeno tal como yoduro cloruro de benciltrimetil-amonio, tribromuro de benciltrimetilamonio, etc.; o similares. La cantidad de uso del reactivo de halogenación es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (IXb).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción mediante el uso de un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente, aunque no esté particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle, es preferentemente ejemplificado por un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, o similares; un hidrocarburo tal como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, o similares; una amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o similares; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, o similares; un nitrilo tal como acetonitrilo, propionitrilo o similares; un sulfóxido tal como dimetil sulfóxido o similares; un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido propiónico, o similares; un nitroalcano tal como nitrometano, o similares; una amina aromática tal como piridina, lutidina, quinolina, o similares, o un solvente formado por mezcla de los mismos, o similares.
Si se desea, esta reacción es llevada a cabo en presencia de una base o un iniciador de radicales o bajo irradiación con una luz.
"Una base" es ejemplificada por una sal básica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio, acetato de sodio, acetato de potasio, o similares; una amina aromática tal como piridina, lutidina, o similares, una amina terciaria tal como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexil-dimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, o similares. La cantidad de uso de la base es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles por mol de compuesto (IXb).
"Un iniciador de radicales" es ejemplificado por peróxido de benzoílo, azobis-isobutironitrilo, o similares. La cantidad de uso del iniciador de radicales es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 mol por mol de compuesto (IXb).
En el caso de irradiación con una luz, se puede utilizar una lámpara de halógeno o similar.
La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -50ºC a aproximadamente 150ºC, preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas.
El producto puede ser utilizado para la reacción siguiente como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con los métodos habituales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El compuesto (IIb'') es producido mediante tratamiento del compuesto (Xb) con una base.
"Una base" es ejemplificada por una sal inorgánica tal como un hidróxido metálico tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o similares; una amina orgánica tal como trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno, piridina, o similares; un alcóxido de metal tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, o similares; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio o similares; una amida metálica tal como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisililazida de litio, o similares; una sal básica tal como carbonato ácido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de sodio etc.; o similares.
La cantidad de la base a ser utilizada es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, por mol de compuesto (Xb).
Es ventajoso llevar a cabo la presente reacción utilizando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente es preferentemente ejemplificado por un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, o similares; un hidrocarburo tal como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno, o similares; un éter tal como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, o similares; una amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, o similares; un sulfóxido tal como dimetil sulfóxido o similares; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, o similares; agua; o un solvente formado por mezcla de los mismos, o similares.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, preferentemente de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC.
El producto puede ser utilizado para la reacción siguiente como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con los métodos habituales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Asimismo, en el caso en el que el compuesto (IIb) sea un dihidrobenzofurano [compuesto (IIb')], la producción se lleva a cabo de acuerdo con el método descripto en el siguiente Esquema de Reacción.
Esquema 10
80
El compuesto (XIb) es producido sometiendo al compuesto (Vb) a la reacción de adición de un grupo protector que ha sido empleado generalmente en la química de los péptidos.
En lo concerniente al grupo protector (P) para grupo amino, se emplea, por ejemplo, formilo, o un alquil C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similares); fenilcarbonilo; un alcoxi C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, o similares); feniloxicarbonilo; un aralquil C_{7-10}-oxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo o similares); tritilo, ftaloílo, o similares, que pueden tener respectivamente substituyentes. En lo concerniente al substituyente del mismo, puede emplearse un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similares); un alquil C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, valerilo, o similares); nitro; o similares, siendo el número de los substituyentes de 1 a 3.
En lo concerniente al grupo protector (P') para grupo hidroxilo, se utiliza, por ejemplo, un alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, o similares); fenilo; un aralquilo C_{7-11} (por ejemplo, bencilo o similares); formilo; un alquil C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similares); feniloxicarbonilo; un aralquil C_{7-11}-oxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo o similares); tetrahidropiranilo; tetra-hidrofuranilo; sililo; o similares, que pueden tener respectivamente substituyentes. En lo concerniente al substituyente del mismo, puede emplearse, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similares); un alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, terc-butilo, o similares); un aralquilo C_{7-11} (por ejemplo, bencilo o similares); un arilo C_{6-10} (por ejemplo, fenilo, naftilo, o similares); nitro; o similares, siendo el número de los substituyentes de 1 a 4.
El compuesto (XIIb) es producido mediante reacción del compuesto (XIb) y un reactivo de bromación.
En lo concerniente a "un reactivo de bromación", viene al caso bromo, una imida tal como N-bromosuccinimida o similares, un aducto de halógeno tal como tribromuro de benciltrimetilamonio, etc., o similares. La cantidad de dicho reactivo de bromación a ser utilizada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, por mol de compuesto (XIb).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción mediante el uso de un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente, aunque no está particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle, es preferentemente ejemplificado por un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, o similares; un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, o similares; un hidrocarburo tal como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, o similares; una amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o similares; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, y similares; un nitrilo tal como acetonitrilo, propionitrilo, o similares; un sulfóxido tal como dimetil sulfóxido o similares; un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido propiónico, o similares; un nitroalcano tal como nitrometano, o similares; una amina aromática tal como piridina, lutidina, quinolina, o similares; o un solvente formado por mezcla de los mismos, o similares.
Si se desea, esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base o un ácido de Lewis o un hierro.
"Una base" es ejemplificada por una sal básica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio, acetato de sodio, acetato de potasio, o similares; una amina aromática tal como piridina, lutidina, o similares; una amina terciaria tal como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexil-dimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc.; o similares. La cantidad de uso de la base es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles, por mol de compuesto (XIb).
En lo concerniente a "un ácido de Lewis", viene al caso, por ejemplo, cloruro férrico, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, o similares. La cantidad del ácido de Lewis a ser utilizada es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 mol, por mol del compuesto (XIb).
En lo concerniente a "un hierro", la cantidad de uso del hierro es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 mol, por mol del compuesto (XIb).
La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -50ºC a aproximadamente 150ºC, preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas.
El producto puede ser empleado para la reacción siguiente como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con los métodos habituales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El compuesto (XIVb) es producido por litiación del compuesto (XIIb), seguido de reacción con una cetona (XIIIb).
En lo concerniente a "un reactivo de litiación", se usa un alquil litio tal como n-butil litio. La cantidad de uso del reactivo de litiación es de aproximadamente 1,0 a alrededor de 5,0 moles, preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, por mol del compuesto (XIIb).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción utilizando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente, aunque no esté particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle, es preferentemente ejemplificado por un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, o similares; un hidrocarburo tal como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, o similares; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, o similares; o un solvente formado por mezcla de los mismos, o similares.
La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 100ºC, preferentemente de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC. El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente
3 horas.
El producto puede ser utilizado para la reacción siguiente como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con los métodos habituales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El compuesto (IIb') es producido por desprotección y ciclación del compuesto (XIVb) con un catalizador ácido. En lo concerniente al catalizador ácido, se utiliza un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, o similares; un ácido sulfónico tal como ácido p-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, o similares; un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, etc., o similares. La cantidad del catalizador ácido a ser utilizada es, por ejemplo, en el caso de un ácido mineral, usualmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 moles, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 moles, por mol de compuesto (XIVb) y, por ejemplo, en el caso de un ácido sulfónico, usualmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 moles, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 moles, por mol de compuesto (XIVb).
Es ventajoso llevar a cabo esta reacción sin utilizar ningún solvente o utilizando un solvente inerte respecto de la reacción. Tal solvente no está particularmente limitado en tanto la reacción se desarrolle. Por ejemplo, en el caso que se emplee un ácido mineral, el solvente es preferentemente ejemplificado por un solvente mixto de agua y un solvente orgánico tal como un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, o similares; un hidrocarburo saturado tal como ciclohexano, hexano, o similares; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, xileno, o similares; un éter tal como tetrahidro-furano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, o similares; una amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida del ácido hexa-metilfosfórico, o similares; un sulfóxido, tal como dimetil sulfóxido o similares; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, o similares; o agua.
El tiempo de reacción es usualmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. La temperatura de reacción es usualmente de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 200ºC, preferentemente de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 150ºC.
El producto puede ser utilizado para la reacción siguiente como la mezcla de reacción o un producto crudo, pero el producto puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y puede ser fácilmente purificado de acuerdo con los métodos de separación habituales (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Asimismo, en el caso en el cual un grupo funcional tal como un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similares esté presente en cada una de las reacciones mencionadas anteriormente, la reacción puede ser llevada a cabo después de la introducción de un grupo protector que se emplea generalmente en la química de los péptidos o similares, pudiendo ser obtenido el compuesto del título por eliminación del grupo protector, según se requiera, después de la reacción.
En lo concerniente al grupo protector, se utiliza, por ejemplo, formilo o un alquil C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similares); fenilcarbonilo; un alcoxi C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tec-butoxicarbonilo, o similares); fenoxicarbonilo; un aralquil C_{7-10}-oxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo o similares); tritilo, ftaloílo, o similares, que pueden tener respectivamente substituyentes. En lo concerniente al substituyente del mismo, puede emplearse un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similares); un alquil C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, valerilo, o similares); nitro; o similares, siendo el número de substituyentes de aproximadamente 1 a 3.
Asimismo, en lo concerniente al método para la remoción del grupo protector, se emplean métodos conocidos en sí mismos o métodos modificados de los mismos, siendo utilizado, por ejemplo, un método de tratamiento con un ácido, una base, una luz ultra-violeta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutil-amonio, acetato de paladio o similares, o la reacción de reducción.
El material de partida para el compuesto (Ib) anteriormente mencionado puede formar una sal, que, si bien no está particularmente limitada mientras se logre la reacción, es ejemplificado por la misma sal que aquélla que el compuesto (Ib) anteriormente mencionado puede formar, o similares.
Los isómeros de configuración (formas E y Z) del compuesto (Ib) pueden ser aislados y purificados, en el momento en que tenga lugar la isomerización, de acuerdo con los métodos de separación convencionales tales como extracción, recristalización, destilación, cromatografía, y similares, permitiendo con ello el aislamiento y la purificación del compuesto. Asimismo, de acuerdo con los métodos descriptos en Shin Jikken Kagaku Kouza (Libro de Texto sobre Nueva Química Experimental) 14 (editado por Nihon Kagaku Kai (Sociedad Química de Japón), página 251 a página 253 y en Jikken Kagaku Kouza (Libro de Texto sobre Química Experimental) 4ª edición, 19 (editado por Nihon Kagaku Kai (Sociedad Química de Japón), página 273 a página 274, y métodos modificados de los mismos, se hace que la isomerización del doble enlace se desarrolle mediante el uso de calor, un catalizador ácido, un complejo de metal de transición, un catalizador metálico, un catalizador de especie de radicales, irradiación con una luz, un catalizador básico fuerte, o similares, haciendo posible con ello la obtención de los isómeros puros.
El compuesto (Ib) forma estereoisómeros dependiendo de una clase particular de substituyente. Ambos isómeros, que se presentan solos o como una mezcla de los mismos, están incluidos en la presente invención.
El compuesto (Ib) puede encontrarse en la forma hidratada o no hidratada.
En cada caso, el compuesto (Ib) puede ser sintetizado, según se desea adicionalmente, mediante reacción de desprotección, reacción de acilación, reacción de alquilación, reacción de hidrogenación, reacción de oxidación, reacción de reducción, reacción de alargamiento de cadena de carbono, y reacción de reemplazo de substituyentes, cada uno de los cuales es llevado a cabo solo o en combinación de dos o más de ellos.
En el caso en el cual el compuesto del título es obtenido en una estado libre de acuerdo con la reacción anteriormente mencionada, pudiendo el compuesto ser convertido en la sal de acuerdo con un método convencional, o en el caso en el cual el compuesto es obtenido como una sal, puede ser convertido en la forma libre o en otra sal de acuerdo con un método convencional. El compuesto (Ib) así obtenido puede ser aislado a partir de la mezcla de reacción y purificado de acuerdo con métodos conocidos tales como trans-solubilización, concentración, extracción con solvente, destilación fraccionada, cristalización, recristalización, cromatografía, o similares.
En el caso en el cual el compuesto (Ib) exista como isómeros de configuración, diasterómeros, conformadores, o similares, pueden ser aislados cada uno de ellos, según se desee, por medio de los métodos de separación y purificación citados precedentemente. También, en el caso en el que el compuesto (Ib) se encuentre en formas racémicas, los mismos pueden ser separados en la forma D y en la forma L mediante un método de resolución óptica convencional.
Una prodroga del compuesto (Ia), (Ia') o (Ib) de la presente invención puede ser un compuesto que es convertido en el compuesto (Ia) o similar mediante reacción con una enzima, ácido gástrico, o similares, bajo una condición fisiológica en el cuerpo vivo, es decir un compuesto que es convertido en el compuesto (Ia) o similar mediante una oxidación, reducción, hidrólisis enzimáticas, o similares, o un compuesto que es convertido en el compuesto (Ia) o su sal por hidrólisis con ácido gástrico o similar.
Ejemplos de la prodroga del compuesto (Ia) o similar incluyen un compuesto, en el cual el grupo amino en el compuesto (I) o similar es acilado, alquilado, o fosforilado (por ejemplo, un compuesto, o similar, en el cual el grupo amino es el compuesto (I) o similar es convertido en icosanoilamino, alanilamino, bencilaminocarbonilamino, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metoxicarbonilamino, tetrahidrofuranilamino, pirrolidilmetilamino, pivaloiloximetilamino, o terc-butilamino); un compuesto, en el cual el grupo hidroxilo en el compuesto (Ia) o similar es acilado, alquilado, fosforilado o convertido en un borato (por ejemplo, un compuesto o similar, en el cual el grupo hidroxilo en el compuesto (Ia) o similar es convertido en acetiloxilo, palmitoiloxilo, propanoiloxilo, pivaloiloxilo, succiniloxilo, fumariloxilo, alaniloxilo, o dimetilaminometilcarboniloxilo); un compuesto o similar, en el cual el grupo carboxilo en el compuesto (Ia) o similar es esterificado o amidado (por ejemplo, un compuesto o similar, en el cual el grupo carboxilo es sometido a esterificación con etilo, esterificación con fenilo, esterificación con carboxioximetilo, esterificación con dimetilaminometilo, esterificación con pivaloiloximetilo, esterificación con etoxicarboniloxietilo, esterificación con ftalidilo, esterificación con (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metilo, esterificación con ciclohexiloxicarbonilo, o conversión en la amida metílica), y así sucesivamente. Estos compuestos pueden ser producidos a partir del compuesto (Ia) de acuerdo con un método bien conocido.
Asimismo, la prodroga del compuesto (Ia) o similar puede ser un compuesto que es convertido en el compuesto (Ia) o similar bajo una condición fisiológica como se describe en "Iyakuhin No Kaihatu" ["Desarrollo de Drogas"], Volumen 7, Molecular Design, Hirokawa Shoten, publicado en 1990, página 163 a página 198.
El compuesto (Ia), (Ia'), o (Ib) o una sal del mismo o una prodroga del mismo (en los sucesivo, abreviados como el compuesto de la presente invención) poseen excelentes acciones farmacéuticas tales como una acción similar a factor neurotrófico, una acción que intensifica la actividad de factor neurotrófico, una acción para inhibir la degeneración nerviosa, una acción para promover la neuroregeneración, una acción anti-oxidante, una acción para inhibir la muerte de célula nerviosa por \beta-amiloide, y similares, y también poseen excelentes propiedades tales como baja toxicidad, un pequeño efecto colateral, y similares, siendo útil por ello como medicamentos.
El compuesto de la presente invención actúa como una substancia similar a factor neurotrófico, una substancia para intensificar la actividad de factor neurotrófico, una substancia para inhibir la neurodegeneración o una substancia para inhibir la toxicidad de \beta.amiloide en el caso de animales mamíferos (por ejemplo, ratones, ratas, hámsters, conejos, gatos, perros, vacunos, ovejas, monos, humanos, y similares), inhibiendo de tal modo la muerte celular nerviosa y promoviendo la neuroregeneración. También, el compuesto de la presente invención posee una acción para activar el sistema de colina (por ejemplo, una acción para intensificar la actividad de acetiltransferasa de colina y similares), resultando de ello un incremento del contenido de acetilcolina, una activación de la función neurológica, y
similares.
En concordancia, el compuesto de la presente invención es efectivo para las enfermedades degenerativas nerviosas (por ejemplo, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, amyotrophic lateral sclerosis), mal de Hantington, degeneración espinocerebelar, y similares), enfermedades psiconeuróticas (por ejemplo, esquizofrenia y similares), la lesión de cabeza, la lesión de médula espinal, el accidente cerebrovascular, la demencia cerebrovascular, las neuropatías periféricas (por ejemplo, neuropatía diabética y similares), etc.), siendo empleados por ello como drogas profilácticas/terapéuticas para estas enfermedades.
El compuesto de la presente invención tiene una baja toxicidad y es capaz de ser administrados sin riesgo por vial oral o parenteral (por ejemplo, administración tópica, rectal o intravenosa, y similares), como tal o como una composición farmacéutica, que es producido por combinación con un portador farmacéuticamente permisible de acuerdo con medios bien conocidos, tal como un comprimido (que incluye un comprimido recubierto con azúcar, un comprimido recubierto con película, un comprimido de desintegración intraoral, o similares), un polvo, un granulado, una cápsula (que incluye una cápsula blanda), un líquido y solución, una inyección, un supositorio, una formulación de liberación sostenida, un emplasto, o similares.
El contenido del compuesto de la presente invención en la preparación de la presente invención es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100% en peso del peso total de la preparación.
Dicha dosificación difiere en función del sujeto al que se la administra, de la vía de administración, de la enfermedad, y similares, por ejemplo, en el caso de una preparación oral que es administrada a un adulto como una droga terapéutica para el mal de Alzheimer, la dosificación como el ingrediente activo del compuesto de la presente invención es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, de modo más preferido de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, pudiendo la dosificación ser administrada en forma dividida en 1-3 veces por día.
Además, se puede emplear en combinación con otro ingrediente activo [por ejemplo, un inhibidor de esterasa de colina (por ejemplo, Aricept (donepezil) o similares); un activador de función cerebral (por ejemplo, idebenone, Vinpocetine, o similares); una droga terapéutica para el mal de Parkinson (por ejemplo, L-dopa, deprenyl, o similares); una droga terapéutica para la esclerosis lateral amiotrófica (por ejemplo, riluzole o similares); un factor neurotrófico, o similares]. Para el uso en forma combinada, dicho otro ingrediente activo y el compuesto de la presente invención o una sal del mismo pueden ser combinados de acuerdo con métodos bien conocidos y luego formulados en una composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido, un polvo, un granulado, una cápsula (que incluye una cápsula blanda), un líquido y solución, una inyección, un supositorio, una formulación de liberación sostenida, o similares) o cada uno de ellos puede ser incorporados en una formulación separada, seguido de una administración simultánea o desplazada en el tiempo al mismo sujeto.
El portador farmacéuticamente aceptable, que puede ser utilizado para la producción de la preparación de la presente invención, es ejemplificada por una variedad de substancias portadoras orgánicas o inorgánicas, que han sido convencionalmente empleadas como materiales de formulación, tales como, por ejemplo, un agente de volumen, un lubricante, un agente aglutinante, y un desintegrante en formulaciones sólidas; un vehículo, un agente solubilizante, un agente de suspensión, una agente de isotonicidad, un agente tamponante, y un analgésico en formulaciones líquidas; y similares. También, si es necesario se pueden utilizar excipientes usuales tales como un preservador, un antioxidante, un agente colorante, un agente edulcorante, un agente absorbente, un agente humectante, y similares.
El agente de volumen es ejemplificado por lactosa, azúcar suave blanca, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro liviano, o similares.
El lubricante es ejemplificado por estearato de magnesio, estearato de potasio, talco, sílice coloidal, o similares.
El agente aglutinante es ejemplificado por celulosa cristalina, azúcar suave blanca, D-manitol, dextrina, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, polivinil pirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, o similares.
El desintegrante es ejemplificado por almidón, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa cálcica, croscarmelosa sódica, carboximetil almidón sódico, L-hidroxipropil celulosa, o similares.
El vehículo es ejemplificado por agua para inyección, alcohol, propilen glicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva, y similares.
El agente solubilizante es ejemplificado por polietilen glicol, propilen glicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, o similares.
El agente de suspensión es ejemplificado por un agente tensioactivo tal como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina, o similares; una substancia hidrófila de alto peso molecular tal como alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, caboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, o similares; etc.
El agente de isotonicidad es ejemplificado por glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol, o similares.
El agente tamponante es ejemplificado por solución de tampón de un fosfato, un acetato, un carbonato, un citrato, o similares.
El analgésico es ejemplificado por alcohol bencílico o similares.
El preservador es ejemplificado por un éster de ácido paraoxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido dehidroacético, ácido sórbico, o similares.
El antioxidante es ejemplificado por un sulfito, ácido ascórbico, \alpha-tocoferol, o similares.
La presente invención es ilustrada además en detalle por los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos, Ejemplos de Formulación, y Ejemplos Experimentales, que no
están concebidos para limitar la presente invención y pueden ser variados sin apartarse de los alcances de la presente invención.
"Temperatura ambiente" en los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos indica usualmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 35ºC. A menos que se indique lo contrario, % indica por ciento en peso.
Otros símbolos utilizados en el texto presente tienen los siguientes significados.
s: singlete
d: doblete
dd: doblete de dobletes
dt: doblete de tripletes
t: triplete
q: cuarteto
septeto: septeto
m: multiplete
br: ancho
J: constante de acoplamiento
Hz: hertz
CDCl_{3}: cloroformo deuterado
DMSO-d_{6}: dimetil sulfóxido deuterado
RMN de H^{1}: resonancia magnética nuclear de protones
Compuestos (Ia)
Ejemplo de Referencia 1a
3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenoato de etilo
A una suspensión de hidruro de sodio (una dispersión al 60% en parafina líquida; 5,92 g; 148 mmoles) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se le agregó a 0ºC 2-fosfono-propionato de trietilo (35,0 g; 148 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la solución de reacción se le agregó 4-isopropil-benzaldehido (20,0 g; 135 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida para obtener 30,1 g (rendimiento del 96%) del compuesto del título aceitoso.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (6 H, d, J = 7,0 Hz);1,35 (3 H, t, J = 7,0 Hz); 2,13 (3 H, s); 2,92 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,27 (2 H, q, J = 7,0 Hz); 7,21-7,38 (4 H, m); 7,67 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 2a
2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenoato de etilo
A una suspensión de hidruro de sodio (una dispersión al 60% en parafina líquida; 15,0 g; 375 mmoles) en N,N-dimetilformamida (160 ml) se le agregó a 0ºC una solución de 2-fosfonopropionato de trietilo (87,7 g; 368 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la solución de reacción se le agregó 4-metilbenzaldehido (43,3 g; 361 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida para obtener 66,7 g (rendimiento del 91%) del compuesto del título aceitoso.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3 H, t, J = 7,0 Hz); 2,12 (3 H, d, J = 1,4 Hz); 2,37 (3 H, s); 4,26 (2 H, q, J = 7,0 Hz); 7,19 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,31 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,66 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 3a
3-(4-fluorfenil)-2-metil-2-propenoato de etilo
Utilizando 4-fluorbenzaldehido, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 1a. Rendimiento: 97%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3 H, t, J = 7,0 Hz); 2,10 (3 H, d, J = 1,2 Hz); 4,28 (2 H, q, J = 7,0 Hz); 7,08 (2 H, t, J = 8,8 Hz); 7,32-7,43 (2 H, m); 7,65 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 4a
(E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propenoato de etilo
A una suspensión de hidruro de sodio (una dispersión al 60% en parafina líquida; 10,4 g; 260 mmoles) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se le agregó a 0º 2-fosfono-acetato de trietilo (58,2 g; 236 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la solución de reacción se le agregó 4-isopropil-benzaldehido (35,0 g; 260 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida para obtener 47,5 g (rendimiento del 92%) del compuesto del título aceitoso.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,33 (3 H, t, J = 7,0 Hz); 2,92 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,26 (2 H, q, J = 7,0 Hz); 6,40 (1 H, d, J = 15,8 Hz); 7,24 (2 H, d, J = 8,2 Hz); 7,46 (2 H, d, J = 8,2 Hz); 7,67 (1 H, d, J = 15,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 5a
(E)-3-(4-fluorfenil)-2-propenoato de etilo
Utilizando 4-fluorbenzaldehido, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 4a. Rendimiento: 88%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3 H, t, J = 7,0 Hz); 4,26 (2 H, q, J = 7,0 Hz); 6,31 (1 H, d, J = 15,8 Hz); 7,00-7,11 (2 H, m); 7,43-7,58 (2 H, m); 7,67 (1 H, d, J = 15,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 6a
3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propen-1-ol
A una suspensión de 3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenoato de etilo (9,00 g; 38,7 mmoles) y cloruro de cerio (1,00 g; 4,06 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) se le adicionó alumino hidruro de litio (1,47 g; 38,7 mmoles) en cuatro porciones a -40ºC a lo largo de un período de 30 minutos y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobe sulfato de magnesio y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 8 : 1) para obtener 6,30 g (rendimiento del 86%) del compuesto del título aceitoso.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,91 (3 H, d, J = 1,4 Hz); 2,90 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,17 (2 H, d, J = 0,8 Hz); 6,49 (1 H, dd, J = 2,6; 1,4 Hz); 7,15-7,25 (4 H, m); 1 H, sin identificar.
Ejemplo de Referencia 7a
2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propen-1-ol
A una suspensión de 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenoato de etilo (26,31 g; 128,8 mmoles) y cloruro de cerio (10,32 g; 41,89 mmoles) en tetrahidrofurano (120 ml) se le adicionó alumino hidruro de litio (4,89 g; 129 mmoles) en cuatro porciones a -40ºC a lo largo de un período de 30 minutos y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobe sulfato de magnesio y luego se concentraron a presión reducida para obtener 8,87 g (rendimiento del 42%) del compuesto del título aceitoso.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,87 (3 H, s); 2,32 (3 H, s); 4,13 (2 H, s); 6,46 (1 H, s); 7,08-7,22 (4 H, m); 1 H, sin identificar.
Ejemplo de Referencia 8a
3-(4-fluorfenil)-2-metil-2-propen-1-ol
Mediante la utilización de 3-(4-fluorfenil)-2-metil-2-propenoato de etilo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 6a. Rendimiento: 95%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (3 H, d, J = 1,6 Hz); 4,11 (2 H, s); 6,58 (1 H, s); 7,01 (2 H, t, J = 8,8 Hz); 7,18-7,28 (2 H, m); 1 H, sin identificar.
Ejemplo de Referencia 9a
(E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propen-1-ol
Mediante la utilización de (E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propenoato de etilo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 6a. Rendimiento: 65%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 2,79-3,00 (2 H, m); 4,30 (2 H, d, J = 5,6 Hz); 6,35 (1 H, dt, J = 15,8; 5,6 Hz); 6,59 (1 H, t, J = 15,8 Hz); 7,10-7,39 (4 H, m).
Ejemplo de Referencia 10a
(E)-3-(4-fluorfenil)-2-propen-1-ol
Utilizando (E)-3-(4-fluorfenil)-2-propenoato de etilo se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 6a. Rendimiento: 84%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 4,31 (2 H, d, J = 5,6 Hz); 6,28 (1 H, dt, J = 15,8; 5,6 Hz); 6,59 (1 H, d, J = 15,8 Hz); 6,90-7,40 (4 H, m); 1 H, sin identificar.
Ejemplo de Referencia 11a
1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-isopropilbenceno
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propen-1-ol (6,30 g; 33,1 mmoles) en éter isopropílico (50 ml) se le agregó refrigerando con hielo tribromuro de fósforo (5,98 g; 22,1 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó agua a la solución de reacción y el producto se extrajo con éter isopropílico. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y luego se concentró a presión reducida para obtener 7,63 g (rendimiento del 91%) del compuesto del título aceitoso.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 2,03 (3 H, d, J = 1,4 Hz); 2,90 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,15 (2 H, d, J = 0,8 Hz); 6,62 (1 H, s); 7,14-7,26 (4 H, m).
\newpage
Ejemplo de Referencia 12a
1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)benceno
Utilizando 2-metil-3-fenil-2-propen-1-ol, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 11a. Rendimiento: 89%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (3 H, d, J = 1,4 Hz); 4,13 (2 H, d, J = 0,8 Hz); 6,64 (1 H, s); 7,19-7,44 (5 H, m).
Ejemplo de Referencia 13a
1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-metilbenceno
A una solución de 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propen-1-ol (11,40 g; 70,27 mmoles) en éter isopropílico (100 ml) se le agregó refrigerando con hielo tribromuro de fósforo (12,83 g; 47,38 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó agua a la solución de reacción y el producto se extrajo con éter isopropílico. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y luego se concentró a presión reducida para obtener 12,71 g (rendimiento del 80%) del compuesto del título aceitoso.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (3 H, s); 2,34 (3 H, s); 4,13 (2 H, s); 6,60 (1 H, s); 7,09-7,22 (4 H, m).
Ejemplo de Referencia 14a
1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-fluorbenceno
Mediante la utilización de 3-(4-fluorfenil)-2-metil-2-propen-1-ol se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 11a. Rendimiento: 79%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,87 (3 H, s); 4,17 (2 H, s); 6,48 (1 H, s); 7,01 (2 H, t, J = 8,8 Hz); 7,18-7,27 (2 H, m).
Ejemplo de Referencia 15a
1-[(E)-3-bromo-1-propenil]-4-isopropilbenceno
Mediante la utilización de (E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propen-1-ol se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 11a. Rendimiento: 72%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 2,89 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,16 (2 H, dd, J = 7,8; 0,8 Hz); 6,35 (1 H, dt, J = 15,4; 7,8 Hz); 6,63 (1 H, t, J = 15,4 Hz); 7,14-7,35 (4 H, m).
Ejemplo de Referencia 16a
1-[(E)-3-bromo-1-propenil]-4-fluorbenceno
Utilizando (E)-3-(4-fluorfenil)-2-propen-1-ol se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 11a. Rendimiento: 61%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 4,15 (2 H, d, J = 7,6 Hz); 6,30 (1 H, dt, J = 15,4; 7,6 Hz); 6,61 (1 H, d, J = 15,4 Hz); 6,83-7,08 (2 H, m); 7,31-7,45 (2 H, m).
Ejemplo de Referencia 17a
N-[4-[[3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
A una solución de N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (3,00 g: 16,7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le agregó a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno hidruro de sodio (una dispersión al 60% en parafina líquida, 0,74 g; 18,4 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la solución de reacción se le añadió 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-isopropilbenceno (4,66 g; 18,4 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó agua a la solución de reacción y se extrajo el producto dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener 3,70 g (rendimiento del 63%) del compuesto del título. Punto de fusión: 153-155ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 2,00 (3 H, s); 2,07-2,34 (9 H, m); 2,91 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,54 (2 H, d, J = 5,4 Hz); 6,59-6,84 (3 H, m); 7,17-7,36 (4 H, m); 7,98 (0,5 H, d, J = 12,0 Hz); 8,41 (0,5 H, s).
\newpage
Ejemplo de Referencia 18a
N-[2,3,6-trimetil-4-[(2-metil-3-fenil-2-propenil)oxi]fenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)benceno se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17a. Rendimiento: 41%. Punto de fusión: 152-154ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (3 H, d, J = 1,6 Hz); 2,10-2,32 (9 H, m); 4,54 (2 H, d, J = 5,2 Hz); 6,65 (1 H, s); 6,67 (1 H, s); 6,69-6,90 (1 H, m); 7,11-7,41 (5 H, m); 7,98 (0,5 H, d, J = 12,0 Hz); 8,41 (0,5 H, d, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 19a
N-[2,3,6-trimetil-4-[[2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenil]oxi]fenil]formamida
A una solución de N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (9,31 g; 52,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (120 ml) se le agregó a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno hidruro de sodio (una dispersión al 60% en parafina líquida, 2,11 g; 52,8 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la solución de reacción se le añadió un solución de 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-metilbenceno (12,48 g; 55,44 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó agua a la solución de reacción y se extrajo el producto dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de acetato de etilo-éter isopropílico para obtener 7,34 g (rendimiento del 44%) del compuesto del título. Punto de fusión: 167-169ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (3 H, s); 2,07-2,38 (9 H, m); 2,35 (3 H, s); 4,53 (2 H, d, J = 6,6 Hz); 6,61 (1 H, s); 6,66 (1 H, d, J = 2,4 Hz); 6,82-7,09 (1 H, m); 7,11-7,31 (4 H, m); 7,98 (0,5 H, d, J = 12,2 Hz); 8,38 (0,5 H, s).
Ejemplo de Referencia 20a
N-[4-[[3-(4-fluorfenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-fluorbenceno se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17a. Rendimiento: 52%. Punto de fusión: 164-165ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,96 (3 H, s); 2,12-2,32 (9 H, m); 4,53 (2 H, d, J = 5,2 Hz); 6,60 (1 H, s); 6,66 (1 H, s); 6,71-6,95 (1 H, m); 7,04 (2 H, t, J = 8,8 Hz); 7,22-7,33 (2 H, m); 8,04 (0,5 H, d, J = 12,0 Hz); 8,40 (0,5 H, d, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 21a
N-[4-[[(E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y 1-[(E)-3-bromo-1-propenil]-4-isopropilbenceno, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17a. Rendimiento: 59%. Punto de fusión: 165-167ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6 H, d, J = 6,8 Hz); 2,13-2,27 (9 H, m); 2,90 (1 H, septeto, J = 6,8 Hz); 4,66 (2 H, t, J = 5,8 Hz); 6,37 (1 H, dt, J = 15,8; 5,8 Hz); 6,65-6,88 (3 H, m); 7,16-7,26 (2 H, m); 7,35 (2 H, d, J = 8,0 Hz); 7,98 (0,5 H, d, J = 12,0 Hz); 8,40 (0,5 H, d, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 22a
N-[2,3,6-trimetil-4-[[(E)-3-fenil-2-propenil]oxi]fenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y cloruro de cinamilo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17a. Rendimiento: 44%. Punto de fusión: 197-199ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,05-2,18 (9 H, m); 4,62-4,72 (2 H, m); 6,35-6,50 (1 H, m); 6,62-7,00 (3 H, m); 7,24-7,52 (5 H, m); 8,00 (0,5 H, d, J = 12,0 Hz); 8,39 (0,5 H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de Referencia 23a
N-[4-[[(E)-3-(4-fluorfenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y 1-[(E)-3-bromo-1-propenil]-4-fluorbenceno, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17a. Rendimiento: 52%. Punto de fusión: 196-198ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,10-2,32 (9 H, m); 4,67 (2 H, t, J = 5,0 Hz); 6,37 (1 H, dt, J = 15,6; 5,0 Hz); 6,59-6,89 (3 H, m); 6,92-7,09 (2 H, m); 7,32-7,43 (2 H, m); 7,99 (0,5 H, d, J = 12,0 Hz); 8,42 (0,5 H, d, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 24a
N-[4-hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida
Una solución de N-[4-[[(E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]-formamida (5,80 g; 17,2 mmoles) en N,N.dimetilanilina (50 ml) se agitó a 215ºC durante 6 horas bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó luego con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 2 N y agua, se secó sobre sulfato de sodio, y luego se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para obtener 3,50 g (rendimiento del 60%) del compuesto del título. Punto de fusión: 170-171ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,40 (6 H, m); 2,11-2,27 (9 H, m); 2,77-3,00 (1 H, m); 5,00-5,22 (2 H, m); 5,30-5,42 (1 H, m); 6,30-6,85 (2 H, m); 7,10-7,37 (5 H, m); 7,97 (0,5 H, d, J = 12,2 Hz); 8,43 (0,5 H, d, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 25a
N-[4-hidroxi-3-(1-fenil-2-propenil)-2,5,6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-[2,3,6-trimetil-4-[[(E)-3-fenil-2-propenil]oxi]fenil] formamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 24a. Rendimiento: 78%. Punto de fusión: 144-145ºC. (Acetato de etilo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,08-2,27 (9 H, m); 5,02-5,41 (3 H, m); 6,32-6,52 (1 H, m); 6,61-7,03 (2 H, m); 7,18-7,42 (5 H, m); 7,95 (0,5 H, d, J = 12,0 Hz); 8,42 (0,5 H, d, J = 1,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 26a
N-[4-hidroxi-3-[1-(4-fluorfenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-[4-[[(E)-3-(4-fluorfenil)-2-propenil]oxi]-2,3, 6-trimetilfenil]formamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 24a. Rendimiento: 66%. Punto de fusión: 168-170ºC. (Acetato de etilo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,10-2,29 (9 H, m); 5,02-5,22 (1,5 H, m); 5,33-5,50 (1,5 H, m); 6,35-6,55 (1 H, m); 6,72-7,08 (4 H, m); 7,18-7,30 (2 H, m); 7,96 (0,5 H, d, J = 12,2 Hz); 8,42 (0,5 H, d, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 27a
3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Una solución de N-[4-[[3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida (3,70 g; 10,5 mmoles) en N,N-dimetilanilina (20 ml) se calentó a 215ºC durante 6 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 2 N y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró entonces a presión reducida para obtener N-[4-hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida como un producto crudo. Una mezcla de este compuesto (2,98 g; 8,47 mmoles), ácido clorhídrico concentrado (20 ml), y metanol (60 ml) se sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se concentró a presión reducida y el residuo resultante se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron luego a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de éter isopropílico-hexano para obtener 2,23 g (rendimiento del 66%) del compuesto del título. Punto de fusión: 130-132ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3 H, s); 1,21 (6 H, d, J = 6,6 Hz); 1,47 (3 H, s); 1,78 (3 H, s); 2,12 (3 H, s); 2,19 (3 H, s); 2,40-2,60 (3 H, m); 4,08 (1 H, s); 6,72-7,00 (2 H, m); 7,07 (2 H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo de Referencia 28a
2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[2,3,6-trimetil-4-[(2-metil-3-fenil-2-propenil)oxi]fenil]formamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 27a. Rendimiento: 67%. Punto de fusión: 129-131ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3 H, s); 1,48 (3 H, s); 1,77 (3 H, s); 2,13 (3 H, s); 2,19 (3 H, s); 3,20 (2 H, br s); 4,12 (1 H, s); 6,70-7,30 (5 H, m).
Ejemplo de Referencia 29a
2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Una solución de N-[2,3,6-trimetil-4-[[2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenil]oxi]fenil]formamida (5,43 g; 16,8 mmoles) en N,N-dietilanilina (60 ml) se agitó a 210ºC durante 6 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 2 N y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró entonces a presión reducida. Una mezcla del residuo resultante y un reactivo de ácido clorhídrico-metanol (40 ml) se sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se concentró a presión reducida y el residuo resultante se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron luego a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de hexano para obtener 2,81 g (rendimiento del 57%) del compuesto del título. Punto de fusión: 114-115ºC. (Éter de petróleo)
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3 H, s); 1,47 (3 H, s); 1,77 (3 H, s); 2,12 (3 H, s); 2,19 (3 H, s); 2,30 (3 H, s); 3,23 (2 H, br s); 4,08 (1 H, s); 6,60-7,23 (4 H, m).
Ejemplo de Referencia 30a
3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[4-[[3-(4-fluorfenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 27a. Rendimiento: 78%. Punto de fusión: 125-127ºC. (Éter de petróleo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3 H, s); 1,47 (3 H, s); 1,77 (3 H, s); 2,12 (3 H, s); 2,19 (3 H, s); 3,10 (2 H, br s); 4,09 (1 H, s); 6,62-7,20 (4 H, m).
Ejemplo de Referencia 31a
Clorhidrato de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de N-[4-hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida (3,50 g; 10,4 mmoles) y carbonato de calcio (1,35 g; 13,5 mmoles) en un solvente mixto de tetrahidrofurano (15 ml) y metanol (15 ml) se le agregó gradualmente yododicloruro de benciltrimetilamonio (3,90 g; 11,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de filtración del material insoluble, el solvente se concentró a presión reducida. Se agregaron acetato de etilo y agua al residuo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con una solución acuosa al 10% de hidrosulfito de sodio, agua, una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida para obtener 4,08 g de N-[2-yodometil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]formamida. Una solución de este compuesto (4,08 g; 8,81 mmoles) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (6,58 m; 44,0 mmoles) en tolueno (30 ml) se agitó a 100ºC durante 3 horas bajo una atmósfera de argón. Se agregó agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 2 N y agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 20 : 1) para obtener 2,40 g de N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]formamida. Una mezcla de este compuesto (2,40 g; 7,18 mmoles), ácido clorhídrico concentrado (20 ml) y metanol (60 ml) se sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se concentró a presión reducida y el residuo resultante se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida para obtener 1,80 g de una base libre aceitosa. Esta base libre (0,50 g; 1,63 mmoles) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico en metanol y el solvente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de metanol para obtener 0,41 g (rendimiento del 41%) del compuesto del título. Punto de fusión: 194-197ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 2,30 (6 H, s); 2,41 (3 H, s); 2,60 (3 H, s); 2,94 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 7,13-7,26 (4 H, m); 10,1 (2 H, br s); 1 H, sin identificar.
Ejemplo de Referencia 32a
Clorhidrato de 2,2,6,7-tetrametil-3-fenil-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[4-hidroxi-3-(1-fenil-2-propenil)-2,5,6-trimetilfenil]formamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 31a. Rendimiento: 26%. Punto de fusión: 189-192ºC. (Etanol-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,30 (6 H, s); 2,42 (3 H, s); 2,60 (3 H, s); 7,21-7,37 (5 H, m); 10,2 (2 H, br s); 1 H, sin identificar.
Ejemplo de Referencia 33a
Clorhidrato de 3-(4-fluorfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[4-hidroxi-3-[1-(4-fluorfenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 31a. Rendimiento: 87%. Punto de fusión: 208-210ºC. (Etanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,29 (6 H, s); 2,42 (3 H, s); 2,60 (3 H, s); 7,03-7,28 (4 H, m); 10,2 (2 H, br s); 1 H, sin identificar.
Ejemplo de Referencia 34a
5,6-dicloro-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
A una solución de 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (1,00 g; 3,56 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se le agregó bajo atmósfera de argón anhídrido 4,5-dicloroftálico (850,6 mg, 3,92 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 13 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se adicionaron a la mezcla clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (WSC) (760,0 mg; 3,96 mmoles) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) monohidratado (602,6 mg; 3,93 mmoles). La mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron agua y una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N a la mezcla de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secaron sobe sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para obtener 1,16 g (rendimiento del 68%) del compuesto del título. Punto de fusión: 
\hbox{178-181ºC.}
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,56 (3 H, s); 1,61 (3 H, s); 2,01 (3 H, s); 2,20 (3 H, s); 4,21 (1 H, s); 6,8-7,4 (5 H, s); 7,99 (1 H, s); 8,03 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 35a
2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
A una solución de anhídrido ftálico (566,4 mg; 3,82 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se le agregó una solución de 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (987,3 mg; 3,38 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 11 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. Se adicionaron acetato de sodio (314,6 mg; 3,84 mmoles) y anhídrido acético (20 ml) al residuo y la mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso 8 N a la mezcla hasta que se hizo básica. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para obtener 1,16 g (rendimiento del 81%) del compuesto del título. Punto de fusión: 222-224ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3 H, s); 1,55 (3 H, s); 1,64 (3 H, s); 2,05 (3 H, s); 2,20 (3 H, s); 2,30 (3 H, s); 4,19 (1 H, s); 6,6-7,1 (4 H, s); 7,76-7,82 (2 H, m); 7,88-7,97 (2 H, m).
Ejemplo de Referencia 36a
5,6-dicloro-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Mediante el uso de 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 34a. Rendimiento: 62%. Punto de fusión: 157-159ºC. (Acetato de etilo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,54 (3 H, s); 1,61 (3 H, s); 2,01 (3 H, s); 2,19 (3 H, s); 2,30 (3 H, s); 4,18 (1 H, s); 6,8-7,1 (4 H, m); 7,99 (1 H, s); 8,03 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 37a
2-[3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Mediante el uso de 3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 35a. Rendimiento: 72%. Punto de fusión: 209-211ºC. (Acetato de etilo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,55 (3 H, s); 1,61 (3 H, s); 2,05 (3 H, s); 2,20 (3 H, s); 4,21 (1 H, s); 6,9-7,1 (4 H, m); 7,76-7,83 (2 H, m); 7,90-7,97 (2 H, m).
Ejemplo de Referencia 38a
5,6-dicloro-2-[3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Mediante el uso de 3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 34a. Rendimiento: 62%. Punto de fusión: 232-233ºC. (Acetato de etilo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,54 (3 H, s); 1,61 (3 H, s); 2,01 (3 H, s); 2,19 (3 H, s); 4,19 (1 H, s); 6,8-7,1 (4 H, m); 8,00 (1 H, s); 8,03 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 39a
2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Mediante el uso de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, se sintetizó el
compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 35a. Rendimiento: 97%. Punto de fusión: 180-181ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,21 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,55 (3 H, s); 1,64 (3 H, s); 2,05 (3 H, s); 2,20 (3 H, s); 2,85 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,20 (1 H, s); 6,7-7,2 (4 H, m); 7,75-7,82 (2 H, m); 7,87-7,97 (2 H, m).
Ejemplo de Referencia 40a
5,6-dicloro-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Mediante el uso de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, se sintetizó el
compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 34a. Rendimiento: 31%. Punto de fusión: 237-239ºC. (Acetato de etilo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3 H, s); 1,21 (6 H, d, J = 6,6 Hz); 1,54 (3 H, s); 1,62 (3 H, s); 2,01 (3 H, s); 2,19 (3 H, s); 2,85 (1 H, septeto, J = 6,6 Hz); 4,18 (1 H, s); 6,8-7,2 (4 H, m); 7,99 (1 H, s); 8,03 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 41a
2-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Mediante el uso de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 35a. Rendimiento: 71%. Punto de fusión: 232-234ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,27 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,85 (3 H, s); 2,14 (3 H, s); 2,33 (3 H, s); 2,48 (3 H, s); 2,94 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 7,24 (4 H, m); 7,72-7,83 (2 H, m); 7,90-8,03 (2 H, m).
Ejemplo de Referencia 42a
2-(2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Mediante el uso de 2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 34a. Rendimiento: 77%. Punto de fusión: 166-168ºC. (Metanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,49 (6 H, s); 1,95 (3 H, s); 1,99 (3 H, s); 2,12 (3 H, s); 2,97 (2 H, s); 7,66-7,83 (2 H, m); 7,91-8,01 (2 H, m).
Ejemplo de Referencia 43a
4-metoxi-2,3,6-trimetilanilina
Se disolvió N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (30,0 g; 167 mmoles) en un solvente mixto de una solución acuosa de hidróxido de potasio 4 N (100 ml) y metanol (300 ml) y se adicionó sulfato de dimetilo (42,0 g; 334 mmoles) a la solución resultante a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 14 horas. Después de que la solución de reacción se hubo enfriado, se colectaron los cristales precipitados mediante filtración para obtener N-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil) formamida como un producto crudo. Se agregó a una suspensión de este compuesto en metanol (200 ml) ácido clorhídrico concentrado (50 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución de hidrosulfito de sodio acuosa al 10%, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de éter isopropílico para obtener 21,0 g (rendimiento del 76%) del compuesto del título. Punto de fusión: 70-72ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,11 (3 H, s); 2,16 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 3,16 (1 H, br s); 3,74 (3 H, s); 6,54 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 44a
4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-metoxi-2,3,6-trimetilanilina (21,0 g; 127 mmoles) y trietilamina (21,0 ml; 152 mmoles) en tetrahidrofurano (150 ml) se adicionó a temperatura ambiente dicarbonato de di-terc-butilo (32 ml; 140 mmoles) y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 14 horas. El solvente se concentró a presión reducida. Se agregó agua al residuo y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener 25,2 g (rendimiento del 75%) del compuesto del título. Punto de fusión: 104-106ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (9 H, s); 2,12 (3 H, s); 2,17 (3 H, s); 2,24 (3 H, s); 3,78 (3 H, s); 5,81 (1 H, br s); 6,58 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 45a
3-bromo-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo (12,7 g; 47,9 mmoles) y acetato de sodio (4,72 g; 57,5 mmoles) en ácido acético (50 ml) se le adicionó a temperatura ambiente bromo (8,42 g; 52,7 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se agregó agua (80 ml) a la mezcla de reacción y luego se colectaron los cristales precipitados por filtración y se disolvieron en acetato de etilo. Esta solución se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y luego se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de metanol para obtener 15,0 g (rendimiento del 91%) del compuesto del título. Punto de fusión: 159-161ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (9 H, s); 2,15 (3 H, s); 2,24 (3 H, s); 2,35 (3 H, s); 3,74 (3 H, s); 5,92 (1 H, br s).
Ejemplo de Referencia 46a
2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una solución de 3-bromo-4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo (27,8 g; 80,8 mmoles) en tetrahidrofurano (150 ml) se le adicionó a -78ºC n-butillitio (1,6 M; 110 ml; 176 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. A la solución de reacción se le agregó 2-metil-1-(4-metilfenil)propan-1-ona (13,1 g; 80,7 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (150 ml) a la mezcla de reacción y el producto se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida para obtener 26,0 g de 3-[1-hidroxi-2-metil-1-(4-metilfenil)propil]-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenil-carbamato de terc-butilo como un producto crudo. Una mezcla de este compuesto y ácido bromhídrico al 47% (100 ml) se sometió a reflujo con calentamiento durante 4 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de éter isopropílico-hexano para obtener 14,8 g (rendimiento del 62%) del compuesto del título. Punto de fusión: 114-115ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3 H, s); 1,47 (3 H, s); 1,78 (3 H, s); 2,12 (3 H, s); 2,17 (3 H, s); 2,30 (3 H, s); 2,80 (2 H, br s); 4,08 (1 H, s); 6,60-7,10 (4 H, m).
Ejemplo de Referencia 47a
(+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Se sometió 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina a cromatografía líquida de alto rendimiento (instrumento: sistema de separación semi-preparativa Waters, columna: CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: hexano-alcohol isopropílico = 95 : 5, caudal: 5 ml/min, temperatura de columna: 30ºC, cantidad de inyección de muestra: 40 mg) para separar preparativamente una fracción con un tiempo de retención más corto como el compuesto del título. Punto de fusión: 87-89ºC. [\alpha] D = + 4,7º (c = 0,495, metanol).
Ejemplo de Referencia 48a
(-)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Se sometió 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina a cromatografía líquida de alto rendimiento (instrumento: sistema de separación semi-preparativa Waters, columna: CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: hexano-alcohol isopropílico = 95 : 5, caudal: 5 ml/min, temperatura de columna: 30ºC, cantidad de inyección de muestra: 40 mg) para separar preparativamente una fracción con un tiempo de retención más largo como el compuesto del título. Punto de fusión: 88-90ºC. [\alpha] D = -4,3º (c = 0,499, metanol).
Ejemplo 1a 2-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)isoindolina
Una mezcla de 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (1,00 g; 3,55 mmoles), 1,2-bis(bromometil)benceno (1,03 g; 3,91 mmoles), carbonato de potasio (540 mg; 3,91 mmoles), y N,N-dimetilformamida (20ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 10 : 1) para obtener 208 mg (rendimiento del 15%) del compuesto del título. Punto de fusión: 164-166ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,52 (3 H, s); 1,76 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 4,13 (1 H, s); 4,52 (4 H, s); 6,70-7,41 (9 H, m).
Ejemplo 2a 5,6-dicloro-2-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)isoindolina
A una solución de cloruro de aluminio (1,01 g; 7,59 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se le adicionó alumino hidruro de litio (276,5 mg; 7,29 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. A esta mezcla se le agregó una solución de 5,6-dicloro-2-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (907,4 mg; 1,89 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua a la mezcla. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener 153 mg (rendimiento del 18%) del compuesto del título. Punto de fusión: 194-196ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,52 (3 H, s); 1,74 (3 H, s); 2,16 (6 H, s); 4,12 (1 H, s); 4,45 (4 H, s); 6,8-7,4 (7 H, m).
Ejemplo 3a 5,6-dimetoxi-2-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)isoindolina
A una solución de 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (1,00 g; 3,56 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se le agregó 1,2-bis(clorometil)-4,5-dimetoxibenceno (889,1 mg; 3,78 mmoles), carbonato de sodio (1,15 g; 10,85 mmoles), y yoduro de tetrabutilamonio (701,4 mg; 1,90 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante 21 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió en agua helada. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de comuna sobre gel de sílice para obtener 403 mg (rendimiento del 26%) del compuesto del título. Punto de fusión: 154-157ºC. (Acetato de etilo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,53 (3 H, s); 1,76 (3 H, s); 2,18 (6 H, s); 3,87 (6 H, s); 4,13 (1 H, s); 4,46 (4 H, s); 6,7-7,4 (7 H, m).
Ejemplo 4a 2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando 2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2a. Rendimiento: 46%. Punto de fusión: 141-143ºC. (Hexano).
\newpage
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,51 (3 H, s); 1,77 (3 H, s); 2,17-2,18 (6 H, s); 2,31 (3 H, s); 4,10 (1 H, s); 4,52 (4 H, s); 6,8-7,1 (7 H, m); 7,24 (4 H, s).
Ejemplo 5a 5,6-dicloro-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando 5,6-dicloro-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1H-isoindol-1,3
(2H)-diona, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2a. Rendimiento: 25%. Punto de fusión: 201-203ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3 H, s); 1,50 (3 H, s); 1,74 (3 H, s); 2,16 (6 H, s); 2,31 (3 H, s); 4,08 (1 H, s); 4,45 (4 H, s); 6,6-7,1 (4 H, m); 7,31 (2 H, s).
Ejemplo 6a 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
A una solución de 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (806,1 mg; 2,76 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se le agregaron 1,2-bis(cloro-metil)-4,5-dimetoxibenceno (686,6 mg; 2,92 mmoles), carbonato de sodio (878,5 g; 8,29 mmoles), y yoduro de tetrabutilamonio (543,6 mg; 1,47 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante 11 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió en agua helada. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener 199,6 mg (rendimiento del 16%) del compuesto del título. Punto de fusión: 156-159ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,51 (3 H, s); 1,76 (3 H, s); 2,17 (6 H, s); 2,31 (3 H, s); 3,88 (6 H, s); 4,10 (1 H, s); 4,45 (4 H, s); 6,7-7,2 (6 H, m).
Ejemplo 7a 2-[3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Mediante el uso de 2-[3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2a. Rendimiento: 55%. Punto de fusión: 204-205ºC. (Acetato de etilo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,51 (3 H, s); 1,76 (3 H, s); 2,17 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 4,11 (1 H, s); 4,52 (4 H, s); 6,7-7,1 (4 H, m); 7,25 (4 H, s).
Ejemplo 8a 5,6-dicloro-2-[3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Mediante el uso de 5,6-dicloro-2-[3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de 2a. Rendimiento: 25%. Punto de fusión: 233-238ºC. (Acetato de etilo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3 H, s); 1,50 (3 H, s); 1,60 (3 H, s); 1,74 (3 H, s); 2,15 (3 H, s); 4,09 (1 H, s); 4,45 (4 H, s); 6,8-7,1 (4 H, m); 7,32 (2 H, s).
Ejemplo 9a 2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Mediante el uso de 2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3
(2H)-diona, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2a. Rendimiento: 57%. Punto de fusión: 113-114ºC. (Hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3 H, s); 1,22 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,51 (3 H, s); 1,77 (3 H, s); 2,17 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 2,86 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,11 (1 H, s); 4,53 (4 H, s); 6,7-7,2 (4 H, m); 7,24 (4 H, s).
Ejemplo 10a 5,6-dicloro-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Mediante el uso de 5,6-dicloro-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2a. Rendimiento: 16%. Punto de fusión: 148-150ºC. (Hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,01-1,06 (3 H, s); 1,22 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,50-1,54 (3 H, m); 1,74-1,78 (3 H, m); 2,16-2,20 (6 H, m); 2,86 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,09-4,13 (1 H, m); 4,46 (4 H, s); 6,7-8,0 (6 H, m).
Ejemplo 11a 5,6-dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Mediante el uso de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, se sintetizó el
compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 3a. Rendimiento: 68%. Punto de fusión: 153-155ºC. (Éter isopropílico-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,01-1,05 (3 H, s); 1,22 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,48-1,55 (3 H, m); 1,77-1,83 (3 H, m); 2,17-2,19 (6 H, m); 2,86 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 3,87-3,91 (7 H, m); 4,10-4,14 (1 H, m); 4,48 (3 H, s); 6,77 (2 H, s); 6,8-7,0 (2 H, m); 7,07-7,11 (2 H, m).
Ejemplo 12a 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxol[4,5-f]isoindol
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (835,5 mg; 2,58 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se le agregaron 5,6-bis (clorometil)-1,3-benzodioxazol (574,5 mg; 2,62 mmoles), carbonato de sodio (832,8 mg; 7,88 mmoles), y yoduro de tetrabutilamonio (481,6 mg; 1,30 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante 23 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió en agua helada. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de éter isopropílico para obtener 395,0 mg (rendimiento del 33%) del compuesto del título. Punto de fusión: 175-177ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3 H, s); 1,22 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,50 (3 H, s); 1,76 (3 H, s); 2,17 (6 H, s); 2,86 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,10 (1 H, s); 4,42 (4 H, s); 5,94 (2 H, s); 6,89 (2 H, s); 6,80-7,11 (4 H, m).
Ejemplo 13a 2-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Mediante el uso de 2-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2a. Rendimiento: 70%. Punto de fusión: 126-129ºC. (Etanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,97 (3 H, s); 2,27 (3 H, s); 2,31 (3 H, s); 2,44 (3 H, s); 2,95 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,57 (4 H, s); 7,25 (8 H, m).
Ejemplo 14a 6-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6H-[1,3]dioxol[4,5-f]isoindol
A una solución de 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (799,8 mg; 2,73 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se le agregaron 5,6-bis (clorometil)-1,3-benzodioxazol (603,8 mg; 2,76 mmoles), carbonato de sodio (877,8 mg; 8,28 mmoles), y yoduro de tetrabutilamonio (506,8 mg; 1,37 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante 23 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió en agua helada. El producto se extrajo dos veces con éter isopropílico. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 10 : 1) para obtener 136,8 mg (rendimiento del 11%) del compuesto del título. Punto de fusión: 236-242ºC. (Acetato de etilo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,06 (3 H, s); 1,47 (3 H, s); 1,54 (3 H, s); 1,82 (3 H, s); 2,19 (3 H, s); 2,31 (3 H, s); 4,12 (1 H, s); 5,85 (2 H, s); 6,7-7,1 (8 H, m).
Ejemplo 15a 2-[2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando 2-[2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2a. Rendimiento: 84%. Punto de fusión: 161-163ºC. (Etanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (6 H, s); 2,08 (3 H, s); 2,11 (3 H, s); 2,14 (3 H, s); 2,93 (2 H, s); 4,56 (4 H, s); 7,27 (4 H, s).
Ejemplo 16a 6-[2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxol[4,5-f]isoindol
A una solución de 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (1,00 g; 3,56 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se le agregaron 5,6-bis(clorometil)-1,3-benzodioxazol (604 mg; 2,76 mmoles), carbonato de sodio (1,17 mg; 11,0 mmoles), y yoduro de tetrabutilamonio (700 mg; 1,90 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió en agua helada. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 8 : 1) para obtener 853 mg (rendimiento del 56%) del compuesto del título. Punto de fusión: 245-248ºC. (Acetato de etilo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3 H, s); 1,52 (3 H, s); 1,76 (3 H, s); 2,17 (6 H, s); 4,12 (1 H, s); 4,43 (4 H, s); 5,94 (2 H, s); 6,68 (2 H, s); 6,8-7,3 (5 H, m).
Ejemplo 17a (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
A una solución de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (6,00 g; 20,3 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) se le agregó bajo una atmósfera de argón anhídrido 4,5-dimetoxiftálico (4,43 g; 21,3 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se adicionaron a la mezcla clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (WSC) (4,67 g; 24,4 mmoles) y 1-hidroxi-1H-benzo-triazol (HOBT) monohidratado (3,74 g; 24,4 mmoles). La mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 14 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron agua y una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N a la mezcla de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secaron sobe sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida para obtener 8,40 g de (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona como un producto crudo. A una solución de cloruro de aluminio (13,6 g; 102 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml) se le adicionó alumino hidruro de litio (3,87 g; 102 mmoles) y se agitó la mezcla resultante durante 10 minutos. A esta mezcla se le agregó una solución del producto crudo anteriormente descripto en tetra-hidrofurano (30 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua a la mezcla. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna (hexano-acetato de etilo 8 : 1) sobre gel de sílice para obtener 6,23 g (rendimiento del 68%) del compuesto del título. Punto de fusión: 157-159ºC. [\alpha] D = + 62,3º (c = 0,488; metanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,51 (3 H, s); 1,76 (3 H, s); 2,17 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 2,31 (3 H, s); 3,87 (6 H, s); 4,10 (1 H, s); 4,45 (4 H, s); 6,70-7,15 (6 H, m).
Ejemplo 18a (-)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando (-)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 17a. Rendimiento: 34%. Punto de fusión: 157-159ºC. (Etanol). [\alpha] D = -61,5º (c = 0,501; metanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,51 (3 H, s); 1,76 (3 H, s); 2,17 (6 H, s); 2,31 (3 H, s); 3,88 (6 H, s); 4,10 (1 H, s); 4,45 (4 H, s); 6,74-7,10 (6 H, m).
Ejemplo 19a Clorhidrato de (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Se disolvió (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
(296 mg; 0,65 mmol) en acetato de etilo (5,0 ml) y luego se agregó a esta mezcla una solución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (0,38 ml). El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se cristalizó a partir de una solución mixta de acetato de etilo y éter dietílico (1 : 5). Los cristales se colectaron por filtración y se lavaron con una solución mixta fría de acetato de etilo y éter dietílico (1 : 5) para obtener 291 mg (rendimiento del 87%) del compuesto del título como un producto cristalino. Punto de fusión: 170-171ºC. [\alpha] D = + 44,9º (c = 0,495; cloroformo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,05 (3 H, s); 1,49 (3 H, s); 2,03 (3 H, br); 2,18 (3 H, s); 2,32 (3 H, s); 2,45 (3 H, br); 3,86 (6 H, s); 4,06 (1 H, s); 4,60 (2 H, br); 5,70 (2 H, br); 6,71 (2 H, s); 6,80 (2 H, br); 7,07 (2 H, brd, J = 6,0 Hz).
Ejemplo 20a Clorhidrato de (-)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando (-)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 19a. Rendimiento: 61%. Punto de fusión: 173-175ºC. [\alpha] D = -44,4º (c = 0,501; cloroformo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,05 (3 H, s); 1,49 (3 H, s); 2,05 (3 H, br); 2,18 (3 H, s); 2,31 (3 H, s); 2,48 (3 H, br); 3,86 (6 H, s); 4,06 (1 H, s); 4,55 (2 H, br); 5,75 (2 H, br); 6,71 (2 H, s); 6,85 (2 H, br); 7,07 (2 H, brd, J = 6,0 Hz).
Ejemplo 21a Bromhidrato de (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Se disolvió (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
(150 mg; 0,327 mmol) en una solución al 25% de bromuro de hidrógeno en ácido acético y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de metanol para obtener 93 mg (rendimiento del 52%) del compuesto del título. Punto de fusión: 174-177ºC. [\alpha] D = + 40,2º (c = 0,495; metanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,51 (3 H, s); 1,76 (3 H, s); 2,17 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 2,31 (3 H, s); 3,87 (6 H, s); 4,10 (1 H, s); 4,45 (4 H, s); 6,70-7,15 (6 H, m).
Ejemplo 22a Bromhidrato de (-)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando (-)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 21a. Rendimiento: 46%. Punto de fusión: 171-174ºC. [\alpha] D = -40,1º (c = 0,498; metanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,51 (3 H, s); 1,76 (3 H, s); 2,17 (6 H, s); 2,31 (3 H, s); 3,88 (6 H, s); 4,10 (1 H, s); 4,45 (4 H, s); 6,74-7,10 (6 H, m).
Las estructuras químicas de los compuestos obtenidos en los Ejemplos anteriormente descriptos se muestran a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
TABLA 1
81
82
TABLA 2
83
84
Ejemplo de Formulación 1a
(1) El compuesto obtenido en el Ejemplo 14a 50,0 mg
(2) Lactosa 34,0 mg
(3) Almidón de maíz 10,6 mg
(4) Almidón de maíz (pasta) 5,0 mg
(5) Estearato de magnesio 0,4 mg
(6) Carboximetil celulosa cálcica 20,0 mg
Total 120,0 mg
De acuerdo con un método convencional, los comprimidos se prepararon mezclando las substancias (1) a (6) anteriormente descriptas, y se sometió luego la mezcla resultante a un proceso de fabricación de comprimidos por compresión mediante el uso de una máquina de compresión de comprimidos.
Ejemplo Experimental 1a
Citoprotección en células de neuroblastoma humano SK-N-SH contra un inhibidor de PI-3-quinasa, LY-294002.
Materiales para experimentos y procedimientos experimentales a) Materiales para experimentos
Se adquirieron células de neuroblastoma humano SK-N-SH de American Type Cell Culture (ATCC). Se adquirieron medio de cultivo DMEM/F12 y solución de cloruro de sodio tamponada con fosfato exenta de potasio/magnesio (PBS(-), phosphate buffer saline) de Nikken Biomedical Co. Ltd., aditivos N2 y solución de EDTA de GIBCO BRL Company, suero fetal de bovino (FCS, fetal bovine serum) y una solución mixta de penicilina (5000 U/ml) y estreptomicina (5 mg/ml) de BioWhittaker Inc., reactivo Alamarblue® de Wako Pure Chemical Industries Ltd., frascos de cultivo de Falcon Company, multi-placas de 96 pocillos recubiertas de colágeno de Iwaki Glass Co., Ltd., y LY-294002 de Alexis Biochemicals, respectivamente. En lo concerniente a los otros reactivos, se utilizaron reactivos garantizados disponibles en el comercio.
b) Procedimientos experimentales (1) Cultivo de células SK-N-SH
Mediante la utilización de medio de cultivo DMEM/F12 que contenía 5% de FCS, 0,5% de N2, 10 mM de HEPES, y una solución mixta al 1% de penicilina (5000 U/ml) y estreptomicina (5 mg/ml), se subcultivaron células SK-N-SH en un incubador de dióxido de carbono bajo una atmósfera gaseosa mixta que consistía en 10% de dióxido de carbono y 90% de aire. Después de ser cultivadas hasta una etapa de sub-confluencia, las células se separaron mediante una solución de PBS(-) que contenía 2,5 mM de EDTA y se sembraron en multi-placas de 96 pocillos recubiertas de colágeno en la proporción de 1,0 x 10^{4} células/100 \mul/pocillo. Después del cultivado durante 24 horas, las células así preparadas se utilizaron para el ensayo de cito-protección.
(2) Acción para proteger las células nerviosas de citotoxicidad inducida por LY-294002
Se retiraron 80 \mul del medio de cultivo de células SK-N-SH que se cultivaron como se describió anteriormente en multi-placas de 96 pocillos recubiertas de colágeno y a los mismos se le agregaron al mismo tiempo 40 \mul a cada uno de LY-294002 de la concentración final de 30 \muM y de cada compuesto de ensayo, las concentraciones finales de los cuales se ajustaron para que fuera 1,0 \muM, para iniciar el ensayo de citotoxicidad. Luego, se utilizó cada compuesto de ensayo después de ajustar la concentración para que fuera de 10 mM con dimetil sulfóxido y se empleó LY-294002 después de ajustar la concentración para que fuera de 100 mM con dimetil sulfóxido, cada uno de los cuales se diluyó antes de ser utilizado en el ensayo.
3) Evaluación de la actividad celular de supervivencia
La actividad de las células nerviosas de supervivencia que todavía existían un día después de la iniciación del ensayo de citotoxicidad se determinó mediante la actividad de la células para reducir el reactivo Alamarblue® como un índice. Se retiraron 20 \mul del medio de cultivo y se agregaron 20 \mul de reactivo Alamarblue®. La cantidad de reactivo Alamarblue® reducido por las células a lo largo de un período de 4 horas fue determinada colorimétricamente (longitud de onda de medición: 570 nm; longitud de onda de referencia: 600 nm) utilizando un lector de placa (WAKO SPECTRAMAX 250 Microplate Reader). La actividad de citoprotección se calculó de acuerdo con la ecuación siguiente.
Actividad de citoprotección de cada compuesto = (A-B)/(C-B) x 100 (%)
A: La actividad de supervivencia del grupo que consiste en un compuesto de ensayo y LY-294002 adicionado
B: La actividad de supervivencia del grupo que consiste en LY-294002 adicionado
C: La actividad de supervivencia del grupo de control
Resultados
La actividad de citoprotección de cada compuesto se obtuvo mediante el empleo de al menos 4 pocillos para cada dosis de un compuesto de ensayo. Los resultados se muestran seguidamente.
TABLA 3
Compuesto de Ejemplo Actividad de citoprotección (%)
6a 28,2
14a 16,6
Estos resultados revelan, que los compuestos (Ia) y los compuestos (Ia') poseen, como factores neurotróficos, citoprotección contra la citotoxicidad por parte del LY-294002, que es un inhibidor de quinasa de PI-3 y provoca degeneración nerviosa, suprimiendo de este modo la degeneración nerviosa.
Compuestos (Ib)
Ejemplo de Referencia 1b
3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenoato de etilo
A una suspensión de hidruro de sodio (una dispersión al 60% en parafina líquida; 5,92 g; 148 mmoles) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se le adicionó a 0ºC 2-fosfono-propionato de trietilo (35,0 g; 148 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la solución de reacción se le agregó 4-isopropil-benzaldehido (20,0 g; 135 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida para obtener 30,1 g (rendimiento del 96%) del compuesto del título aceitoso.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (6 H, d, J = 7,0 Hz);1,35 (3 H, t, J = 7,0 Hz); 2,13 (3 H, s); 2,92 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,27 (2 H, q, J = 7,0 Hz); 7,21-7,38 (4 H, m); 7,67 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 2b
2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenoato de etilo
Utilizando 4-metilbenzaldehido, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 1b. Rendimiento: 94%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3 H, t, J = 7,0 Hz); 2,12 (3 H, d, J = 1,4 Hz); 2,37 (3 H, s); 4,26 (2 H, q, J = 7,0 Hz); 7,19 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,31 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,66 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 3b
3-(4-fluorfenil)-2-metil-2-propenoato de etilo
Utilizando 4-fluorbenzaldehido, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 1b. Rendimiento: 97%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3 H, t, J = 7,0 Hz); 2,10 (3 H, d, J = 1,2 Hz); 4,28 (2 H, q, J = 7,0 Hz); 7,08 (2 H, t, J = 8,8 Hz); 7,32-7,43 (2 H, m); 7,65 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 4b
(E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propenoato de etilo
A una suspensión de hidruro de sodio (una dispersión al 60% en parafina líquida; 10,4 g; 260 mmoles) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se le agregó a 0º 2-fosfono-acetato de trietilo (58,2 g; 236 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó 4-isopropil-benzaldehido (35,0 g; 260 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida para obtener 47,5 g (rendimiento del 92%) del compuesto del título aceitoso.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,33 (3 H, t, J = 7,0 Hz); 2,92 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,26 (2 H, q, J = 7,0 Hz); 6,40 (1 H, d, J = 15,8 Hz); 7,24 (2 H, d, J = 8,2 Hz); 7,46 (2 H, d, J = 8,2 Hz); 7,67 (1 H, d, J = 
\hbox{15,8 Hz).}
\newpage
Ejemplo de Referencia 5b
(E)-3-(4-fluorfenil)-2-propenoato de etilo
Utilizando 4-fluorbenzaldehido, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 4b. Rendimiento: 88%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3 H, t, J = 7,0 Hz); 4,26 (2 H, q, J = 7,0 Hz); 6,31 (1 H, d, J = 15,8 Hz); 7,00-7,11 (2 H, m); 7,43-7,58 (2 H, m); 7,67 (1 H, d, J = 15,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 6b
3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propen-1-ol
A una suspensión de 3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenoato de etilo (9,00 g; 38,7 mmoles) y cloruro de cerio (1,00 g; 4,06 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) se le adicionó alumino hidruro de litio en cuatro porciones a -40ºC a lo largo de un período de 30 minutos (1,47 g; 38,7 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobe sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 8 : 1) para obtener 6,30 g (rendimiento del 86%) del compuesto del título aceitoso.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,91 (3 H, d, J = 1,4 Hz); 2,90 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,17 (2 H, d, J = 0,8 Hz); 6,49 (1 H, dd, J = 2,6; 1,4 Hz); 7,15-7,25 (4 H, m); 1 H, sin identificar.
Ejemplo de Referencia 7b
2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propen-1-ol
Utilizando 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenoato, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 6b. Rendimiento: 98%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,87 (3 H, s); 2,32 (3 H, s); 4,13 (2 H, s); 6,46 (1 H, s); 7,08-7,22 (4 H, m); 1 H, sin identificar.
Ejemplo de Referencia 8b
3-(4-fluorfenil)-2-metil-2-propen-1-ol
Mediante la utilización de 3-(4-fluorfenil)-2-metil-2-propenoato de etilo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 6b. Rendimiento: 95%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (3 H, d, J = 1,6 Hz); 4,11 (2 H, s); 6,58 (1 H, s); 7,01 (2 H, t, J = 8,8 Hz); 7,18-7,28 (2 H, m); 1 H, sin identificar.
Ejemplo de Referencia 9b
(E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propen-1-ol
A una suspensión de (E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propenoato de etilo (20,0 g; 91,6 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml) se le adicionó en cuatro porciones a -40ºC durante 30 minutos alumino hidruro de litio (2,61 g; 68,7 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 8 : 1) para obtener 10,5 g (rendimiento del 65%) del compuesto del título aceitoso.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 2,79-3,00 (2 H, m); 4,30 (2 H, q, J = 5,6 Hz); 6,35 (1 H, dt, J = 15,8; 5,6 Hz); 6,59 (1 H, d, J = 15,8 Hz); 7,10-7,39 (4 H, m).
Ejemplo de Referencia 10b
(E)-3-(4-fluorfenil)-2-propen-1-ol
Utilizando (E)-3-(4-fluorfenil)-2-propenoato de etilo se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 6b. Rendimiento: 84%. Una substancia aceitosa.
\newpage
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 4,31 (2 H, d, J = 5,6 Hz); 6,28 (1 H, dt, J = 15,8; 5,6 Hz); 6,59 (1 H, d, J = 15,8 Hz); 6,90-7,40 (4 H, m); 1 H, sin identificar.
Ejemplo de Referencia 11b
1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-isopropilbenceno
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propen-1-ol (6,30 g; 33,1 mmoles) en éter isopropílico (50 ml) se le agregó refrigerando con hielo tribromuro de fósforo (5,98 g; 22,1 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con éter isopropílico. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y luego se concentró a presión reducida para obtener 7,63 g (rendimiento del 91%) del compuesto del título aceitoso.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 2,03 (3 H, d, J = 1,4 Hz); 2,90 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,15 (2 H, d, J = 0,8 Hz); 6,62 (1 H, s); 7,14-7,26 (4 H, m).
Ejemplo de Referencia 12b
1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)benceno
Utilizando 2-metil-3-fenil-2-propen-1-ol, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 11b. Rendimiento: 89%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (3 H, d, J = 1,4 Hz); 4,13 (2 H, d, J = 0,8 Hz); 6,64 (1 H, s); 7,19-7,44 (5 H, m).
Ejemplo de Referencia 13b
1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-metilbenceno
Utilizando 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propen-1-ol se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 11b. Rendimiento: 77%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (3 H, s); 2,34 (3 H, s); 4,13 (2 H, s); 6,60 (1 H, s); 7,09-7,22 (4 H, m).
Ejemplo de Referencia 14b
1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-fluorbenceno
Mediante la utilización de 3-(4-fluorfenil)-2-metil-2-propen-1-ol se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 11b. Rendimiento: 79%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,87 (3 H, s); 4,17 (2 H, s); 6,48 (1 H, s); 7,01 (2 H, t, J = 8,8 Hz); 7,18-7,27 (2 H, m).
Ejemplo de Referencia 15b
1-[(E)-3-bromo-1-propenil]-4-isopropilbenceno
A una solución de (E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propen-1-ol (10,5 g; 59,6 mmoles) en éter isopropílico (100 ml) se le agregó refrigerando con hielo tribromuro de fósforo (10,7 g; 39,7 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó agua a la solución de reacción y el producto se extrajo con éter isopropílico. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y luego se concentró a presión reducida para obtener 10,2 g (rendimiento del 72%) del compuesto del título aceitoso.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 2,89 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,16 (2 H, dd, J = 7,8; 0,8 Hz); 6,35 (1 H, dt, J = 15,4; 7,8 Hz); 6,63 (1 H, d, J = 15,4 Hz); 7,14-7,35 (4 H, m).
Ejemplo de Referencia 16b
1-[(E)-3-bromo-1-propenil]-4-fluorbenceno
Utilizando (E)-3-(4-fluorfenil)-2-propen-1-ol, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 11b. Rendimiento: 61%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 4,15 (2 H, d, J = 7,6 Hz); 6,30 (1 H, dt, J = 15,4; 7,6 Hz); 6,61 (1 H, d, J = 15,4 Hz); 6,83-7,08 (2 H, m); 7,31-7,45 (2 H, m).
Ejemplo de Referencia 17b
N-[4-[[3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
A una solución de N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (3,00 g: 16,7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le agregó a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno hidruro de sodio (una dispersión al 60% en parafina líquida, 0,74 g; 18,4 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la solución de reacción se le añadió 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-isopropilbenceno (4,66 g; 18,4 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó agua a la solución de reacción y se extrajo el producto dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener 3,70 g (rendimiento del 63%) del compuesto del título. Punto de fusión: 153-155ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 2,00 (3 H, s); 2,07-2,34 (9 H, m); 2,91 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,54 (2 H, q, J = 7,0 Hz); 6,59-6,84 (3 H, m); 7,17-7,36 (4 H, m); 7,98 (0,5 H, d, J = 12,0 Hz); 8,41 (0,5 H, s).
Ejemplo de Referencia 18b
N-[2,3,6-trimetil-4-[(2-metil-3-fenil-2-propenil)oxi]fenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)benceno, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17b. Rendimiento: 41%. Punto de fusión: 152-154ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (3 H, d, J = 1,60 Hz); 2,10-2,32 (9 H, m); 4,54 (2 H, d, J = 5,2 Hz); 6,65 (1 H, s); 6,67 (1 H, s); 6,69-6,90 (1 H, m); 7,11-7,41 (5 H, m); 7,98 (0,5 H, d, J = 12,0 Hz); 8,41 (0,5 H, d, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 19b
N-[2,3,6-trimetil-4-[[2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenil]oxi]fenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-metilbenceno, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17b. Rendimiento: 57%. Punto de fusión: 167-169ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (3 H, s); 2,07-2,38 (9 H, m); 2,35 (3 H, s); 4,53 (2 H, d, J = 6,6 Hz); 6,61 (1 H, s); 6,66 (1 H, d, J = 2,4 Hz); 6,82-7,09 (1 H, m); 7,11-7,31 (4 H, m); 7,98 (0,5 H, d, J = 12,2 Hz); 8,38 (0,5 H, s).
Ejemplo de Referencia 20b
N-[4-[[3-(4-fluorfenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-fluorbenceno se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17b. Rendimiento: 52%. Punto de fusión: 164-165ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,96 (3 H, s); 2,12-2,32 (9 H, m); 4,53 (2 H, d, J = 5,2 Hz); 6,60 (1 H, s); 6,66 (1 H, s); 6,71-6,95 (1 H, m); 7,04 (2 H, t, J = 8,8 Hz); 7,22-7,33 (2 H, m); 8,04 (0,5 H, d, J = 12,0 Hz); 8,40 (0,5 H, d, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 21b
N-[4-[[(E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
A una solución de N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (5,20 g; 29,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le agregó a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno hidruro de sodio (una dispersión al 60% en parafina líquida; 1,39 g; 34,8 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la solución de reacción se le añadió 1-[(E)-3-bromo-1-propenil]-4-isopropilbenceno (9,00 g; 37,7 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó agua a la solución de reacción y se extrajo el producto dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener 5,80 g (rendimiento del 59%) del compuesto del título. Punto de fusión: 165-167ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6 H, d, J = 6,8 Hz); 2,13-2,27 (9 H, m); 2,90 (1 H, septeto, J = 6,8 Hz); 4,66 (2 H, t, J = 5,8 Hz); 6,37 (1 H, dt, J = 15,8; 5,8 Hz); 6,65-6,88 (3 H, m); 7,16-7,26 (2 H, m); 7,35 (2 H, d, J = 8,0 Hz); 7,98 (0,5 H, d, J = 12,0 Hz); 8,40 (0,5 H, d, J = 1,4 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia 22b
N-[2,3,6-trimetil-4-[[(E)-3-fenil-2-propenil]oxi]fenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y cloruro de cinamilo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17b. Rendimiento: 44%. Punto de fusión: 197-199ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,05-2,18 (9 H, m); 4,62-4,72 (2 H, m); 6,35-6,50 (1 H, m); 6,62-7,00 (3 H, m); 7,24-7,52 (5 H, m); 8,00 (0,5 H, d, J = 12,0 Hz); 8,39 (0,5 H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de Referencia 23b
N-[4-[[(E)-3-(4-fluorfenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y 1-[(E)-3-bromo-1-propenil]-4-fluorbenceno, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17b. Rendimiento: 52%. Punto de fusión: 196-198ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,10-2,32 (9 H, m); 4,67 (2 H, t, J = 5,0 Hz); 6,37 (1 H, dt, J = 15,6; 5,0 Hz); 6,59-6,89 (3 H, m); 6,92-7,09 (2 H, m); 7,32-7,43 (2 H, m); 7,99 (0,5 H, d, J = 12,0 Hz); 8,42 (0,5 H, d, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 24b
N-[4-hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida
Una solución de N-[4-[[(E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]-formamida (5,80 g; 17,2 mmoles) en N,N-dimetilanilina (50 ml) se agitó a 215ºC durante 6 horas bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 2 N y agua, se secó sobre sulfato de sodio, y luego se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para obtener 3,50 g (rendimiento del 60%) del compuesto del título. Punto de fusión: 170-171ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,40 (6 H, m); 2,11-2,27 (9 H, m); 2,77-3,00 (1 H, m); 5,00-5,22 (2 H, m); 5,30-5,42 (1 H, m); 6,30-6,85 (2 H, m); 7,10-7,37 (5 H, m); 7,97 (0,5 H, d, J = 12,2 Hz); 8,43 (0,5 H, d, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 25b
N-[4-hidroxi-3-(1-fenil-2-propenil)-2,5,6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-[2,3,6-trimetil-4-[[(E)-3-fenil-2-propenil]oxi]fenil]formamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 24b. Rendimiento: 78%. Punto de fusión: 144-145ºC. (Acetato de etilo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,08-2,27 (9 H, m); 5,02-5,41 (3 H, m); 6,32-6,52 (1 H, m); 6,61-7,03 (2 H, m); 7,18-7,42 (5 H, m); 7,95 (0,5 H, d, J = 12,0 Hz); 8,42 (0,5 H, d, J = 1,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 26b
N-[4-hidroxi-3-[1-(4-fluorfenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-[4-[[(E)-3-(4-fluorfenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 24b. Rendimiento: 66%. Punto de fusión: 168-170ºC. (Acetato de etilo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,10-2,29 (9 H, m); 5,02-5,22 (1,5 H, m); 5,33-5,50 (1,5 H, m); 6,35-6,55 (1 H, m); 6,72-7,08 (4 H, m); 7,18-7,30 (2 H, m); 7,96 (0,5 H, d, J = 12,2Hz); 8,42 (0,5 H, d, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 27b
3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Una solución de N-[4-[[3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida (3,70 g; 10,5 mmoles) en N,N-dimetilanilina (20 ml) se agitó a 215ºC durante 6 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 2 N y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró entonces a presión reducida para obtener N-[4-hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida como un producto crudo. Una mezcla de este compuesto (2,98 g; 8,47 mmoles), ácido clorhídrico concentrado (20 ml), y metanol (60 ml) se sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se concentró a presión reducida y el residuo resultante se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron luego a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de éter isopropílico-hexano para obtener 2,23 g (rendimiento del 66%) del compuesto del título. Punto de fusión: 130-132ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3 H, s); 1,21 (6 H, d, J = 6,6 Hz); 1,47 (3 H, s); 1,78 (3 H, s); 2,12 (3 H, s); 2,19 (3 H, s); 2,40-2,60 (3 H, m); 4,08 (1 H, s); 6,72-7,00 (2 H, m); 7,07 (2 H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo de Referencia 28b
2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[2,3,6-trimetil-4-[(2-metil-3-fenil-2-propenil)oxi]fenil]formamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 27a. Rendimiento: 67%. Punto de fusión: 129-131ºC. (Éter de petróleo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3 H, s); 1,48 (3 H, s); 1,77 (3 H, s); 2,13 (3 H, s); 2,19 (3 H, s); 3,20 (2 H, br s); 4,12 (1 H, s); 6,70-7,30 (5 H, m).
Ejemplo de Referencia 29b
2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[2,3,6-trimetil-4-[[2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenil]oxi]fenil]formamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 27b. Rendimiento: 62%. Punto de fusión: 114-115ºC. (Éter de petróleo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3 H, s); 1,47 (3 H, s); 1,77 (3 H, s); 2,12 (3 H, s); 2,19 (3 H, s); 2,30 (3 H, s); 3,23 (2 H, br s); 4,08 (1 H, s); 6,60-7,23 (4 H, m).
Ejemplo de Referencia 30b
3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[4-[[3-(4-fluorfenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 27b. Rendimiento: 78%. Punto de fusión: 125-127ºC. (Éter de petróleo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3 H, s); 1,47 (3 H, s); 1,77 (3 H, s); 2,12 (3 H, s); 2,19 (3 H, s); 3,10 (2 H, br s); 4,09 (1 H, s); 6,62-7,20 (4 H, m).
Ejemplo de Referencia 31b
Clorhidrato de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de N-[4-hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida (3,50 g; 10,4 mmoles) y carbonato de calcio (1,35 g; 13,5 mmoles) en un solvente mixto de tetrahidrofurano (15 ml) y metanol (15 ml) se le agregó gradualmente yododicloruro de benciltrimetilamonio (3,90 g; 11,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de filtración de las substancias insolubles, el solvente se concentró a presión reducida. Se agregaron acetato de etilo y agua al residuo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con una solución acuosa al 10% de hidrosulfito de sodio, agua, una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida para obtener 4,08 g de N-[2-yodometil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]formamida. Una solución de este compuesto (4,08 g; 8,81 mmoles) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undeceno (6,58 m; 44,0 mmoles) en tolueno (30 ml) se agitó a 100ºC durante 3 horas bajo una atmósfera de argón. Se agregó agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 2 N y agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 20 : 1) para obtener 2,40 g de N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]formamida. Una mezcla de este compuesto (2,40 g; 7,18 mmoles), ácido clorhídrico concentrado (20 ml) y metanol (60 ml) se sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se concentró a presión reducida y el residuo resultante se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida para obtener 1,80 g de la base libre aceitosa. La base libre (0,50 g; 1,63 mmoles) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico en metanol y el solvente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de metanol para obtener 0,41 g (rendimiento del 41%) del compuesto del título.
\newpage
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 2,30 (6 H, s); 2,41 (3 H, s); 2,60 (3 H, s); 2,94 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 7,13-7,26 (4 H, m); 10,1 (2 H, br s); 1 H, sin identificar.
Ejemplo de Referencia 32b
Clorhidrato de 2,2,6,7-tetrametil-3-fenil-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[4-hidroxi-3-(1-fenil-2-propenil)-2,5,6-trimetilfenil]formamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 31b. Rendimiento: 26%. Punto de fusión: 189-192ºC. (Etanol-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,30 (6 H, s); 2,42 (3 H, s); 2,60 (3 H, s); 7,21-7,37 (5 H, m); 10,2 (2 H, br s); 1 H, sin identificar.
Ejemplo de Referencia 33b
Clorhidrato de 3-(4-fluorfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[4-hidroxi-3-[1-(4-fluorfenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 31b. Rendimiento: 87%. Punto de fusión: 208-210ºC. (Etanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,29 (6 H, s); 2,42 (3 H, s); 2,60 (3 H, s); 7,03-7,28 (4 H, m); 10,2 (2 H, br s); 1 H, sin identificar.
Ejemplo de Referencia 34b
(1-bencil-4-piperidil) (4-isopropilfenil) (3,4,6-trimetil-2-metoxifenil)metanol
A una solución de 2-metoxi-3,4,6-trimetilbromobenceno (15,48 g; 67,56 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml), que se mantuvo a -78ºC, se le agregó gota a gota bajo una atmósfera de argón una solución de n-butillitio en hexano (1,59 mol/l; 42 ml; 66,78 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A esta mezcla se le agregó gota a gota una solución de 1-bencil-4-(4-isopropilbenzoil)piperidina (19,81 g; 61,63 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobe sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener 23,01 g (rendimiento del 79%) del compuesto del título. Punto de fusión: 154-156ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,18 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,40-1,47 (2 H, s); 1,85-1,96 (4 H, m); 2,07 (3 H, s); 2,17 (3 H, s); 2,26 (1 H, m); 2,39 (3 H, s); 2,57-2,94 (6 H, m); 3,48 (2 H, s); 6,18 (1 H, br); 6,72 (1 H, s); 7,08-7,12 (2 H, d, J = 8,0 Hz); 7,12-7,34 (7 H, m).
Ejemplo de Referencia 35b
1'-bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidina]
A una solución de (1-bencil-4-piperidil)(4-isopropilfenil) (3,4,6-trimetil-2-metoxifenil)metanol (5,61 g; 11,89 mmoles) en ácido acético (40 ml) se le agregó ácido bromhídrico al 47% (50 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 13 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se añadió a la mezcla una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N hasta que se hizo alcalina. El producto fue extraído con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de hexano para obtener 4,44 (rendimiento del 76%) del compuesto del título. Punto de fusión: 125-128ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,20 (6 H, d, J = 6,8 Hz); 1,36-1,40 (2 H, m); 1,72-1,95 (5 H, m); 2,17 (3 H, s); 2,23 (3 H, s); 2,29-2,91 (5 H, m); 3,52 (2 H, s); 4,04 (1 H, s); 6,48 (1 H, m); 6,6-7,2 (4 H, m); 7,22-7,32 (5 H, m).
Ejemplo de Referencia 36b
Clorhidrato de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofuran-2(3H),40'-piperidina]
A una solución de 1'-bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofuran-2(3H), 4'-piperidina] (10,26 g; 23,34 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) se le adicionó cloro-formiato de \alpha-cloroetilo (3,76 g; 26,60 mmoles) y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se agregó metanol (80 ml) al residuo resultante y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de etanol para obtener 7,32 g (rendimiento del 81%) del compuesto del título. Punto de fusión: > 260ºC (descompuesto).
RMN de H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,29-1,67 (2 H, m); 1,77 (3 H, s); 1,95-2,05 (2 H, m); 2,11 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 2,78-3,28 (5 H, m); 4,31 (1 H, s); 6,50 (1 H, s); 6,6-7,2 (4 H, m); 2 H, sin identificar.
Ejemplo de Referencia 37b
3-(4-isopropilfenil)-1'-4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidina]
A una suspensión de clorhidrato de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidina]
(389,6 mg, 1,01 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) se le agregó formalina al 37% (2,0 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se adicionó cianoborohidruro de sodio (101,8 mg; 1,62 mmoles) a esta mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio al residuo. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna (en una Chromatorex NHDM1020 (marca registrada, fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd.); hexano-acetato de etilo 10 : 1) para obtener 145,0 mg (rendimiento del 40%) del compuesto del título. Punto de fusión: 63-64ºC. (Éter de petróleo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,21 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,34-1,41 (2 H, m); 1,84 (3 H, s); 1,87-1,97 (2 H, m); 2,04 (3 H, s); 2,17 (3 H, s); 2,30 (3 H, s); 2,32-2,69 (4 H, m); 2,85 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,05 (1 H, s); 6,48 (1 H, s); 6,6-7,2 (4 H, m).
Ejemplo de Referencia 38b
3-(4-isopropilfenil)-1'-4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-amina
A una suspensión de tetrafluorborato de nitrosilo (470,7 mg; 4,03 mmoles) en acetonitrilo (40 ml) se enfrió a 0ºC. A la solución se le agregó una solución de 3-(4-isopropilfenil)-1'-4,6,7-trimetilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidina] (479,1 mg; 1,32 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se alcalinizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (20 ml) y se agregó paladio-carbón (59,9 mg) a la solución, luego la mezcla se agitó a 60ºC durante 18 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para eliminar materiales insolubles, y luego se concentró a presión reducida. El residuo se sometió cromatografía de columna (en una Chromatorex NHDM1020 (marca registrada, fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd.); hexano-acetato de etilo 3 : 1) para obtener 402,0 mg (rendimiento del 83%) del compuesto del título. Punto de fusión: 123-124ºC. (Hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,10-1,38 (8 H, m); 1,69-2,04 (5 H, m); 2,12 (3 H, s); 2,22 (3 H, m); 2,25-2,51 (7 H, m); 2,84 (1 H, septeto, J = 6,6 Hz); 3,23 (2 H, br); 4,05 (1 H, s); 6,6-7,1 (4 H, m).
Ejemplo de Referencia 39b
4-metoxi-2,3,6-trimetilanilina
Se disolvió N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (30,0 g; 167 mmoles) en un solvente mixto que consistía en una solución acuosa de hidróxido de potasio 4 N (100 ml) y metanol (300 ml) y luego se adicionó sulfato de dimetilo (42,0 g; 334 mmoles) a la solución resultante. La mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se colectaron los cristales precipitados mediante filtración para obtener N-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida como un producto crudo. A una suspensión de este compuesto en metanol (200 ml) se le agregó ácido clorhídrico concentrado (50 ml) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa al 10% de hidrosulfito de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de éter isopropílico para obtener 21,0 g (rendimiento del 76%) del compuesto del título. Punto de fusión: 70-72ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,11 (3 H, s); 2,16 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 3,16 (1 H, br s); 3,74 (3 H, s); 6,54 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 40b
4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-metoxi-2,3,6-trimetilanilina (21,0 g; 127 mmoles) y trietilamina (21,0 ml; 152 mmoles) en tetrahidrofurano (150 ml) se le agregó a temperatura ambiente dicarbonato de di-terc-butilo (32 ml; 140 mmoles) y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 14 horas. El solvente se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener 25,2 g (rendimiento del 75%) del compuesto del título. Punto de fusión: 104-106ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (9 H, s); 2,12 (3 H, s); 2,17 (3 H, s); 2,24 (3 H, s); 3,78 (3 H, s); 5,81 (1 H, br s); 6,58 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 41b
3-bromo-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo (12,7 g; 47,9 mmoles) y acetato de sodio (4,72 g; 57,5 mmoles) en ácido acético (50 ml) se le agregó a temperatura ambiente bromo (8,42 g; 52,7 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió agua (80 ml) a la mezcla de reacción. Los cristales precipitados se colectaron mediante filtración y se disolvieron en acetato de etilo. La solución se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de metanol para obtener 15,0 g (rendimiento del 91%) del compuesto del título. Punto de fusión: 159-161ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (9 H, s); 2,15 (3 H, s); 2,24 (3 H, s); 2,35 (3 H, s); 3,74 (3 H, s); 5,92 (1 H, br s).
Ejemplo de Referencia 42b
2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una solución de 3-bromo-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo (27,8 g; 80,8 mmoles) en tetrahidrofurano (150 ml) se le adicionó a -78ºC n-butillitio (1,6 M; 110 ml; 176 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. A la solución de reacción se le agregó 2-metil-1-(4-metilfenil)propan-1-ona (13,1 g; 80,7 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (150 ml) a la mezcla de reacción y el producto se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron a presión reducida para obtener 26,0 g de .3-[1-hidroxi-2-metil-1-(4-metilfenil)propil]-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo como un producto crudo. Una mezcla de este compuesto y ácido bromhídrico al 47% (100 ml) se sometió a reflujo con calentamiento durante 4 horas bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de éter isopropílico-hexano para obtener. 14,8 g (rendimiento del 62%) del compuesto del título. Punto de fusión: 114-115ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3 H, s); 1,47 (3 H, s); 1,78 (3 H, s); 2,12 (3 H, s); 2,17 (3 H, s); 2,30 (3 H, s); 2,80 (2 H, br s); 4,08 (1 H, s); 6,60-7,10 (4 H, m).
Ejemplo de Referencia 43b
(+)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Se sometió 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina a cromatografía líquida de alto rendimiento (instrumento: sistema de separación semi-preparativa Waters, columna: CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: hexano-alcohol isopropílico = 98 : 2, caudal: 6 ml/min, temperatura de columna: 30ºC, cantidad de inyección de muestra: 40 mg) para separar preparativamente una fracción con un tiempo de retención más corto como el compuesto del título. Punto de fusión: 72-75ºC. [\alpha] D = + 2,8º (c = 0,500, metanol).
Ejemplo de Referencia 44b
(-)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Se sometió 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina a cromatografía líquida de alto rendimiento (instrumento: sistema de separación semi-preparativa Waters, columna: CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: hexano-alcohol isopropílico = 98 : 2, caudal: 6 ml/min, temperatura de columna: 30ºC, cantidad de inyección de muestra: 40 mg) para separar preparativamente una fracción con un tiempo de retención más corto como el compuesto del título. Punto de fusión: 74-76ºC. [\alpha] D = -3,3º (c = 0,506, metanol).
Ejemplo 1b 4-metoxi-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)benzamida
A una solución de 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (1,60 g; 5,69 mmoles) y cloruro de 4-metoxibenzoílo (1,16 g; 6,82 mmoles) en cloroformo (20 ml) se le agregó trietilamina (0,87 ml; 6,26 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se eliminó a presión reducida. Se agregó agua (30 ml) al residuo y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de metanol para obtener 1,70 g (rendimiento del 72%) del compuesto del título. Punto de fusión: 190-192ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3 H, s); 1,53 (3 H, s); 1,80 (3 H, s); 2,19 (6 H, s); 3,86 (3 H, s); 4,16 (1 H, s); 6,80-7,36 (8 H, m); 7,86 (2 H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo 2b N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de cloruro de aluminio (2,25 g; 16,9 mmoles) en tetrahidro-furano (20 ml) se agregó gradualmente refrigerando con hielo alumino hidruro de litio (640 mg; 16,9 mmoles) y la mezcla resultante se agitó al mismo tiempo durante 10 minutos. A esta mezcla se le adicionó 4-metoxi-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)benzamida (1,40 g; 3,37 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de metanol para obtener 0,80 g (rendimiento del 59%) del compuesto del título. Punto de fusión: 113-115ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3 H, s); 1,50 (3 H, s); 1,78 (3 H, s); 1,98 (1 H, br s); 2,18 (3 H, s); 2,27 (3 H, s); 3,79 (3 H, s); 3,85 (2 H, s); 4,11 (1 H, s); 6,80-7,31 (9 H, m).
Ejemplo 3b 4-fluor-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)benzamida
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorbenzoílo se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 92%. Punto de fusión: 156-158ºC. (Acetato de etilo)
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3 H, s); 1,53 (3 H, s); 1,80 (3 H, s); 2,19 (3 H, s); 2,20 (3 H, s); 4,17 (1 H, s); 6,62-7,35 (8 H, m); 7,85-7,94 (2 H, m).
Ejemplo 4b N-(4-fluorbencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 4-fluor-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-benzamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 60%. Punto de fusión: 93-95ºC. (Metanol)
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3 H, s); 1,52 (3 H, s); 1,76 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 2,26 (3 H, s); 2,61 (1 H, br s); 3,88 (2 H, s); 4,11 (1 H, s); 6,62-7,40 (9 H, m).
Ejemplo 5b N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de benzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 90%. Punto de fusión: 218-220ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3 H, s); 1,21 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,52 (3 H, s); 1,82 (3 H, s); 2,19 (6 H, s); 2,85 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,14 (1 H, s); 6,70-7,13 (4 H, m); 7,30 (1 H, br s); 7,42-7,61 (3 H, m); 7,85-7,92 (2 H, m).
Ejemplo 6b Clorhidrato de N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de cloruro de aluminio (1,18 g; 8,89 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se le agregó gradualmente refrigerando con hielo alumino hidruro de litio (337 mg; 8,89 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A esta mezcla se le adicionó N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida (0,76 g; 1,78 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron luego a presión reducida para obtener 0,52 g de una base libre aceitosa. La base libre (0,52 g; 1,26 mmoles) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico en metanol y luego se concentró el solvente a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de metanol para obtener 0,47 g (rendimiento del 59%) del compuesto del título. Punto de fusión: 186-188ºC.
RMN de H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 0,94 (3 H, s); 1,20 (6 H, d, J = 6,6 Hz); 1,41 (3 H, s); 1,62 (3 H, s); 2,10 (3 H, s); 2,26 (3 H, s); 2,86 (1 H, septeto, J = 6,6 Hz); 4,14 (1 H, s); 4,23-4,58 (2 H, s); 6,40-7,42 (9 H, m); 10,4 (2 H, br s).
Ejemplo 7b N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de metoxibenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 42%. Punto de fusión: 202-205ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,21 (6 H, d, J = 6,8 Hz); 1,49 (3 H, s); 1,80 (3 H, s); 2,18 (6 H, s); 2,85 (1 H, septeto, J = 6,8 Hz); 3,86 (3 H, s); 4,13 (1 H, s); 6,62-7,19 (6 H, m); 7,23 (1 H, s); 7,85 (2 H, d, J = 9,2 Hz).
Ejemplo 8b 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 80%. Punto de fusión: 95-96ºC. (Hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3 H, s); 1,22 (6 H, d, J = 6,8 Hz); 1,49 (3 H, s); 1,6-1,7 (1 H, br); 1,79 (3 H, s); 2,81 (3 H, s); 2,27 (3 H, s); 2,86 (1 H, septeto, J = 6,8 Hz); 3,80 (3 H, s); 3,86 (2 H, s); 4,09 (1 H, s); 6,81-6,88 (4 H, m); 7,06-7,11 (2 H, m); 7,24-7,28 (2 H, m).
Ejemplo 9b 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-N,2,2,4,6,7-hexametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Se lavó dos veces con hexano hidruro de sodio (una dispersión al 60% en parafina líquida, 598,8 mg; 14,97 mmoles) y luego se suspendió en N,N-dimetilformamida (10 ml). A esta suspensión se le agregó gradualmente una solución de 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (998,9 mg; 2,25 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 30 minutos. A esta mezcla se le agregó yoduro de metilo (2,19 g; 15,45 mmoles) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió agua a la solución. El producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 10 : 1) para obtener el compuesto del título (rendimiento del 69%) como una mezcla aceitosa de rotámeros.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,97-1,00 (3 H, s); 1,20-1,25 (6 H, m); 1,50 (3 H, m); 1,83-1,88 (3 H, m); 2,14-2,16 (3 H, m); 2,27-2,28 (3 H, m); 2,59-2,67 (3 H, m); 2,80-2,94 (1 H, m); 3,79-3,80 (3 H, m); 4,03-4,06 (2 H, m); 4,08-4,10 (1 H, m); 6,78-6,87 (4 H, m); 7,06-7,30 (4 H, m).
Ejemplo 10b N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-4-metoxifenil-acetamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-metoxifenilacetilo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 74%. Punto de fusión: 171-173ºC. (Metanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,98 (3 H, s); 1,20 (6 H, d, J = 6,6 Hz); 1,46 (3 H, s); 1,64 (3 H, s); 2,03 (3 H, s); 2,12 (3 H, s); 2,84 (1 H, septeto, J = 6,6 Hz); 3,68 (2 H, s); 3,80 (3 H, s); 4,06 (1 H, s); 6,45 (1 H, br); 6,6-6,9 (2 H, m); 6,89 (2 H, d, J = 8,6 Hz); 7,05 (2 H, d, J = 8,0 Hz); 7,26 (2 H, d, J = 8,6 Hz).
Ejemplo 11b 3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-4-metoxifenil-acetamida,
se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 66%. Punto de fusión: 63-65ºC. (Hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,98 (3 H, s); 1,21 (6 H, d, J = 6,8 Hz); 1,46 (3 H, s); 1,68 (3 H, s); 1,8-1,9 (1 H, br); 2,12 (3 H, s); 2,14 (3 H, s); 2,76-3,04 (5 H, m); 3,78 (3 H, s); 4,05 (1 H, s); 6,6-7,0 (4 H, m); 7,04-7,08 (4 H, m); 7,12-7,19 (2 H, m).
Ejemplo 12b 3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N,2,2,4,6,7-hexametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 9b. Rendimiento: 85%. Una substancia aceitosa.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3 H, s); 1,20-1,24 (6 H, m); 1,48-1,50 (3 H, m); 1,77 (3 H, s); 2,14-2,17 (6 H, m); 2,58-2,89 (6 H, m); 3,1-3,2 (2 H, m); 3,76-3,77 (3 H, m); 4,06-4,09 (1 H, m); 6,74-6,90 (4 H, m); 7,00-7,04 (4 H, m).
Ejemplo 13b N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]acetamida
Se lavó dos veces con hexano hidruro de sodio (una dispersión al 60% en parafina líquida, 232,1 mg; 5,80 mmoles) y luego se suspendió en N,N-dimetilformamida (25 ml). A esta suspensión se le agregó bajo una atmósfera de argón 3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (537,9 mg; 1,18 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 20 minutos. Luego se adicionó a la mezcla de reacción cloruro de acetilo (0,5 ml; 7,03 mmoles) y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de que la solución de reacción se hubo enfriado a la temperatura ambiente, se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraren y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 3 : 1) para obtener el rotámero 1 (Rf = 0,38; hexano-acetato de etilo 3 : 1) del compuesto del título (rendimiento del 46%). Punto de fusión: 134-136ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3 H, s); 1,22 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,54 (3 H, s); 1,66 (3 H, s); 1,72 (3 H, s); 2,12 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 2,77-2,89 (3 H, m); 3,59-3,70 (2 H, s); 3,77 (3 H, s); 4,11 (1 H, s); 6,77-7,13 (8 H, m).
Ejemplo 14b N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]acetamida
El residuo tratado de la misma manera que se describió en el Ejemplo 13b fue sometido a cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 3 : 1) para obtener el rotámero 2 (Rf = 0,25; hexano-acetato de etilo 3 : 1) del compuesto del título (rendimiento del 36%). Amorfo.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3 H, s); 1,23 (6 H, d, J = 6,8 Hz); 1,53 (3 H, s); 1,73 (3 H, s); 1,75 (3 H, s); 2,12 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 2,67-2,75 (2 H, m); 2,84-2,94 (1 H, septeto, J = 6,8 Hz); 3,57-3,74 (2 H, s); 3,77 (3 H, s); 4,14 (1 H, s); 6,77-7,13 (8 H, m).
Ejemplo 15b N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-3-(4-metoxifenil)propionamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 3-(4-metoxifenil)propionilo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 72%. Punto de fusión: 188-191ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,99-1,01 (3 H, m); 1,19-1,26 (6 H, m); 1,48 (3 H, s); 1,64-1,68 (3 H, m); 1,99 (3 H, s); 2,05-2,13 (5 H, m); 2,65-3,04 (3 H, m); 3,72-3,77 (3 H, m); 4,08 (1 H, s); 6, 47-7,19 (9 H, m).
Ejemplo 16b 3-(4-isopropilfenil)-N-[3-(4-metoxifenil)propil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-3-(4-metoxifenilfenil)propionamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 99%. Punto de fusión: 62-65ºC. (Pentano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3 H, s); 1,21 (6 H, d, J = 6,6 Hz); 1,48 (3 H, s); 1,78-1,88 (6 H, s); 2,15 (3 H, s); 2,20 (3 H, s); 2,65 (2 H, t, J = 7,6 Hz); 2,76 (3 H, m); 3,78 (3 H, s); 4,08 (1 H, s); 6,6-6,8 (4 H, m); 7,05-7,12 (4 H, m).
Ejemplo 17b N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-4-metoxibenceno-sulfonamida
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-N-[3-(4-metoxifenil)propil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (0,35 g; 1,08 mmoles) y cloruro de 4-metoxibencen-sulfonilo (0,25 g; 1,19 mmoles) en cloroformo (5 ml) se le agregó trietilamina (0,16 ml, 1,19 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se concentró a presión reducida. Se agregó agua (20 ml) al residuo y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener 0,18 g (rendimiento del 34%) del compuesto del título. Punto de fusión: 206-208ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3 H, s); 1,23 (6 H, d, J = 6,8 Hz); 1,40 (3 H, s); 1,47 (3 H, s); 2,10 (3 H, s); 2,13 (3 H, s); 2,87 (1 H, septeto, J = 6,8 Hz); 3,80 (1 H, s); 3,90 (1 H, s); 5,79 (1 H, s); 6,70-7,15 (4 H, m); 7,09 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,57 (2 H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo 18b 4-fluor-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-benzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorbenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 65%. Amorfo.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,21 (6 H, d, J = 6,8 Hz); 1,41 (3 H, s); 1,80 (3 H, s); 2,17 (3 H, s); 2,19 (3 H, s); 2,85 (1 H, septeto, J = 6,8 Hz); 4,13 (1 H, s); 6,60-7,31 (7 H, m); 7,89 (2 H, dd, J = 8,8; 5,2 Hz).
Ejemplo 19b Clorhidrato de N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de cloruro de aluminio (1,20 g; 9,00 mmoles) en tetrahidro-furano (25 ml) se le adicionó gradualmente refrigerando con hielo alumino hidruro de litio (340 mg; 9,00 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A esta mezcla se le añadió 4-fluor-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-benzamida (0,83 g; 1,86 mmoles) y se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida para obtener 0,51 g de una base libre aceitosa. La base libre (0,51 g; 1,18 mmoles) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico en metanol y el solvente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de metanol para obtener 0,49 g (rendimiento del 56%) del compuesto del título. Punto de fusión: 201-204ºC.
RMN de H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 0,92 (3 H, s); 1,19 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,40 (3 H, s); 1,54 (3 H, s); 2,10 (3 H, s); 2,31 (3 H, s); 2,85 (1 H, septeto, J = 6,8 Hz); 4,13 (1 H, s); 4,29 (1 H, d, J = 12,8 Hz); 4,43 (1 H, d, J = 12,8 Hz); 6,20-7,40 (8 H, m); 10,4 (2 H, br s).
Ejemplo 20b 4-cloro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-benzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-clorobenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 71%. Punto de fusión: 201-203ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,21 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,51 (3 H, s); 1,80 (3 H, s); 2,17 (3 H, s); 2,19 (3 H, s); 2,85 (1 H, septeto, J = 6,8 Hz); 4,13 (1 H, s); 6,62-7,31 (4 H, m); 7,24 (1 H, br s); 7,44 (2 H, d, J = 8,8 Hz); 7,82 (2 H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo 21b N-(4-clorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 4-cloro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-benzamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 37%. Punto de fusión: 93-94ºC. (Metanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3 H, s); 1,22 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,49 (3 H, s); 1,58 (1 H, br s); 1,74 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 2,25 (3 H, s); 2,86 (1 H, septeto, J = 6,8 Hz); 3,89 (2 H, s); 4,07 (1 H, s); 6,63-7,12 (4 H, m); 7,25 (4 H, s).
Ejemplo 22b N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 1,3-benzodioxol-5-carbonilo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 67%. Punto de fusión: 165-167ºC. (Éter etílico-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,21 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,51 (3 H, s); 1,80 (3 H, s); 2,17 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 2,85 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,13 (1 H, s); 6,03 (2 H, s); 6,63-7,13 (5 H, m); 7,17 (1 H, br s); 7,35-7,45 (2 
\hbox{H, m). }
Ejemplo 23b N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de cloruro de aluminio (847 mg; 6,35 mmoles) en tetrahidro-furano (10 ml) se le adicionó gradualmente refrigerando con hielo alumino hidruro de litio (240 mg; 6,35 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A esta mezcla se le añadió N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida (0,60 g; 1,27 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de metanol para obtener 0,23 g (rendimiento del 40%) del compuesto del título. Punto de fusión: 100-102ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3 H, s); 1,22 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,49 (3 H, s); 1,80 (3 H, s); 1,86 (1 H, br s); 2,17 (3 H, s); 2,26 (3 H, s); 2,86 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 3,82 (2 H, s); 4,08 (1 H, s); 5,93 (2 H, s); 6,62-7,00 (5 H, m); 7,08 (2 H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo 24b N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-2-tiofen-carboxamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 2-tiofencarbonilo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 66%. Punto de fusión: 222-224ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,21 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,51 (3 H, s); 1,82 (3 H, s); 2,19 (3 H, s); 2,85 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,13 (1 H, s); 6,70-7,20 (6 H, m); 7,50 (1 H, dd, J = 4,8; 1,2 Hz); 7,63 (1 H, dd, J = 3,86; 
\hbox{1,2 Hz).}
Ejemplo 25b 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-N-(2-tienilmetil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-2-tiofencarboxamida, se
sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 61%. Punto de fusión: 101-103ºC. (Metanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3 H, s); 1,22 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,49 (3 H, s); 1,80 (3 H, s); 3,00-2,40 (7 H, s); 2,86 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,08 (1 H, s); 4,11 (2 H, s); 6,71-7,30 (7 H, m).
Ejemplo 26b N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-nicotinamida
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (0,85 g; 2,63 mmoles) y clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (516 mg; 2,90 mmoles) en cloroformo (15 ml) se le agregó trietilamina (0,80 ml; 5,80 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se concentró a presión reducida. Se agregó agua (30 ml) al residuo y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna (hexano-acetato de etilo 5 : 1) sobre gel de sílice para obtener 0,72 g (rendimiento del 61%) del compuesto del título. Punto de fusión: 214-216ºC. (Éter etílico-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3 H, s); 1,21 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,52 (3 H, s); 1,82 (3 H, s); 2,19 (6 H, s); 2,86 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,14 (1 H, s); 6,70-7,13 (4 H, m); 7,31 (1 H, br s); 7,44 (1 H, dd, J = 7,8; 4,8 Hz); 8,23 (1 H, dt, J = 8,0; 2,2 Hz); 8,74-8,79 (1 H, m); 9,12 (1 H, br s).
Ejemplo 27b Clorhidrato de N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-isonicotinamida
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (0,85 g; 2,63 mmoles) y clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo (516 mg; 2,90 mmoles) en cloroformo (15 ml) se le agregó trietilamina (0,80 ml; 5,80 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se concentró a presión reducida. Se agregó agua (30 ml) al residuo y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna (hexano-acetato de etilo 5 : 1) sobre gel de sílice para obtener 0,90 g de una base libre aceitosa. La base libre (0,90 g; 2,10 mmoles) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico en metanol y el solvente se concentró a presión reducida para obtener 0,47 g (rendimiento del 64%) del compuesto del título amorfo.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3 H, s); 1,19 (6 H, d, J = 6,8 Hz); 1,49 (3 H, s); 1,80 (3 H, s); 2,14 (6 H, s); 2,83 (1 H, septeto, J = 6,8 Hz); 4,13 (1 H, s); 6,70-7,19 (5 H, m); 8,20-9,20 (4 H, m); 9,79 (1 H, br s).
Ejemplo 28b N-[3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida
Utilizando 3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-metoxibenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 79%. Punto de fusión: 191-194ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,51 (3 H, s); 1,79 (3 H, s); 2,17 (3 H, s); 2,20 (3 H, s); 3,86 (3 H, s); 4,14 (1 H, s); 6,60-7,21 (7 H, m); 7,85 (2 H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo 29b 3-(4-fluorfenil)-N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 52%. Punto de fusión: 114-115ºC. (Metanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3 H, s); 1,49 (3 H, s); 1,76 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 2,27 (3 H, s); 2,80 (1 H, br s); 3,79 (3 H, s); 3,85 (2 H, s); 4,08 (1 H, s); 6,71-7,03 (6 H, m); 7,20-7,27 (2 H, m).
Ejemplo 30b 4-fluor-N-[3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida
Utilizando 3-(4-fluorfenil)-N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorbenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 75%. Punto de fusión: 140-142ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3 H, s); 1,52 (3 H, s); 1,80 (3 H, s); 2,19 (6 H, s); 4,14 (1 H, s); 6,75-7,25 (7 H, m); 7,85-7,94 (2 H, m).
Ejemplo 31b N-(4-fluorbencil)-3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 4-fluor-N-[3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 66%. Punto de fusión: 118-120ºC. (Etanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3 H, s); 1,49 (3 H, s); 1,77 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 2,26 (3 H, s); 2,92 (1 H, br s); 3,88 (2 H, s); 4,08 (1 H, s); 6,50-7,21 (6 H, m); 7,24-7,41 (2 H, m).
Ejemplo 32b 4-metoxi-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-metoxibenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 86%. Punto de fusión: 161-163ºC. (Acetato de etilo-hexano).
\newpage
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3 H, s); 1,51 (3 H, s); 1,79 (3 H, s); 2,18 (6 H, s); 2,30 (3 H, s); 3,86 (3 H, s); 4,12 (1 H, s); 6,58-7,11 (6 H, m); 7,20 (1 H, br s); 7,85 (2 H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo 33b N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 4-metoxi-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 58%. Punto de fusión: 97-98ºC. (Etanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3 H, s); 1,49 (3 H, s); 1,78 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 2,26 (3 H, s); 2,31 (3 H, s); 2,60 (1 H, br s); 3,79 (3 H, s); 3,85 (2 H, s); 4,08 (1 H, s); 6,58-7,38 (8 H, m).
Ejemplo 34b 4-fluor-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorbenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 43%. Punto de fusión: 148-120ºC. (Acetato de etilo – hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3 H, s); 1,52 (3 H, s); 1,80 (3 H, s); 2,19 (6 H, s); 2,30 (3 H, s); 4,13 (1 H, s); 6,60-7,20 (7 H, m); 7,85-7,94 (2 H, m).
Ejemplo 35b N-(4-fluorbencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 4-fluor-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 39%. Punto de fusión: 92-94ºC. (Metanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3 H, s); 1,49 (3 H, s); 1,77 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 2,25 (3 H, s); 2,31 (3 H, s); 2,82 (1 H, br s); 3,87 (2 H, s); 4,07 (1 H, s); 6,60-7,32 (8 H, m).
Ejemplo 36b 4-[[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilamino]carbonil]benzoato de metilo
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-metoxicarbonilbenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 92%. Punto de fusión: 220-223ºC. (Metanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3 H, s); 1,21 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,52 (3 H, s); 1,82 (3 H, s); 2,19 (6 H, s); 2,85 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 3,95 (3 H, s); 4,14 (1 H, s); 6,88 (2 H, br s); 7,07-7,11 (2 H, m); 7,30 (1 H, s); 7,92-7,96 (2 H, m); 8,11-8,16 (2 H, m).
Ejemplo 37b Ácido 4-[[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilamino]carbonil]benzoico
A una solución de 4-[[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilamino]carbonil]benzoato de metilo (341,7 mg; 0,70 mmoles) en un solvente mixto de tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (2,5 ml) se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (0,75 ml; 0,75 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se adicionó ácido clorhídrico 1 N al residuo. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del título (rendimiento del 60%). Punto de fusión: 258-261ºC.
RMN de H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 0,97 (3 H, s); 1,17 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,47 (3 H, s); 1,71 (3 H, s); 2,07 (3 H, s); 2,13 (3 H, s); 2,84 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,24 (1 H, s); 6,90 (2 H, br s); 7,15 (2 H, d, J = 7,6 Hz); 8,04 (4 H, s); 9,47 (1 H, s); 1 H, sin identificar.
Ejemplo 38b Clorhidrato de 5-(4-metoxibencilamino)-2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-1-benzofurano
A una solución de 2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-1-benzofuran-5-amina (0,50 g; 1,88 mmoles) y 4-metoxibenzaldehido (282 mg; 2,07 mmoles) en metanol (15 ml) se le agregó cianoborohidruro de sodio (130 mg; 2,07 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron luego a presión reducida para obtener 0,37 g de una base libre aceitosa. La base libre (0,37 g; 0,96 mmol) se disolvió en una solución mixta de ácido clorhídrico – metanol y se concentró el solvente a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de metanol para obtener 0,21 g (rendimiento del 27%) del compuesto del título. Punto de fusión: 200-203ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,97 (3 H, s); 2,30 (3 H, s); 2,34 (3 H, s); 2,37 (3 H, s); 3,73 (3 H, s); 4,53 (3 H, s); 6,69 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,11-7,25 (4 H, m); 7,32-7,37 (3 H, m); 1 H, sin identificar.
Ejemplo 39b 4-fluor-N-(2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-1-benzofuran-5-il)benzamida
Utilizando 2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorbenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 80%. Punto de fusión: 242-245ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,96 (3 H, s); 2,25 (3 H, s); 2,32 (3 H, s); 2,45 (3 H, s); 7,04-7,14 (2 H, m); 7,24-7,50 (6 H, m); 7,84-7,93 (2 H, m).
Ejemplo 40b N-(4-fluorbencil)-2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 4-fluor-N-(2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-1-benzofuran-5-il)benzamida se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 56%. Punto de fusión: 135-136ºC. (Metanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,00 (3 H, s); 2,30 (3 H, s); 2,35 (3 H, s); 2,45 (3 H, s); 3,08 (1 H, br s); 3,92 (2 H, s); 6,95-7,06 (2 H, m); 7,28-7,47 (7 H, m).
Ejemplo 41b N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]benzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]benzamida y cloruro de benzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 91%. Punto de fusión: 225-227ºC. (Acetato de etilo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 2,01 (3 H, s); 2,30 (3 H, s); 2,33 (3 H, s); 2,47 (3 H, s); 2,95 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 7,25 (4 H, s); 7,39 (1 H, br s); 7,41-7,62 (3 H, m); 7,88-7,97 (2 H, m).
Ejemplo 42b N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]benzamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 55%. Punto de fusión: 94-95ºC. (Etanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,95 (1 H, br s); 2,04 (3 H, s); 2,31 (3 H, s); 2,37 (3 H, s); 2,45 (3 H, s); 2,97 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 3,96 (2 H, s); 7,23-7,44 (9 H, m).
Ejemplo 43b N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-metoxibenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 49%. Amorfo.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,99 (3 H, s); 2,28 (3 H, s); 2,32 (3 H, s); 2,46 (3 H, s); 2,95 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 3,86 (3 H, s); 6,95 (2 H, d, J = 8,8 Hz); 7,24 (4 H, s); 7,33 (1 H, br s); 7,88 (2 H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo 44b N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]-4-metoxifenilacetamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-metoxifenilacetlio, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 42%. Punto de fusión: 202-204ºC. 
\hbox{(Metanol).}
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,84 (3 H, s); 2,13 (3 H, s); 2,28 (3 H, s); 2,40 (3 H, s); 2,95 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 3,72 (2 H, s); 3,81 (3 H, s); 6,58 (1 H, br s); 6,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz); 7,20-7,33 (6 H, s).
Ejemplo 45b Clorhidrato de 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]-4-metoxifenil-acetamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 6b. Rendimiento: 87%. Amorfo.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 2,00 (3 H, s); 2,30 (3 H, s); 2,32 (3 H, s); 2,35 (3 H, s); 2,94 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 3,72 (3 H, s); 4,53 (2 H, s); 6,68-6,72 (4 H, m); 7,07-7,25 (4 H, m).; 10,9 (1 H, br s); 1 H, sin identificar.
Ejemplo 46b 4-fluor-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]benzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorbenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 72%. Punto de fusión: 242-245ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,98 (3 H, s); 2,26 (3 H, s); 2,33 (3 H, s); 2,45 (3 H, s); 2,95 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 7,06-7,17 (2 H, m); 7,24 (4 H, s); 7,39 (1 H, br s); 7,86-7,95 (2 H, m).
Ejemplo 47b N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de cloruro de aluminio (807 mg; 6,05 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se le agregó gradualmente refrigerando con hielo alumino hidruro de litio (230 mg; 6,05 mmoles) y la mezcla resultante se agitó al mismo tiempo durante 10 minutos. A esta mezcla se le adicionó 4-fluor-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]benzamida (0,52 g; 1,21 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de etanol para obtener 0,27 g (rendimiento del 54%) del compuesto del título. Punto de fusión: 95-97ºC.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,98 (1 H, br s); 2,02 (3 H, s); 2,31 (3 H, s); 2,34 (3 H, s); 2,45 (3 H, s); 2,96 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 3,92 (2 H, s); 6,95-7,06 (2 H, m); 7,24-7,40 (6 H, m).
Ejemplo 48b N-[3-(4-fluorfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida
Utilizando 3-(4-fluorfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-metoxibenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 75%. Punto de fusión: 225-227ºC. (Acetato de etilo).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,96 (3 H, s); 2,27 (3 H, s); 2,30 (3 H, s); 2,45 (3 H, s); 3,86 (3 H, s); 6,95 (2 H, d, J = 8,8 Hz); 7,03-7,13 (2 H, m); 7,24-7,36 (3 H, m); 7,88 (2 H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo 49b N-(4-metoxibencil)-3-(4-fluorfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[3-(4-fluorfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 75%. Punto de fusión: 100-102ºC. (Etanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (3 H, s); 2,20-2,60 (10 H, m); 3,81 (3 H, s); 3,89 (2 H, s); 6,87 (2 H, d, J = 8,8 Hz); 7,05-7,16 (2 H, s); 7,23-7,34 (4 H, m).
Ejemplo 50b 4-fluor-N-[3-(4-fluorfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]benzamida
Utilizando 3-(4-fluorfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorbenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 75%. Punto de fusión: 232-234ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,97 (3 H, s); 2,28 (3 H, s); 2,31 (3 H, s); 2,46 (3 H, s); 7,03-7,37 (7 H, m); 7,86-7,98 (2 H, m).
Ejemplo 51b N-(4-fluorbencil)-3-(4-fluorfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 4-fluor-N-[3-(4-fluorfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]benzamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 66%. Punto de fusión: 107-109ºC. (Etanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,87 (1 H, br s); 1,99 (3 H, s); 2,28 (3 H, s); 2,34 (3 H, s); 2,45 (3 H, s); 3,92 (2 H, s); 6,94-7,13 (4 H, m); 7,20-7,43 (4 H, m).
Ejemplo 52b N-[3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il]-4-metoxibenzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-amina, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 40%. Punto de fusión: 277-278ºC. (Etanol-éter isopropílico).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,20 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,35-1,45 (2 H, m); 1,81 (3 H, s); 2,18-2,91 (16 H, m); 3,86 (3 H, s); 4,09 (1 H, s); 6,6-7,1 (6 H, m); 7,19 (1 H, br); 7,83-7,88 (2 H, m).
Ejemplo 53b 3-(4-isopropilfenil)-N-(metoxibencil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-amina
Utilizando N-[3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il]-4-metoxibenzamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 59%. Amorfo.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,21 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,3-1,4 (2 H, m); 1,79 (3 H, s); 1,8-2,0 (3 H, m); 2,21 (3 H, s); 2,27 (3 H, s); 2,31 (3 H, s); 2,4-2,7 (4 H, m); 2,85 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 3,79 (3 H, s); 3,85 (2 H, s); 4,05 (1 H, s); 6,6-7,1 (6 H, m); 7,23-7,27 (2 H, m).
Ejemplo 54b 4-fluor-N-[3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il]-benzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-amina y cloruro de 4-fluorbenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 38%. Punto de fusión: 271-272ºC. (Metanol-éter isopropílico).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,20 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,30-1,40 (2 H, m); 1,81 (3 H, s); 2,02-2,12 (2 H, m); 2,18 (3 H, s); 2,22 (3 H, s); 2,30 (3 H, s); 2,37-2,71 (4 H, m); 2,85 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,10 (1 H, s); 6,6-7,2 (6 H, m); 7,24 (1 H, br); 7,86-7,93 (2 H, m).
Ejemplo 55b N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-amina
Utilizando 4-fluor-N-[3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il]-benzamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 83%. Amorfo.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,21 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,34-1,42 (2 H, m); 1,75 (3 H, s); 1,80-2,05 (3 H, m); 2,21 (3 H, s); 2,26 (3 H, s); 2,31 (3 H, s); 2,35-2,72 (4 H, m); 2,85 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 3,87 (2 H, s); 4,04 (1 H, s); 6,5-7,1 (6 H, m); 7,23-7,30 (2 H, m).
Ejemplo 56b 4-cloro-N-[3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il]-benzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-amina y cloruro de 4-clorobenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 58%. Punto de fusión: 293-295ºC. (Metanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,09 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,3-1,4 (2 H, m); 1,7-2,7 (18 H, m); 2,84 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,09 (1 H, s); 6,6-7,1 (4 H, m); 7,33 (1 H, br); 7,40-7,44 (2 H, m); 7,79-7,83 (2 H, m).
Ejemplo 57b N-(4-clorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-amina
Utilizando 4-cloro-N-[3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il]-benza-
mida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 96%. Amorfo.
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,22 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,3-1,4 (2 H, m); 1,74 (3 H, s); 1,8-2,1 (3 H, m); 2,21 (3 H, s); 2,25 (3 H, s); 2,30 (3 H, s); 2,34-2,69 (4 H, m); 2,86 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 3,83 (2 H, s); 4,04 (1 H, s); 6,6-7,1 (4 H, m); 7,24 (4 H, s).
Ejemplo 58b N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-3,4-dimetoxibenzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 71%. Punto de fusión: 171-173ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3 H, s); 1,21 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,52 (3 H, s); 1,82 (3 H, s); 2,19 (6 H, s); 2,85 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 3,938 (3 H, s); 3,943 (3 H, s); 4,13 (1 H, s); 6,80-7,00 (3 H, m); 7,09 (2 H, d, J = 7,6 Hz); 7,22 (1 H, br s); 7,42 (1 H, dd, J = 8,4; 2,2 Hz); 7,52 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo 59b Clorhidrato de N-(3,4-dimetoxibencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran]-5-amina
Utilizando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-3,4-dimetoxibenzamida,
se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 6b. Rendimiento: 76%. Punto de fusión: 181-184ºC. (Etanol-hexano).
RMN de H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 0,92 (3 H, s); 1,19 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,42 (3 H, s); 1,69 (3 H, s); 2,10 (3 H, s); 2,22 (3 H, s); 2,85 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 3,66 (3 H, s); 3,75 (3 H, s); 4,17 (1 H, s); 4,20-4,42 (2 H, m); 6,40-6,90 (5 H, m); 7,13 (2 H, d, J = 7,4 Hz); 10,0 (1 H, br s); 1 H, sin identificar.
Ejemplo 60b (+)-4-fluor-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-benzamida
Utilizando (+)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorbenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 91%. Punto de fusión: 251-253ºC. (Acetato de etilo-hexano) [\alpha] D = +74,4º (c = 0,501; metanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3 H, s); 1,19 (6 H, d, J = 6,8 Hz); 1,50 (3 H, s); 1,78 (3 H, s); 2,15 (3 H, s); 2,17 (3 H, s); 2,83 (1 H, septeto, J = 6,8 Hz); 4,12 (1 H, s); 6,60-7,40 (7 H, m); 7,80-7,91 (2 H, m).
Ejemplo 61b Clorhidrato de (+)-N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de cloruro de aluminio (0,67 g; 5,05 mmoles) en tetrahidro-furano (15 ml) se le agregó gradualmente refrigerando con hielo alumino hidruro de litio (190 mg; 5,05 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A esta mezcla se le adicionó (+)-4-fluor-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-penta-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-benzamida (0,45 g; 1,01 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida para obtener 0,29 g de una base libre aceitosa. La base libre (0,29 g; 0,67 mmol) se disolvió en una solución mixta de ácido clorhídrico y metanol y el solvente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de metanol para obtener 0,27 g (rendimiento del 56%) del compuesto del título. Punto de fusión: 158-160ºC. [\alpha] D = +70,7º (c = 0,461; metanol).
RMN de H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 0,93 (3 H, s); 1,20 (6 H, d, J = 6,6 Hz); 1,41 (3 H, s); 1,55 (3 H, s); 2,11 (3 H, s); 2,31 (3 H, s); 2,85 (1 H, septeto, J = 6,6 Hz); 4,13 (1 H, s); 4,31 (1 H, d, J = 12,8 Hz); 4,45 (1 H, d, J = 12,8 Hz); 7,02-7,29 (8 H, m); 10,3 (1 H, br s); 10,8 (1 H, br s).
Ejemplo 62b (-)-4-fluor-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-benzamida
Utilizando (-)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorbenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 91%. Punto de fusión: 253-254ºC. [\alpha] D = -77,4º (c = 0,500; metanol).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3 H, s); 1,21 (6 H, d, J = 7,0 Hz); 1,51 (3 H, s); 1,81 (3 H, s); 2,18 (6 H, s); 2,85 (1 H, septeto, J = 7,0 Hz); 4,13 (1 H, s); 6,8-7,4 (7 H, m); 7,86-7,93 (2 H, m).
Ejemplo 63b Clorhidrato de (-)-N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de cloruro de aluminio (351 mg; 2,63 mmoles) en tetrahidro-furano (35 ml) se le agregó gradualmente refrigerando con hielo alumino hidruro de litio (101 mg; 2,67 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A esta mezcla se le adicionó (-)-4-fluor-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-penta-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-benzamida (528 mg; 1,19 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida para obtener 502 mg de una base libre aceitosa. La base libre (502 mg; 1,17 mmoles) se disolvió en una solución mixta de ácido clorhídrico y metanol y el solvente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de metanol para obtener 115 mg (rendimiento del 21%) del compuesto del título. Punto de fusión: 148-151ºC. [\alpha] D = -70,5º (c = 0,503; metanol).
RMN de H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 0,92 (3 H, s); 1,19 (6 H, d, J = 6,8 Hz); 1,41 (3 H, s); 1,54 (3 H, s); 2,11 (3 H, s); 2,32 (3 H, s); 2,85 (1 H, septeto, J = 6,8 Hz); 4,16 (1 H, s); 4,29-4,45 (2 H, m); 6,6-7,4 (8 H, m); 10,2-10,6 (2 H, m).
Ejemplo 64b 3,4-dimetoxi-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-benzamida
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 90%. Punto de fusión: 169-171ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3 H, s); 1,51 (3 H, s); 1,80 (3 H, s); 2,19 (6 H, s); 2,29 (3 H, s); 3,92 (6 H, s); 4,13 (1 H, s); 6,60-7,20 (5 H, m); 7,29 (1 H, br s); 7,42 (1 H, dd, J = 8,2; J = 2,0 Hz); 7,51 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 65b Clorhidrato de N-(3,4-dimetoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 3,4-dimetoxi-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-benzamida, se
sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 6b. Rendimiento: 68%. Punto de fusión: 195-198ºC. (Etanol-hexano).
RMN de H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 0,93 (3 H, s); 1,41 (3 H, s); 1,65 (3 H, s); 2,10 (3 H, s); 2,23 (3 H, s); 2,27 (3 H, s); 3,66 (3 H, s); 3,73 (3 H, s); 4,16 (1 H, s); 4,23 (1 H, d, J = 12,4 Hz); 4,35 (1 H, d, J = 12,4 Hz); 6,40-6,82 (5 H, m); 7,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz); 10,2 (1 H, br s); 1 H, sin identificar.
Ejemplo 66b N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 1,3-benzodioxol-5-carbonilo, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 65%. Punto de fusión: 164-165ºC. (Acetato de etilo-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3 H, s); 1,51 (3 H, s); 1,79 (3 H, s); 2,17 (3 H, s); 2,18 (3 H, s); 2,30 (3 H, s); 4,12 (1 H, s); 6,03 (2 H, s); 6,62-7,12 (5 H, m); 7,16 (1 H, br s); 7,34-7,45 (2 H, m).
Ejemplo 67b Clorhidrato de N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida, se sintetizó el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 6b. Rendimiento: 62%. Punto de fusión: 147-149ºC. (Etanol-hexano).
RMN de H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,95 (3 H, s); 1,42 (3 H, s); 1,72 (3 H, s); 2,10 (3 H, s); 2,25 (3 H, s); 2,27 (3 H, s); 4,17 (1 H, s); 4,28 (1 H, s); 5,97 (1 H, s); 6,01 (1 H, s); 6,40-7,18 (8 H, m); 10,2 (1 H, br s).
Las estructuras químicas de los compuestos obtenidos en los Ejemplos anteriormente descriptos se muestran a continuación.
TABLA 4
85
86
TABLA 5
87
88
89
TABLA 6
90
91
TABLA 7
92
93
TABLA 8
94
95
Ejemplo de Formulación 1b
(1) El compuesto obtenido en el Ejemplo 19b 50,0 mg
(2) Lactosa 34,0 mg
(3) Almidón de maíz 10,6 mg
(4) Almidón de maíz (pasta) 5,0 mg
(5) Estearato de magnesio 0,4 mg
(6) Carboximetil celulosa cálcica 20,0 mg
Total 120,0 mg
De acuerdo con los métodos convencionales, los comprimidos se prepararon mezclando las substancias (1) a (6) anteriormente descriptas, y se sometió luego la mezcla resultante a un proceso de fabricación de comprimidos por compresión mediante el uso de una máquina de compresión de comprimidos.
Ejemplo Experimental 1b
Citoprotección en células de neuroblastoma humano SK-N-SH contra un inhibidor de PI-3-quinasa, LY-294002.
Materiales para experimentos y procedimientos experimentales a) Materiales para experimentos
Se adquirieron células de neuroblastoma humano SK-N-SH de American Type Cell Culture (ATCC). Se adquirieron medio de cultivo DMEM/F12 y solución de cloruro de sodio tamponada con fosfato exenta de potasio/magnesio (PBS(-), phosphate buffer saline) de Nikken Biomedical Co. Ltd., aditivos N2 y solución de EDTA de GIBCO BRL Company, suero fetal de bovino (FCS, fetal bovine serum) y una solución mixta de penicilina (5000 U/ml) y estreptomicina (5 mg/ml) de BioWhittaker Inc., reactivo Alamarblue® de Wako Pure Chemical Industries Ltd., frascos de cultivo de Falcon Company, multi-placas de 96 pocillos recubiertas de colágeno de Iwaki Glass Co., Ltd., y LY-294002 de Alexis Biochemicals, respectivamente. En lo concerniente a los otros reactivos, se utilizaron reactivos garantizados disponibles en el comercio.
b) Procedimientos experimentales (1) Cultivo de células SK-N-SH
Mediante la utilización de medio de cultivo DMEM/F12 que contenía 5% de FCS, 0,5% de N2, 10 mM de HEPES, y 1% de una solución mixta de penicilina (5000 U/ml) y estreptomicina (5 mg/ml), se subcultivaron células SK-N-SH en un incubador de dióxido de carbono bajo una atmósfera gaseosa mixta que consistía en 10% de dióxido de carbono y 90% de aire. Después de ser cultivadas hasta una etapa de sub-confluencia, las células se separaron mediante una solución de PBS(-) que contenía 2,5 mM de EDTA y se sembraron en multi-placas de 96 pocillos recubiertas de colágeno en la proporción de 1,0 x 10^{4} células/100 \mul/pocillo. Después del cultivado durante 24 horas, las células así preparadas se utilizaron para el ensayo de citoprotección.
(2) Una acción para proteger las células nerviosas de citotoxicidad inducida por LY-294002
Se retiraron 80 \mul del medio de cultivo de células SK-N-SH que se cultivaron como se describió anteriormente en multi-placas de 96 pocillos recubiertas de colágeno y a los mismos se le agregaron al mismo tiempo 40 \mul a cada uno de LY-294002 de las concentraciones finales de 30 \muM y de cada compuesto de ensayo, las concentraciones finales del cual se ajustaron para que fuera 1,0 \muM, para iniciar el ensayo de citotoxicidad. Luego, se utilizó cada compuesto de ensayo después de ajustar la concentración para que fuera de 10 mM con dimetil sulfóxido y se empleó LY-294002 después de ajustar la concentración para que fuera de 100 mM con dimetil sulfóxido, cada uno de los cuales se diluyó antes de ser utilizado en el ensayo.
3) Evaluación de la actividad celular de supervivencia
La actividad de supervivencia de las células nerviosas que todavía existían un día después de la iniciación del ensayo de citotoxicidad se determinó mediante la actividad de la células para reducir el reactivo Alamarblue® como un índice. Se retiraron 20 \mul del medio de cultivo y se agregaron 20 \mul de reactivo Alamarblue®. La cantidad de reactivo Alamarblue® reducido por las células a lo largo de un período de 4 horas fue determinada colorimétricamente (longitud de onda de medición: 570 nm; longitud de onda de referencia: 600 nm) utilizando el lector de placa (WAKO SPECTRAMAX 250 Microplate Reader). La actividad de citoprotección se calculó de acuerdo con la ecuación siguiente.
Actividad de citoprotección de cada compuesto = (A-B)/(C-B) x 100 (%)
A: La actividad de supervivencia del grupo que consiste en un compuesto de ensayo y LY-294002 adicionado
B: La actividad de supervivencia del grupo que consiste en LY-294002 adicionado
C: La actividad de supervivencia del grupo de control
Resultados
La actividad de citoprotección de cada compuesto se obtuvo mediante el empleo de al menos 4 pocillos para cada dosis de un compuesto de ensayo. Los resultados se muestran seguidamente.
TABLA 9
Compuesto de Ejemplo Actividad de citoprotección (%)
20b 12,6
22b 12,8
24b 16,4
45b 20,6
52b 16,4
Estos resultados revelan, que los compuestos (Ib) poseen, como factores neurotróficos, citoprotección contra la citotoxicidad por parte del LY-294002, que es un inhibidor de quinasa de PI-3 y provoca degeneración nerviosa, suprimiendo de este modo la degeneración nerviosa.
Utilidad Industrial
Los compuestos (Ia), (Ia'), y (Ib) de la presente invención o sales o pro-drogas de los mismos poseen una excelente acción para inhibir la degeneración de los nervios y similares, así como también una excelente capacidad de penetrar en el cerebro y son de toxicidad baja, siendo por ello útiles como drogas profilácticas/terapéuticas para las enfermedades nerviosas degenerativas y similares.

Claims (49)

1. Un compuesto representado por la fórmula
96
en la cual R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y es cada uno
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, o un grupo arilo C_{6-14}, que pueden tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilendioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tiocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carboxamido, aril C_{6-14}-carboxamido, alcoxi C_{1-6}-carboxamido, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) ariloxilo C_{6-14}, o
(iii) un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, que puede tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno,(2) alquilendioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tíocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carbonilamino, aril C_{6-14}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) un ariloxilo C_{6-14}, o
(iv) R^{1} y R^{2} forman, conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un cicloalcano C_{3-8} o un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene, además de(l) (los) átomo(s) de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, que puede tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilendioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, tiocarbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carbonilamino, aril C_{6-14}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) ariloxilo C_{6-14},
\quimic es un enlace simple o enlace doble;
W es
(i) un grupo representado por la fórmula
97
en la cual
el anillo A es un anillo de benceno, que puede tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilendioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tiocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carboxamido, aril C_{6-14}-carboxamido, alcoxi C_{1-6}-carboxamido, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) un ariloxilo C_{6-14}; el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede estar substituido con (i) halógeno o (ii) un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, o un grupo arilo C_{6-14}, que pueden tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilen-dioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11)alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tio-carbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carboxamido, aril C_{6-14}-carboxamido, alcoxi C_{1-6}-carboxamido, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) un ariloxilo C_{6-14}; o
(ii) un grupo representado por la fórmula:
98
en la cual R^{4} es
(i) un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, que tiene de 1 a 3 grupos de un grupo arilo C_{6-14} y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, que pueden tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilen-dioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tiocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carbonilamino, aril C_{6-14}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino y aril C_{6-1}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) un ariloxilo C_{6-14}; y que pueden tener además de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilendioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tiocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carbonilamino, aril C_{6-14}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) un ariloxilo C_{6-14}; o
(ii) un grupo acilo que se selecciona de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, aril C_{6-14}-oxicarbonilo, aralquil C_{7-16}-oxicarbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tiocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo y aril C_{6-14}-sulfinilo;
que tiene de 1 a 3 grupos de un grupo arilo C_{6-14} y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, que pueden tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilendioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tiocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carbonilamino, aril C_{6-14}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) ariloxilo C_{6-14};
R^{5} es (i) un grupo alquilo C_{1-6}, o (ii)
acilo que se selecciona de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, aril C_{6-14}-oxicarbonilo, aralquil C_{7-16}-oxicarbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono -alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tiocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo y aril C_{6-14}-sulfinilo;
(i) cuando W es Wa,
R^{3} es
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-6} o un grupo arilo C_{6-14} que puede tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilendioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tiocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carboxamido, aril C_{6-14}-carboxamido, alcoxi C_{1-6}-carboxamido, alquil C_{1-6}-sulfonilamino y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, un mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, un di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) ariloxilo C_{6-14}; o
(iii) un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, que puede tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilendioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono -alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tiocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carbonilamino, aril C_{6-14}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) un ariloxilo C_{6-14}; y
el anillo C es un anillo de benceno que puede estar substituido con un substituyente seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, y alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado, además del grupo representado por Wa;
(ii) cuando W es Wb,
R^{3} es arilo C_{6-14}, que puede tener respectivamente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilendioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) alquiltío C_{1-6} que puede estar halogenado o mercapto, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono-alquil C_{1-6}-amino, (15) mono-aril C_{6-14}-amino, (16) di-alquil C_{1-6}-amino, (17) di-aril C_{6-14}-amino, (18) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo,cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14}-carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros quecontiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14} -carbamoílo, tiocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo y aril C_{6-14}-sulfinilo, (19) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carbonilamino, aril C_{6-14}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (20) aciloxilo seleccionado de alquil C_{1-6}-carboniloxilo, aril C_{6-14}-carboniloxilo, alcoxi C_{1-6}-carboniloxilo, mono-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, di-alquil C_{1-6}-carbamoiloxilo, aril C_{6-14}-carbamoiloxilo y nicotinoiloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (23) sulfo, y (24) un ariloxilo C_{6-14}; y
el anillo C es un anillo de \alpha-benceno, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de (1) halógeno, (2) alquilendioxilo C_{1-3}, (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenad, (9) arilo C_{6-14}, (10) alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) hidroxilo, (12) amino, (13) mono-alquil C_{1-6}-amino, (14) mono-aril C_{6-14}-amino, (15) di-alquil C_{1-6}-amino, (16) di-aril C_{6-14}-amino, (17) acilo seleccionado de formilo, carboxilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aril C_{6-14}-carbonilo, aralquil C_{7-16}-carbonilo, ariloxi C_{6-14} -carbonilo, aralquiloxi C_{7-16}-carbonilo, carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo, di-alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril C_{6-14}-carbamoílo, tiocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril C_{6-14}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, y aril C_{6-14}-sulfinilo, (18) acilamino seleccionado de formilamino, alquil C_{1-6}-carboxamido, aril C_{6-14}-carboxamido, alcoxi C_{1-6}-carboxamido, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, y aril C_{6-14}-sulfonilamino, (19) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, (20) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, y (21) sulfo;
además del grupo representado por Wb,
o una sal del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula:
99
en la cual R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y se definen como en la reivindicación 1, o R^{1} y R^{2} pueden formar conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede estar substituido como se define en (1);
R^{3a} es como se ha definido en la reivindicación 1 para R^{3};
\quimic es un enlace simple o un enlace doble;
el anillo A es como se ha definido en la reivindicación 1;
el anillo B es como se ha definido en la reivindicación 1;
el anillo C^{1} es un anillo de benceno que puede estar adicionalmente substituido como se ha definido en la reivindicación 1 para el anillo C, además del grupo representado por la fórmula:
100
(en la cual cada símbolo es como se ha definido anteriormente),
o una sal del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula
101
en la cual R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y se definen como en la reivindicación 1, o R^{1} y R^{2} pueden formar conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede estar substituido como se define en la reivindicación 1;
R^{3b} es un grupo arilo C_{6-14} que puede estar substituido como se ha definido para R^{3} en la reivindicación 1;
R^{4} es (1) un grupo hidrocarbonado alifático como se ha definido en la reivindicación 1, que está substituido con un grupo aromático que puede estar substituido como se ha definido en la reivindicación 1, y puede estar substituido además, o (2) un grupo acilo que contiene un grupo aromático que puede estar substituido como se ha definido en la reivindicación 1;
R^{5} es como se ha definido en la reivindicación 1;
\quimic es un enlace simple o un enlace doble;
el anillo C^{2} es un anillo de benceno que puede estar adicionalmente substituido como se ha definido en la reivindicación 1 para el anillo C, además del grupo representado por -NR^{4}(R^{5}) (cada símbolo es como se ha definido anteriormente),
o una sal del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} que puede tener substituyentes como se ha definido en la reivindicación 1, o R^{1} y R^{2} pueden formar conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede estar substituido.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual cada uno de R^{1} y R^{2} es un grupo alquilo C_{1-6};
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual R^{3a} es un grupo arilo C_{6-14} que puede estar substituido como se ha definido en la reivindicación 1 para R^{3}.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual R^{3a} es un grupo fenilo que puede tener alquilo C_{1-6} o halógeno.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual el anillo A es un anillo de benceno que puede estar substituido con un substituyente seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-6}; alcoxilo C_{1-6}y alquilen C_{1-6}-dioxilo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros como se ha definido en la reivindicación 1 que puede estar substituido con alquilo C_{1-6}.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual el anillo C^{1} es un anillo de benceno que puede estar substituido adicionalmente con alquilo C_{1-6} o alcoxilo C_{1-6}.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual un grupo representado por la fórmula:
102
(en el cual cada símbolo es como se ha definido en la reivindicación 2) es un grupo representado por la fórmula:
103
en la cual R^{6} y R^{7} son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, halógeno, o un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido como se ha definido en la reivindicación 1 y el anillo A es como se ha definido en la reivindicación 2.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual un grupo representado por la fórmula:
104
(en el cual cada símbolo es como se ha definido en la reivindicación 2) es un grupo representado por la fórmula:
105
en la cual R^{6} y R^{7} son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, halógeno, o un grupo hidrocarbonado que puede estar substituido como se ha definido en la reivindicación 1 y el anillo A es como se ha definido en la reivindicación 2.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, en el cual R^{6} y R^{7} son átomos de hidrógeno y el anillo A es un anillo de benceno que puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxilo C_{1-6} y alquilen C_{1-6}-dioxilo.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual la posición de substitución en el anillo C^{1} de un grupo representado por la fórmula:
106
(en la cual cada símbolo es como se ha definido en la reivindicación 2) es la posición 5 del anillo de benzofurano o del anillo de dihidrobenzofurano.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual cada uno de R^{1} y R^{2} es un alquilo C_{1-6}, R^{3a} es un grupo fenilo que puede tener alquilo C_{1-6} o halógeno, el anillo A es un anillo de benceno que puede estar substituido con un substituyente seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6} y alquilen C_{1-6}-dioxilo, el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede estar substituido con alquilo C_{1-6}, el anillo C^{1} es un anillo de benceno que puede estar substituido adicionalmente con alquilo C_{1-6} o alcoxilo C_{1-6}, y un grupo representado por la fórmula:
107
(en el cual cada símbolo es como se ha definido en la reivindicación 2) es un grupo representado por la fórmula:
108
(en la cual el anillo A^{1} es un anillo de benceno que puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxilo C_{1-6} y alquilen C_{1-6}-dioxilo).
16. [1] 2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-isoindolina, [2] 5,6-dimetoxi-2-[2,
2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-isoindolina, [3] 5,6-dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-isoindolina, [4] 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxol[4,5-f]isoindol, [5] 6-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6H-[1,3]dioxol[4,5-f]isoindol, [6] 6-[2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxol[4,5-f]isoindol, [7] (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, u [8] clorhidrato de (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el cual el anillo A es un anillo de benceno, que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados de halógeno, alquilen C_{1-3}-dioxilo, nitro, ciano, alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, alquinilo C_{2-6} que puede estar halogenado, cicloalquilo C_{3-6} que puede estar halogenado, arilo C_{6-14}, alcoxilo C_{1-6} que puede estar halogenado, hidroxilo, amino, mono-alquil C_{1-6}-amino, mono-aril C_{6-14}-amino, di-alquil C_{1-6}-amino, di-aril C_{6-14}-amino, acilo, acilamino, amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar substituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y sulfo.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar substituido como se ha definido en la reivindicación 1, o R^{1} y R^{2} forman, conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede estar substituido como se ha definido en la reivindicación 1.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual cada uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cada uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{1} y R^{2} forman, conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anillo que es representado por
109
(en el cual Z es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}).
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{3} es un grupo fenilo que puede estar substituido con halógeno o alquilo C_{1-6}.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{3} es un grupo fenilo que puede estar substituido con flúor, metilo o isopropilo.
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la posición de substitución en el anillo A de un grupo representado por la fórmula -NR^{4}(R^{5}) es la posición 5 en el anillo de benzofurano o el anillo de dihidrobenzofurano.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{4} es (1) un grupo alquilo C_{1-6} que está substituido con un grupo aromático como se ha definido en la reivindicación 1 que puede estar substituido con halógeno, alcoxilo C_{1-6} o alquilen C_{1-3}-dioxilo, o (2) un grupo acilo, que contiene un grupo aromático como se ha definido en la reivindicación 1 que puede estar substituido con halógeno, alcoxilo C_{1-6} o alquilen C_{1-3}-dioxilo.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{4} es un grupo bencilo o un grupo fenetilo que puede estar substituido con flúor, metoxilo o metilen-dioxilo.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo alquil C_{1-6}-carbonilo.
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el anillo A es un anillo de benceno que puede estar adicionalmente substituido con de 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6}.
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el anillo A es un anillo de benceno que puede estar adicionalmente substituido con 3 grupos metilo.
31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{1} y R^{2} son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, o R^{1} y R^{2} forman, conjuntamente con el átomo de carbono adyacente, un anil.lo de piperidina que está substituido con alquilo C_{1-6};
R^{3} es un grupo fenilo que puede estar substituido con halógeno o alquilo C_{1-6};
R^{4} es (1) un grupo alquilo C_{1-6} que está substituido con arilo C_{6-14}, tienilo o piridilo, que pueden estar substituidos con halógeno, alcoxilo C_{1-6} o alquilen C_{1-3}-dioxilo, o (2) un grupo aril C_{6-14}-carbonilo, un grupo aralquil C_{7-16}-carbonilo, un grupo aril C_{6-14}-sulfonilo, un grupo nicotinoílo o un grupo tenoílo, que pueden estar substituidos con halógeno, alcoxilo C_{1-6} o alquilen C_{1-3}-dioxilo;
R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un alquil C_{1-6}-carbonilo; y
el anillo A es un anillo de benceno que puede estar adicionalmente substituido con de 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6}.
32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual cada uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3};
R^{3} es un grupo arilo C_{6-14}, que puede estar substituido con un átomo de halógeno o alquilo C_{1-6};
R^{4} es un grupo aralquilo C_{7-15} que puede estar substituido con un átomo de halógeno, alcoxilo C_{1-6} o alquilen C_{1-3}-dioxilo;
R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
\quimic es un enlace simple; y
en anillo A es un anillo de benceno que está adicionalmente substituido con 3 grupos alquilo C_{1-6}.
33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual cada uno de R^{1} y R^{2} es grupo metilo;
R^{3} es un grupo fenilo, que puede estar substituido con flúor, metilo o isopropilo;
R^{4} es un grupo bencilo o un grupo fenetilo que puede estar substituido con flúor, metoxilo o metilendioxilo;
R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
\quimic es un enlace simple; y
el anillo A es un anillo de benceno que está adicionalmente substituido con 3 grupos metilo.
34. [1] N-(4-fluorbencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, [2] N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, [3] 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-N,2,
2,4,6,7-hexametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, [4} 3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, [5] N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-amina, [6] N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, [7] N-(4-fluorbencil)-3-(4-fluorfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina,
[8] N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, [9] N-(4-fluorben-
cil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, [10] 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxi-
bencil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, [11] N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, [12] N-(4-fluorbencil)-3-(4-fluorfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, [13] N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2[3H],4'-piperidin]-5-amina, o [14] clorhidrato de (+)-N-(4-fluorbencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina.
35. Una prodroga del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
36. Un proceso para la producción del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula:
110
en la cual cada uno de los símbolos es como se ha definido en la reivindicación 1 ó 2, o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula:
111
en la cual cada uno de L^{1} y L^{2} es un grupo lábil y el anillo A es como se ha definido en (2) o una sal del mismo, o haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula:
112
en la cual cada símbolo es como se ha definido en la reivindicación 3 o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula: R^{4}-L (en el cual L es un grupo lábil y R^{4} es como se ha definido en la 
\hbox{reivindicación
3).}
37. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula:
113
en la cual cada símbolo es como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, o una prodroga del mismo.
38. La composición de acuerdo con la reivindicación 37 que es un agente para inhibir la neurodegeneración.
39. La composición de acuerdo con la reivindicación 37 que es un agente para inhibir la citotoxicidad de \beta-amiloide.
40. La composición de acuerdo con la reivindicación 37 que es un agente que exhibe una actividad similar a factor neurotrófico.
41. La composición de acuerdo con la reivindicación 37 que es una droga para prevenir o tratar enfermedades neurodegenerativas.
42. La composición de acuerdo con la reivindicación 37 que es una droga para prevenir o tratar el mal de Alzheimer o mal de Parkinson.
43. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una prodroga del mismo para la fabricación de un agente para el tratamiento de mal de Alzheimer o mal de Parkinson.
44. Un inhibidor para la neurodegeneración que comprende un compuesto representado por la fórmula:
114
en la cual los símbolos son como se ha definido en las reivindicaciones 1 ó 2, o una sal del mismo, o una prodroga del mismo.
45. El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 44 que es un agente para inhibir la citotoxicidad de \beta-amiloide.
46. El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 44 que es un agente que exhibe una actividad similar a factor neurotrófico.
47. El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 44 que es una droga para prevenir o tratar enfermedades neurodegenerativas.
48. El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 44 que es una droga para prevenir o tratar el mal de Alzheimer o mal de Parkinson.
49. Uso de compuesto de acuerdo con la reivindicación 44 o una prodroga del mismo para la fabricación de un agente para el tratamiento del mal de Alzheimer o del mal de Parkinson.
ES99973289T 1998-12-04 1999-12-02 Derivados de benzofurano, procedimiento para su preparacion, y sus usos. Expired - Lifetime ES2213407T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34535598 1998-12-04
JP34535598 1998-12-04
JP34536598 1998-12-04
JP34536598 1998-12-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2213407T3 true ES2213407T3 (es) 2004-08-16

Family

ID=26578009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99973289T Expired - Lifetime ES2213407T3 (es) 1998-12-04 1999-12-02 Derivados de benzofurano, procedimiento para su preparacion, y sus usos.

Country Status (14)

Country Link
US (3) US6479536B1 (es)
EP (1) EP1136477B1 (es)
JP (1) JP4778570B2 (es)
KR (1) KR100660788B1 (es)
CN (1) CN1297550C (es)
AT (1) ATE261435T1 (es)
AU (1) AU1414600A (es)
CA (1) CA2352786C (es)
DE (1) DE69915508T2 (es)
ES (1) ES2213407T3 (es)
HU (1) HU226652B1 (es)
NO (1) NO327924B1 (es)
PT (1) PT1136477E (es)
WO (1) WO2000034262A1 (es)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000034262A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzofuran derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof
WO2002028850A1 (en) * 2000-10-05 2002-04-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Promoters for the proliferation and differentiation of stem cells and/or neuron precursor cells
ATE414070T1 (de) 2000-12-28 2008-11-15 Takeda Pharmaceutical Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2,4-dihydrobenzofuranverbindungen
WO2003004485A1 (fr) * 2001-07-05 2003-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes heterocycles a 5 chainons condenses avec un benzo, leur procede de preparation et leur utilisation
DE60228577D1 (de) 2001-07-13 2008-10-09 Takeda Pharmaceutical Verfahren zur herstellung von benzofuranderivaten
AU2002366313A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Solid compositions containng compounds unstable to oxygen and method for stabilization thereof
US6653346B1 (en) * 2002-02-07 2003-11-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Cytoprotective benzofuran derivatives
US7078541B2 (en) * 2002-02-07 2006-07-18 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives
PL371366A1 (en) 2002-03-01 2005-06-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antidepressant
JP4537011B2 (ja) * 2002-03-01 2010-09-01 武田薬品工業株式会社 抗うつ剤
US7465815B2 (en) * 2003-06-26 2008-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cannabinoid receptor modulator
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
EP1589016A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-26 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
MXPA06012621A (es) * 2004-05-05 2006-12-15 Hoffmann La Roche Arilsulfonil benzodioxanos utiles para la modulacion del receptor 5-ht6, el receptor 5-ht2a o ambos.
EP1783121A4 (en) * 2004-08-27 2009-08-05 Takeda Pharmaceutical AZOVER BINDINGS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US20060125084A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-15 Fazzio Ronald S Integration of micro-electro mechanical systems and active circuitry
PT1831159E (pt) * 2004-12-21 2010-03-03 Hoffmann La Roche Derivados de tetralina e de indano e as suas utilizações
CA2591800A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Tetralin and indane derivatives and uses thereof as 5-ht antagonists
ES2306275T3 (es) * 2004-12-21 2008-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de cromano y sus usos como ligandos dde receptores 5-ht.
BRPI0515835A (pt) * 2004-12-21 2008-08-12 Hoffmann La Roche derivados de tetralina e de indano e seus usos
JP4738418B2 (ja) 2004-12-21 2011-08-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー クロマン誘導体及びｃｎｓ障害の処置におけるその使用
PE20070077A1 (es) * 2005-06-10 2007-02-07 Takeda Pharmaceutical Comprimido con recubierta con azucar
WO2007051735A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonylchromans as 5-ht6 inhibitors indolylmaleimide derivatives as protein kinase inhibitors
US8067204B2 (en) 2005-12-15 2011-11-29 Seikagaku Corporation Long-chain chondroitin sugar chain and method for producing the same and method for promoting synthesis of chondroitin
JP2009541248A (ja) * 2006-06-20 2009-11-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アリールスルホンアミジルテトラリン誘導体及びそれらの使用
WO2007147763A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonyl naphthalene derivatives and uses thereof
KR101066306B1 (ko) * 2006-06-20 2011-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 테트랄린 및 인데인 유도체 및 이들의 용도
JP2010509188A (ja) * 2006-11-09 2010-03-25 武田薬品工業株式会社 医薬組成物
WO2010104194A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzofuran derivatives
WO2011062194A1 (ja) 2009-11-18 2011-05-26 武田薬品工業株式会社 アミノピリジン誘導体
CN102712853B (zh) 2009-12-24 2014-12-24 Scg化学有限公司 用于减小烃的溴指数的方法
CN105294662B (zh) * 2015-09-11 2018-04-20 中山大学 苯并呋喃喹啉衍生物及其在制备治疗阿尔茨海默病症的药品中的应用
WO2020163689A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education 20-hete formation inhibitors
CN115260136B (zh) * 2022-08-09 2023-08-15 嘉兴学院 一种苯酞类化合物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU163046B (es) 1970-08-25 1973-05-28
US4212865A (en) 1978-12-26 1980-07-15 Riker Laboratories, Inc. Amine derivatives of 2-nitro-3-phenylbenzofuran
US4881967A (en) 1986-12-10 1989-11-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic 2,3-dihydrobenzofuran herbicides
IE68675B1 (en) 1990-11-01 1996-07-10 Takeda Chemical Industries Ltd Aminocoumaran derivatives their production and use
WO1992012144A1 (en) * 1990-12-28 1992-07-23 Teijin Limited Condensed benzoxa ring compound, production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
EP0539709A1 (en) * 1991-09-18 1993-05-05 FUJIREBIO Inc. 3,5-Dihydroxyheptanoic acid derivatives and lactones thereof as HMG-CoA reductase inhibitors
JP3168728B2 (ja) * 1991-09-18 2001-05-21 富士レビオ株式会社 ３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体
GB9408577D0 (en) * 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
DK0685475T3 (da) 1994-05-31 1999-08-30 Bayer Ag Amino-benzofuryl- og thienylderivater
GB9522007D0 (en) * 1995-10-27 1996-01-03 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
AU4031697A (en) 1996-08-29 1998-03-19 Takeda Chemical Industries Ltd. Cyclic ether compounds as sodium channel modulators
EP0988289A2 (en) 1997-06-05 2000-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds, their production and use
WO2000034262A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzofuran derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP1136477B1 (en) 2004-03-10
EP1136477A1 (en) 2001-09-26
US7456162B2 (en) 2008-11-25
US20020160996A1 (en) 2002-10-31
HUP0105480A3 (en) 2003-07-28
WO2000034262A1 (en) 2000-06-15
HUP0105480A2 (hu) 2002-11-28
US7101867B2 (en) 2006-09-05
CN1297550C (zh) 2007-01-31
CN1333764A (zh) 2002-01-30
HU226652B1 (en) 2009-05-28
PT1136477E (pt) 2004-08-31
KR100660788B1 (ko) 2007-02-28
JP2009185049A (ja) 2009-08-20
DE69915508D1 (de) 2004-04-15
US6479536B1 (en) 2002-11-12
NO20012726L (no) 2001-07-31
NO327924B1 (no) 2009-10-19
KR20010081113A (ko) 2001-08-27
NO20012726D0 (no) 2001-06-01
DE69915508T2 (de) 2005-01-27
CA2352786A1 (en) 2000-06-15
AU1414600A (en) 2000-06-26
EP1136477A4 (en) 2002-04-10
CA2352786C (en) 2009-02-03
ATE261435T1 (de) 2004-03-15
JP4778570B2 (ja) 2011-09-21
US20050187238A1 (en) 2005-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1136477B1 (en) Benzofuran derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof
US20070149558A1 (en) Benzo-fused 5-membered heterocyclic compounds, their production and use
US20090012081A1 (en) Agents for promoting the proliferation or differentiation of stem cells or neural progenitor cells
JP5746631B2 (ja) ベンゾフラン誘導体
TWI329013B (en) Cannabinoid receptor modulator
WO2005000778A1 (ja) Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤
KR101011657B1 (ko) 항우울제
JP4357802B2 (ja) ベンゼン環縮合５員複素環式化合物、その製造法および用途
JP3553442B2 (ja) ベンゾフラン誘導体、その製造法および用途
JPH1149765A (ja) 複素環化合物、その製造法および剤
JP4364467B2 (ja) ベンゾフラン誘導体、その製造法および用途
JP2002348239A (ja) 幹細胞・神経前駆細胞の増殖・分化促進剤
JPWO2000034262A1 (ja) ベンゾフラン誘導体、その製造法および用途
JP2004083556A (ja) 抗うつ剤