ES2213836T3

ES2213836T3 - Formas galenicas orales retenidas en el estomago, para la liberacion controlada de medicamentos debilmente solubles y de sustancia insoluble.

Info

Publication number: ES2213836T3
Application number: ES97942616T
Authority: ES
Inventors: John W. Shell; Jenny Louie-Helm
Original assignee: Depomed Inc
Current assignee: Assertio Holdings Inc
Priority date: 1996-09-19
Filing date: 1997-09-18
Publication date: 2004-09-01
Anticipated expiration: 2017-09-18
Also published as: DE69727153T2; NO991341L; JP2001500879A; EP1424069A2; EP1424069A3; NO991341D0; DE69727153D1; EP0941071B1; CA2266589A1; ID22124A; KR20000048500A; ATE257376T1; AU741760B2; EP0941071A1; KR100685303B1; WO1998011879A1; AU4428097A; US5972389A; PT941071E; CA2266589C

Abstract

SE PRESENTAN FORMAS DE DOSIFICACION ORAL DE MEDICAMENTOS, DE LIBERACION CONTROLADA QUE COMPRENDEN UN COMPRIMIDO O UNA CAPSULA QUE CONTIENEN UNA SERIE DE PARTICULAS DE UN MEDICAMENTO DE ESTADO SOLIDO DISPERSADO DE UN POLIMERO ENGROSABLE/EROSIONABLE, TAL COMO POLI(OXIDO DE ETILENO). UNA VEZ INGERIDO, EL COMPRIMIDO O LA CAPSULA SE DESINTEGRA PARA DISPERSAR LAS PARTICULAS DENTRO EL ESTOMAGO EN DONDE SE EMBEBEN DE AGUA PARA AUMENTAR SU TAMAÑO Y PROMOVER LA RETENCION EN PACIENTES EN LOS CUALES SE INDUCE EL PROCESO. A MEDIDA QUE LA FORMA DE DOSIFICACION GASTRICAMENTE RETENIDA SE EROSIONA, EL MEDICAMENTO SE LIBERA DE FORMA CONTROLADA EN EL ESTOMAGO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES LOCALES, Y EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL SUPERIOR EN DONDE PUEDE ABSORBERSE DE FORMA CONTROLADA Y TERAPEUTICA. TAMBIEN PUEDEN ADMINISTRARSE VESICULAS QUE CONTIENEN MEDICAMENTOS, TALES COMO LIPOSOMAS O NANOPARTICULAS O PARTICULAS DE MEDICAMENTO DE REVESTIMIENTO ENTERICO AL TRACTO GASTROINTESTINAL DE FORMA CONTROLADA UTILIZANDO LAS FORMAS DE DOSIFICACION DE RETENCION GASTRICA DE LA INVENCION.

Description

Formas galénicas orales retenidas en el estomago, para la liberación controlada de medicamentos débilmente solubles y de sustancia insoluble.

Campo de la invención

La presente invención se encuadra de forma general en el campo de la farmacología y, en particular, se refiere a formas de dosis de fármaco que son retenidas en el estómago y liberan gradualmente fármacos poco solubles o materia en partículas insoluble a lo largo de un período de tiempo de varias horas. Más en particular, la presente invención proporciona sistemas de polímero inflables diseñados para administrar fármacos poco solubles, o material en partículas insoluble y fármacos solubles que se hacen menos solubles a través de agentes que aumentan la hidrofobicidad en el tracto gastrointestinal (G.I.). El fármaco o materia en partículas se libera en el estómago a medida que el polímero se erosiona gradualmente y, de esta forma, se determina la velocidad a la que se administra el fármaco o material en partículas insoluble según la velocidad de erosión del polímero.

Antecedentes de la invención

La presente invención supone una mejora con respecto a las formas de dosis de fármaco orales de liberación sostenida descritas en la patente EE.UU. Nº 5.007.790 y USSN copendiente 08/453.144 registrada el 30 de mayo de 1995 (actualmente publicada como la patente EE.UU. Nº 5.582.837). Las formas de dosis aquí descritas consisten en una pluralidad de partículas sólidas compuestas de un fármaco sólido dispersado en un polímero hinchable en agua, hidrófilo, no reticulado o reticulado. En estas formas de dosis, los polímeros en los que se dispersa el fármaco embeben el agua haciendo que las partículas se hinchen, lo que promueve su retención y también permite que el fármaco contenido en las partículas se disuelva y difunda desde las partículas. Durante un período de tiempo de muchas horas, el fármaco se difunde desde las partículas a una velocidad relacionada con la velocidad de disolución del fármaco. No obstante, hasta que el fármaco no se disipe sustancialmente desde la forma de dosis, el polímero no se disuelve.

En WO 96/32097, que tiene una fecha de registro PCT/Europea anterior a la fecha de prioridad US de la presente patente, pero que no fue publicada hasta después de la fecha de prioridad, se describe una composición sólida que contiene un principio activo no amorfo combinado con un óxido de polietileno y aditivos convencionales pero sin componentes básicos. Dichas composiciones se pueden utilizar como composiciones farmacéuticas.

En EP-A-322392 se describe una dosis unitaria oral de una sustancia farmacéutica formada como partículas pequeñas (<2,5 mm de diámetro), estando las partículas divididas en un gel con un pH <5, que existe como un cuerpo moldeado y que se disgrega en el tracto gastrointestinal.

La patente EE.UU. Nº 5.273.758 describe el uso de polímero de poli(óxido de etileno) como matriz aglutinante directamente comprimible para formas de dosis terapéuticamente activas. Ventajosamente, el poli(óxido de etileno) tiene un efecto de control de la velocidad ajustable de la liberación del medicamento desde la forma de dosis, permitiendo así en particular la preparación de formas de dosis de liberación sostenida.

Se han utilizado polímeros de poli(óxido de etileno) y hidroxipropil metil celulosa en la industria farmacéutica para sistemas de liberación de fármaco controlados incluyendo, por ejemplo, sistemas de liberación de fármaco oral. No obstante, anteriormente no se han utilizado dichos polímeros en sistemas de liberación e fármaco orales, gástrico retentivos.

Compendio de la invención

En contraste con los sistemas de la técnica anterior, la presente invención proporciona formas de dosis de fármaco gástrico retentivos, erosionables para la administración de: fármacos poco solubles; materia en partículas insoluble desde la cual se liberan después los fármacos incorporados; o fármacos solubles que se hacen poco solubles al combinarse con un modificador de liberación de fármaco. Más en particular, la presente invención proporciona sistemas de polímero hinchables diseñados para administrar fármacos poco solubles, material en partículas o insoluble y fármacos solubles que se hacen menos solubles mediante agentes que potencian la hidrofobicidad en el tracto gastrointestinal (G.I. ) como resultado de la erosión gradual del polímero. Adicionalmente, las propiedades de inflado de los polímeros son importantes porque permiten que las formas de dosis sean retenidas en el estómago donde liberan de forma eficaz los fármacos de una forma continua al estómago, el duodeno y secciones superiores del intestino delgado donde la absorción es eficaz.

Según esto, en uno de los modos de realización, la presente invención proporciona una forma de dosis de fármaco oral de liberación controlada para la liberación de un fármaco poco soluble en el estómago, el duodeno y el intestino delgado superior de un paciente, comprendiendo dicha forma de dosis de fármaco una pluralidad de partículas sólidas de dicho fármaco dispersadas dentro de un polímero que (i) se infla sin restricciones dimensionales a través de la imbibición de agua del fluido gástrico para aumentar el tamaño de las partículas y promover la retención gástrica en el estómago de dicho paciente en el que se ha inducido el modo de alimentado, (ii) se erosiona gradualmente a lo largo de un período de tiempo de horas, comenzando dicha erosión tras el contacto con dicho fluido gástrico y (iii) libera dicho fármaco en el estómago, el duodeno y el intestino delgado superior de dicho paciente, como resultado de dicha erosión a una velocidad que corresponde a dicho período de tiempo; teniendo dichas partículas un tamaño de 3 a 13 mm, medido antes del inflado, en lo que se refiere al diámetro en el caso de las partículas esféricas, o la dimensión más larga en el caso de las partículas de forma irregular; y siendo el polímero poli(óxido de etileno). Cuando están presentes en forma de una tableta o una cápsula que mantiene las partículas sólidas en una masa compacta antes de su ingestión, la tableta o cápsula se disuelve rápidamente o se disgrega tras el contacto con el fluido gástrico para permitir que las partículas se dispersen en el estómago.

En otro modo de realización, la presente invención proporciona una forma de dosis de fármaco oral de liberación controlada para la liberación de una vesícula que contiene fármaco, es decir, material en partículas insoluble, en el estómago, el duodeno, y zonas intestinales que contienen placas de Peyer de un paciente, comprendiendo dicha forma de dosis una pluralidad de partículas sólidas de dicha vesícula que contiene fármaco dispersadas dentro de un polímero que (i) se infla sin restricciones dimensionales a través de la imbibición de agua del fluido gástrico para aumentar el tamaño de las partículas y promover la retención gástrica en el estómago de dicho paciente en el que se ha inducido el modo de alimentado, (ii) se erosiona gradualmente a lo largo de un período de tiempo de horas, comenzando dicha erosión tras el contacto con dicho fluido gástrico y (iii) libera dicha vesícula que contiene fármaco en el estómago, el duodeno y zonas del intestino que contienen placas de Peyer de dicho paciente, gracias a dicha erosión, a una velocidad que se corresponde con dicho período de tiempo; teniendo dichas partículas un tamaño de 3 a 13 mm medido antes del inflado en lo que se refiere al diámetro en el caso de las partículas esféricas o la dimensión más grande en el caso de las partículas con forma irregular; y siendo dicho polímero poli(óxido de etileno).

La materia en partículas insoluble adecuada para su uso en este modo de realización incluye, sin limitarse sólo a ellos, liposomas, nanopartículas, nanoesferas y nanocápsulas. Por ejemplo, los liposomas que encapsulan un fármaco soluble inestable al ácido o inestable a las enzimas, como por ejemplo una hormona proteinácea (v.g., calcitonina), un antígeno, un péptido, u otros fármacos que, si no, requerirían ser administrados por inyección, como eritropoyetina, se pueden dispersar dentro de un polímero para formar la forma de dosis de fármaco gástrico retentiva erosionable de la presente invención. En este sentido, la forma de dosis de fármaco gástrico retentiva erosionable presenta además las propiedades ventajosas asociadas con el uso de vesículas. Dichas propiedades beneficiosas incluyen la protección de los fármacos frente al entorno degradativo del tracto G.I., la superación de una velocidad de liberación de fármaco demasiado rápida como consecuencia de una alta solubilidad de fármaco, o la inserción dirigida de fármacos en zonas específicas dentro del tracto G.I., como por ejemplo placas de Peyer.

En otro modo de realización, la invención proporciona una forma de dosis de fármaco oral de liberación controlada para la liberación de un fármaco recubierto entéricamente en el estómago, el duodeno y el intestino delgado superior de un paciente, comprendiendo dicha forma de dosis una pluralidad de partículas sólidas de dicho fármaco recubierto entéricamente dispersado dentro de un polímero que (i) se infla sin restricciones dimensionales a través de la imbibición de agua del fluido gástrico para aumentar el tamaño de las partículas, y promover la retención gástrica en el estómago de dicho paciente en el que se ha inducido el modo de alimentado, (ii) se erosiona gradualmente a lo largo de un período de tiempo de horas, comenzando dicha erosión tras el contacto con dicho fluido gástrico y (iii) libera dicho fármaco en el estómago, el duodeno y el intestino delgado de dicho paciente, como resultado de dicha erosión a una velocidad que corresponde a dicho período de tiempo; siendo el tamaño de las partículas de 3 a 13 mm medido antes del inflado en lo que se refiere al diámetro de las partículas esféricas o la dimensión más grande en el caso de las partículas de forma irregular; y siendo dicho polímero poli(óxido de etileno). La materia insoluble en partículas "recubierta entéricamente" adecuada para su uso en este modo de realización incluye partículas sólidas que son granulados de un fármaco seleccionado con un agente que sirve para retrasar la disolución del granulado hasta que salga del entorno ácido del estómago. Dichos agentes "recubiertos entéricamente" incluyen, sin limitarse sólo a ellos, copolímero de ácido metacrílico, tipos, A, B o C, que están comercializados por Rohm Tech, Inc. (Malden, Massachusetts), y dispersiones de base acuosa de látex de ftalato de acetato de celulosa, comercializadas por Eastman Fine Chemicals. (Kingsport, Tennessee).

Otros rasgos, objetos y ventajas de la invención, así como los modos de realización preferibles, se pondrán de manifiesto a partir de la descripción detallada que se expone a continuación.

Breve descripción de los gráficos

La figura 1 ilustra la erosión de un pellet de 4 mm que contiene un 80% de sulfato de bario en Benecel* MP843 (hidroxipropil metil celulosa).

La figura 2 ilustra la erosión de un pellet de 4 mm que contiene un 70% de sulfato de bario en Polyox* Coagulant (poli(óxido de etileno)), P.M. 5 x 10^{6}].

La figura 3 ilustra el inflado y la erosión de un pellet de 4 mm que contiene 70% de sulfato de bario en Polyox* Coagulant (poli(óxido de etileno)) en fluido gástrico estimulado a 37ºC.

Descripción detallada de la invención y modos de realización preferibles

El tiempo de tránsito a través del tracto gastrointestinal a menudo limita la cantidad de fármaco disponible para la absorción en su sitio de absorción más eficaz, o para actividad local en un segmento del tracto G.I. Esto sucede sobre todo cuando el sitio de absorción queda alto en el tracto G.I., por ejemplo, cuando el tratamiento requerido es local en el estomago, tal como ocurre frecuentemente con las úlceras. A medida que disminuye la solubilidad del fármaco, el tiempo necesario para la disolución del fármaco se hace menos adecuado y, por tanto, el tiempo de tránsito pasa a ser un factor significativo que interfiere con la administración del fármaco eficaz. Para contrarrestar esto, con frecuencia se realiza la administración oral de fármacos poco solubles, a menudo varias veces al día. Por otra parte, debido a su insolubilidad, los fármacos poco solubles o casi insolubles no se pueden administrar fácilmente a través de sistemas de administración de membrana controlada o de difusión en solución.

Para superar estos problemas, se han desarrollado las formas de dosis gástrico retentivas erosionables de la presente invención. Las formas de dosis de la presente invención son eficaces para la administración controlada y continua de fármacos que tienen una baja o escasa solubilidad en el fluido gástrico, y que son capaces de actuar tanto localmente dentro del tracto gastrointestinal como sistémicamente por absorción en la circulación a través de la mucosa gastrointestinal. Por otra parte, las formas de dosis de la presente invención son útiles para la administración de fármacos incorporados en vesículas, tales como liposomas, nanopartículas, microesferas proteinoides, farmacosomas, etc. Las formas de dosis de la presente invención también son útiles para la administración de fármacos que han sido granulados o recubiertos con un material de recubrimiento entérico, de manera que pasan desde el entorno ácido del estómago antes de poder disolverse y quedar disponibles para la absorción. De esta manera, los fármacos quedan protegidos ante el ácido y las enzimas durante el tiempo de tránsito en el estómago, de manera que llegan intactos a la parte superior del intestino delgado, aún de forma controlada, gracias a la forma de dosis. De esta forma, las formas de dosis de la presente invención consisten generalmente en un fármaco o, alternativamente, o bien un fármaco incorporado en una vesícula protectora o bien protegido con un recubrimiento entérico, en combinación con un polímero erosionable que se infla tras el contacto con el fluido gástrico del estómago.

Un dato importante es que las formas de dosis de la presente invención tienen como resultado una velocidad de liberación de fármaco que es independiente de la cantidad de agua o fluido gástrico presente, por encima de un volumen mínimo de unos pocos cc. Esta propiedad de las formas de dosis de la presente invención es muy útil con fármacos que son poco solubles ya que la cantidad de fármaco que se disuelve (y por lo tanto queda disponible para absorción) está relacionada con el volumen de fluido presente. Desgraciadamente, el volumen de fluido varía enormemente de un paciente a otro y, por otra parte, también cambia en diferentes momentos del día en un mismo paciente. Por lo tanto, las formas de dosis descritas de la presente invención permiten una absorción más uniforme y predecible del fármaco incorporado. Esta característica es particularmente importante para fármacos poco solubles tales como fenitoína y carbamazepina, que son fármacos anticonvulsivos utilizados para la epilepsia y que, hoy por hoy, como consecuencia de las amplias variaciones de absorción del fármaco de un paciente a otro, han de ser valoradas químicamente por el médico de manera individual para cada paciente para encontrar el régimen apropiado (es decir, seguro y eficaz). En este sentido, las formas de dosis de la invención son útiles para una administración más sólida de fármacos poco solubles que tienen un estrecho índice terapéutico, es decir, la dosis tóxica no es mucho más que la dosis eficaz.

La velocidad a la que se libera el fármaco, o alternativamente, el fármaco o bien en una vesícula protectora o bien un recubrimiento entérico, en el tracto gastrointestinal depende en gran medida de la velocidad a la que se erosiona el polímero. El polímero utilizado en las formas de dosis de la presente invención no deberá erosionarse y liberar el fármaco a una velocidad muy rápida como para proporcionar una sobredosis de fármaco o cause el paso del fármaco a través del tracto gastrointestinal demasiado deprisa (es decir, menos de aproximadamente cuatro horas), ni tampoco deberá erosionarse el polímero con demasiada lentitud con lo cual se libere demasiado poco fármaco para conseguir la terapia deseada. Por lo tanto, se seleccionan polímeros que presenten una capacidad de erosión que permita una velocidad de liberación que consiga la farmacocinética necesaria para una duración deseada para su uso en las formas de dosis de la presente invención.

Los polímeros adecuados para su uso en la presente invención tienen la propiedad de inflarse como resultado de la imbibición de agua desde el fluido gástrico y de erosionarse gradualmente a lo largo de un período de tiempo de horas. Dado que la erosión del polímero es consecuencia de la interacción del fluido con la superficie de la forma de dosis, la erosión se inicia simultáneamente con el proceso de inflado. La expresión "erosión que comienza tras el contacto con el fluido gástrico" tal como se utiliza aquí, se refiere a la erosión que es el resultado del contacto del fluido gástrico en la superficie de la forma de dosis expuesta a ese fluido. Mientras que el inflado y la erosión se producen al mismo tiempo, la velocidad para conseguir el inflado máximo deberá ser más rápida que la velocidad a la que se erosiona completamente la forma de dosis. Más en particular, el inflado deberá ser a una velocidad lo suficientemente rápida como para permitir que las partículas queden retenidas en el estómago, si bien la erosión deberá ser a una velocidad que proporcione la dosis deseada del fármaco que se está administrando.

El término "fármaco" se utiliza aquí para referirse a cualquier sustancia química que provoque una respuesta bioquímica al ser administrado a un ser humano o animal. El fármaco puede actuar como sustrato o producto de una reacción bioquímica, o el fármaco puede interactuar con un receptor de célula y provocar una respuesta fisiológica, o el fármaco puede unirse con un receptor y bloquear un receptor para provocar una respuesta fisiológica. El término "antígeno", tal como se utiliza aquí, se refiere a un fármaco que provoca una respuesta inmune. Por otra parte, el término "poco soluble" tal como se utiliza aquí, se refiere a un fármaco que tiene una solubilidad (medida en agua a 37ºC) dentro del intervalo de 0,001% a aproximadamente 2% en peso, más preferiblemente de 0,001% a 0,5% en peso. El término "soluble" tal como se utiliza aquí se refiere a un fármaco que tiene una solubilidad (medida en agua a 37ºC) dentro del intervalo de 2% a aproximadamente 10% en peso, más preferiblemente de 2% a 5% en peso. El término "vesícula", tal como se utiliza aquí, se refiere a una estructura unida a membrana, normalmente esférica, pequeña (normalmente de 0,01 a 1,0 mm) que puede contener o estar compuesta de un material acuoso o lipoidal, o ambos. Entre las vesículas adecuadas se incluyen, sin limitarse sólo a ellas, liposomas, nanopartículas, nanoesferas, nanocápsulas y microesferas compuestas de aminoácidos.

El término "modo de alimentado", tal como se utiliza aquí se refiere a un estado que se induce típicamente a un paciente por la presencia de alimento en el estómago, dando lugar el alimento a dos señales, una que brota de la distensión del estómago y otra, que es una señal química que se basa en el alimento en el estómago. Se ha determinado que una vez inducido el modo de alimentado, se retienen en el estómago durante un período de tiempo más largo más partículas grandes que pequeñas. Por lo tanto, el modo alimentado se induce típicamente en un paciente por la presencia de alimento en el estómago.

Las formas de dosis de la presente invención son particularmente útiles para la administración de fármacos directamente al estómago durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo, cuando el fármaco se absorbe preferentemente ahí, (v.g., ciproflaxacina), o para proporcionar una acción solamente local (no sistémica) continua, por ejemplo, cuando el fármaco es carbonato cálcico, y que cuando se incorpora en las formas de dosis de la presente invención pasa a ser un antiácido de liberación controlada no sistémico. Las formas de dosis son también útiles para la liberación de forma continua al estómago de fármacos que son solamente solubles en esa porción del tracto gastrointestinal. Por ejemplo, las formas de dosis de la presente invención son útiles para la administración de carbonato cálcico cuando se pretende su utilización como suplemento de la dieta para la prevención de osteoporosis. Este fármaco es solamente soluble sólo en el estómago como resultado de la presencia de ácido sólo únicamente en esa proporción del tracto gastrointestinal. Con las formas de dosis convencionales, el tiempo de inflado del agente liberado en el estómago se limita normalmente a tan solo aproximadamente 20 a 40 minutos que, a su vez, tiene como resultado una disponibilidad del calcio de solamente 15 a 30%. Como consecuencia, se utilizan comúnmente formas de dosis extremadamente grandes (2,5 gramos) que resultan difíciles de tragar al paciente. En contraste, al proporcionar una administración controlada durante aproximadamente 6 a 8 horas, además de la retención gástrica de aproximadamente 6 a 8 horas, las formas de dosis de la presente invención aseguran una biodisponibilidad más completa de calcio elemental a partir del fármaco administrado, es decir, carbonato cálcico. Esto tiene como resultado una mayor probabilidad de que los pacientes reciban la dosis pretendida y también evita la necesidad de formas de dosis impracticablemente grandes.

Las formas de dosis de la presente invención son también útiles para la administración de fármacos para el tratamiento de trastornos locales del estómago, tales como los que son eficaces para erradicar Helicobacter pylori del tejido submucosal del estómago, para el tratamiento de úlceras estomacales y duodenales, para el tratamiento de gastritis y esofagitis y para reducir el riesgo de carcinoma gástrico. Las formas de dosis de la presente invención son particularmente útiles para las indicaciones antes mencionadas porque proporcionan una mejor retención gástrica y una liberación prolongada. Los fármacos que se pueden administrar utilizando las formas de dosis de la presente invención para la erradicación de H. pylori, incluyen sin limitarse sólo a ellos, sales de bismuto, como por ejemplo subsalicilato de bismuto y citrato de bismuto, antibióticos, tales como amoxicilina, tetraciclina, claritromicina y tiamfenicol; metronidazol; y agentes de reducción de los ácidos gástricos tales como omeprazol, ranitidina, cimetidina y famotidina, así como combinaciones de dichos fármacos. En un modo de realización preferible, se administran una combinación triple de subsalicilato de bismuto, tiamfenicol y omeprazol utilizando las formas de dosis de la presente invención para la erradicación de H. pylori.

Los fármacos administrados a partir de formas de dosis de liberación controlada, gástrico retentivas, según la invención, bañan de forma continua el estómago, el duodeno y la parte superior del intestino delgado durante muchas horas. Estos sitios, en particular, la parte superior del intestino, son sitios de absorción muy eficaz para muchos fármacos. En consecuencia, las formas de dosis de la presente invención permiten una absorción suficientemente mayor, de manera que los fármacos que requerirían si no inyección, pueden resultar eficaces para administración oral. Dichos fármacos incluyen, sin limitarse sólo a ellos, vancomicina, gentamicina y cefoxitina. Por otra parte, al suministrar de forma continua el fármaco al lugar de absorción más eficaz, las formas de dosis de la presente invención permiten un uso oral más eficaz de fármacos de péptido y proteína, tales como calcitonina, eritropoyetina, vasopresina, insulina, heparina de bajo peso molecular, inhibidores de proteasa y análogos de hormona de liberación de hormona luteinizante (LHRH).

Dado que las formas de dosis de la presente invención proporcionan el fármaco a través de una administración continua en lugar de una administración de pulso-entrada asociada con las formas de dosis convencionales, se pueden obtener dos ventajas particularmente significativas de su uso: (1) una reducción de los efectos secundarios del fármaco(s); y (2) la capacidad de efectuar el tratamiento con una administración menos frecuente del fármaco(s). Por ejemplo, cuando se administran en una forma de dosis convencional, el fármaco poco soluble nifedipina, un bloquedor del canal de calcio administrado para el tratamiento de hidpertensión arterial, se administra actualmente tres veces al día para evitar los efectos secundarios, como por ejemplo taquicardia refleja. No obstante, al usar las formas de dosis de la presente invención, el número de dosis diarias puede reducirse a uno. Entre los ejemplos de otros fármacos poco solubles que se pueden administrar ventajosamente utilizando las formas de dosis descritas aquí se incluyen, sin limitarse sólo a ellas, las siguientes, aciclovir, alprazolam; fenitoína, carbamazepina, ranitidina, cimetidina, famotidina, cozapina, nizatidina, omprazol, gemfibrozil, lovastatina, nitrofurantoína, ciclosporina y fluoxitina.

Tal como se ha mencionado anteriormente, las formas de dosis de la presente invención son especialmente útiles para la administración de fármacos poco solubles. No obstante, en otro modo de realización, las formas de dosis de la presente invención se pueden utilizar para la administración de un fármaco incorporado en una vesícula de protección. En este modo de realización, el fármaco puede ser un fármaco poco soluble, o alternativamente, un fármaco soluble que se hace poco soluble o insoluble cuando se incorpora en vesículas protectoras. Las vesículas apropiadas incluyen, sin limitarse sólo a ellas, liposomas, nanopartículas, nanosferas, nanocápsulas y microesferas compuestas de aminoácidos.

Al incorporar un fármaco en una vesícula protectora o un recubrimiento entérico en la forma de dosis de la presente invención, las ventajas de la retención gástrica y la liberación gradual al tracto G.I. se combinan con las propiedades ventajosas de la vesícula o el recubrimiento entérico. Las propiedades ventajosas asociadas con el uso de dichos agentes incluyen por ejemplo, protección del fármaco frente a un entorno adverso del tracto G.I. (v.g. enzimas degradantes y un pH bajo), potenciación de la absorción del fármaco y/o alteración de la solubilidad del fármaco. En este contexto, el fármaco en combinación con cada uno de los agentes se libera de forma continua y gradual desde el sistema gástrico retentivo para bañar el duodeno y el intestino delgado de una manera prolongada que se determina por la velocidad a la que se erosiona el polímero. Por otra parte, en este contexto, se requiere menos fármaco para conseguir una eficacia terapéutica, ya que se pierde menos fármaco como resultado de la degradación dentro del estómago. Una vez liberado, y debido a la proximidad con el tracto G.I., el fármaco estabilizado a través del uso de una vesícula o un recubrimiento entérico queda más fácilmente disponible para la absorción a través del intestino.

Por otra parte, la vesícula empleada se puede seleccionar para mejorar la biodisponibilidad del fármaco transpasando el hígado y llevando el fármaco directamente al sistema linfático. Por ejemplo, las placas de Peyer son regiones que forran aproximadamente un 25% del tracto G.I y funcionan como sitios de absorción para el sistema linfático. Se ha demostrado que las vesículas, como por ejemplo liposomas, son preferentemente absorbidas por las placas de Peyer. Al incorporar un liposoma asociado a antígeno en las formas de dosis de la presente invención, es posible la administración continua y controlada del antígeno al sistema linfoide durante un período de varias horas, gracias a la absorción preferente del liposoma a través de las placas de Peyer. Asimismo, el liposoma proporciona una mayor protección del fármaco desde el momento que deja la forma de dosis hasta que alcanza el sitio de absorción. Al administrar el antígeno de esta manera, no hay necesidad ya de ingerir grandes cantidades de antígeno para evitar la acidez gástrica degradativa y enzimas proteolíticas. Los métodos para preparar sistemas de fármaco encapsulados de liposoma son conocidos y se utilizan entre los especialistas en este campo. en ''Liposomes, A Practical Approach, R.R.C. New, ed. 1990, se puede encontrar una explicación general que incluye una extensa bibliografía en relación con liposomas y métodos para su preparación.

Otros ejemplos de dichas vesículas incluyen sistemas de microparticulas, entre cuyos ejemplos se incluyen nanopartículas y microesferas de protenoides y de aminoácido y farmacosomas. Entre las nanopartículas se incluyen por ejemplo nanosferas y nanocápsulas.

La estructura de tipo matriz de la nanosfera permite que el fármaco esté contenido tanto dentro de la matriz como recubierto en el exterior. Las nanocápsulas tienen una corteza de material polimérico y, como ocurre con las nanosferas, el fármaco puede estar contenido tanto en la corteza como recubierto en el exterior. Los polímeros que se pueden utilizar para preparar las nanopárticulas incluyen, sin limitarse sólo a ellos, poliacrilamida, poli(metacrilatos de alquilo), poli(cianoacrilatos de alquilo), poliglutaraldehídos, poli(lactida-co-glicolida) y albúmina. Para detalles sobre la preparación de nanopartículas, consultar v.g. Allemann, E. y cols., Drug-Loaded Nanoparticles - Preparation Methods and Drug Targeting Issues, Eur. J. Pharm. Biopharm. 39(5): 173-191, 193.

Al incorporar fármacos o vesículas que contienen fármaco en las formas de dosis de la invención, se pueden administrar oralmente macromoléculas, como por ejemplo péptidos, proteínas, inmunoglobulinas y polinucleótidos, que se administran hoy en día por inyección, para conseguir efectos terapéuticos. Por otra parte, pueden transportarse mediante las formas de dosis de la presente invención bacterias o virus inactivados para provocar una respuesta inmunológica para conseguir una modalidad efectiva para vacunación oral. Entre los ejemplos de fármacos que se pueden incorporar ventajosamente en la vesícula protectora se incluyen antígenos, como por ejemplo hidratos de carbono, lípidos, materiales proteináceos y virus inactivados. Dichos antígenos se combinan con la vesícula y se administran por vía oral a través de las formas de dosis de la presente invención para inducir una respuesta inmune.

Tal como se ha señalado ya, cuando se emplean vesículas protectoras, el fármaco no tiene por qué ser poco soluble. Por consiguiente, las formas de dosis de la invención se pueden aplicar a fármacos de solubilidad más alta, ya que la velocidad a la que se solubiliza el fármaco se retarda gracias a la vesícula que está unida a la forma de dosis. A medida que se erosiona la forma de dosis, la vesícula que contiene el fármaco se libera al tracto G.I. y puede pasar a los intestinos. Como resultado, una cantidad más alta de fármaco queda retenida en el estómago durante un período de tiempo más prolongado en comparación con la administración de un fármaco sólo o del fármaco dentro de la vesícula en ausencia de la forma de dosis.

El (los) fármaco(s) sólido(s), farmaco(s)/vesícula o fármaco(s)/recubrimiento entérico se dispersan en un polímero que tiene las características y propiedades antes descritas. El polímero utilizado es un polímero de poli(óxido de etileno). La hidrofilicidad y la capacidad de inflarse en agua del polímero hace que las partículas de fármaco-polímero se hinchen hasta un tamaño a medida que el agua de la cavidad gástrica se embebe en la partícula. Poco después de que se inicie el hinchado, las superficies exteriores de la partícula empiezan a erosionarse. En cuanto comienza la erosión y a medida que progresa, el (los) fármaco(s), fármaco(s)/vesícula o fármaco(s) /recubrimiento entérico se libera en el estómago. La velocidad de liberación desde las partículas depende principalmente de la velocidad a la que se erosiona el polímero que, a su vez, tiene relación con el tipo de polímero empleado, el peso molecular del polímero, el tamaño de partícula y el área superficial, así como la relación entre el (los) fármaco(s), fármaco(s)/vesícula o fármaco(s)/recubrimiento entérico y el polímero que también se puede expresar como la concentración de fármaco en la partícula. Correlativamente, dado que estos polímeros se erosionan a una velocidad gradual en el fluido gástrico, las partículas disminuyen característicamente de tamaño en relación con la porción completa del período de dosificación pretendido, después de inflarse hasta un tamaño máximo.

Se pueden utilizar todos los polímeros de diferentes pesos moleculares de poli(óxido de etileno) que tengan propiedades adecuadas, tal como se ha indicado antes, para preparar las formas de dosis de la presente invención. Se utiliza aquí poli(óxido de etileno) para referirse a una polímero lineal de óxido de etileno sin sustituir. El peso molecular de los polímeros de poli(óxido de etileno) puede oscilar entre aproximadamente 9 y 10^{5} y aproximadamente 8 y 10^{6}. Un peso molecular preferible de polímero de poli(óxido de etileno) es aproximadamente 5 x 10^{5} y está comercializado por Union Carbide Corporation Specialty Chemicals (Danbury, Connecticut) denominado con la marca resinas hidrosolubles SENTRY® POLYOX®, NF (National Formulary) tipo Coagulant WSR. Tienen una viscosidad en solución al 1% a 25ºC comprendida entre 4500 y 7500 centipoises.

La mezcla de fármaco/polímero se encuentra en forma de una pluralidad de partículas. Preferiblemente, se dispersa el fármaco sólido homogéneamente en el polímero, si bien no es necesario. La relación de peso entre el fármaco y el polímero en la mezcla o dispersión oscilará normalmente entre aproximadamente 2:3 y 9:1, preferiblemente entre aproximadamente 3:2 y 9:1, siendo sobre todo preferible entre aproximadamente 4:1 y 9:1. Las partículas son de forma cilíndrica o esférica, preferiblemente cilíndricas, si bien pueden presentarse en forma de un granulado menos regular.

Las partículas infladas tendrán un tamaño que promueva su retención en el estómago cuando el paciente se encuentre en modo alimentado (es decir, presencia de alimento). Dicho tamaño estará comprendido normalmente dentro del intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 22 mm, preferiblemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 18 mm (medido como el diámetro para partículas esféricas o dimensión mayor para partículas de forma irregular), si bien puede ser mayor. Dado que las partículas se hincharán típicamente hasta el doble de su diámetro original en el curso de 2 a aproximadamente 4 horas, el tamaño de partícula inicial se encuentra normalmente dentro del intervalo de aproximadamente 3 a 11 mm, preferiblemente de aproximadamente 4 a 10 mm. Dado que las partículas se erosionarán gradualmente durante el período de dosificación, su volumen hinchado disminuirá durante el período de dosificación.

Las partículas pueden formarse en una masa compacta por ingestión a través de técnicas convencionales. Por ejemplo, se pueden encapsular las partículas en una "cápsula rellenada dura" o en una "cápsula elástica blanda" utilizando procedimientos y materiales de encapsulación conocidos. El material de encapsulación deberá ser altamente soluble en el fluido gástrico de manera que las partículas se dispersen rápidamente en el estómago después de haber ingerido la cápsula. Cada dosis unitaria, ya sea en forma de cápsula o tableta, contendrá preferiblemente partículas de un tamaño suficiente para que, cuando se inflen, mejore el potencial para la retención gástrica. En lo que se refiere al número de partículas por dosis unitaria, una cantidad útil para la adición de una cápsula de tamaño 0 es de 2 a 5 pellets esféricos o cilíndricos, de 3 a 7 mm de diámetro y de 4 a 11 mm de longitud. La cápsula de tamaño O puede contener 3 de dichos pellets de 6,5 mm de longitud; 2 de 10 mm de longitud; 4 de 5 mm de longitud, o 5 o 4 mm de longitud. Idealmente, la forma de dosis consistirá en una cápsula de gelatina de tamaño O que contiene 2 pellets cilíndricos de aproximadamente 6,6 mm de diámetro y aproximadamente 10,2 mm de longitud.

La mezcla de fármaco en partículas/polímero puede realizarse a través de diversas técnicas de mezclado y desmenuzamiento fabricándose la partícula final a través de uno de los dos siguientes métodos:

(1) Compresión directa, utilizando punzones semiesféricos de varias cavidades y troqueles de Elizabeth Carbide Die Company, Inc., McKeesport, Pennsylvania. Los troqueles y punzones se encajan en una prensa de tableteado giratoria adecuada, como por ejemplo una máquina de autoprensado Hata de una cara de Elizabeth-Hata, con 15, 18 ó 22 estaciones, y que se distribuye en el comercio por Elizabeth Hata International, Inc., North Huntington, Pennsylvania.

(2) Moldeo por inyección o compresión utilizando moldes adecuados encajados en una unidad de compresión, tal como los comercializados por Cincinnati Milacron, Plastics Machinery Division, Batavia, Ohio.

Cuando se emplea compresión directa como proceso de fabricación para fabricar pellets, la adición de lubricantes puede ser útil y, a menudo es importante para evitar la "obturación" de la partícula cuando se libera la presión. Esto es sobre todo importante cuanto más pequeñas se hacen las partículas o esferas. Entre los agentes útiles se incluyen, sin limitarse sólo a ellos estearato de magnesio (en una concentración en la mezcla en polvo de 0,25% a 5%, preferiblemente aproximadamente 0,5% en peso), y aceite vegetal hidrogenado (aproximadamente 1% a 5% en peso, preferiblemente aproximadamente 1% en peso). El aceite vegetal hidrogenado es una sustancia de National Formulary (NF) que incluye triglicéridos hidrogenados y refinados de ácidos esteárico y palmítico.

Alternativamente, la obturación se puede eliminar con concentraciones más bajas de los lubricantes y otros excipientes si se elige una forma unitaria a medio camino entre las esfera y un cilindro recto. En este caso, por ejemplo, si la unidad es un cilindro, con remates convexos en lugar de planos. Por lo tanto, otro modo de realización de la invención consiste en una pluralidad de pellets en lugar de esferas que son esferoides alargados o cilindros de aproximadamente dimensiones ecuantes. Es decir, el diámetro de la sección transversal circular está cercana, pero no es equivalente a la longitud del eje normal a la sección. En cuanto a las dimensiones de la esfera descritas en otra parte, esta dimensión es de aproximadamente 3 a aproximadamente 11 mm y, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 mm.

La dosis de los fármacos a partir de formas de medicación convencionales se especifica en términos de concentración de fármaco y frecuencia de administración. En contraste, dado que las formas de dosis de la presente invención administran el fármaco por liberación controlada y continua, una dosis de medicación utilizada en los sistemas descritos se especifica por la velocidad de liberación del fármaco y la duración de la liberación. El rasgo de liberación controlada y continua del sistema permite (a) una reducción de los efectos secundarios del fármaco, ya que solamente se proporciona el nivel necesario al paciente y (b) una reducción del número de administraciones al día.

Cada fármaco diferente tiene una vida media biológica diferente que determina su frecuencia de administración requerida (una vez al día, cuatro veces al día, etc.). Por consiguiente, cuando se co-administran dos o más fármacos en una unidad de medicación convencional, a menudo se requiere un compromiso que es desfavorable, y que tiene como resultado una infradosis de uno de los fármacos y una sobredosis del otro. Una de las ventajas de las formas de dosis de la presente invención es que se pueden utilizar para administrar varios fármacos sin que sean necesarios dichos compromisos. Por ejemplo, en un modo de realización alternativo, se proporciona una pluralidad de partículas con forma cilíndrica o esferoide, esféricas, que contienen fármaco, conteniendo parte de las partículas una primera composición de fármaco/polímero diseñada para la liberación de un primer fármaco a su velocidad y duración (dosis) ideal, mientras que otras partículas contienen una segunda composición de fármaco/polímero diseñada para liberar el segundo fármaco a su velocidad y duración ideal. En este modo de realización, los valores de peso molecular del polímero o polímeros utilizados para cada uno de los fármacos pueden ser iguales o diferentes. El control de la velocidad de liberación de los distintos fármacos también se puede obtener combinando un número diferente de partículas de cada uno de los fármacos/polímeros en una forma de dosis común como es una cápsula. Por ejemplo, cuando se combinan dos fármacos en una cápsula hecha de cinco partículas, tres partículas contendrían uno de los fármacos y las otras dos partículas contendrían el otro fármaco.

Asimismo, la presente invención proporciona formas de dosis de partículas separadas, que incluyen cada una de ellas polímeros que se erosionan a diferentes velocidades. Como resultado, las formas de dosis de la presente invención consiguen varias velocidades de administración del fármaco. Por ejemplo, la forma de dosis puede incluir tres partículas, conteniendo la primera y segunda un polímero inflable que se erosiona y administra el fármaco en un período de 4 horas, y conteniendo la tercera un polímero inflable que se erosiona y libera el fármaco durante un período de 8 horas. En este sentido, las velocidades de erosión necesarias pueden conseguirse combinando polímeros de diferentes velocidades de erosión en una sola partícula.

Entre los ejemplos de productos de combinación de fármacos basados en la invención se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, inhibidores de enzima de conversión angiotensina (inhibidores ACE) más diuréticos. Entre los ejemplos específicos de dichos inhibidores se incluyen captopril o enalopril, y entre los ejemplos de diuréticos se incluyen triampterina e hidroclorotiazida. Alternativamente, se puede utilizar ventajosamente cualquiera de estos diuréticos en combinación con un agente de bloqueo beta adrenérgico como propanolol, timolol y metaprolol.

Estas combinaciones en particular son útiles en medicina cardiovascular, y proporcionan ventajas de un coste reducido a lo largo de administraciones separadas de diferentes fármacos, además de la ventaja en particular de reducir los efectos secundarios y una mejor tolerancia por parte del paciente. Por ejemplo, se ha demostrado que dosis reducidas de un diurético en combinación con dosis reducidas de un inhibidor ACE o un agente beta bloqueador proporcionan los efectos adicionales de reducir la presión sanguínea sin los efectos secundarios adicionales de los dos
juntos.

Por otra parte, la invención proporciona formas de dosis de partículas por separado, comprendiendo algunas polímeros que se inflan pero que no se erosionan y comprendiendo algunas polímeros que se inflan y se erosionan (con velocidades de erosión iguales o diferentes). Como resultado, las formas de dosis alcanzan diversas velocidades de administración. Por ejemplo, la forma de dosis puede incluir tres partículas, conteniendo la primera un polímero inflable que administra el fármaco durante un período de 8 horas, conteniendo el segundo un polímero inflable/erosionable que se erosiona y administra el fármaco a lo largo de un período de 4 horas, y conteniendo el tercero un polímero inflable/erosionable que se erosiona y libera el fármaco durante un período de 6 horas. En este ejemplo, la forma de dosis puede contener uno, dos o tres fármacos diferentes.

Por otra parte, los fármacos que son incompatibles químicamente de otra forma cuando se formulan en combinación se pueden administrar simultáneamente a través de partículas hinchables separadas contenidas en una única forma de dosis. Por ejemplo, la incompatibilidad de la aspirina y prednisolona se puede superar con una forma de dosis que incluya una primera partícula hinchable con un fármaco y una segunda partícula hinchable con el otro. De esta forma, es posible ahora la retención gástrica y la administración simultánea de un gran número de fármacos diferen-
tes.

La invención quedará descrita con mayor detalle con los siguientes ejemplos específicos. Los ejemplos que se exponen a continuación tienen como fin un propósito ilustrativo, no pretendiéndose ni limitar ni definir la invención de ningún modo. Algunas de las formas de dosis descritas en los ejemplos se obtuvieron utilizando hidroxipropil metil celulosa como polímero. No entran dentro del marco de la invención pero se incluyen como referencia.

A. Ejemplo 1

Se obtienen 4 pellets de 4 mm con un peso cada uno de aproximadamente 90 mg, a partir de sulfato de bario, un agente insoluble, y uno de los polímeros indicados en la tabla 1, utilizando un punzón de 4 mm, un troquel y una prensa para pellet manual.

Se pesa cada pellet inmediatamente antes de su ubicación en el fluido gástrico en agitación, que se modifica para excluir pepsina, a 37ºC. Se separan del fluido gástrico los pellets en momentos de tiempo específicos y se colocan en una placa petri para su secado. Una vez secos, se raspa cuidadosamente la mezcla de polímero-fármaco que queda para sacarla de la placa petri y se pesa. Se toma la diferencia entre el peso final y el inicial como la cantidad de sulfato de bario/polímero perdida a través de la erosión.

TABLA 1 Polímeros sometidos a ensayo para determinar las características de erosión.

Polímero	Nombre químico	Carga de sulfato de bario
Benecel MP843	Hidroxipropil metil celulosa	80%
Metolose 4000	Hidroxipropil metilcelulosa	70%
Polyox Coagulant	Poli(óxido de etileno)	80%
Polyox N-80	Poli(óxido de etileno)	60%

Las velocidades de erosión de los pellets de sulfato de bario/Benecel* (hidroxipropil metil celulosa) y los pellets de sulfato de bario/Polyox* (óxido de polietileno) se representan gráficamente en las figuras 1 y 2, respectivamente. Ambos polímeros se erosionan gradualmente durante un período de 8 horas que tardó en llevarse a cabo el análisis.

B. Ejemplo 2

Se obtuvieron tres pellets de 4 mm que pesaban aproximadamente 122 mg, con sulfato de bario (como ejemplo de fármaco insoluble) y uno de los polímeros indicados en la tabla 2, utilizando un punzón de 4mm, un troquel y una prensa para pellets manual.

TABLA 2 Polímeros sometidos a ensayo para determinar las características de inflado y de erosión.

Polímero	Nombre químico	Carga de sulfato de bario	Otros
Benecel MP843	Hidroxipropil metil celulosa	80%	Viscosidad media
Benecel MP824	hidroxipropil metil celulosa	85%	viscosidad alta
Metolose 4000	Hidroxipropil metil celulosa	70%	viscosidad media
Polyox N-750	Poli(óxido de etileno)	15%	300.000 PM
Polyox Coagulant	Poli(óxido de etileno)	80%	5.000.000 PM
Polyox 303	Poli(óxido de etileno)	80%	7.000.000 PM

Se mide cada uno de los pellet (tanto en longitud como en anchura) inmediatamente antes de su ubicación en el fluido gástrico (que se modifica para excluir la pepsina) a 37ºC. Inmediatamente después de la exposición al fluido gástrico modificado, se miden los pellet desde el punto de tiempo cero horas. Se vuelven a medir los pellets al cabo de 0,5, 1, 2, 3, 4 y 6 horas. Se toma la media de cada dimensión para cada punto de tiempo y se determina la velocidad de inflado calculando el porcentaje de crecimiento de cada dimensión en comparación con las dimensiones de tiempo cero. Se observa que todos los pellets se inflan durante el período de tiempo observado. A modo de ejemplo, en la figura 3 se muestra gráficamente la velocidad de inflado y erosión del sulfato de bario en Polyox* Coagulant.

C. Ejemplo 3

En este ejemplo se ilustran las etapas implicadas en la fabricación de las formas de dosis de la presente invención.

Se prepara una tanda de dos kilogramos combinando primero 1592 gramos de aciclovir con 398 gramos de poli(óxido de etileno) y 5 gramos de estearato de magnesio. Se coloca esta mezcla en una mezcladora de doble corteza de ocho cuartos (Patterson-Kelly Company, East Stroudsburg, PA) y se mezcla en seco durante cinco minutos.

A continuación, se somete la mezcla combinada en seco a una etapa de pre-compresión utilizando un compactador de rodillo modelo TF-Mini (Vector Corporation, Marion, IA). Se tritura el producto compacto resultante en seco utilizando una trituradora CoMil modelo 197-S (Quadro Engineering, Waterloo, ON, Canada). Se combinan 5 gramos más de estearato de magnesio con el granulado triturado y se mezcla en seco durante tres minutos en una mezcladora de doble corteza.

Se comprime directamente el granulado seco preparado tal como se ha explicado en tabletas cilíndricas (6 mm de diámetro x 6 mm de altura) utilizando una prensa de tableteado de una sola estación, modelo F4 (F.J. Stokes Corporation, Filadelfia, PA), equipada con herramientas de copa convencionales de seis milímetros (Natoli Engineering, Chesterfield, MO).

A continuación, se rellenan las tabletas en cápsulas de gelatina de corteza dura de tamaño 0, tres tabletas por cápsula utilizando una máquina de rellenado de cápsula automática equipada con un alimentador de tableta estándar, modelo GKF 400 (Robert Bosch, Minneapolis MN).

Se observa que la velocidad de liberación de aciclovir desde las cápsulas que contienen tableta, tal como se determina a lo largo de un período de 8 horas en fluido gástrico simulado a 37ºC es relativamente constante hasta el momento de la administración de un 90% del contenido total, lo que ocurre aproximadamente a las 6 horas.

D. Ejemplo 4

Se preparan materiales para pruebas clínicas tal como se ha descrito en el ejemplo 3, con la excepción de que los pellets tienen la siguiente composición: 40% de sulfato de bario, 59,75% de polióxido de etileno, y 0,25% de estearato de magnesio. El sulfato de bario permite la visualización de la posición de los pellets en el tracto gastrointestinal de los individuos humanos durante el período de tiempo que dura el estudio utilizando radiología de rayos X.

Se administra a diez sujetos humanos normales que encajan en los criterios de selección una cápsula de gelatina de tamaño 0 que contiene tres pellets cilíndricos de 6 mm (diámetro) por 6 mm (de longitud) con la composición mencionada, inmediatamente después de una comida normal consistente en un 30% de grasa. De esta forma, los sujetos entran en el modo alimentado mientras se disuelve la cápsula ingerida, lo que permite que los pellets se inflen rápidamente hasta alcanzar aproximadamente el doble de su tamaño inicial.

Se lleva un seguimiento del progreso de los pellets a través del tracto gastrointestinal en cada sujeto por radiología de rayos X a las 2, 4, 6, 8 y 10 horas tras la instilación. Los resultados obtenidos apoyan la conclusión de que el sistema de administración oral se retiene en el estómago de sujetos humanos durante un período de tiempo comprendido entre seis y ocho horas.

E. Ejemplo 5

En este ejemplo se describen vesículas que contienen el fármaco anti-SIDA zidovudina (AZT) que en uso clínico, se administra de forma continua a través de la forma de dosis de la invención. La administración continua y controlada de las formas de dosis de la presente invención permite una reducción de efectos secundarios muy importantes del fármaco. Por otra parte, al haber solucionado los problemas que se derivan de una corta vida en almacenamiento del fármaco, las formas de dosis de la presente invención permiten un régimen de administración menos frecuente. Al incorporar estos fármacos en vesículas, como por ejemplo liposomas, se promueve la inserción dirigida en órganos en los que existe una gran concentración de macrófagos, es decir, zonas de altos niveles de infección de VIH, pero no en las áreas que son alcanzadas por el fármaco cuando se administran a través de las formas de dosis convencionales.

Se añaden 200 mg de una mezcla de lecitina de huevo, colesterol y fosfatidil glicerol en una relación molar de 0,9: 1,0:0,1 a 100 ml de un disolvente orgánico consistente en 2:1 de cloroformo: metanol. Se evapora esta solución de lípidos a sequedad en un evaporador rotatorio con vacío, durante un período de tiempo suficiente como para asegurar la pérdida de todo el cloroformo. A continuación, se disuelve el residuo en 100 ml de éter. Se disuelven 200 mg de zidovudina en 50 ml de agua destilada y se calienta la solución a 55ºC. Se inyecta la solución de éter por debajo de la superficie de la solución acuosa templada a aproximadamente una velocidad de 0,1 ml por minuto utilizando una aguja hipodérmica de 22 g. Se recogen los liposomas formados por centrifugado, se lavan con agua destilada y se secan la vacío. Se determina la concentración de zidovudina en los liposomas por ensayo seguido de la destrucción de una muestra pesada por acción de un disolvente orgánico.

Se añade un peso suficiente de los liposomas así preparados y ensayados a un polímero de poli(óxido de etileno) (Polyox 301) de manera que la relación entre zidovudina al polímero es 4:1. Después del mezclado en una mezcladora de doble corteza, se comprime la mezcla en pellets cilíndricos de 6 mm (diámetro) por 6 mm (altura), para la fabricación de la forma de dosis de la invención, tal como se ha descrito en el ejemplo 3.

F. Ejemplo 6

En este ejemplo se ilustra el uso de una forma de dosis que contiene un fármaco entéricamente recubierto.

La forma de dosis se prepara tal como se ha descrito en el ejemplo 3, con la excepción de que el fármaco es calcitonina, y se trata previamente el fármaco antes del mezclado inicial con el polímero y un lubricante. En el proceso de tratamiento previo, se recubren con una película entérica los cristales de fármaco con un copolímero de ácido metacrílico utilizando un lecho de fluido de aspersión inferior modelo GPCG-1 con una inserción de proceso Wuster HS (Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ). Se tratan los cristales de fármaco recubiertos con la película entérica tal como se ha descrito en el ejemplo 3.

El recubrimiento entérico protege la calcitonina ante la degradación a consecuencia de los efectos del pH bajo y las enzimas del estómago. Por lo tanto, las formas de dosis de la presente invención proporcionan una administración continua y controlada de calcitonina sin degradar durante un período de tiempo de varias horas hasta la parte superior del intestino delgado, el lugar en el que se disuelve el recubrimiento entérico y, por consiguiente, donde se disuelve la calcitonina, y el sitio en el que la absorción de esta macromolécula es más eficiente. Esta protección y la mejor absorción permite una administración oral eficaz de un fármaco que, si no, requeriría administración por inyección.

G. Ejemplo 7

En este ejemplo se ilustra el uso de una forma de dosis gástrico retentiva que proporciona una administración controlada de dos fármacos, cada uno de ellos a su velocidad apropiada para su eficacia terapéutica, a partir de una administración una vez al día.

El manejo eficaz de una serie de estados patológicos requiere a menudo el uso paralelo de dos fármacos. Por ejemplo, el tratamiento con éxito de hipertensión arterial suele requerir la administración tanto de un agente de bloqueo del canal del calcio como un diurético. Hasta la fecha, un producto combinado, es decir un sólo producto con más de un fármaco principal, no ha sido posible con estos fármaco como consecuencia de sus diferentes vidas medias biológicas tan diferentes, lo que a su vez tiene como resultado diferentes necesidades en lo que se refiere a la frecuencia de su administración. Por lo tanto, un régimen apropiado para uno de los fármacos tendría como resultado una infradosis o sobredosis del otro.

Las formas de dosis de multipartícula de la presente invención proporcionan una solución para este problema. Más en particular, las formas de dosis en multipartículas de la presente invención permiten el uso de pellets de diferentes polímeros para cada fármaco que se va a administrar, dando cabida así a velocidades de liberación y duraciones de liberación que son diferentes pero que son las óptimas para cada uno de los fármacos que se han de administrar. Alternativamente, este objeto se puede alcanzar empleando diferentes valores de peso molecular de polímero o diferentes factores de carga de fármaco, o combinaciones de ellos.

En este ejemplo, se combinan dos fármacos muy poco solubles, nifedipina (un agente de bloqueo del canal del calcio) y triamterina (un diurético) en una forma de dosis, con un pellet polímero de cada fármaco, estando contenidos ambos pellets en una cápsula de gelatina de tamaño 0 única. Uno de los pellets contiene 90 mg de nifedipina y 210 mg de poli(óxido de etileno) con un peso molecular de 2.000.000, mientras que el otro pellet contiene 150 mg de triamterina y 150 mg de poli(óxido de etileno) con un peso molecular de 5.000.000. Cuando se coloca en un fluido gástrico artificial a 37ºC, esta forma de dosis libera ambos fármacos de forma controlada de manera que se administra un 90% de cada fármaco en el curso de ocho horas.

Claims

1. Una forma de dosis de fármaco oral de liberación controlada para la liberación de un fármaco poco soluble en el estómago, el duodeno y la parte superior del intestino delgado en un paciente, comprendiendo dicha forma de dosis de fármaco una pluralidad de partículas sólidas de dicho fármaco dispersadas dentro de un polímero que (i) se infla sin restricciones dimensionales a través de la imbibición de agua del fluido gástrico para aumentar el tamaño de las partículas y promover la retención gástrica en el estómago de dicho paciente en el que se ha inducido el modo de alimentado, (ii) se erosiona gradualmente a lo largo de un período de tiempo de horas, comenzando dicha erosión tras el contacto con dicho fluido gástrico y (iii) libera dicho fármaco en el estómago, el duodeno y el intestino delgado de dicho paciente, como resultado de dicha erosión, a una velocidad que se corresponde con dicho período de tiempo; siendo el tamaño de las partículas de 3 a 13 mm medido antes del inflado, en lo que se refiere al diámetro de las partículas esféricas, y a la dimensión más grande en el caso de las partículas de tamaño irregular, y siendo el polímero poli(óxido de etileno).

2. La forma de dosis según la reivindicación 1 en la que la forma de dosis se encuentra en forma de una tableta o una cápsula rellena con dichas partículas sólidas antes de su ingestión y que se disuelve después tras el contacto con el fluido gástrico para permitir que dichas partículas sólidas se dispersen en el estómago.

3. La forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 1 en la que dicho poli(óxido de etileno) tiene un peso molecular comprendido entre aproximadamente 9 x 10^{5} kD y 8 x 10^{6} kD.

4. La forma de dosis según la reivindicación 3 en la que dicho poli(óxido de etileno) tiene un peso molecular comprendido entre aproximadamente 1 x 10^{6} y 7 x 10^{6} kD.

5. La forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que dicho fármaco se selecciona entre nifedipina, aciclovir, alprazolam, fenitoína, carbamazepina, ranitidina, cimetidina, famotidina, clozapina, nizatidina, omeprazol, gamfibrozil, lovastatina y nitrofurantoína.

6. La forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la que dicho fármaco es un agente para erradicar Helicobacter pylori.

7. La forma de dosis según la reivindicación 6 en la que dicho agente de erradicación se selecciona entre subsalicilato de bismuto, citrato de bismuto, amoxicilina, tetraciclina, claritromicina, tiamfenicol, metronidazol, omeprazol, ranitidina, cimetidina, famotidina y combinaciones de ellos.

8. La forma de dosis según la reivindicación 6 ó 7 en la que dicho agente de erradicación es subsalicilato de bismuto.

9. La forma de dosis según la reivindicación 8 en la que el período de tiempo controlado es de aproximadamente 6 a 8 horas, y la dosis de dicho subsalicilato de bismuto es de 200 a 800 mg.

10. La forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que dichas partículas sólidas tienen una longitud de aproximadamente 7 a 11 mm en la dimensión máxima antes del inflado.

11. La forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la que dichas partículas sólidas tienen un diámetro de 3 a 10 mm antes del inflado.

12. La forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la que dichas partículas sólidas tienen un diámetro de aproximadamente 5 a 7 mm antes del inflado.

13. La forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la que dicha forma de dosis tiene un tamaño de cápsula 0, las partículas tienen un diámetro de aproximadamente 5 a 7 mm y ascienden a un número de aproximadamente 2-3 en una cápsula.

14. La forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que dicho fármaco se utiliza en combinación con una vesícula.

15. La forma de dosis según la reivindicación 14 en la que dicha vesícula se selecciona entre liposomas, nanopartículas, farmacosomas y protenoides y microesferas de aminoácido.

16. La forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que dichas partículas sólidas consisten en partículas que incluyen un primer fármaco y partículas que incluyen un segundo fármaco.

17. La forma de dosis según la reivindicación 1 en la que dicho fármaco es carbonato cálcico, y donde la retención gástrica en el estómago y el tiempo de erosión de dichas partículas sólidas aseguran una disolución sustancialmente completa de dicho fármaco en el entorno ácido del estómago.

18. Una forma de dosis de fármaco oral de liberación controlada para la liberación de una vesícula que contiene fármaco en el estómago, el duodeno y las zonas intestinales que contienen placas de Peyer de un paciente, comprendiendo dicha forma de dosis una pluralidad de partículas sólidas de dicha vesícula que contiene fármaco dispersadas dentro de un polímero que (i) se infla sin restricciones dimensionales a través de la imbibición de agua del fluido gástrico para aumentar el tamaño de las partículas y promover la retención gástrica en el estómago de dicho paciente en el que se ha inducido el modo de alimentado, (ii) se erosiona gradualmente a lo largo de un período de tiempo de horas, comenzando dicha erosión tras el contacto con dicho fluido gástrico y (iii) libera dicha vesícula que contiene fármaco en el estómago, el duodeno y el intestino delgado que contienen placas de Peyer de dicho paciente, como resultado de dicha erosión, a una velocidad que se corresponde con dicho período de tiempo, siendo el tamaño de las partículas de 3 a 13 mm medido antes del inflado, en lo que se refiere al diámetro de las partículas esféricas, y a la dimensión mayor en el caso de las partículas de forma irregular; y siendo el polímero poli(óxido de etileno).

19. La forma de dosis de la reivindicación 18 en la que dicho fármaco es soluble, pero se hace escasamente soluble al estar contenida en dicha vesícula.

20. La forma de dosis según la reivindicación 18 en la que dicha vesícula se selecciona entre un liposoma, nanopartícula, nanosfera y nanocápsula.

21. Una forma de dosis de fármaco oral de liberación controlada para liberar un fármaco entéricamente recubierto en el estómago, el duodeno y la parte superior del intestino de un paciente, comprendiendo dicha forma de dosis una pluralidad de partículas sólidas de dicho fármaco entéricamente recubierto dispersado dentro de un polímero que (i) se infla sin restricciones dimensionales a través de la imbibición de agua del fluido gástrico para aumentar el tamaño de las partículas y promover la retención gástrica en el estómago de dicho paciente en el que se ha inducido el modo de alimentado, (ii) se erosiona gradualmente a lo largo de un período de tiempo de horas, comenzando dicha erosión tras el contacto con dicho fluido gástrico y (iii) libera dicho fármaco recubierto entéricamente en el estómago, el duodeno y el intestino delgado de dicho paciente, como resultado de dicha erosión, a una velocidad que se corresponde con dicho período de tiempo; siendo el tamaño de las partículas de 3 a 13 mm antes del inflado en lo que se refiere al diámetro de las partículas esféricas, o a la dimensión más grande en el caso de las partículas de forma irregular; y siendo el polímero poli(óxido de etileno).

22. La forma de dosis de la reivindicación 21 en la que dicho fármaco es soluble pero se lo hace escasamente soluble cuando se recubre entéricamente.

23. La forma de dosis según la reivindicación 21 en la que el recubrimiento entérico se selecciona entre copolímero de ácido metacrílico y dispersiones de base acuosa de látex de ftalato de acetato de celulosa.

24. La forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que las partículas sólidas consisten en un primer fármaco dispersado dentro de un primer polímero de poli(óxido de etileno) inflable /erosionable y un segundo fármaco dispersado en un segundo polímero de poli(óxido de etileno) inflable/erosionable, presentando dichos primero y segundo polímeros inflables de poli(óxido de etileno) diferentes velocidades de erosión.

25. La forma de dosis según la reivindicación 24 en la que dicho primer fármaco es químicamente incompatible con dicho segundo fármaco.

26. La forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un método para el tratamiento de un organismo animal o humano a través de terapia.

27. Uso de una forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para erradicar Helicobacter pylori.