PL207776B1

PL207776B1 - Kompozycja farmaceutyczna o zmodyfikowanym uwalnianiu

Info

Publication number: PL207776B1
Application number: PL376099A
Authority: PL
Inventors: Janez Kerč
Original assignee: Lek Pharmaceuticals
Priority date: 2002-12-24
Filing date: 2003-12-23
Publication date: 2011-01-31
Also published as: US7485322B2; BR0317682A; EA200500909A1; BRPI0317682B1; AU2003286994A1; PT1578406E; EP1578406A1; EP1578406B1; MXPA05006916A; ATE396712T1; SI1578406T1; CA2509976A1; DE60321386D1; WO2004058230A1; EA011373B1; US20040131669A1; PL376099A1; ES2305537T3; DK1578406T3; CA2509976C

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej o zmodyfikowanym uwalnianiu, w postaci kapsułki, która unosi się na powierzchni cieczy.

Niniejszy wynalazek dostarcza odpowiednich kompozycji farmaceutycznych dla leków posiadających obszar wchłaniania w górnej części przewodu żołądkowo-jelitowego. Istnieje stałe zapotrzebowanie na opracowanie nowych kompozycji farmaceutycznych, które pozostają w żołądku przez określony czas i umożliwiają kontrolowane uwalnianie leku z takiej kompozycji farmaceutycznej w celu zwiększenia biodostępności substancji leków posiadających obszar wchłaniania.

W literaturze wiele ukł adów dostarczania wykonanych za pomocą róż nych technologii zapewnia kompozycje farmaceutyczne, które pozostają w żołądku przez dłuższy czas i umożliwiają kontrolowane uwalnianie substancji czynnej w górnej części przewodu żołądkowo-jelitowego. Kompozycje farmaceutyczne unoszące się na powierzchni cieczy są również jedną z opcji. Te kompozycje posiadają gęstość, która jest mniejsza niż gęstość treści żołądka. Unoszenie się na powierzchni cieczy może być umożliwione przez gaz uwalniany w kontakcie z wodą, hydrożel wytwarzany przez kontakt preparatu z zawartością żołądka (zbilansowany hydrodynamicznie system unoszenia się na powierzchni cieczy) lub rdzeń o niskiej gęstości, do którego dołączona jest substancja czynna.

Dokumenty US 4,140,755; US 4,167,558 i US 4,424,235 ujawniają preparaty farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu swobodnie unoszące się w płynie żołądkowym przez dłuższy czas, w którym zasadniczo cała substancja czynna zostaje uwolniona. Podstawą jest system zbilansowany hydrodynamicznie.

Dokument US 4,126,672 ujawnia niepowlekane kapsułki farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu zawierające hydrodynamicznie zbilansowaną jednorodną mieszaninę jednej lub kilku substancji czynnych i co najmniej jedną hydrofilową substancję koloidalną, która w kontakcie z wodą tworzy żel. Korzystnie jako substancja hydrokoloidowa zastosowana jest hydroksypropylometyloceluloza.

Dokument US 5,198,229 ujawnia skomplikowane, unoszące się na powierzchni cieczy kapsułki posiadające część zawierającą substancję czynną, część zawierającą powietrze lub jakiś inny gaz zapewniający unoszenie się na powierzchni cieczy i dwie oddzielne części zawierające obojętny materiał, który pęcznieje w kontakcie z cieczą.

WO 02/070021 ujawnia utrzymujące się w żołądku preparaty farmaceutyczne w postaci kapsułek żelatynowych zawierających zwiększające swoją objętość tabletki lub granulat, zawierające leki przeciwnowotworowe. Opisywana w tym dokumencie kapsułka sama w sobie nie jest kapsułką unoszącą się na powierzchni cieczy i nie zapewnia właściwości pozwalających na zatrzymywanie leku w żo łądku. Jest ona wykorzystywana jedynie do transportu zwiększających swoją objętość kompozycji farmaceutycznych. Kapsułka ta rozpada się w środowisku kwaśnym i bardzo szybko rozpuszcza się w sokach ż o łądkowych. Zwię kszenie objętości zawartoś ci kapsuł ki rozpoczyna się w cią gu 5 minut po kontakcie z sokami żołądkowymi. To pozawala dawce leku na utrzymanie się żołądku przez długi czas.

Opis wynalazku

Celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej, która wykazuje przedłużone pozostawanie w żołądku i jest odpowiednia do formułowania leków z charakteryzujących się określonym obszarem wchłaniania.

Niniejszy wynalazek opisuje kompozycję farmaceutyczną o zmodyfikowanym uwalnianiu w postaci kapsułki, korzystnie kapsułki unoszącej się na powierzchni cieczy.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o zmodyfikowanym uwalnianiu, w postaci kapsułki charakteryzująca się tym, że kapsułka zawiera powleczony lub niepowleczony korpus kapsułki, powleczone lub niepowleczone wieczko kapsułki, co najmniej jedną tabletkę, granulat zawierający substancję czynną, przy czym, co najmniej jedna część kapsułki jest powleczona powłoką nierozpuszczalną lub słabo rozpuszczalną w środowisku kwaśnym.

Korzystnie, tabletka zawiera substancję czynną.

Korzystnie, substancja czynna jest wybrana spośród substancji czynnych posiadających obszar wchłaniania w górnej części przewodu żołądkowo-jelitowego.

Korzystnie, znamienna tym, że substancja czynna jest wybrana spośród substancji czynnych z grup: leków przeciwko nadciś nieniu, substancji peptydomimetycznych, ś rodków przeciwwrzodowych, leków przeciwbólowych, leków antypsychotycznych, leków antydepresyjnych, leków przeciwpadaczkowych, leków cytostatycznych, środków przeciwmigrenowych, substancji przeciwwirusowych, antyPL 207 776 B1 biotyków, środków przeciwzapalnych, leków uspokajających, środków przeciwcukrzycowych, leków antyhistaminowych, witamin, leków rozszerzających oskrzela, leków moczopędnych, środków hipolipemizujących, środków przeciwko otyłości.

Korzystnie, korpus i wieczko kapsułki są wykonane z hydroksypropylometylocelulozy. Korzystnie, korpus kapsułki jest powleczony powłoką, która jest nierozpuszczalna w środowisku kwaśnym.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, wieczko kapsułki jest powleczone powłoką, która jest nierozpuszczalna w środowisku kwaśnym.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, korpus kapsułki jest powleczony powłoką, która jest słabo rozpuszczalna w środowisku kwaśnym.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, wieczko kapsułki jest powleczone powłoką, która jest słabo rozpuszczalna w środowisku kwaśnym.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, korpus kapsułki jest powleczony powłoką, która jest kombinacją polimerów rozpuszczalnych i nierozpuszczalnych w środowisku kwaśnym.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, wieczko kapsułki jest powleczone powłoką, która jest kombinacją polimerów rozpuszczalnych i nierozpuszczalnych w środowisku kwaśnym.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, wieczko kapsułki jest powleczone powłoką, która jest lepiej rozpuszczalna niż powłoka korpusu kapsułki.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, korpus kapsułki jest powleczony powłoką, która jest lepiej rozpuszczalna niż powłoka wieczka kapsułki.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, korpus i wieczko kapsuł ki są powleczone taką samą powłoką.

Korzystnie, grubość powłoki korpusu jest taka sama, jak grubość powłoki wieczka.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, grubości powłok korpusu i wieczka kapsułki są różne.

Korzystnie, powłoka korpusu kapsułki zawiera kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, powłoka wieczka kapsułki zawiera kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, powłoka korpusu kapsułki zawiera kombinację etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, powł oka wieczka kapsuł ki zawiera kombinację etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, powłoka korpusu kapsułki zawiera kombinację etylocelulozy i hydroksypropylocelulozy.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, powłoka wieczka kapsuł ki zawiera kombinację etylocelulozy i hydroksypropylocelulozy.

Korzystnie, korpus kapsułki jest powlekany, a wieczko kapsułki jest niepowlekane.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, wieczko kapsuł ki jest powlekane, a korpus kapsuł ki jest niepowlekany.

Korzystnie, granulat zawiera co najmniej jedną substancję lipofilową lub hydrofilową.

Korzystnie, granulat zawiera hydroksypropylometylocelulozę.

Korzystnie, granulat opcjonalnie zawiera wypełniacze, środki wiążące, środki rozsadzające, środki poślizgowe, środki smarne i zaróbki które zwiększają wchłanianie leków z przewodu żołądkowo-jelitowego.

Korzystnie, skład tabletki jest taki sam, jak skład granulatu.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, skł ad tabletki jest inny ni ż skł ad granulatu. Korzystnie, tabletka zawiera co najmniej jedną substancję lipofilową lub hydrofilową. Korzystnie, tabletka zawiera hydroksypropylometylocelulozę.

Korzystnie, tabletka opcjonalnie zawiera wypełniacze, środki wiążące, środki rozsadzające, środki poślizgowe, środki smarne i zaróbki które nasilają wchłanianie leków z przewodu żołądkowo-jelitowego.

Korzystnie, tabletka pozbawiona jest substancji czynnej.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera jedną, dwie lub większą liczbę tabletek.

Korzystnie, skład wszystkich tabletek jest taki sam.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, skład tabletek jest różny.

Korzystnie, tabletki zawierają różne substancje czynne.

PL 207 776 B1

Ogólnie, kapsułki składają się z dwóch części, które różnią się długością. Różnią się one również nieznacznie średnicą. Dłuższa i krótsza część kapsułki określane są odpowiednio jako korpus kapsułki i wieczko kapsułki.

Kluczową rolę w wynalazku odgrywa kombinacja powłok na korpusie i wieczku oraz skład granulatu i tabletki, zapewniające unoszenie się kapsułki w płynie żołądkowym przez ustalony czas po podaniu doustnym i kontrolowane uwalnianie substancji czynnej z granulatu i tabletki w kapsułce. Kapsułka unosząca się na powierzchni cieczy według wynalazku jest względnie prostym systemem dostarczania, który może być sporządzony poprzez konwencjonalne procedury technologiczne i przy użyciu konwencjonalnego wyposażenia technologicznego.

Powłoka kapsułki z powodu braku rozpuszczalności lub słabej rozpuszczalności w środowisku wodnym zapobiega napływowi wody do kapsułki przez ustalony czas, a powietrze zamknięte przez granulat w kapsułce umożliwia unoszenie się kapsułki na powierzchni cieczy. Ogólnie, najpierw rozpuszcza się wieczko kapsułki, a tabletka utrzymuje granulat w korpusie kapsułki. W tym czasie substancja czynna jest uwalniana tylko z tabletki. Gdy rozpuszczony zostaje korpus kapsułki, substancja czynna jest uwalniana z granulatu. W określonym czasie powłoka i ściany kapsułki ulegają rozerwaniu prowadząc do uwolnienia substancji czynnej z granulatu i tabletki. Początek uwalniania jest kontrolowany przez skład i grubość powłoki. Jeżeli wieczko jest niepowlekane lub jego powłoka jest rozpuszczana przed rozpuszczeniem powłoki korpusu, uwolnienie substancji czynnej rozpoczyna się po rozpuszczeniu wieczka. Po rozpoczęciu procesu uwalniania kapsułka może wciąż unosić się na powierzchni cieczy lub pływać przez określony czas w środowisku lub może zatonąć lub rozpaść się, podczas gdy zawartość kapsułki powoli dzieli się na podstawowe części.

Zawartość kapsułki składa się z granulatu i co najmniej jednej tabletki. Granulat i, opcjonalnie, tabletka zawierają substancję czynną. Funkcją tabletki jest utrzymywanie/unieruchamianie granulatu wewnątrz kapsułki w czasie wytwarzania, magazynowania i doustnego podawania kapsułki. Tempo uwalniania substancji czynnej z kapsułki zależy również od składu granulatu i tabletki. W obecności wody tabletka i granulat tworzą hydrożel i substancja czynna jest z nich powoli uwalniana dzięki dyfuzji przez hydrożel i erozji hydrożelu. Uwalnianie substancji czynnej może być kontrolowane przez erozję lipofilowego podłoża w przypadku komponentów lipofilowych. Kapsułka według wynalazku może zawierać jedną, dwie lub więcej tabletek.

Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku ma szerokie zastosowanie w dawkowaniu substancji czynnych, które charakteryzowane są obszarem wchłaniania w górnej części przewodu żołądkowo-jelitowego, to znaczy w żołądku, dwunastnicy i jelicie czczym. Przykładami tych substancji czynnych są pewne czynne kwasy nukleinowe lub aminokwasy i ich pochodne, substancje peptydomimetyczne, środki przeciwwrzodowe, pewne leki przeciwbólowe, leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpadaczkowe, leki cytostatyczne, środki przeciwmigrenowe, substancje przeciwwirusowe, antybiotyki, środki przeciwzapalne, leki uspokajające, środki przeciwcukrzycowe, leki antyhistaminowe, terapeutyczne jony, witaminy, leki rozszerzające oskrzela, leki przeciwko nadciśnieniu, leki moczopędne, leki hipolipemizujące, środki przeciwko otyłości.

Odpowiednie substancje czynne to na przykład karbidopa, lewodopa, metylodopa, werapamil, propranolol, karwedilol, atenolol, albuterol, pirbuterol, nifedpina, nimodypina, nikardypina, amlodypina, prazosyna, guanabenz, alopurinol, metoprolol, oksprenolol, baklofen, alopurinol, sumatryptan, benazepryl, enalapryl, lizynopryl, kaptopryl, chinapryl, moksipryl, indolapryl, olindapryl, retinapryl, spirapryl, cilazapryl, perindopryl, ramipryl, zofenopryl, fozinopryl, litrofurantoina, acyklowir, walacyklowir, AZT, inozyna, dydanozyna, pranobeks, tribawiryna, vidarabina, symwastatyna, prawastatyna, atrowastatyna, Iowastatyna, selegilina, midazolam, węglan lub cytrynian litu, cymetydyna, ranitydyna, famotydyna, nizatydyna, bifentydyna, lifentydyna, roksatydyna, omeprazol, lanzoprazol, pentoprazol, związki zobojętniające kwas, akie jak węglan magnezu, węglan glinu, wodorotlenek glinu, tlenek magnezu, sukralfat, carbenoloksalon, misoprostol, pirenzepina, telenzepina, sole bizmutu, cyprofloksacyna, klarytromycyna, amoksycylina, cefaleksin i tym podobne, kwas askorbinowy, kwas foliowy, witamina E, furosemid, topiramat, hydrochlorotiazyd, orlistat.

Mogą być również zastosowane ich farmaceutycznie akceptowalne sole, estry, czyste izomery.

Dawka substancji czynnej zależy od konkretnej substancji czynnej. Kompozycja według niniejszego wynalazku jest również odpowiednia w przypadku leków zawierających dużą dawkę substancji czynnej

PL 207 776 B1

Korpus i wieczko kapsułki mogą być zasadniczo złożone z materiałów opartych na polimerach, takich jak na przykład hydroksypropylometyloceluloza, żelatyna i skrobia. Korzystnie stosowane są kapsułki złożone z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC).

Kapsułka może być całkowicie powlekana lub może być powlekany jedynie korpus kapsułki lub jedynie wieczko kapsułki. Korpus i wieczko kapsułki mogą być powlekane tą samą lub różnymi powłokami. Jeżeli powłoki wieczka i korpusu są różne, jedna powłoka powinna rozpuszczać się przed drugą. Powłoka może być nierozpuszczalna w środowisku kwaśnym, słabo rozpuszczalna w środowisku kwaśnym, słabo rozpuszczalna niezależnie od pH lub nierozpuszczalna niezależnie od pH. Jeżeli powłoka korpusu jest całkowicie nierozpuszczalna, wieczko powinien być rozpuszczalny w celu zapewnienia uwolnienie substancji czynnej do otwartej części kapsułki. Jeżeli powłoka wieczka jest całkowicie nierozpuszczalna, korpus powinien być rozpuszczalny w celu umożliwienia uwolnienia substancji czynnej z kapsułki. Jeżeli powłoka korpusu jest częściowo rozpuszczalna, wieczko może być niepowlekany, powlekany tą samą powłoką, co korpus kapsułki lub powlekany powłoką, która jest lepiej rozpuszczalna niż powłoka korpusu kapsułki. Jeżeli powłoka wieczka jest częściowo rozpuszczalna, korpus może być niepowlekany, powlekany tą sama powłoką, co wieczko kapsułki lub powlekany powłoką, która jest lepiej rozpuszczalna niż powłoka wieczka kapsułki. Rozpoczęcie uwalniania substancji czynnej zależy od kompozycji i grubości powłoki.

Powłoki nierozpuszczalne w środowisku kwaśnym mogą być wytworzone z polimerów, takich jak octanoftalan celulozy, octanobenzenoheksakarboksylan, celulozy, octanobursztynian celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy, eter karboksymetylocelulozy, poli(octanoftalan winylu) (PVAP), kopolimer styrenu i kwasu maleinowego, kopolimer eteru winylowego i kwasu maleinowego, kopolimer octanu winylu i kwasu krotonowego, kopolimery kwasu metakrylowego i akrylanu etylu, kopolimer kwasu metakrylowego i metakrylanu, np. Eudragit L100, Eudragit L100-55, Eudragit L30D-55, Eudragit S100 lub ich kombinacji.

Powłoki, które są nierozpuszczalne niezależnie od pH, mogą zawierać etylocelulozę, kopolimery metakrylan/trimetyloamoniometakrylan (np. Eudragit RL PO, Eudragit RL 100, Eudragit RL30D, Eudragit RS PO, Eudragit RS 100, Eudragit RS30D lub ich kombinacje), obojętne polimery metakrylanu (np. Eudragit NE 30 D, Eudragit NE 40 D) lub ich kombinacje.

W przypadku słabo rozpuszczalnych powłok mogą być zastosowane kombinacje wyż ej wymienionych nierozpuszczalnych polimerów z rozpuszczalnymi polimerami, takimi jak na przykład kombinacje etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, metylocelulozy lub poliwinylopirolidonu, kombinacja kopolimerów ester metakrylanowy/trimetyloamonioetylometakrylanowy (np. Eudragit RL PO, Eudragit RL 100, Eudragit RL30D, Eudragit RS PO, Eudragit RS 100, Eudragit RS30D lub ich kombinacje) i hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy lub metylocelulozy, kombinacja obojętnego polimeru metakrylanowego (np. Eudragit NE 30 D, Eudragit NE 40 D) i hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, metylocelulozy lub poliwinylopirolidonu.

Powłoki mogą opcjonalnie zawierać inne składniki stosowane konwencjonalnie w powłokach, takie jak wypełniacze, np. talk, laktoza, polisacharydy i inne, plastyfikatory, np. sebacynian dibutylu, cytrynian trietylu, poli(glikol etylenowy), kwas adypinowy, olej kokosowy, kwas oleinowy i tym podobne, barwniki, np. ditlenek tytanu, laki barwne, pigmenty i tym podobne, antyoksydanty i inne składniki. Powłoki mogą opcjonalnie zawierać polimery bioadhezyjne.

Szczególnie odpowiednimi powłokami są Acryl-Eze™ (wytwórca: Colorcon) i kombinacja etylocelulozy lub Surelease® (wytwórca: Colorcon) i hydroksypropylometylocelulozy lub hydroksypropylocelulozy w stosunku od 80:20 do 10:90.

Acryl-Eze™ zawiera kwasy metakrylowe i kopolimer etakrylanowy Eudragit L100-55. Surelease® zawiera etylocelulozę jako polimer.

Przed zastosowaniem powłoki funkcyjnej, kapsułka lub części kapsułki mogą być powlekane dyspersją (roztworem lub zawiesiną) hydrofilowego polimeru, np. hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy.

Grubość powłoki może wynosić od 5 do 200 μm, korzystnie od 10 do 100 μm. Grubość powłoki korpusu kapsułki może być taka sama lub różna od grubości powłoki wieczka kapsułki.

Powłoki mogą być nakładane sposobami konwencjonalnymi w farmaceutycznej technologii powlekania kapsułek. Dyspersja powłoki może być roztworem lub zawiesiną polimerów i innych składników. Roztworem stosowanym do sporządzania dyspersji powłoki może być woda, etanol, metanol, propan-2-ole, aceton, octan etylu, kwas octowy, glikole, dichlorometan, dimetyloformamid, dimetylo6

PL 207 776 B1 sulfotlenek, chloroform, toluen, chlorek metylenu, benzen, octan etoksyetylu, monooctan glikolu etylenowego, mleczan etylu, octan monoetylu, metyloetyloketon i ich kombinacje.

Mogą być powlekane puste kapsułki lub ich części (przed napełnieniem) lub już napełnione granulatem i tabletkami.

Granulat zawiera substancję czynną i co najmniej jedną hydrofilową lub lipofilową substancję, która kontroluje uwalnianie substancji czynnej. Może być zastosowany polimer lub substancje niepolimerowe. Odpowiednie polimery mogą być wybrane spośród hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, metylocelulozy, etylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, karboksymetylocelulozy, octanoftalanu celulozy, poli(ftalanooctanu winylu) (PVAP), ftalanu hydroksymetylocelulozy, poli(alkoholu winylowego), poliwinylopirolidonu, metylohydroksyetylocelulozy, polimerów i kopolimerów kwasu akrylowego i metakrylowego, kopolimerów etakrylanu i metakrylanu, maltodekstryny, gumy ksantanowej, gumy guarowej, gumy arabskiej, kwasu alginowego i alginianu sodu.

Odpowiednie substancje nie-polimerowe mogą być wybrane spośród wosku karnauba, alkoholu cetylowego, uwodornionego oleju roślinnego, uwodornionego oleju rycynowego, nonostearynianu glicerolu, palmitostearynianu glicerolu, mieszaniny mono-, di- i triglicerydów i tym podobnych.

Korzystnie stosowana jest hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza i etyloceluloza.

Granulat może opcjonalnie zawierać inne składniki, takie jak różne wypełniacze, środki wiążące, środki dezintegrujące, środki poślizgowe, środki zwilżające i składniki, które nasilają wchłanianie leków z przewodu żołądkowo-jelitowego.

Odpowiednie wypełniacze mogą być wybrane spośród celulozy mikrokrystalicznej, sproszkowanej celulozy, laktozy, skrobi, wstępnie zżelowanej skrobi, sacharozy, glukozy, mannitolu, sorbitolu, fosforanu wapnia, wodorofosforanu wapnia, krzemianu glinu, chlorku sodu, chlorku potasu, węglanu wapnia, siarczanu wapnia, dekstratów, dekstryny, maltodekstryny, palmitostearynianu glicerolu, uwodornionego oleju roślinnego, kaolinu, węglanu magnezu, tlenku magnezu, polimetakrylanów, talku i innych. Korzystnymi wypełniaczami są celuloza mikrokrystaliczna i laktoza.

Odpowiednimi środkami wiążącymi mogą być skrobia, wstępnie zżelowana skrobia, żelatyna, karboksymetyloceluloza sodowa, poliwinylopirolidon, kwas alginowy, alginian sodu, guma arabska, karbomer, dekstryna, etyloceluloza, guma guarowa, uwodorniony olej roślinny, metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, syrop glukozowy, krzemian magnezowo-glinowy, maltodekstryna, polimetakrylany, zeina. Korzystnie stosowana jest hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza i poliwinylopirolidon.

Odpowiednie środki rozsadzające mogą być wybrane spośród skrobi, wstępnie zżelowanej skrobi, glikolanu sodowego skrobi, karboksymetylocelulozy sodowej, poprzecznie usieciowanej karboksymetylocelulozy, karboksymetylocelulozy wapniowej, metylocelulozy, celulozy mikrokrystalicznej, sproszkowanej celulozy, polakryliny potasu, poprzecznie usieciowanego poliwinylopirolidonu, kwasu alginowego, alginianu sodu, koloidalnego ditlenku krzemu, gumy luarowej, krzemianu magnezowoglinowego i innych. Korzystnymi środkami rozsadzającymi są silikolan sodowy skrobi, poprzecznie usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa i poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon.

Odpowiednimi środkami poślizgowymi mogą być stearynian magnezu, stearynian wapnia, stearynian glinu, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, cetanol, stearol, poli(glikole etylenowe) o różnych masach cząsteczkowych, trikrzemian magnezu, fosforan wapnia, koloidalny ditlenek krzemu, talk, sproszkowana celuloza, skrobia i inne. Korzystnym środkiem poślizgowym jest koloidalny ditlenek krzemu.

Odpowiednie środki smarne mogą być wybrane spośród kwasu stearynowego, wapnia, magnezu, cynku lub stearynianu magnezu, skrzemionkowanego talku, monostearynianu glicerolu, palmitostearynianu glicerolu, uwodornionego oleju rycynowego, uwodornionego oleju roślinnego, oleju mineralnego, lekkiego oleju mineralnego, poli(glikolu etylenowego), benzoesanu sodu, laurylosiarczanu sodu, stearylofumaranu sodu, talku i innych. Korzystnymi środkami poślizgowymi są wapń lub stearynian magnezu i kwas stearynowy.

Odpowiednie środki zwiększające wchłanianie mogą być wybrane spośród środków powierzchniowo czynnych, kwasów tłuszczowych, glicerydów o średniej długości łańcucha, detergentów steroidowych (sole kwasów żółciowych), acylokarnityny lub alkanoilocholiny (estry karnityny i choliny i kwasy tłuszczowe o średnich i długich łańcuchach), pochodne N-acylowe alfa-aminokwasów i pochodne N-acylowe nie-alfa-aminokwasów, chitozany i inne polimery mukoadhezyjne. Szczególnie odpowiednimi środkami zwiększającymi wchłanianie są dezoksycholan sodu, taurocholan sodu, polisorbat 80, laurylosiarczan sodowy, dodecylosiarczan sodu, kwas oktanowy, dokusan sodowy, laurynian sodu,

PL 207 776 B1 monolaurynian glicerydowy, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, kwas palmitooleinowy, monooleinian glicerylu, taurocholan sodu, kwas etylenodiaminotetraoctowy, wersenian sodu, cytrynian sodu, β-cyklodekstryna i salicylan sodu.

Granulat może być sporządzony sposobami sporządzania granulatu konwencjonalnie stosowanymi w farmacji, na przykład przez proste mieszanie proszków (bezpośrednie mieszanie) i przez granulacje na sucho lub na mokro.

Tabletka w kapsułce może zawierać jedną lub więcej substancji czynnych. Substancje czynne w tabletce mogą być takie same, jak granulat lub mogą być inne. Skład tabletki może być jakościowy i wyrażony jako procent podobieństwa lub różnicy od składu granulatu. Opcjonalnie, tabletka może być sporządzona tylko z substancji pomocniczych bez substancji czynnej.

Kapsułka unosząca się na powierzchni cieczy według wynalazku może zawierać jedną lub więcej tabletek. Zgodnie ze składem te tabletki mogą być takie same lub różne. Tabletki zawierające substancję czynną mogą opcjonalnie być połączone z tabletkami zawierającymi tylko składniki nieaktywne. Mogą opcjonalnie być użyte tabletki zawierające różne substancje czynne.

Tabletka zawiera co najmniej jedną hydrofilową lub lipofilową substancję, która kontroluje uwalnianie substancji czynnej. W tym celu może być użyty polimer lub substancje nie-polimerowe. Odpowiednie polimery obejmują hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetyloceluozę, karboksymetylocelulozę sodową, octanoftalan celulozy, poli(ftalano-octan winylu), ftalan hydroksymetylocelulozy, poli(alkohol winylowy), poliwinylopirolidon, metylohydroksycelulozę, polimery i kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego, kopolimery etyloakrylanu i metyloakrylanu, maltodekstrynę, gumę ksantanową, gumę guarową, gumę arabską, kwas alginowy i alginian sodu.

Odpowiednimi substancjami nie-polimerowymi mogą być wosk karnauba, alkohol cetylowy, uwodorniony olej roślinny, uwodorniony olej rycynowy, monostearynian glicerolu, palmitostearynian glicerolu, mieszanina mono-, di- i triglicerydów i tym podobne. Korzystnie używana jest hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza i etyloceluloza.

Tabletka może opcjonalnie zawierać składniki takie jak, na przykład, wypełniacze, środki wiążące, środki dezintegrujące, środki powierzchniowo czynne, środki poślizgowe, środki zwilżające i składniki, które zwiększają wchłanianie leków z przewodu żołądkowo-jelitowego.

Odpowiednie wypełniacze obejmują celulozę mikrokrystaliczną, sproszkowaną celulozę, laktozę, skrobię, wstępnie zżelowaną skrobię, sacharozę, glukozę, mannitol, sorbitol, fosforan wapnia, wodorofosforan wapnia, krzemian glinu, chlorek sodu, chlorek potasu, węglan wapnia, siarczan wapnia, dekstraty, dekstrynę, maltodekstrynę, palmitostearynian glicerolu, uwodorniony olej roślinny, kaolin węglan magnezu, tlenek magnezu, polimetakrylany, talk i tym podobne.

Korzystnymi wypełniaczami są celuloza mikrokrystaliczna i laktoza.

Odpowiednimi środkami wiążącymi są skrobia, wstępnie zżelowana skrobia, żelatyna, karboksymetyloceluloza sodowa, poliwinylopirolidon, kwas alginowy, alginian sodu, guma arabska, karbomer, dekstrynoetyloceluloza, guma guarowa, uwodorniony olej roślinny, metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, syrop glukozowy, krzemian magnezowo-glinowy, maltodekstryna, polimetakrylany, zeina. Korzystnie stosowana jest hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza i poliwinylopirolidon.

Odpowiednie środki rozsadzające mogą być wybrane spośród skrobi, wstępnie zżelowanej skrobi, glikolanu sodowego skrobi, karboksymetylocelulozy sodowej, poprzecznie usieciowanej karboksymetylocelulozy, karboksymetylocelulozy wapniowej, metylocelulozy, celulozy mikrokrystalicznej, sproszkowanej celulozy, polakryliny potasowej, poprzecznie usieciowanego poliwinylopirolidonu, krzemianu magnezowo-glinowego i innych. Korzystnie stosowany jest glikolan sodowy skrobi, poprzecznie usieciowana karboksymetyloceluloza i poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon.

Odpowiednie środki poślizgowe mogą być wybrane spośród stearynianu magnezu, stearynianu wapnia, stearynianu glinu, kwasu stearynowego, kwasu palmitynowego, cetanolu, stearolu, poli(glikoli etylenowych) o różnych masach cząsteczkowych, trikrzemianu magnezu, fosforanu wapnia, koloidalnego ditlenku krzemu, talku, sproszkowanej celulozy, skrobi i innych. Korzystnym środkiem poślizgowym jest koloidalny ditlenek krzemu.

Odpowiednimi środkami smarnymi mogą być kwas stearynowy, wapń, magnez, cynk lub stearynian glinu, skrzemionkowany talk, monostearynian glicerolu, palmitostearynian glicerolu, uwodorniony olej rycynowy, uwodorniony olej roślinny, olej mineralny, lekki olej mineralny, poli(glikol etyleno8

PL 207 776 B1 wy), benzoesan sodu, laurylosiarczan sodowy, stearylofumaran sodowy, talk i inne. Korzystnymi środkami poślizgowymi są wapń lub stearynian magnezu i kwas stearynowy.

Odpowiednie środki zwiększające wchłanianie mogą być wybrane spośród środków powierzchniowo czynnych, kwasów tłuszczowych, glicerydów o średniej długości łańcucha, detergentów steroidowych (sole kwasów żółciowych), acylokarnityny i alkanoilocholiny (estry karniktyny i choliny i kwasów tłuszczowych średnim i długim łańcuchu), pochodnych N-acylowych alfa-aminokwasów i pochodnych N-acylowych nie-alfa-aminokwasów, chitozanów i innych polimerów mukoadhezyjnych. Szczególnie odpowiednimi środkami zwiększającymi wchłanianie są dezoksycholan sodu, taurocholan sodu, polisorbat 80, laurylosiarczan sodowy, dodecylosiarczan sodowy, kwas oktanowy, dokusan sodowy, laurynian sodu, monolaurynian glicerydowy, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, kwas palmitooleinowy, monooleinian glicerylu, taurocholan sodowy, kwas etylenodiaminotetraoctowy, wersenian sodowy, cytrynian sodu, β-cyklodekstryna i salicylan sodu.

Tabletki mogą opcjonalnie być powlekane.

Tabletki są sporządzane przy użyciu sposobów znanych w technologii farmaceutycznej, to znaczy przez bezpośrednie tabletkowanie mieszaniny proszków lub przez tabletkowanie granulatu, który jest sporządzany przez granulację na mokro lub na sucho.

Niniejszy wynalazek jest zilustrowany przez następujące przykłady, które nie ograniczają tego zakresu:

P r z y k ł a d 1:

Granulat:
Substancja czynna	95,0 mg
Methocel K100MP	4,5 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa granulatu	350 mg
Tabletka:
Substancja czynna	95,0 mg
Methocel K100MP	4,5 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa granulatu	215 mg
Całkowita masa dwóch tabletek	430 mg
Kapsułka: HPMC nr 00
Powłoka korpusu kapsułki Acryl-Eze	3,478 mg/cm²
Wieczko kapsułki niepowlekane

Methocel jest nazwa handlową hydroksyprolylometylocelulozy.

Sposób sporządzania:

Substancja czynna, Methocel i stearynian magnezu zostały jednorodnie zmieszane. Część granulatu została sprasowana w tabletki o masie 215 mg. Acryl-eze przeprowadzono w zawiesinę w wodzie przy stałym mieszaniu przez 30 minut w celu uzyskania 20% zawiesiny i przesiano przez sito o wielkości oczek 0,250 mm. Powstałą zawiesinę natryskiwano na korpusy kapsułek z HPIMC w perforowanej powlekarce bębnowej w około 30°C w celu uzyskania powłoki o właściwej grubości.

Powlekane korpusy kapsułek napełniano granulatem i dwiema tabletkami i zamykano niepowlekanymi wieczkami kapsułek.

Test unoszenia się na powierzchni cieczy:

Kapsułka została umieszczona w cieczy w celu zbadania unoszenia się na powierzchni w 37°C, mieszanie wykonywano mieszadłem magnetycznym przy 50 obrotach na minutę i obserwowano czas unoszenia się kapsułki na powierzchni cieczy.

Środowisko: 0,1 M HCI; kapsułka unosi się na powierzchni przez 24 godziny

Środowisko: 0,001 M HCI; kapsułka unosi się na powierzchni przez 6 godzin.

PL 207 776 B1

P r z y k ł a d 2:

Granulat:
Substancja czynna	90,0 mg
Methocel K100MP	9,5 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa granulatu	410 mg
Tabletka:
Substancja czynna	90,0 mg
Methocel K100MP	9,5 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa tabletki	278 mg
Kapsułka: HPMC nr 00
Powłoka korpusu kapsułki Acryl-Eze	3,478 mg/cm²
Wieczko kapsułki niepowlekane

Sposób sporządzania:

Substancja czynna, Methocel i stearynian magnezu zostały jednorodnie zmieszane. Część granulatu została sprasowana w tabletki o masie 278 mg. Acryl-eze przeprowadzono w zawiesinę w wodzie przy stałym mieszaniu przez 30 minut w celu uzyskania 20% zawiesiny i przesiano przez sito o wielkości oczek 0,250 mm. Powstałą zawiesinę natryskiwano na korpusy kapsułek z HPMC w perforowanej powlekarce bębnowej w około 30°C w celu uzyskania powłoki o właściwej grubości.

Powlekane korpusy kapsułek napełniano granulatem i tabletką i zamykano niepowlekanymi wieczkami kapsułek. Test unoszenia się na powierzchni cieczy:

Środowisko: 0,1 M HCI; kapsułka unosi się na powierzchni przez 24 godziny.

Środowisko: 0,001 M HCI; kapsułka unosi się na powierzchni przez 6 godzin.

Środowisko: bufor fosforanowy pH 4,5; kapsułka unosi się na powierzchni przez 24 godziny.

P r z y k ł a d 3:

Granulat:
Substancja czynna	90,0 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa granulatu	420 mg
Tabletka:
Substancja czynna	90,0 mg
Methocel K100LV	9,0 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa tabletki	322 mg
Kapsułka: HPMC nr 00
Powłoka korpusu kapsułki Acryl-Eze	8,448 mg/cm²
Wieczko kapsułki niepowlekane

PL 207 776 B1

Sposób sporządzania:

Substancja czynna, Methocel i stearynian magnezu zostały jednorodnie zmieszane. Część granulatu została sprasowana w tabletki o masie 322 mg. Acryl-eze przeprowadzono w zawiesinę w wodzie przy stałym mieszaniu przez 30 minut w celu uzyskania 20% zawiesiny i przesiano przez sito o wielkości oczek 0,250 mm. Powstałą zawiesinę natryskiwano na korpusy kapsułek z HPMC w perforowanej powlekarce bębnowej w około 30°C w celu uzyskania powłoki o właściwej grubości.

Środowisko: 0,1 M HCI; kapsułka unosi się na powierzchni przez 2 godziny, jest wypierana przez 6 godzin

Środowisko: bufor cytrynianowy 4,5; kapsułka unosi się na powierzchni przez 1,5 godziny, jest wypierana przez 4 godziny.

P r z y k ł a d 4:

Granulat
Substancja czynna	90,0 mg
Methocel K100MP	4,5 mg
Eudragit L100	4,5 mg
Steatynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa granulatu	460 mg
Tabletka:
Substancja czynna	90,0 mg
Methocel K100LV	9,0 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa tabletki	300 mg
Kapsułka: HPMC nr 00
Powłoka korpusu kapsułki Acryl-Eze	8,448 mg/cm²
Wieczko kapsułki niepowlekane

Sposób sporządzania:

Substancja czynna, Methocel K100LV i stearynian magnezu zostały zmieszane jednorodnie i sprasowane w tabletki o masie 300 mg.

Substancja czynna, Methocel K100MP, Eudragit i stearynian magnezu zostały zmieszane w celu uzyskania jednorodnej mieszaniny.

Acryl-eze przeprowadzono w zawiesinę w wodzie przy stałym mieszaniu przez 30 minut w celu uzyskania 20% zawiesiny i przesiano przez sito o wielkości oczek 0,250 mm. Powstałą zawiesinę natryskiwano na korpusy kapsułek z HPMC w perforowanej powlekarce bębnowej w około 30°C w celu uzyskania powł oki o wł a ś ciwej gruboś ci.

Środowisko: 0,1 M HCI; kapsułka unosi się na powierzchni przez 24 godziny.

Środowisko: 0,001 M HCI; kapsułka unosi się na powierzchni przez 24 godziny.

PL 207 776 B1

P r z y k ł a d 5:

Granulat
Substancja czynna	90,0 mg
Methocel K100MP	4,5 mg
HPMCP HP 50	4,5 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa granulatu	460 mg
Tabletka:
Substancja czynna	90,0 mg
Methocel K100LV	9,0 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa tabletki	300 mg
Kapsułka: HPMC nr 00
Powłoka korpusu kapsułki Acryl-Eze	8,448 mg/cm²
Wieczko kapsułki niepowlekane

Sposób sporządzania:

Substancja czynna, Methocel K100MP, HPMC HP 50 i stearynian magnezu zostały zmieszane w celu uzyskania jednorodnej mieszaniny.

Powlekane korpusy kapsułek napełniano granulatem i tabletką i zamykano niepowlekanymi wieczkami kapsułek.

Test unoszenia się na powierzchni cieczy:

Środowisko: 0,1 M HCI; kapsułka unosi się na powierzchni przez 24 godziny.

Środowisko: 0,001 M HCI; kapsułka unosi się na powierzchni przez 24 godziny.

P r z y k ł a d 6

Granulat
1	2
Substancja czynna	90,0 mg
Methocel K100LV	4,5 mg
Avicel PH102	4,5 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa granulatu	440 mg
Tabletka:
Substancja czynna	90,0 mg
Methocel K100LV	9,0 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg

PL 207 776 B1 cd. tabeli

1	2
Całkowita masa tabletki	300 mg
Kapsułka: HPMC nr 00
Powłoka korpusu kapsułki Surelease: HPMC E6 70:30	6,879 mg/cm²
Wieczko kapsułki niepowlekane

Sposób sporządzania:

Substancja czynna, Methocel K100LV, Avicel i stearynian magnezu zostały zmieszane w celu uzyskania jednorodnej mieszaniny.

HPMC E6 został rozpuszczony wodzie w ciągu 45 minut i Surelease został przeprowadzony w zawiesinę w roztworze HPMC przy stałym mieszaniu przez 10 minut w celu uzyskania 10% zawiesiny. Powstałą zawiesinę natryskiwano na korpusy kapsułek z HPMC w perforowanej powlekarce bębnowej w około 30°C w celu uzyskania powłoki o właściwej grubości.

Środowisko: 0,001 M HCI; kapsułka unosi się na powierzchni przez 4 godziny.

Środowisko: bufor cytrynianowy pH 4,5; kapsułka unosi się na powierzchni przez 4,5 godziny, jest wypierana przez 6 godzin.

Ciecz: bufor fosforanowy pH 4,5; kapsułka unosi się na powierzchni przez 4 godziny.

P r z y k ł a d 7:

Granulat
Substancja czynna	80,0 mg
Methocel K100LV	9,5 mg
Avicel PH102	9,5 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa granulatu	420 mg
Tabletka:
Substancja czynna	90,0 mg
Methocel K100LV	9,0 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa tabletki	300 mg
Kapsułka: HPMC nr 00
Powłoka całej wstępnie zamkniętej kapsułki Surelease: HPMC E6 70:30	7,358 mg/cm²

Sposób sporządzania:

HPMC E6 został rozpuszczony wodzie w ciągu 45 minut i Surelease został przeprowadzony w zawiesinę w roztworze HPMC przy stałym mieszaniu przez 10 minut w celu uzyskania 10% zawiesiny. Powstałą zawiesinę natryskiwano na wstępnie zamknięte kapsułki z HPMC w perforowanej powlekarce bębnowej w około 40°C w celu uzyskania powłoki o właściwej grubości.

PL 207 776 B1

Zamknięte kapsułki zostały otwarte, napełnione mieszaniną i tabletką i zamknięte powlekanymi wieczkami tabletek.

Test unoszenia się na powierzchni cieczy:

Środowisko: bufor fosforanowy pH 4,5; kapsułka unosi się na powierzchni przez 5 godzin, jest wypierana przez 5,5 godziny.

P r z y k ł a d 8

Granulat
Substancja czynna	80,0 mg
Methocel K100LV	9,5 mg
Avicel PH102	9,5 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa granulatu	560 mg
Tabletka:
Substancja czynna	80,0 mg
Methocel K100LV	9,5 mg
Avicel PH102	9,5 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa tabletki	180 mg
Kapsułka: HPMC nr 00
Powłoka korpusu kapsułki: Surelease: HpMC E6 60:40	6,510 mg/cm²
Wieczko kapsułki niepowlekane

Sposób sporządzania:

Substancja czynna, Avicel i stearynian magnezu zostały zmieszane jednorodnie. Część granulatu została sprasowana w tabletki o masie 180 mg.

HPMC E6 został rozpuszczony wodzie w ciągu 45 minut i Surelease został przeprowadzony w zawiesinę w roztworze HPMC przy stałym mieszaniu przez 10 minut w celu uzyskania 10% zawiesiny. Powstałą zawiesinę natryskiwano na korpusy kapsułek z HPMC w perforowanej powlekarce bębnowej w około 40°C w celu uzyskania powłoki o właściwej grubości. Powlekane kapsułki zostały napełnione granulatem i tabletką i zamknięte niepowlekanymi wieczkami tabletek.

Test unoszenia się na powierzchni cieczy:

Środowisko: 0,001 M HCI: kapsułka unosi się na powierzchni przez 3 godziny, jest wypierana przez 4 godziny.

Środowisko: bufor fosforanowy pH 4,5; kapsułka unosi się na powierzchni przez 2 godziny, jest wypierana przez 3 godziny.

PL 207 776 B1

P r z y k ł a d 9

Granulat
Substancja czynna	80,0 mg
Methocel K100LV	9,5 mg
Avicel PHI02	9,5 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa granulatu	560 mg
Tabletka:
Substancja czynna	80,0 mg
Methocel K100LV	9,5 mg
Avicel PH102	9,5 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa tabletki	180 mg
Kapsułka: HPMC nr 00
Powłoka korpusu kapsułki: Surelease: HpMC E6 60:40	6,879 mg/cm²
Wieczko kapsułki niepowlekane

Sposób sporządzania:

Test unoszenia się na powierzchni cieczy:

Środowisko: 0,001 M HCI: kapsułka unosi się na powierzchni przez 2 godziny, jest wypierana przez 5 godzin.

Środowisko: bufor fosforanowy pH 4,5; kapsułka unosi się na powierzchni przez 4,5 godziny, jest wypierana przez 5 godzin.

P r z y k ł a d 10

Granulat
1	2
Substancja czynna	80,0 mg
Methocel K100LV	9,5 mg
Avicel PH102	9,5 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa granulatu	560 mg
Tabletka:
Substancja czynna	80,0 mg
Methocel K100LV	9,5 mg

PL 207 776 B1 cd. tabeli

1	2
Avicel PH102	9,5 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa tabletki	180 mg
Kapsułka: HPMC nr 00
Powłoka korpusu kapsułki: EC: HPC 60:40	6,500 mg/cm²
Etyloceluloza	15,240 mg
Hydroksypropyloceluloza	10,160 mg
Cytrynian trietylu	2,298 mg
Ditlenek tytanu	7,756 mg
Talk	2,546 mg
Etanol	384,222 mg
Wieczko kapsułki niepowlekane

Sposób sporządzania:

Hydroksypropyloceluloza, etyloceluloza i cytrynian trietylu zostały rozpuszczone w etanolu i powstał y roztwór został dodany do zawiesiny ditlenku tytanu i talku w etanolu i zawiesina został a zhomogenizowana. Powstałą zawiesinę natryskiwano na korpusy kapsułek z HPMC w perforowanej powlekarce bębnowej w około 30°C w celu uzyskania powłoki o właściwej grubości. Powlekane kapsułki zostały napełnione granulatem i tabletką i zamknięte niepowlekanymi wieczkami tabletek. Test unoszenia się na powierzchni cieczy:

Kapsułka została umieszczona w cieczy w celu zbadania unoszenia się na powierzchni w 37°C, mieszanie wykonywano mieszadłem magnetycznym przy obrotach na minutę i obserwowano czas unoszenia się kapsułki na powierzchni cieczy.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna o zmodyfikowanym uwalnianiu, w postaci kapsułki, znamienna tym, że kapsułka zawiera:

- powleczony lub niepowleczony korpus kapsuł ki,

- powleczone lub niepowleczone wieczko kapsuł ki,

- co najmniej jedną tabletkę ,

- granulat zawierający substancję czynną, przy czym, co najmniej jedna część kapsułki jest powleczona powłoką nierozpuszczalną lub słabo rozpuszczalną w środowisku kwaśnym.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że tabletka zawiera substancję czynną.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, albo 2, znamienna tym, że substancja czynna jest wybrana spośród substancji czynnych posiadających obszar wchłaniania w górnej części przewodu żołądkowo-jelitowego.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, albo 2, znamienna tym, że substancja czynna jest wybrana spośród substancji czynnych z grup: leków przeciwko nadciśnieniu, substancji peptydomimetycznych, środków przeciwwrzodowych, leków przeciwbólowych, leków antypsychotycznych, leków antydepresyjnych, leków przeciwpadaczkowych, leków cytostatycznych, środków przeciwmigrenowych, substancji przeciwwirusowych, antybiotyków, środków przeciwzapalnych, leków uspokaja16

PL 207 776 B1 jących, środków przeciwcukrzycowych, leków antyhistaminowych, witamin, leków rozszerzających oskrzela, leków moczopędnych, środków hipolipemizujących, środków przeciwko otyłości.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że korpus i wieczko kapsułki są wykonane z hydroksypropylometylocelulozy.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że korpus kapsułki jest powleczony powłoką, która jest nierozpuszczalna w środowisku kwaśnym.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że wieczko kapsułki jest powleczone powłoką, która jest nierozpuszczalna w środowisku kwaśnym.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że korpus kapsułki jest powleczony powłoką, która jest słabo rozpuszczalna w środowisku kwaśnym.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że wieczko kapsułki jest powleczone powłoką, która jest słabo rozpuszczalna w środowisku kwaśnym.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że korpus kapsułki jest powleczony powłoką, która jest kombinacją polimerów rozpuszczalnych i nierozpuszczalnych w środowisku kwaśnym.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że wieczko kapsułki jest powleczone powłoką, która jest kombinacją polimerów rozpuszczalnych i nierozpuszczalnych w środowisku kwaśnym..
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 znamienna tym, że wieczko kapsułki jest powleczone powłoką, która jest lepiej rozpuszczalna niż powłoka korpusu kapsułki.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że korpus kapsułki jest powleczony powłoką, która jest lepiej rozpuszczalna niż powłoka wieczka kapsułki.
14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że korpus i wieczko kapsułki są powleczone taką samą powłoką.
15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że grubość powłoki korpusu jest taka sama, jak grubość powłoki wieczka.
16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że grubości powłok korpusu i wieczka kapsułki są różne.
17. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 znamienna tym, że powłoka korpusu kapsułki zawiera kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego.
18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że powłoka wieczka kapsułki zawiera kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego.
19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że powłoka korpusu kapsułki zawiera kombinację etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy.
20. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że powłoka wieczka kapsułki zawiera kombinację etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy.
21. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że powłoka korpusu kapsułki zawiera kombinację etylocelulozy i hydroksypropylocelulozy.
22. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że powłoka wieczka kapsułki zawiera kombinację etylocelulozy i hydroksypropylocelulozy.
23. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że korpus kapsułki jest powlekany, a wieczko kapsułki jest niepowlekane.
24. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że wieczko kapsułki jest powlekane, a korpus kapsułki jest niepowlekany.
25. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że granulat zawiera co najmniej jedną substancję lipofilową lub hydrofilową.
26. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, albo 25, znamienna tym, że granulat zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
27. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że granulat opcjonalnie zawiera wypełniacze, środki wiążące, środki rozsadzające, środki poślizgowe, środki smarne i zaróbki które zwiększają wchłanianie leków z przewodu żołądkowo-jelitowego.
28. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że skład tabletki jest taki sam, jak skład granulatu.
29. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że skład tabletki jest inny niż skład granulatu.

PL 207 776 B1
30. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że tabletka zawiera co najmniej jedną substancję lipofilową lub hydrofilową.
31. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 30, znamienna tym, że tabletka zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
32. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że tabletka opcjonalnie zawiera wypełniacze, środki wiążące, środki rozsadzające, środki poślizgowe, środki smarne i zaróbki które zwiększają wchłanianie leków z przewodu żołądkowo-jelitowego.
33. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że tabletka pozbawiona jest substancji czynnej.
34. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera jedną, dwie lub większą liczbę tabletek.
35. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 34, znamienna tym, że skład wszystkich tabletek jest taki sam.
36. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 34, znamienna tym, że skład tabletek jest różny.
37. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 34, znamienna tym, że tabletki zawierają różne substancje czynne.