ES2214546T3 - N-oxidos de aminoariloxazolidinona. - Google Patents

N-oxidos de aminoariloxazolidinona.

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ES2214546T3
ES2214546T3 ES96930676T ES96930676T ES2214546T3 ES 2214546 T3 ES2214546 T3 ES 2214546T3 ES 96930676 T ES96930676 T ES 96930676T ES 96930676 T ES96930676 T ES 96930676T ES 2214546 T3 ES2214546 T3 ES 2214546T3
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oxide
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Robert C. Gadwood
Bharat V. Kamdar
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Pharmacia and Upjohn Co
Upjohn Co
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Abstract

La presente invención provee compuestos de N-óxido de aminoariloxazolidinona. Estos compuestos son extremadamente solubles en agua que es útil en la preparación de las formulaciones farmacéuticas de estos compuestos. También se vuelven a convertir rápidamente en las aminas precursoras in vivo, haciéndolas útiles como profármacos de las aminas precursoras. Estos compuestos tienen actividad antibiótica comparable con las aminas precursoras. Son eficaces contra numerosos patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias aeróbicas gram positivas tales como estafilococos, estreptococos y enterococos de resistencia múltiple así como organismos anaeróbicos, tales como las especies Bacteroides spp. y Clostridia spp, y los organismos acidorresistentes tales como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium y Mycobacterium spp, y en organismos tales como Mycoplasma spp.

Description

N-óxidos de aminoariloxazolidinona.
Campo de la invención
La presente invención provee compuestos de N-óxido de aminoariloxazolidinona. Estos compuestos son extremadamente solubles en agua que es útil en la preparación de las formulaciones farmacéuticas de estos compuestos. También se vuelven a convertir rápidamente en las aminas precursoras in vivo, haciéndolas útiles como profármacos de las aminas precursoras.
Estos compuestos tienen actividad antibiótica comparable con las aminas precursoras. Son eficaces contra numerosos patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias aeróbicas gram positivas tales como estafilococos, estreptococos y enterococos de resistencia múltiple así como organismos anaeróbicos, tales como las especies Bacteroides spp. y Clostridia spp, y los organismos acidorresistentes tales como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium y Mycobacterium spp, y en organismos tales como Mycoplasma spp.
Antecedentes de la invención
Se conocen en la técnica una diversidad de compuestos antibióticos de oxazolidinonas. Por ejemplo, por favor véase lo siguiente:
El documento WO 95/07271, el 16 de marzo de 1995, "Substituted Oxazine and Thiazine Oxazolidinones Antimicrobials"; el documento WO 96/15130, publicado el 23 de mayo de 1996, "Bicyclic Oxazine and Thiazine Oxazolidinone Antibacterials", el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, "Phenyloxazolidinone Antimicrobials"; el documento WO 93/23384, publicado el 25 de noviembre de 1993, "Oxazolidinone Antimicrobials Containing Substituted Diazine Moieties"; el documento WO 90/02744, publicado el 22 de marzo de 1990; la patente de estados unidos nº 5.164.510; la patente de Estados Unidos nº 5.225.565; la patente de Estados Unidos nº 5.182.403; "5'-Indolinyl-5\beta-Aminomethyloxazolidinin-2-ones", el documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, "Oxazolidinone Derivatives and Pharmaceutical Compositions Containing Them"; el documento WO 93/09103, publicado el 13 de mayo de 1993, "Substituted Aryl and Heteroaryl-Phenyloxazolidinones"; el documento WO 95/14684, publicado el 1 de junio de 1995, "Esters of Substituted Hydroxyacetyl-Piperazine Phenyl Oxazolidinones"; el documento PCT/US96/05202, presentado el 18 de abril de 1996, "Spirocyclic and Bicyclic Diazinyl and Carbazinyl Oxazolidinones"; las patentes de Estados Unidos números 5.231.188 y 5.247.090, "Tricyclic [6,6,5]-Fused Oxazolidinone Antibacterial Agents;" el documento WO 96/23788, publicado el 8 de agosto de 1996, "Hetero-Aromatic Ring Substituted Phenyloxazolidinone Antimicrobials;" y el documento WO 94/13649, publicado el 23 de junio de 1994, "Tropone-Substituted Phenyloxazolidinone Antibacterial Agents."
En ningún lugar estas patentes, solicitudes o publicaciones enseñan o sugieren compuestos de N-óxido oxazolidinona.
Información sobre los antecedentes
La patente de estados Unidos nº 4.722.928 describe los derivados de profármacos de N-óxidos de analgésicos de 3-hidroximorfinanos y morfinanos parciales, agonistas antagonistas y antagonistas narcóticos que son entidades terapéuticas útiles proporcionando una biodisponibilidad potenciada de estos compuestos a partir de las formas de dosificación administradas oralmente. En contraste, no hay cambio en la biodisponibilidad de los compuestos de N-óxidos de la presente invención.
Esta patente además establece que no hay forma de predecir exactamente que estructura de profármacos será adecuada para un fármaco particular. Un derivado que puede trabajar bien para un fármaco puede no hacerlo así para otro. Las diferencias en la absorción, metabolismo, distribución, y excreción entre los fármacos no permite las generalizaciones a hacer sobre el diseño de los profármacos.
Chemical Abstracts 118: 147331y (1993) describe los profármacos de N-óxido de antracenoamina anticancerosos con baja citotoxicidad que se biorreducen en el tejido neoplásico anaeróbico a los agentes anticancerosos de amina citotóxicos. No hay indicios de que los profármacos de N-óxidos se puedan biorreducir en el tejido normal. Estos compuestos son también potencialmente útiles contra las infecciones por bacterias anaeróbicas y por protozoos.
L. H. Patterson, "Rationale for the use of aliphatic N-oxides of cytotoxic anthraquinones as prodrug DNA binding agents: a new class of bioreductive agent," Cancer and Metastasis Review 12: 119-134 (1993) describe que dichos N-óxidos no son intriínsecamente citotóxicos. Además indica que las investigaciones en el destino de la administración de los N-óxidos a los animales muestran que, en general, los N-óxidos alifáticos son estables in vivo y se recuperan cuantitativamente después de la dosificación intravenosa. Por lo tanto, el artículo concluye que parecería que los N-óxidos alifáticos no se metabolizan en el tejido oxigenado en ningún grado significativo. En contraste, los compuestos de N-óxidos alifáticos de la presente invención se reducen sorprendentemente e inesperadamente otra vez a la amina precursora muy rápidamente in vivo.
El problema en la técnica es la dificultad de formular los compuestos de la amina precursora para uso intravenoso e inyectable. Los compuestos de N-óxidos de la presente invención tienen alta solubilidad en agua y se formulan fácilmente en vehículos acuosos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona particularmente:
Un compuesto de fórmula I
1
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que Q^{1} es:
a)
2
b)
3
c)
4
d)
5
en las que Z^{1} es:
a) -CH_{2}-, o
b) -CH(R^{5})-CH_{2}-;
en la que Z^{2} es
a) -O_{2}S-,
b) -O-, o
c) -N(R^{8})-;
en las que Z^{3} es
a) -O_{2}S-, o
b) -O-;
en la que A^{1} es
a) H-, o
b) CH_{3}-;
en las que A^{2} es
a) H-,
b) HO-;
c) CH_{3}CO_{2}-,
d) CH_{3}-,
e) CH_{3}O-,
f) R^{2}O-CH_{2}-C(O)-NH-,
g) R^{3}O-C(O)-NH-,
h) R^{4}-C(O)-NH-,
i) alquil (C_{1}-C_{2})-O-C(O)-, o
j) HO-CH_{2}-; o
A^{1} y A^{2} tomados juntos son:
a)
6
b) o= ;
en la que R^{1} es:
a) -CHO,
b) -COCH_{3},
c) -COCHCl_{2},
d) -COCHF_{2},
e) -CO_{2}CH_{3},
f) -SO_{2}CH_{3}, o
g) -COCH_{2}OH,
en la que R^{2} es:
a) H-,
b) CH_{3}-
c) fenil-CH_{2}-, o
d) CH_{3}C(O)-;
en la que R^{3} es:
a) alquil (C_{1}-C_{3})-, o
b) fenil-;
en la que R^{4} es:
a) H-,
b) alquilo (C_{1}-C_{4}),
c) aril -(CH_{2})_{p},
d) ClH_{2}C-,
e) Cl_{2}HC-,
f) FH_{2}C-,
g) F_{2}HC-, o
h) cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
en la que R^{5} es:
a) H-, o
b) alquilo (C_{1}-C_{3});
en la que R^{6} es:
a) H-, o
b) HOH_{2}C-;
en la que R^{7} es:
a) H-, o
b) H_{3}C-;
en la que R^{8} es:
a) R^{2}-O-C(R_{10})(R_{11})-C(O)-,
b) R^{3}O-C(O)-,
c) R^{4}-C(O)-,
d)
7
e)
8
f) H_{3}C-C(O)-(CH_{2})_{2}C(O)-;
g) R^{9}-SO_{2}-,
h)
9
i) R^{12}-NH-C(O)-;
en la que R^{9} es:
a) -CH_{3},
b) -CH_{2}Cl,
c) -CH_{2}CH=CH_{2},
d) arilo, o
e) -CH_{2}CN;
en la que R^{10} y R^{11} son independientemente:
a) H-,
b) CH_{3}-; o
R^{10} y R^{11} tomados juntos son -CH_{2}-CH_{2}-;
en la que R^{12} es -(CH_{2})_{p}-arilo;
en la que R^{13} es
a) R^{2}-O-C(R_{10})(R_{11})-C(O)-,
b) R^{3}O-C(O)-,
c) R^{4}-C(O)-,
d) R^{9}-SO_{2}-, o
e) R^{12}-NH-C(O)-;
en la que m es cero (0) o uno (1);
en la que n es uno (1) a tres (3), inclusive;
en la que p es cero (0) o uno (1);
en la que arilo es fenilo sustituido con cero (0) o uno (1) de los siguiente:
a) -F,
b) -Cl,
c) -OCH_{3},
d) -OH,
e) -NH_{2},
f) -alquil (C_{1}-C_{4}),
g) -O-C(O)-OCH_{3},
h) -NO_{2}, o
i) -CN;
con las siguientes condiciones:
1) en el resto de fórmula II, Z^{1} es -CH(R^{5})-CH_{2}- en el que R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{3}), solamente cuando n es uno (1), A^{1} es H y A^{2} es R^{2}O-CH_{2}-C(O)-NH-, R^{3}O-C(O)-NH-, o R^{4}O-C(O)-NH-; y
2) en el resto de fórmula II, cuando Z^{1} es -CH_{2}-, n es uno (1).
La presente invención más particularmente proporciona:
El compuesto de la reivindicación 1 en el que Q^{1} es el resto de fórmula II;
El compuesto de la reivindicación 1 en el que Q^{1} es el resto de fórmula III;
El compuesto de la reivindicación 1 en el que Q^{1} es el resto de fórmula IV;
El compuesto de la reivindicación 1 en el que Q^{1} es el resto de fórmula V;
El compuesto de la reivindicación 1 en el que uno de X^{1} y X^{2} es -H y el otro es -F o en el que X^{1} es -F y X^{2} es -F; y
El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1} es acetilo.
Los compuestos de la presente invención se nombran según el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS.
El contenido en átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que designa el mínimo y máximo numero de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo C_{i}-C_{j} indica un resto de átomos carbonos entre número entero "i" y el número entero "j", inclusive. Así que, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{3}) se refiere a alquilo de uno a tres átomos de carbono, inclusive o metilo, etilo, propilo e isopropilo, formas lineales y ramificadas de los mismos.
En la presente solicitud, se pueden usar las abreviaturas que conocen los expertos en la técnica, tales como "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, y "Et" para etilo.
Los siguientes esquemas I-IX describen la preparación de los compuestos de aminas precursoras, que son los compuestos de partida a partir de los que se preparan los compuestos de N-óxidos de la presente invención. Todos los compuestos de partida se preparan mediante los procedimientos descritos en estos esquemas o mediante los procedimientos análogos a ellos, que conocerían bien los expertos en la química orgánica. Las siguientes solicitudes y publicaciones que describen y ejemplifican adicionalmente estos procedimientos se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia: el documento WO 95/07271, publicado el 16 de marzo de 1995; el documento WO 96/15130, publicado el 23 de mayo de 1996; el documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995; el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996; el documento WO 93/23384, publicado el 25 de noviembre de 1993; el documento WO 95/4684, publicado el 1 de junio de 1995; y el documento PCT/US96/05202, presentado el 18 de abril de 1996.
En el texto más adelante correspondiente a estos esquemas, la fórmula del margen izquierdo corresponde a un resto específico Q^{2} en los esquemas y las otras variables se definen con X^{1} y X^{2} más a menudo siendo hidrógeno o flúor y R^{1} más a menudo siendo -COCH_{3}, para propósitos de ejemplo solamente.
Esquema I
I-A
Usando los procedimientos del documento WO 95/07271, publicado el 16 de marzo de 1995, página 21, línea 33 hasta la página 23, línea 32 para la preparación del sulfuro intermedio y después la oxidación a la sulfona usando los procedimientos generales del documento WO 95/07271, publicado el 16 de marzo de 1995, página 15, línea 32 hasta la página 16, línea 14.
I-B
Usando los procedimientos descritos en el documento WO 95/07271, publicado el 16 de marzo de 1995, página 21, línea 33, hasta la página 23, línea 32, pero sustituyendo la tiazolidinina por la oxazolidina.
Esquema II
II-A
Usando los procedimientos generales del documento WO 95/07271, publicado el 16 de marzo de 1995, página 12, línea 31 hasta la página 16, línea 14.
II-B
Usando los procedimientos generales del documento WO 95/07271, publicado el 16 de marzo de 1995, página 12, línea 31 hasta la página 16, línea 14, pero sustituyendo la tiomorfolina por la 2-metiltiamorfolina. La 2-metiltiomorfolina se prepara según el procedimiento de Gallego y col., J. Org. Chem., 1993, 58, 3905-11.
II-C
Usando los procedimientos generales del documento WO 96/15130, publicado el 23 de mayo de 1996, los ejemplos 2 y 3 en página 14, línea 24, hasta la página 17, línea 21.
Esquema III
III-A
Usando los procedimientos generales del documento WO 95/07271, publicado el 16 de marzo de 1995, página 19, línea 6, hasta la página 21, línea 13; y la página 23, línea 33, hasta la página 24, línea 35.
III-B
Usando los procedimientos generales del documento WO 96/15130, publicado el 23 de mayo de 1996, ejemplo 1 en la página 12, línea 1, hasta la página 14, línea 22.
Esquema IV
IV-A
Usando los procedimientos generales del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 20, línea 27 hasta la página 22, línea 5 pero sustituyendo la piperidina por la azetidina.
IV-B
Usando los procedimientos del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, ejemplo 11 en la página 53, línea 32, hasta la página 56, línea 3, pero sustituyendo la 1-(difenilmetil)-3-azetidinona en lugar de la 1-bencil-3-pirrolidinona. La 1-(difenilmetil)-3-azetidinona se puede preparar mediante el procedimiento de Chatterjee, y col, Synthesis, 1973, 153-4.
IV-C
A partir de IV-B usando el procedimiento general del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, página 56, línea 4, hasta la línea 17.
IV-D
A partir de IV-C usando el procedimiento general del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 28, línea 26, hasta la página 29, línea 5.
IV-E
Usando los procedimientos generales del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, ejemplo 2 en la página 33, línea 4, hasta la página 36, línea 22.
IV-F
Partiendo de IV-E, y usando los procedimientos bien conocidos para acetilación; por ejemplo, anhídrido acético y trietilamina en un disolvente adecuado.
IV-G
Usando los procedimientos generales del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, ejemplo 7 en la página 43, línea 36, hasta la página 47, línea 28.
IV-H
Usando los procedimientos generales del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, ejemplo 6 en la página 40, línea 31, hasta la página 43, línea 34.
IV-I
Usando los procedimientos del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, ejemplo 1 en la página 29, línea 25, hasta la página 33, línea 2.
IV-J
En el que R^{2} es H; usando el procedimiento descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, ejemplos 12 y 13 en la página 56, línea 19 hasta la página 59, línea 4, pero sustituyendo el clorhidrato de 3-acetilamonoazetidina en lugar de clorhidrato de 3-(trifluoroacetilamino)pirriolidina. El clorhidrato de 3-acetilaminoazetidina se prepara mediante el procedimiento de Nisato, y col., J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 961-3.
IV-J
En el que R^{2} es metilo; usando el procedimiento descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, los ejemplos 12, 13 y 14 en la página 56, línea 19 hasta la página 59, línea 27, pero sustituyendo el clorhidrato de 3-acetilamonoazetidina en lugar de clorhidrato de 3-(trifluoroacetilamino)pirriolidina y sustituyendo el cloruro de metoxiacetilo en lugar de cloruro de benciloxiacetilo.
IV-J
En el que R^{2} es bencilo; usando el procedimiento descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, los ejemplos 12, 13 y 14 en la página 56 línea 19 hasta la página 59, línea 27, pero sustituyendo el clorhidrato de 3-acetilamonoazetidina en lugar de clorhidrato de 3-(trifluoroacetilamino)pirriolidina.
IV-J
En el que R^{2} es acetilo; usando el procedimiento descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, los ejemplos 12, 13 y 14 en la página 56 línea 19 hasta la página 59 línea 27, pero sustituyendo el clorhidrato de 3-acetilamonoazetidina en lugar de clorhidrato de 3-(trifluoroacetilamino)pirriolidina y sustituyendo el cloruro de acetoxiacetilo en lugar de cloruro de benciloxiacetilo.
IV-K
En el que R^{3} es metilo, etilo, propilo, o fenilo; usando el procedimiento descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, los ejemplos 12, 13 y 14 en la página 56 línea 19 hasta la página 59 línea 27, pero sustituyendo el clorhidrato de 3-acetilamonoazetidina en lugar de clorhidrato de 3-(trifluoroacetilamino)pirriolidina y sustituyendo el cloroformiato de metilo, etilo, propilo, o fenilo en lugar de cloruro de benciloxiacetilo.
IV-L
En el que R^{4} es hidrógeno, usando el procedimiento descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, los ejemplos 12, 13 y 14 en la página 56 línea 19 hasta la página 59 línea 27, pero sustituyendo el clorhidrato de 3-acetilamonoazetidina en lugar de clorhidrato de 3-(trifluoroacetilamino)pirriolidina y sustituyendo el formiato de metilo en lugar de cloruro de benciloxiacetilo.
IV-L
En el que R^{4} es todos los otros enumerados; usando el procedimiento descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, los ejemplos 12, 13 y 14 en la página 56 línea 19 hasta la página 59 línea 27, pero sustituyendo el clorhidrato de 3-acetilamonoazetidina en lugar de clorhidrato de 3-(trifluoroacetilamino)pirriolidina y sustituyendo el cloruro de ácido adecuado en lugar de cloruro de benciloxiacetilo.
IV-M
Usando los procedimientos generales del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 1, las etapas 2 hasta 7, en la página 30, línea 14 hasta la página 33, línea 2, pero sustituyendo el N-bencilazetidina-3-carboxilato de metilo en lugar de 1-(difenilmetil)-3-metoxiazetidina. El N-bencilazetidina-3-carboxilato de metilo se puede preparar mediante el procedimiento de Mason, y col, EP 169602 A1.
IV-N
Partiendo de IV-M y usando los procedimientos generales del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 22, línea 11 hasta la línea 20.
Esquema V
V-A
Usando el procedimiento del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 20, el ejemplo 1, pero usando la pirrolidina en lugar de la piperidina.
V-B
Usando los procedimientos del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 11 en la página 53, línea 32, hasta la página 56, línea 3.
V-C
A partir de V-B, siguiendo el procedimiento del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, página 56, líneas 4 hasta 17.
V-D
A partir de V-C, siguiendo el procedimiento del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 28, línea 26 hasta la página 29, línea 5.
V-E
Usando los procedimientos descritos en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 10 en la página 50, línea 25, hasta la página 53, línea 30. O partir de V-C mediante reducción usando los procedimientos bien conocidos en la técnica tal como borohidruro de sodio en metanol.
V-F
A partir de V-E, usando los procedimientos de acetilación habituales; por ejemplo anhídrido acético en piridina.
V-G
Como se describe en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, ejemplo 7 en la página 43, línea 36, hasta la página 47, línea 28 pero sustituyendo el clorhidrato de 1-(difenilmetil)-3-metil-3-azetidinol por el clorhidrato de 1-bencil-3-metil-3-pirrolidinol. El clorhidrato de 1-bencil-3-metil-3-pirrolidinol se puede preparar a partir de 1-bencil-3-pirrolidinona mediante los procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, la reacción con bromuro de matilmagnesio y tratamiento del producto con un equivalente de ácido clorhídrico. La 1-bencil-3-pirrolidinona está comercialmente disponible.
V-H
Usando los procedimientos generales del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 6 en la página 40, línea 31 hasta la página 43, línea 34, pero sustituyendo clorhidrato de 1-bencil-3-metil-3-pirrolidinol (preparado como se ha descrito anteriormente) en lugar de clorhidrato de 1-(difenilmetil)-3-metil-3-azetidinol.
V-I
Como se ha descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 1 en la página 29, línea 25, hasta la página 33, línea 2, pero sustituyendo 1-(difenilmetil)-3-azetidinol por 1-bencil-3-pirrolidinol comercialmente disponible.
V-J
En el que R^{2} es H y R^{5} es H; usando el procedimiento descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, los ejemplos 12, y 13 en la página 56, línea 19 hasta la página 59, línea 4;
V-J
En el que R^{2} es metilo y R^{5} es H; usando el procedimiento descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 12 en la página 56, línea 19 hasta la página 58, línea 27, pero sustituyendo el cloruro de benciloxiacetilo por cloruro de metoxiacetilo.
V-J
En el que R^{2} es bencilo y R^{5} es H; usando el procedimiento descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 12 en la página 56, línea 19 hasta la página 58, línea 27.
V-J
En el que R^{2} es acetilo y R^{5} es H; usando el procedimiento descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 12 en la página 56, línea 19 hasta la página 58, línea 27, pero sustituyendo el cloruro de benciloxiacetilo por cloruro de acetoxiacetilo.
V-J
En el que R^{2} es H y R^{5} es metilo; usando los procedimientos descritos en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 15 en la página 62, líneas 5-28.
V-J
En el que R^{2} es bencilo y R^{5} es metilo; usando los procedimientos descritos en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 15, etapa 1, en la página 62, líneas 5-19.
V-J
En el que R^{2} es metilo o acetilo y R^{5} es metilo; usando los procedimientos descritos en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 15, etapa 1, en la página 62, líneas 5-19, sustituyendo cloruro de benciloxiacetilo por cloruro de metoxiacetilo o cloruro de acetoxiacetilo.
V-J
En el que R^{5} es otro alquilo; usando los procedimientos generales descritos anteriormente pero sustituyendo las otras 4-alquil-3-aminopirrolidinas en lugar de la 3-amino-4-metilpirrolidina.
V-K
En el que R^{3} es metilo, etilo, propilo o fenilo y R^{5} es H; usando el procedimiento descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 12, en la página 56, línea 19 hasta la página 58, línea 27 pero sustituyendo el cloruro de benciloxiacetilo por cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de propilo, o fenilcloroformiato de fenilo.
V-K
En el que R^{3} es metilo, etilo, propilo o fenilo y R^{5} es metilo; mediante la reacción de (S)-(N)-[[[3-fluoro-4-(3-amino-4-metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida con el cloroformiato apropiado. La amina anterior se prepara según los procedimientos del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 14, las etapas 1-8, en la página 56, línea 6 hasta la página 61, línea 29.
V-K
En el que R^{5} es otro alquilo; a partir de la amina apropiada y cloroformiato. La amina se prepara según los procedimientos del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 14, las etapas 1-8, en la página 59, línea 6 hasta la página 61, línea 29, pero partiendo de otras 3-alquil-4-aminopirrolidinas en lugar de 4-amino-3-metilpirrolidina.
V-L
En el que R^{4} es H y R^{5} es H, usando el procedimiento descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 12 en la página 56, línea 19 hasta la página 58, línea 27, pero sustituyendo el formiato de metilo en lugar del cloruro de benciloxiacetilo.
V-L
En el que R^{4} es todos los otros enumerados y R^{5} es H; usando el procedimiento del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 12 en la página 56, línea 19 hasta la página 58, línea 27, pero sustituyendo el cloruro de ácido apropiado en lugar del cloruro de benciloxiacetilo.
V-L
En el que R^{4} es H y R^{5} es metilo; mediante la reacción de ácido fórmico y diciclohexilcarbodiimida. La amina requerida se prepara según los procedimientos del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 14, las etapas 1-8, en la página 59, línea 6 hasta la página 61, línea 29.
V-L
En el que R^{4} es todos los otros enumerados y R^{5} es metilo; mediante la reacción de (S)-(N)-[[[3-fluoro-4-(3-amino-4-metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida con el cloruro de ácido apropiado. La amina requerida se prepara según los procedimientos del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 14, las etapas 1-8, en la página 56, línea 6 hasta la página 61, línea 29.
V-L
En el que R^{5} es otro alquilo; usando los procedimientos anteriores, pero partiendo de otras 3-alquil-4-aminopirrolidinas en lugar de la 4-amino-3-metilpirrolidina.
V-M
Usando el procedimiento general del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 22, líneas 6 hasta 12, 5, pero, utilizando el éster metílico del ácido pirrolidina-3-carboxílico en lugar de éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico. El éster metílico del ácido pirrolidina-3-carboxílico se prepara mediante el procedimiento de Morgans, y col., Tetrahedron Lett., 1979, 1959.
V-N
A partir de V-M, usando el procedimiento general del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 22, líneas 12 hasta 20.
Esquema VI
VI-A
Usando los procedimientos generales del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 20, línea 27, hasta la página 22, línea 5.
VI-B
Usando el procedimiento del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 22, línea 21 hasta la página 26.
VI-C
A partir de VI-B, usando el procedimiento del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 22, línea 27 hasta 35.
VI-D
A partir de VI-C, usando el procedimiento del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 28, línea 26 hasta la página 29, línea 5.
VI-E
A partir de VI-C por reducción mediante los procedimientos habituales conocidos en la técnica; por ejemplo, borohidruro de sodio en metanol.
VI-F
A partir de VI-E mediante los procedimientos habituales conocidos en la técnica; por ejemplo, anhídrido acético y trietilamina.
VI-G
Usando los procedimientos del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 7, página 43, línea 36 hasta la página 47, línea 28, pero sustituyendo la 3-hidroxi-3-metilazetidina por 4-hidroxi-4-metilpiperidina comercialmente disponible.
VI-H
Usando los procedimientos del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 20, línea 27 hasta la página 22, línea 5, pero sustituyendo la 4-metoxi-4-metilpiperidina en lugar de la piperidina. La 4-metoxi-4-metilpiperidina se puede preparar según el procedimiento de McManus, y col, J. Med Chem., 1965, 8, 766-776.
VI-I
Usando los procedimientos del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 20, línea 27 hasta la página 22, línea 5, pero sustituyendo la piperidina por la 4-metoxi-4-metilpiperidina. La 4-metoxi-4-metilpiperidina se puede preparar mediante el procedimiento de McManus, y col, J. Med Chem., 1965, 8, 766-776.
VI-J
En el que R^{2} = H; preparado mediante la reacción de (S)-(N)-[[3-[4-(4-aminopiperidinil)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (preparada según los procedimientos del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 22, línea 36 hasta la página 23, línea 24) con cloruro de acetoxiacetilo y trietilamina seguido de hidrólisis del grupo acetoxi con carbonato potásico metanólico.
VI-J
En el que R^{2} = metilo; preparado mediante la reacción del material de partida de VI-J (R^{2} = H) con cloruro de metoxiacetilo y trietilamina.
VI-J
En el que R^{2} = bencilo; preparado mediante la reacción del material de partida de VI-J (R^{2} = H) con cloruro de benciloxiacetilo y trietilamina.
VI-J
En el que R^{2} = acetilo; preparado mediante la reacción del material de partida de VI-J (R^{2} = H) con cloruro de acetoxiacetilo y trietilamina.
VI-K
En el que R^{3} = metilo, etilo, propilo, o fenilo; preparado mediante la reacción del material de partida de VI-J (R^{2} = H) con cloroformiato de metil-, etilo, propilo o fenilo.
VI-L
En el que R^{4} = H; mediante la reacción del material de partida de VI-J (R^{2} = H) con formiato de metilo.
VI-L
En el que R^{4} = todos los otros enumerados; mediante la reacción del material de partida de VI-J (R^{2} = H) con el cloruro de ácido apropiado.
VI-M
Usando el procedimiento del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 22, línea 6 hasta la línea 12.
VI-N
Usando el procedimiento del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 22, líneas 12 hasta la 20.
Esquema VII
VII-A
Usando los procedimientos generales del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 20, línea 27 hasta la página 22, línea 5, pero sustituyendo la azepina comercialmente disponible en lugar de piperidina.
VII-B
Usando el procedimiento del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 22, línea 21 hasta la línea 26, pero sustituyendo el 1,4-dioxo-8-aza-espiro[4.5]decano por el 1,4-dioxo-8-aza-espiro[4.6]undecano. El 1,4-dioxo-8-aza-espiro[4.6]undecano se puede preparar mediante el procedimiento de R. A. Johnson, y col., J. Org. Chem., 1968, 33, 3187-3195.
VII-C
A partir de VII-B, siguiendo el procedimiento del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, página 56, líneas 4 hasta la 17.
VII-D
A partir de VII-C, usando el procedimiento del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 28, línea 26, hasta la página 29, línea 5.
VII-E
Preparado a partir de VII-C, por reducción mediante los procedimientos habituales conocidos en la técnica, por ejemplo, borohidruro de sodio en metanol.
VII-F
Preparado a partir de VII-E, mediante los procedimientos conocidos en la técnica; por ejemplo, anhídrido acético y trietilamina.
VII-G
Usando los procedimientos del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 7, página 43, línea 36 hasta la página 47, línea 28, pero sustituyendo la 3-hidroxi-3-metilazetidina por la 4-hidroxi-4-metilazepina. La 4-hidroxi-4-metilazepina se puede preparar mediante el procedimiento pf Grob, y col, Helv. Chim. Acta, 1962, 45, 1823-1830.
VII-H
Usando los procedimientos del documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 6, página 40, línea 31 hasta la página 43, línea 34, pero sustituyendo el 1-bencil-4-metil-4-azepinol en lugar de clorhidrato de 1-(difenilmetil)-3-metil-3-azetidinol. El 1-bencil-4-metil-4-azepinol se puede preparar mediante la reacción de bromuro de metilmagnesio con 1-bencil-4-azepinona. La 1-bencil-4-azepinona se puede preparar mediante el procedimiento de Casy, y col., J. Chem. Soc. 1964, 5130-5132.
VII-I
Como se describe en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 1, en la página 29, línea 25 hasta la página 33, línea 2, pero sustituyendo 1-(difenilmetil)-3-azetidinol por 1-bencil-4-azepinol. El 1-bencil-4-azepinol se puede preparar mediante el procedimiento de S. Sakanoue, y col., Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 2981-2985.
VII-J
En el que R^{2} es H; usando el procedimiento descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, los ejemplos 12 y 13, página 56, línea 19, hasta la página 59, línea 4, pero sustituyendo la 4-(trifluoroacetilamino)azepina en lugar de la 3-(trifluoroacetilamino)pirrolidina. La 4-(trifluoroacetilamino)pirrolidina se puede preparar mediante la reacción de la 1-bencil-4-azepinamina con anhídrido trifluoroacético en un disolvente adecuado tal como cloroformo, seguido de la eliminación del grupo protector de bencilo mediante la hidrogenólisis usando paladio sobre carbono como catalizador en un disolvente tal como acetato de etilo. La 1-bencil-4-azepinamina se puede preparar mediante el procedimiento de Morosawa, y col., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1958, 31, 418-422.
VII-J
En el que R^{2} es metilo; usando el procedimiento descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 12, página 56, línea 19 hasta la página 58, línea 27, pero sustituyendo la 4-(trifluoroacetilamino)pirrolidina por 4-(trifluoroacetilamino)azepina y sustituyendo el cloruro de metoxiacetilo en lugar de cloruro de benciloxiacetilo.
VII-J
En el que R^{2} es bencilo; usando el procedimiento descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 12, página 56, línea 19 hasta la página 58, línea 27, pero sustituyendo la 4-(trifluoroacetilamino)pirrolidina por la 4-(trifluoroacetilamino)azepina.
VII-J
En el que R^{2} es acetilo; usando el procedimiento descrito en el documento WO 96/13502, publicado el 9 de mayo de 1996, el ejemplo 12, página 56, línea 19 hasta la página 58, línea 27, pero sustituyendo la 4-(trifluoroacetilamino)pirrolidina por la 4-(trifluoroacetilamino)azepina y sustituyendo el cloruro de acetoxiacetilo en lugar de cloruro de benciloxiacetilo.
VII-K
En el que R^{3} es metilo, etilo, propilo, o fenilo; preparado mediante la reacción de (S)-(N)-[[3-[4-(4-aminoazepinil)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (preparada como un intermedio en la síntesis de VII-J) con el cloroformiato apropiado y trietilamina en cloroformo.
VII-L
En el que R^{4} es H; preparado mediante la reacción de (S)-(N)-[[3-[4-(4-aminoazepinil)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (preparada como un intermedio en la síntesis de VII-J) con el ácido fórmico según el procedimiento general del documento WO 93/23384, publicado el 25 de noviembre de 1993, página 23, líneas 4-17.
VII-L
En el que R^{4} es todos los otros; preparado mediante la reacción de (S)-(N)-[[3-[4-(4-aminoazepinil)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (preparada como un intermedio en la síntesis de VII-J) con el cloruro de ácido apropiado y trietilamina.
VII-M
Usando el procedimiento del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 22, línea 6 hasta la línea 12, pero sustituyendo el éster etílico del ácido azepina-4-carboxílico en lugar del éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico. El éster etílico del ácido azepidina-4-carboxílico se puede preparar a partir de ácido azepidina-4-carboxílico mediante los procedimientos normales conocidos en la técnica, por ejemplo, la reacción con etanol y ácido clorhídrico. El ácido azepina-4-carboxílico se puede preparar mediante el procedimiento de Krogsgaard-Larsen, y col., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1979, 14, 157-164.
VII-N
A partir de VII-M, usando el procedimiento general del documento WO 95/25106, publicado el 21 de septiembre de 1995, página 22, líneas 12 hasta la 20.
Esquema VIII
VIII-A
En el que R^{2} = H; según el procedimiento del documento WO 95/14684, publicado el 1 de junio de 1995, página 9, líneas 1-28.
VIII-A
En el que R^{2} = metilo; según los procedimientos generales del documento WO 93/23384, publicado el 25 de noviembre de 1993, página 19, líneas 26-33.
VIII-A
En el que R^{2} = bencilo; según el procedimiento del documento WO 95/14684, publicado el 1 de junio de 1995, página 9, líneas 1-14.
VIII-A
En el que R^{2} = acetilo; según el procedimiento del documento WO 95/14684, publicado el 1 de junio de 1995, página 28, líneas 24-35.
VIII-B
En el que R^{3} = Me, Et, Pr, o Ph; usando el procedimiento general del documento WO 93/23384, publicado el 25 de noviembre de 1993, página 23, líneas 19-28 y sustituyendo el cloroformiato de metilo, etilo, propilo, o fenilo según sea apropiado.
VIII-C
En el que R^{4} = H; usando los procedimientos generales del documento WO 93/23384, publicado el 25 de noviembre de 1993, página 23, líneas 4-17.
VIII-C
En el que R^{4} = todos los otros; usando los procedimientos generales del documento WO 93/23384, publicado el 25 de noviembre de 1993, página 23, líneas 19-28, y sustituyendo el cloroformiato de metilo por el cloruro de ácido apropiado.
VIII-D
Preparado según el procedimiento general encontrado en el documento WO 93/23384, publicado el 25 de noviembre de 1993, página 23, líneas 13-25.
VIII-E
Preparado según el procedimiento general del documento WO 93/23384, publicado el 25 de noviembre de 1993, página 23, líneas 13-25, pero sustituyendo el ácido 5-oxo-2-tetrahidrofuranocarboxílico en lugar del ácido (R)-tetrahidrofuranoico.
VIII-F
Preparado según el procedimiento del documento WO 93/23384, publicado el 25 de noviembre de 1993, página 18, línea 10-17.
VIII-G
Preparado a partir de N-[[[-3-[4-[3-fluoro-4-(1-piperazinil)]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y el cloruro de sulfonilo adecuado usando el procedimiento general del documento WO 93/23384, publicado el 25 de noviembre de 1993, página 23, líneas 19-28. Los cloruros de metilo, clorometilo, alilo, y arilsulfonilo sustituido están comercialmente disponibles. El cloruro de cianometilsulfonilo se puede preparar según el procedimiento de M. P. Sammes, y col., según el procedimiento de M. P. Sammes y col., J. Chem. Soc. (C)., 1971, 2151-2155.
VIII-H
Preparado a partir de N-[[[-3-[4-[3-fluoro-4-(1-piperazinil)]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y el cloruro de piperonilo usando el procedimiento general del documento WO 93/23384, publicado el 25 de noviembre de 1993, página 23, líneas 19-28. El cloruro de piperonilo está comercialmente disponible.
VIII-I
Preparado a partir de N-[[[-3-[4-[3-fluoro-4-(1-piperazinil)]fenil-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y el ácido carboxílico apropiado usando el procedimiento general del documento WO 95/14684, publicado el 1 de junio de 1995, página 10, líneas 4-17. Los ácidos están comercialmente disponibles.
VIII-J
Preparado a partir de N-[[[-3-[4-[3-fluoro-4-(1-piperazinil)]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y el isocianato apropiado. Los isocianatos requeridos están comercialmente disponibles.
Esquema IX
IX-A
En el que R^{2} = H; preparado según los procedimientos del documento PCT/US96/05202, presentado el 18 de abril de 1996, los ejemplos 1, 2 y 3, página 12, línea 11 hasta la página 15, línea 7.
IX-A
En el que R^{2} = metilo; preparado según los procedimientos generales del documento PCT/US96/05202, presentado el 18 de abril de 1996, el ejemplo 2, página 14, líneas 16-32, pero sustituyendo el cloruro de benciloxiacetilo por el cloruro de metoxiacetilo.
IX-A
En el que R^{2} = bencilo; preparado según los procedimientos del documento PCT/US96/05202, presentado el 18 de abril de 1996, el ejemplo 2, página 14, líneas 16-32.
IX-A
En el que R^{2} = acetilo; preparado según los procedimientos generales del documento PCT/US96/05202, presentado el 18 de abril de 1996, el ejemplo 2, página 14, líneas 16-32, pero sustituyendo cloruro de benciloxiacetilo por cloruro de acetoxiacetilo.
IX-B
Usando el procedimiento general del documento PCT/US96/05202, presentado el 18 de abril de 1996, el ejemplo 2, página 14, líneas 16-32, pero sustituyendo el cloruro de benciloxiacetilo por el cloroformiato adecuado.
IX-C
En el que R^{4} es H; preparado a partir de (S)-(N)-[[3-[4-(cis-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-il]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (documento PCT/US96/05202, presentado el 18 de abril de 1996, página 14, líneas 21-24) usando los procedimientos generales del documento WO 93/23384, publicado el 25 de noviembre de 1993, página 23, líneas 4-16.
IX-C
En el que R^{4} es todos los otros enumerados; usando el procedimiento general del documento PCT/US96/05202, presentado el 18 de abril de 1996, el ejemplo 2, página 14, líneas 16-32, pero sustituyendo el cloruro de ácido apropiado en lugar del cloruro de benciloxiacetilo.
IX-D
Usando el procedimiento general del documento PCT/US96/05202, presentado el 18 de abril de 1996, el ejemplo 2, página 14, líneas 16-32, pero sustituyendo el cloruro de sulfonilo apropiado en lugar del cloruro de benciloxiacetilo. Los cloruros de sulfonilo se pueden obtener como se ha descrito para VIII-G.
IX-E
Preparado a partir de (S)-(N)-[[3-[4-(cis-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-il]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (documento PCT/US96/05202, presentado el 18 de abril de 1996, página 14, líneas 21-24) y el ácido carboxílico apropiado usando los procedimientos generales del documento WO 93/23384, publicado el 25 de noviembre de 1993, página 18, líneas 10-17. Los ácidos carboxílicos apropiados están comercialmente disponibles.
IX-F
Preparado mediante la combinación de (S)-(N)-[[3-[4-(cis-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-il]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (documento PCT/US96/05202, presentado el 18 de abril de 1996, página 14, líneas 21-24) y el isocianato apropiado. Los ácidos isocianatos adecuados están comercialmente disponibles.
Procedimiento general
Los compuestos de esta invención se preparan mediante la oxidación de una amina precursora adecuada con cualquiera de una diversidad de agentes oxidantes. Los oxidantes adecuados incluyen ácido pertrifluoroacético, ácido metacloroperbenzoico (abreviadamente en inglés MCPBA), y monoperoxiftalato de magnesio (abreviadamente en inglés MMPP). Por ejemplo, la síntesis se muestra más adelante para el caso en el que Q^{1} es morfolina y el oxidante es MMPP.
10
La oxidación de cualquiera de las oxazolidinonas de los esquemas I-IX en los que Q^{2} es cualquiera de los otros grupos previamente descritos se lleva a cabo de manera similar.
Los esquemas X-XVIII muestran los compuestos de N-óxidos finales de la presente invención que se preparan a partir de las aminas precursoras de los esquemas I-IX, respectivamente, usando los procedimientos generales.
Será evidente por los expertos en la técnica que los procedimientos de síntesis descritos son meramente representativos por naturaleza y que los procedimientos de síntesis alternativos los conocen los expertos en la química orgánica.
Los compuestos de la presente invención tienen una ventaja sobre las aminas precursoras porque son extremadamente solubles en agua (véase la tabla 1 más adelante). Por ejemplo, el compuesto del ejemplo nº 2, tiene una solubilidad de 409 mg/ml. La amina precursora tiene una solubilidad en agua de solamente 3,7 mg/ml. Los compuestos de N-óxidos de la presente invención también mantienen todas las actividades in vitro e in vivo de las aminas precursoras. El aumento de solubilidad en agua hace a los compuestos de N-óxidos de la presente invención ideales para formulaciones intravenosas e inyectables.
TABLA 1 Datos de solubilidad para los N-óxidos y aminas precursoras
Número de ejemplo Amina precursora solubilidad (MG/ML) Solubilidad de N-óxidos (MG/ML)
1 4,2 348
2 3,7 534
3 0,28 12,9
6 0,031 1,1
Procedimiento para medir la solubilidad
En todos los estudios de solubilidad, se añade un exceso de compuesto a entre 0,5 y 1 ml de tampón fosfato 50 mM, pH 7, u otro vehículo de interés. Las muestras se tapan y se agitan mediante barras de agitación magnéticas durante 24 a 48 horas a temperatura ambiente. Las muestras se filtran, se centrifugan (800 x g) durante 5-10 minutos a través de unidades de filtro Millipore Ultrafree-MC de 0,22 micrómetros. El sobrenadante se analiza mediante bien UV o HPLC para cuantificar la concentración del fármaco. Los resultados del ensayo de solubilidad de los compuestos de la presente invención se proporcionan en la tabla 1 anterior.
Los compuestos de oxazolidinona de la presente invención tienen actividad útil contra una diversidad de microorganismos. La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención se valoran mediante los procedimientos de ensayos habituales tal como la determinación de la concentración mínima inhibitoria (abreviadamente en inglés MIC) mediante dilución en agar tal como se describe en "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria That Grow Aerobically" (abreviadamente en inglés MFT) publicado en enero de 1993 por el Comité Nacional de Patrones para Laboratorios Clínicos (abreviadamente en inglés NCCLS), 771 East Lancaster Avenue, Villanova, Pensilvania 19084, Estados Unidos. La actividad de los compuestos seleccionados de la presente invención contra Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae se muestran en la tabla 2.
TABLA 2 Actividad de los N-óxidos contra S. aureus y S. pneumoniae
Número de ejemplo MIC (\mug/ml) S. Aureus UC® 9213 MIC (\mug/ml) S. Pneumoniae UC® 9912
1 2 0,5
2 4 1
3 4 1
4 2 0,5
5 4 0,5
6 2 0,25
Como tal, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de infecciones microbianas en seres humanos u otros animales de sangre caliente mediante la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. El compuesto se administra en una composición farmacéutica oralmente, parenteralmente (tales como subcutáneamente o intravenosamente), o tópicamente. Preferiblemente, el compuesto se administra en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, más preferiblemente, entre aproximadamente 3,0 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día.
Se prefieren los siguientes compuestos de la presente invención (con remisiones a las fórmulas en los esquemas más adelante)
X-A R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,1-dioxotiazolidin-3-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
X-B R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-oxazolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XI-A R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XI-C R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(1S,4S)-2-tia-2,2-dioxo-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XII-A R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = F: N-óxido de (S)-N-[[3-[3,5-difluoro-4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XII-A R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XII-A R^{1}= COCH_{2}OH, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]hidroxiacetamida.
XII-A R^{1}= CHO, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]formamida.
XII-A R^{1}= CO_{2}CH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilcarbamato.
XII-A R^{1}= COCH_{2}Cl_{2}, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]dicloroacetamida.
XII-B R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XIII-C R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-oxo-1-azetidinili)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XIII-H R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-metoxi-3-metil-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XIII-K R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H, R^{3} = CH_{3}: N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(3-metoxicarbonil)amino]-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XIII-J R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H, R^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-[(hidroxiacetil)amino]-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XIV-E R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(3-hidroxipirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XIV-J R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H, R^{2}= H, R^{5}= CH_{3}: N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(cis-3-(hidroxiacetilamino)-4-metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XIV-K R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H, R^{3}= CH_{3}, R^{5}= CH_{3}: N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(trans-3-(metoxicarbo-
nilamino)-4-metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XV-B R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[3-[4-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida.
XV-D R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[3-[3-fluoro-4-(2-hidroximetil-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il]fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida.
XV-M R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido del éster etílico del ácido (S)-1-[4-[5-(acetilaminometil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluorofenil]piperidina-4-carboxílico.
XV-N R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[3-[3-fluoro-4-(4-hidroximetilpiperidin-1-il)fenil]-2-oxo-oxazolidinil-5-ilmetil]acetamida.
XVI-C R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-N-[3-[3-fluoro-4-(4-oxoazepin-1-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida.
XVII-B R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = H, X^{2} = H, R^{3} = CH_{3}: N-óxido del éster metílico del ácido (S)-4-(4-(5-((acetilamino)metil)-2-oxo-3-oxazolidinil)fenil)-1-piperazinacarboxílico.
XVII-B R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H, R^{3} = CH_{2}CH_{3}: N-óxido del éster etílico del ácido (S)-4-(4-(5-((acetilamino)metil)-2-oxo-3-oxazolidinil)-2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxílico.
XVIII-A R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H, R^{2} = H: N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-[4-(cis-3-(hidroxiacetil-3,7-diazabiciclo[3.3.0]-octan-7-il]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XVIII-C R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H, R^{4} = ciclopropilo: N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-[4-(cis-3-[(ciclopropil)carbonil]-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-il]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XVIII-D R^{1}= COCH_{3}, X^{1} = F, X^{2} = H, R^{9} = CH_{3}: N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-[4-(cis-3-(metilsulfonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-il]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XVII-A R^{1}= COCH_{3}, R^{2} = H, X^{1}= X^{2} = F: N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XVII-A R^{1}= COCH_{3}, R^{2} = H, X^{1}= F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
XVII-B R^{1}= COCH_{3}, R^{3} = CH_{3}, X^{1} = X^{2} = F: N-óxido del éster metílico del ácido (S)-4-[4-[5-((acetilamino)metil)-2-oxo-3-oxazolidinil)-2,6-difluorofenil]-1-piperazinacarboxílico.
XVII-B R^{1}= COCH_{3}, R^{3} = CH_{3}, X^{1} =F, X^{2} = H: N-óxido del éster metílico del ácido (S)-4-[4-[5-[(acetilamino)metil)-2-oxo-3-oxazolidinil)-2-fluorofenil]-1-piperazinacarboxílico.
Los siguientes compuestos de la presente invención (con remisiones a las fórmulas en los esquemas más adelante) son los que más se prefieren:
XII-A R^{1}= COCH_{3}, X^{1}= X^{2} = F: N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3,5-difluoro-4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
XII-A R^{1}= COCH_{3}, X^{1}= F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
XVII-A R^{1}= COCH_{3}, R^{2} = H, X^{1}= X^{2} = F: N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
XVII-A R^{1}= COCH_{3}, R^{2} = H, X^{1}= F, X^{2} = H: N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
XIIIV-B R^{1}= COCH_{3}, R^{3} = CH_{3}, X^{1}= X^{2} = F: N-óxido del éster metílico del ácido (S)-(N)-[4-[4-[5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2,6-difluorofenil]-1-piperazinacarboxílico;
XIIIV-B R^{1}= COCH_{3}, R^{3} = CH_{3}, X^{1}= F, X^{2} = H: N-óxido del éster metílico del (S)-(N)-[4-[4-[5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2-fluorofenil]-1-piperazinacarboxílico.
Descripción de las realizaciones preferidas Ejemplo 1 N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
11
(S)-(N)-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida (VIII-A, R^{1}= COCH_{3}, R^{2} = H, X^{1}= F, X^{2} = H) (11,8 g) se disuelve en 200 ml de metanol. Se añade ácido monoperoxiftálico, hexahidrato de la sal magnésica (80% de pureza, 18,5 g) y la suspensión resultante se agita a 25ºC durante dos horas. Se filtra la reacción y el filtrado se concentra para producir un sólido blanco. Este sólido se cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 20% en cloroformo como eluyente para producir el N-óxido. La liofilización de este material proporciona el producto purificado en forma de hidrato (9,5 g).
Las características físicas son como sigue:
p. f. 158-160ºC;
IR (mull (suspensión del polvo de la muestra)) 3276, 3071, 1754, 1658, 1622, 1502, 1444, 1410, 1286, 1255, 1224, 1204, 1135, 1095, 752 cm^{-1}.
EM (FAB) m/z 411, 565, 412, 411, 396, 395, 394, 393, 392, 335, 56.
Ejemplo 2 N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-4-(4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
12
(S)-(N)-[[3-[3-fluoro-4-(4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida (III-A, R^{1}= COCH_{3}, X^{1}= F, X^{2} = H) (12,5 g) se suspende en 200 ml de metanol. Se añade ácido monoperoxiftálico, hexahidrato de la sal magnésica (80% de pureza, 11,5 g) y la suspensión resultante se agita a 25ºC durante dos horas. Se filtra la mezcla de reacción y el filtrado se concentra para producir un sólido amarillo claro. Este material se cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 10% (saturado con amoníaco) en cloroformo como eluyente para producir 8,75 g del N-óxido.
Las características físicas son como sigue:
p. f. 202-204ºC;
IR (mull (suspensión del polvo de la muestra)) 1747, 1669, 1620, 1556, 1508, 1495, 1445, 1413, 1341, 1295, 1269, 1232, 1204, 1124, 755 cm^{-1}.
EM (FAB) m/z 354, 708, 707, 355, 354, 339, 338, 337, 336, 86, 56.
Anál. Encontrado: C, 53,99; H, 5,70; N, 11,76.
Ejemplo 3 N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
13
El ácido pertrifluoroacético se prepara in situ mediante la adición de solución de H_{2}O_{2} al 30% (0,15 ml) a anhídrido trifluoroacético (0,45 ml) en 5 ml de cloruro de metileno a 0ºC. Esta solución se agita a 0ºC durante diez minutos, a 25ºC durante 30 minutos y después se enfría hasta 0ºC. Se añade (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (VIII-G, R^{1}= COCH_{3}, R^{9}= CH_{3}, X^{1}= F, X^{2} = H) (0,207 g) y la reacción se agita a 25ºC durante 30 minutos y después se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 10% (saturado con amoníaco) en cloroformo como eluyente para producir 0,14 g den N-óxido como hidrato.
Las características físicas son como sigue:
p. f. 168-170ºC;
IR (mull (suspensión del polvo de la muestra)) 1751, 1668, 1658, 1503, 1443, 1408, 1340, 1328, 1277, 1260, 1226, 1157, 1130, 1081, 855 cm^{-1}.
EM (FAB) m/z 431, 862, 861, 432, 431, 416, 415, 414, 413, 335, 56.
Ejemplo 4 N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
14
(S)-(N)-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (VIII-A,
R^{1}= COCH_{3}, R^{2}= H, X^{1} = X^{2} = F) (0,13 g) se disuelve en 5 ml de metanol. Se añade ácido monoperoxiftálico, hexahidrato de la sal magnésica (80% de pureza, 0,2 g) y la suspensión resultante se agita a 25ºC durante dos horas. Se añaden 0,2 g adicionales ácido monoperoxiftálico, y la reacción se agita durante 48 horas adicionales. Se filtra la mezcla de reacción y el filtrado se concentra para producir un sólido amarillo claro. Este material se cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 20% (saturado con amoníaco) en cloroformo como eluyente para producir 55 mg del N-óxido.
Las características físicas son como sigue:
p. f. 100-105ºC;
IR (mull (suspensión del polvo de la muestra)) 3292, 1757, 1658, 1636, 1584, 1557, 1497, 1413, 1287, 1245, 1213, 1098, 1054, 1043, 1020 cm^{-1}.
EM (FAB) m/z 429, (M + H), 857, 429, 413, 412, 411, 353, 161, 145, 73, 56.
Ejemplo 5 N-óxido de (S)-(N)-[[3-[4-[4-[(cianometil)sulfonil]-1-piperazinil]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
15
(S)-(N)-[[3-[4-[4-[(cianometil)sulfonil]-1-piperazinil]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (VIII-
G, R^{1} = COCH_{3}, R^{9} = NCCCH_{2}, X^{1} = F, X^{2} = H) (0,550 g) se disuelve en 15 ml de metanol. Se añade ácido monoperoxiftálico, hexahidrato de la sal magnésica (80% de pureza, 0,616 g) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Después la reacción se filtra y el filtrado se concentra para producir un aceite. Este aceite se cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 10% (saturado con amoníaco) en cloroformo como eluyente para producir 0,42 g del N-óxido.
Las características físicas son como sigue:
p. f. 153-156ºC;
IR (mull (suspensión del polvo de la muestra)) 1748, 1656, 1625, 1503, 1443, 1406, 1357, 1342, 1257, 1224, 1161, 1148, 1137, 931, 756 cm^{-1}.
EM (FAB) m/z 456, (M + H), 457, 456, 441, 440, 439, 438, 336, 335, 91, 56.
Ejemplo 6 N-óxido de (S)-(N)-[[3-[4-[4-[(2-cianofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
16
(S)-(N)-[[3-[4-[4-[(2-cianometil)sulfonil]-1-piperazinil]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
(VIII-G, R^{1} = COCH_{3}, R^{9} = 2-cianofenil, X^{1} = F, X^{2} = H) (0,5 g) se suspende en 10 ml de metanol. Se añade ácido monoperoxiftálico, hexahidrato de la sal magnésica (80% de pureza, 0,616 g) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentra y el aceite resultante se cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 7% (saturado con amoníaco) en cloroformo como eluyente para producir 0,33 g del N-óxido.
Las características físicas son como sigue:
p. f. 190-192ºC;
IR (mull (suspensión del polvo de la muestra)) 1756, 1678, 1661, 1620, 1500, 1486, 1408, 1280, 1256, 1222, 1181, 1168, 1129, 1082, 924 cm^{-1}.
EM (FAB) m/z 518, (M + H), 520, 519, 518, 503, 502, 501, 500, 336, 335, 56.
Ejemplo 7 Reducción del N-óxido del ejemplo 2 in vivo después de la administración intravenosa y oral a ratas
La velocidad y grado de la reducción del N-óxido del ejemplo 2 se investigó in vivo usando los procedimientos siguientes: seis machos de ratas Sprague-Dawley se usaron para este estudio. A tres ratas se les proporcionó una dosis única intravenosa de 10 mg/kg del N-óxido y a tres ratas se les proporcionó una dosis oral única de 25 mg/kg del N-óxido. Se recoge sangre antes de la administración de la dosis y 24 horas después de la administración de la dosis. Se analiza el plasma para el N-óxido y la amina precursora mediante CL-EM.
Resultados
Sólo se encontraron trazas del N-óxido en plasma en el primer instante inmediatamente después de la inyección intravenosa. La amina precursora se detectó en plasma hasta 10 horas después de la administración de la dosis. El límite inferior de cuantificación para el ensayo era \approx 0,01 \mug/ml. Debido a que el N-óxido se reducía a la amina precursora muy rápidamente, los parámetros farmacocinéticas se midieron para la amina precursora en lugar de para el N-óxido.
Después de tanto la administración intravenosa como la oral de la dosis del N-óxido, los valores de Cmáx, Tmáx y AUC para la amina precursora eran muy similares a los encontrados cuando el compuesto de la amina precursora se administraba directamente a las ratas usando las mismas dosis y protocolo. Labiodisponibilidad relativa de la amina precursora del N-óxido administrado oralmente era aproximadamente 100% cuando se comparaba con la amina precursora administrada oralmente. La conversión rápida y esencialmente cuantitativa del N-óxido a la amina precursora in vivo demuestra que el N-óxido es un profármaco adecuado de la amina precursora.
Esquema de fórmulas
18
20
22
24
25 
\newpage
Esquema I
Tiazolidinas
26
en la que Q^{2} es
27 
\vskip1.000000\baselineskip
28
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH.
Esquema II
Tiomorfolinas-tiomorfolinas con puentes
29
en la que Q^{2} es
30 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
32
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH.
Esquema III
Morfolinas-morfolinas con puentes
33
en la que Q^{2} es
34 
\vskip1.000000\baselineskip
35
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH.
Esquema IV
Azetidinas
36
en la que Q^{2} es
37
370
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH;
en la que R^{2} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}Ph, o
-COCH_{3};
en la que R^{3} es:
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, o
-fenil;
en la que R^{4} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-fenil;
-CH_{2}Cl,
-CHCl_{2},
-CH_{2}F,
-CHF_{2},
-aril sustituido,
-CH_{2}-(arilo), o
-cicloalquil (anillos de 3-6 carbonos).
Esquema V
Pirrolidinas
38
en la que Q^{2} es
39
390
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH;
en la que R^{2} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}Ph, o
-COCH_{3};
en la que R^{3} es:
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, o
-fenil;
en la que R^{4} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-fenil;
-CH_{2}Cl,
-CHCl_{2},
-CH_{2}F,
-CHF_{2},
-aril sustituido,
-CH_{2}-(arilo), o
-cicloalquil (anillos de 3-6 carbonos).
en la que R^{5} es:
-H
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3}, o
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
Esquema VI
Piperidinas
40
en la que Q^{2} es
41
410
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH;
en la que R^{2} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}Ph, o
-COCH_{3};
en la que R^{3} es:
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, o
-fenil;
en la que R^{4} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-fenil;
-CH_{2}Cl,
-CHCl_{2},
-CH_{2}F,
-CHF_{2},
-aril sustituido,
-CH_{2}-(arilo), o
-cicloalquil (anillos de 3-6 carbonos).
Esquema VII
Azepinas
42
en la que Q^{2} es
43
430
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH;
en la que R^{2} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}Ph, o
-COCH_{3};
en la que R^{3} es:
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, o
-fenil;
en la que R^{4} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-fenil;
-CH_{2}Cl,
-CHCl_{2},
-CH_{2}F,
-CHF_{2},
-aril sustituido,
-CH_{2}-(arilo), o
-cicloalquil (anillos de 3-6 carbonos).
Esquema VIII
Piperazinas
44
en la que Q^{2} es
45
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH;
en la que R^{2} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}Ph, o
-COCH_{3};
en la que R^{3} es:
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, o
-fenil;
en la que R^{4} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-fenil;
-CH_{2}Cl,
-CHCl_{2},
-CH_{2}F,
-CHF_{2},
-aril sustituido,
-CH_{2}-(arilo), o
-cicloalquil (anillos de 3-6 carbonos).
en la que R^{9} es:
-CH_{3},
-CH_{2}Cl,
-CH_{2}CH=CH_{2},
arilo sustituido o
-CH_{2}CN;
en la que R^{10} y R^{11} son independientemente:
H-,
H_{3}C-; o
juntos forman un anillo ciclopropilo;
en la que R^{12} es
-CH_{2}Ph, o
-aril sustituido.
Esquema IX
Pirrolopirrolidinas
46
en la que Q^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
47
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH;
en la que R^{2} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}Ph, o
-COCH_{3};
en la que R^{3} es:
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, o
-fenil;
en la que R^{4} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-fenil;
-CH_{2}Cl,
-CHCl_{2},
-CH_{2}F,
-CHF_{2},
-aril sustituido,
-CH_{2}-(arilo), o
-cicloalquil (anillos de 3-6 carbonos).
en la que R^{9} es:
-CH_{3},
-CH_{2}Cl,
-CH_{2}CH=CH_{2},
arilo sustituido o
-CH_{2}CN;
en la que R^{10} y R^{11} son independientemente:
H-,
H_{3}C-; o
juntos forman un anillo ciclopropilo;
en la que R^{12} es
-CH_{2}Ph, o
-aril sustituido.
Esquema X
Tiazolidinas
48
en la que Q^{1} es
49 
\vskip1.000000\baselineskip
50
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH.
Esquema XI
Tiomorfolinas-tiomorfolinas con puentes
51
en la que Q^{1} es
52 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
54
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH.
\newpage
Esquema XII
Morfolinas-morfolinas con puentes
55
en la que Q^{1} es
56 
\vskip1.000000\baselineskip
57
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH.
Esquema XIII
Azetidinas
58 
\newpage
en la que Q^{1} es
59
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH;
en la que R^{2} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}Ph, o
-COCH_{3};
en la que R^{3} es:
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, o
-fenil;
en la que R^{4} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-fenil;
-CH_{2}Cl,
-CHCl_{2},
-CH_{2}F,
-CHF_{2},
-aril sustituido,
-CH_{2}-(arilo), o
-cicloalquil (anillos de 3-6 carbonos).
Esquema XIV
Pirrolidinas
60 
\newpage
en la que Q^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
61
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH;
en la que R^{2} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}Ph, o
-COCH_{3};
en la que R^{3} es:
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, o
-fenil;
en la que R^{4} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-fenil;
-CH_{2}Cl,
-CHCl_{2},
-CH_{2}F,
-CHF_{2},
-aril sustituido,
-CH_{2}-(arilo), o
-cicloalquil (anillos de 3-6 carbonos);
en la que R^{5} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3}, O
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
Esquema XV
Piperidinas
62
en la que Q^{1} es
63
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH;
en la que R^{2} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}Ph, o
-COCH_{3};
en la que R^{3} es:
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, o
-fenil;
en la que R^{4} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-fenil;
-CH_{2}Cl,
-CHCl_{2},
-CH_{2}F,
-CHF_{2},
-aril sustituido,
-CH_{2}-(arilo), o
-cicloalquil (anillos de 3-6 carbonos).
Esquema XVI
Azepinas
64 
\newpage
en la que Q^{1} es
65
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH;
en la que R^{2} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}Ph, o
-COCH_{3};
en la que R^{3} es:
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, o
-fenil;
en la que R^{4} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-fenil;
-CH_{2}Cl,
-CHCl_{2},
-CH_{2}F,
-CHF_{2},
-aril sustituido,
-CH_{2}-(arilo), o
-cicloalquil (anillos de 3-6 carbonos).
Esquema XVII
Piperazinas 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\newpage
en la que Q^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH;
en la que R^{2} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}Ph, o
-COCH_{3};
en la que R^{3} es:
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, o
-fenil;
en la que R^{4} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-fenil;
-CH_{2}Cl,
-CHCl_{2},
-CH_{2}F,
-CHF_{2},
-aril sustituido,
-CH_{2}-(arilo), o
-cicloalquil (anillos de 3-6 carbonos).
en la que R^{9} es:
-CH_{3},
-CH_{2}Cl,
-CH_{2}CH=CH_{2},
arilo sustituido o
-CH_{2}CN;
en la que R^{10} y R^{11} son independientemente:
H-,
H_{3}C-; o
juntos forman un anillo ciclopropilo;
en la que R^{12} es
-CH_{2}Ph, o
-aril sustituido.
\newpage
Esquema XVIII
Pirrolopirrolidinas
68 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q^{1} es
69
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que R^{1} es
-CHO,
-COCH_{3},
-COCHCl_{2},
-COCHF_{2},
-CO_{2}CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, o
-COCH_{2}OH;
en la que R^{2} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}Ph, o
-COCH_{3};
en la que R^{3} es:
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, o
-fenil;
en la que R^{4} es:
-H,
-CH_{3},
-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-fenil;
-CH_{2}Cl,
-CHCl_{2},
-CH_{2}F,
-CHF_{2},
-aril sustituido,
-CH_{2}-(arilo), o
-cicloalquil (anillos de 3-6 carbonos).
en la que R^{9} es:
-CH_{3},
-CH_{2}Cl,
-CH_{2}CH=CH_{2},
arilo sustituido o
-CH_{2}CN;
en la que R^{10} y R^{11} son independientemente:
H-,
H_{3}C-; o
juntos forman un anillo ciclopropilo;
en la que R^{12} es
-CH_{2}Ph, o
-aril sustituido.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula I
70
en la que X^{1} y X^{2} son independientemente
-H,
-F, o
-Cl;
en la que Q^{1} es
a)
71
b)
72
c)
73
d)
74
en las que Z^{1} es:
a) -CH_{2}-, o
b) -CH(R^{5})-CH_{2}-;
en la que Z^{2} es
a) -O_{2}S-,
b) -O-, o
c) -N(R^{8})-;
en las que Z^{3} es
a) -O_{2}S-, o
b) -O-;
en la que A^{1} es
a) H-, o
b) CH_{3}-;
en las que A^{2} es
a) H-,
b) HO-;
c) CH_{3}CO_{2}-,
d) CH_{3}-,
e) CH_{3}O-,
f) R^{2}O-CH_{2}-C(O)-NH-,
g) R^{3}O-C(O)-NH-,
h) R^{4}-C(O)-NH-,
i) alquil (C_{1}-C_{2})-O-C(O)-, o
j) HO-CH_{2}-; o
A^{1} y A^{2} tomados juntos son:
a)
75
b) o= ;
en la que R^{1} es:
a) -CHO,
b) -COCH_{3},
c) -COCHCl_{2},
d) -COCHF_{2},
e) -CO_{2}CH_{3},
f) -SO_{2}CH_{3}, o
g) -COCH_{2}OH,
en la que R^{2} es:
a) H-,
b) CH_{3}-
c) fenil-CH_{2}-, o
d) CH_{3}C(O)-;
en la que R^{3} es:
a) alquil (C_{1}-C_{3})-, o
b) fenil-;
en la que R^{4} es:
a) H-,
b) alquilo (C_{1}-C_{4}),
c) aril -(CH_{2})_{p},
d) ClH_{2}C-,
e) Cl_{2}HC-,
f) FH_{2}C-,
g) F_{2}HC-, o
h) cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
en la que R^{5} es:
a) H-, o
b) alquilo (C_{1}-C_{3}),
en la que R^{6} es:
a) H-, o
b) HOH_{2}C-;
en la que R^{7} es:
a) H-, o
b) H_{3}C-;
en la que R^{8} es:
a) R^{2}-O-C(R_{10})(R_{11})-C(O)-,
b) R^{3}O-C(O)-,
c) R^{4}-C(O)-,
\newpage
d)
76
e)
77
f) H_{3}C-C(O)-(CH_{2})_{2}C(O)-;
g) R^{9}-SO_{2}-,
h)
78
i) R^{12}-NH-C(O)-;
en la que R^{9} es:
a) -CH_{3},
b) -CH_{2}Cl,
c) -CH_{2}CH=CH_{2},
d) arilo, o
e) -CH_{2}CN;
en la que R^{10} y R^{11} son independientemente:
a) H-,
b) CH_{3}-; o
R^{10} y R^{11} tomados juntos son -CH_{2}-CH_{2}-;
en la que R^{12} es -(CH_{2})_{p}-arilo;
en la que R^{13} es
a) R^{2}-O-C(R_{10})(R_{11})-C(O)-,
b) R^{3}O-C(O)-,
c) R^{4}-C(O)-,
d) R^{9}-SO_{2}-, o
e) R^{12}-NH-C(O)-;
en la que m es cero (0) o uno (1);
en la que n es uno (1) a tres (3), inclusive;
en la que p es cero (0) o uno (1);
en la que arilo es fenilo sustituido con cero (0) o uno (1) de los siguientes:
a) -F,
b) -Cl,
c) -OCH_{3},
d) -OH,
e) -NH_{2},
f) -alquil (C_{1}-C_{4}),
g) -O-C(O)-OCH_{3},
h) -NO_{2}, o
i) -CN;
con las siguientes condiciones:
1) en el resto de fórmula II, Z^{1} es -CH(R^{5})-CH_{2}- en el que R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{3}), solamente cuando n es uno (1), A^{1} es H y A^{2} es -R^{2}O-CH_{2}-C(O)-NH-, -R^{3}O-C(O)-NH-, o R^{4}O-C(O)-NH-; y
2) en el resto de fórmula II, cuando Z^{1} es -CH_{2}-, n es uno (1).
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Q^{1} es el resto de fórmula II.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Q^{1} es el resto de fórmula III.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Q^{1} es el resto de fórmula IV.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Q^{1} es el resto de fórmula V.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que uno de X^{1} y X^{2} es -H y el otro es -F o en el que X^{1} es -F y X^{2} es -F.
7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1} es acetilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,1-dioxotiazolidin-3-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-oxazolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida].
N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(1S,aS)-2-tia-2,2-dioxo-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil]acetamida.
N-óxido de (S)-N-[[3-[3,5-difluoro-4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]hidroxiacetamida.
N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]formamida.
N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilcarbamato.
N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]dicloroacetamida.
N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-oxo-1-azetidinili)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-metoxi-3-metil-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(3-metoxicarbonil)amino]-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(3-hidroxiacetil)amino]-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-hidroxipirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(cis-3-(hidroxiacetilamino)-4-metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(trans-3-(metoxicarbonilamino)-4-metilpirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido de (S)-N-[3-[4-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il]acetamida.
N-óxido de (S)-N-[3-[3-fluoro-4-(2-hidroximetil-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida.
N-óxido del éster etílico del ácido (S)-1-[4-[5-(acetilaminometil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluorofenil]piperidina-4-carboxílico.
N-óxido de (S)-N-[3-[3-fluoro-4-(4-hidroximetilpiperidin-1-il)fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida.
N-óxido de (S)-N-[3-[3-fluoro-4-(4-oxoazepin-1-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida.
N-óxido del éster metílico del ácido (S)-4-(4-(5-((acetilamino)metil)-2-oxo-3-oxazolidinil)fenil)-1-piperazinacarboxílico.
N-óxido del éster etílico del ácido (S)-4-(4-(5-((acetilamino)metil)-2-oxo-3-oxazolidinil)-2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxílico.
N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-[4-(cis-3-(hidroxiacetil-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-[4-(cis-3-[(ciclopropil)carbonil]-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-il]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-[4-(cis-3-(metilsulfonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-il]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido del éster metílico del ácido (S)-4-[4-[5-((acetilamino)metil)-2-oxo-3-oxazolidinil]-2,6-difluorofenil]-1-piperazinacarboxílico; y
N-óxido del éster metílico del ácido (S)-4-[4-[5-[(acetilamino)metil)-2-oxo-3-oxazolidinil]-2-fluorofenil]-1-piperazinacarboxílico.
9. El compuesto de la reivindicación 8 seleccionado entre el grupo constituido por:
N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3,5-difluoro-4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
\newpage
N-óxido del éster metílico del (S)-(N)-[4-[4-[5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2,6-difluorofenil]-1-piperazinacarboxílico,
N-óxido del éster metílico del (S)-(N)-[4-[4-[5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2-fluorofenil]-1-piperazinacarboxílico.
10. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-4-[4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3-fluoro-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
N-óxido de (S)-(N)-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
N-óxido de (S)-(N)-[[3-[4-[4-[(cianometil)sulfonil]-1-piperazinil]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, y
N-óxido de (S)-(N)-[[3-[4-[4-[(2-cianofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
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Families Citing this family (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) * 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
CA2318969A1 (en) * 1998-01-23 1999-07-29 Mikhail F. Gordeev Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
EP1082323A2 (en) 1998-06-05 2001-03-14 AstraZeneca UK Limited Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19958153A1 (de) * 1999-12-03 2001-06-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd Oxazolidinon-Derivate
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003008389A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as potential antimicrobials
WO2002006278A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
ATE321024T1 (de) * 2000-10-17 2006-04-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Verfahren zur herstellung von oxazolidinonverbindungen
US7160912B2 (en) * 2000-12-26 2007-01-09 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds having antibacterial activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE0100326D0 (sv) 2001-02-02 2001-02-02 Astrazeneca Ab New compounds
EP1358185A2 (en) 2001-02-07 2003-11-05 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
MXPA03009643A (es) 2001-04-20 2004-05-21 Upjohn Co Un metodo para la preparacion de oxazolidinonas.
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
US6956040B2 (en) * 2001-07-16 2005-10-18 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone piperazinyl derivatives as potential antimicrobials
CA2483600A1 (en) * 2002-05-15 2003-11-27 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of phenyl oxazolidinone derivatives
MXPA05001558A (es) 2002-08-12 2005-09-08 Pharmacia & Upjohn Co Llc N-aril-2-oxazolidinonas y sus derivados.
WO2004026848A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Lupin Limited Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents
ATE344036T1 (de) * 2002-11-21 2006-11-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc N-(4-(piperazin-1-yl)-phenyl-2-oxazolidinon-5- carbonsäureamid-derivate und verwandte verbindungen als antibakterielle mittel
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7687627B2 (en) * 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
US7715789B2 (en) * 2005-01-20 2010-05-11 Song park Method and apparatus mechanically providing and/or using modulated audio effects into the interior of human flesh
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
WO2007004049A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinones containing azetidine as antibacterial agents
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
WO2007039132A1 (de) 2005-10-04 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Neue polymorphe form und die amorphe form von 5-chlor-n- ( { ( 5s ) -2-0x0-3-[4-( 3-oxo-4-morpholinyl) - phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl) -2- thiophencarboxamid
CN101460495B (zh) 2006-03-31 2013-08-14 财团法人乙卯研究所 具有杂环的化合物
BRPI0712720A2 (pt) 2006-05-31 2012-11-20 Abbott Lab compostos tiazàis como ligantes do receptor canabinàide e usos dos mesmos
US8841334B2 (en) 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP2024349B1 (en) 2006-05-31 2017-08-02 AbbVie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
WO2008127300A2 (en) * 2006-10-23 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
WO2008112164A2 (en) 2007-03-08 2008-09-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof
JP2010522760A (ja) 2007-03-28 2010-07-08 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての１，３−チアゾール−２（３ｈ）−イリデン化合物
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8501794B2 (en) 2007-04-17 2013-08-06 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
DE102007018662A1 (de) 2007-04-20 2008-10-23 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie
WO2008144360A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
DE102007028318A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis
EP2669283A1 (en) 2007-10-02 2013-12-04 Shionogi&Co., Ltd. Oxazolidinone derivative having 7-membered hetero ring
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2011513495A (ja) 2008-03-11 2011-04-28 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物
EP2271625B1 (en) 2008-04-01 2012-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2009154754A2 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated morpholine derivatives
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
EP2140866A1 (en) 2008-07-04 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract
CN102123993A (zh) 2008-08-15 2011-07-13 雅培制药有限公司 作为大麻素受体配体的亚胺衍生物
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2010028175A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof
CA2737199A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
US8609692B2 (en) 2008-10-17 2013-12-17 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
UY32180A (es) 2008-10-17 2010-05-31 Abbott Lab Antagonistas del receptor transitorio potencial de vanilloides 1 (trpv1)
JP2012506856A (ja) 2008-10-28 2012-03-22 ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ アルデヒドデヒドロゲナーゼのモジュレーターおよびその使用方法
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
NZ614305A (en) 2008-12-05 2015-03-27 Abbvie Inc Sulfonamide derivatives as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
NZ616828A (en) 2009-01-19 2015-03-27 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
RU2538965C2 (ru) 2009-01-19 2015-01-10 Эббви Инк. Вызывающие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TWI519530B (zh) 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
US8236822B2 (en) 2009-03-27 2012-08-07 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2010111573A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2756178A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2010109299A2 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Council Of Scientific & Industrial Research Substituted 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4,5] decanes useful as fungicides and a process for the preparation thereof
US8507493B2 (en) 2009-04-20 2013-08-13 Abbvie Inc. Amide and amidine derivatives and uses thereof
US8236798B2 (en) 2009-05-07 2012-08-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
ES2546294T7 (es) 2009-05-26 2024-06-06 Abbvie Ireland Unlimited Co Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento de cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8962639B2 (en) 2009-05-29 2015-02-24 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
WO2011053740A1 (en) 2009-10-28 2011-05-05 Belkin International, Inc. Portable multi-media communication device protective carrier and method of manufacture therefor
CN102666495A (zh) 2009-11-25 2012-09-12 雅培制药有限公司 钾通道调节剂
TW201130855A (en) 2009-12-16 2011-09-16 Abbott Lab Prodrug compounds useful as cannabinoid ligands
AU2011229862B2 (en) 2010-03-25 2014-07-24 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
US8586596B2 (en) 2010-06-15 2013-11-19 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2013538800A (ja) 2010-08-10 2013-10-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 新規ｔｒｐｖ３モジュレーター
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9266855B2 (en) 2010-09-27 2016-02-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
KR20180059560A (ko) 2010-10-29 2018-06-04 애브비 인코포레이티드 아폽토시스―유도제를 포함하는 고체 분산체
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
SG10202010119TA (en) 2010-11-15 2020-11-27 Abbvie Inc NAMPT And Rock Inhibitors
US20120122924A1 (en) 2010-11-15 2012-05-17 Abbott Laboratories Nampt inhibitors
WO2012067824A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Abbott Laboratories Potassium channel modulators
US8609669B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
RU2593231C2 (ru) 2010-11-23 2016-08-10 ЭббВи Айэленд Анлимитед Компани Способы лечения с использованием селективных ингибиторов bcl-2
WO2012071336A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Abbott Laboratories Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
WO2012082992A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Biovista, Inc. Compositions and methods for cancer treatment
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US8802693B1 (en) 2011-03-09 2014-08-12 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
WO2012129491A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Abbott Laboratories Trpv3 modulators
WO2012134943A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Abbott Laboratories Trpv1 antagonists
WO2012149106A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2012158399A1 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Abbott Laboratories Condensed 2 - carbamoylpyridazinones as potassium channel modulators
MX2014001457A (es) 2011-08-05 2014-08-21 Abbvie Deutschland Derivados de aminocromano, de aminotiocromano y de amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
TWI571466B (zh) 2011-10-14 2017-02-21 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
TWI561521B (en) 2011-10-14 2016-12-11 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN104254522A (zh) 2011-10-24 2014-12-31 艾伯维公司 作为trpv3调节剂的甲醇衍生物
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
WO2013072520A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8859584B2 (en) 2011-12-19 2014-10-14 Abbvie, Inc. TRPV1 antagonists
US8969325B2 (en) 2011-12-19 2015-03-03 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013149376A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Abbott Laboratories Chemokine receptor antagonists
WO2013155695A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbott Laboratories Isoindolone derivatives
MX2014013758A (es) 2012-05-11 2015-02-05 Abbvie Inc Derivados de tiazolcarboxamida para usarse como inhibidores de nampt.
EP2852585A1 (en) 2012-05-11 2015-04-01 AbbVie Inc. Nampt inhibitors
AR091022A1 (es) 2012-05-11 2014-12-30 Abbvie Inc Inhibidores del nampt
US20130303509A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
US20130317055A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
US20130317054A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
HK1208681A1 (en) 2012-06-12 2016-03-11 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
US8796328B2 (en) 2012-06-20 2014-08-05 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
US20140080813A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
BR112015005743A2 (pt) 2012-09-14 2017-07-04 Abbvie Deutschland derivados tricíclicos de quinoxalina e quinolina
TW201444820A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Abbvie Inc 吡啶ｃｄｋ９激酶抑制劑
JP2016512559A (ja) 2013-03-13 2016-04-28 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｃｄｋ９キナーゼ阻害薬
KR20150135332A (ko) 2013-03-14 2015-12-02 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소-2 조절인자들 및 이들의 사용 방법
TW201446763A (zh) 2013-03-14 2014-12-16 Abbvie Inc 吡咯并［２，３－ｂ］吡啶ｃｄｋ９激酶抑制劑
CN105339366A (zh) 2013-03-14 2016-02-17 艾伯维德国有限责任两合公司 带有取代的氧杂环丁烷的2-吲哚酮衍生物及其治疗血管加压素相关疾病的用途
MX2015012899A (es) 2013-03-14 2016-06-02 Abbvie Inc Pirrolo [2,3-b] piridina como inhibidores de quinasa cdk9.
MX2015012008A (es) 2013-03-14 2016-04-15 Abbvie Deutschland Compuestos inhibidores novedosos de fosfodiesterasa tipo 10a.
CN105189512A (zh) 2013-03-14 2015-12-23 艾伯维公司 吡咯并嘧啶cdk9激酶抑制剂
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2924689A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2016533375A (ja) 2013-10-17 2016-10-27 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノテトラリン誘導体およびアミノインダン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
WO2015091931A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
US9328112B2 (en) 2014-02-06 2016-05-03 Abbvie Inc. Tetracyclic CDK9 kinase inhibitors
US9527856B2 (en) 2014-05-15 2016-12-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole compounds carrying a CO-bound spiro substituent and use thereof for treating vasopressin-related diseases
WO2016034703A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused heterocyclic or carbocyclic compounds carrying a substituted cycloaliphatic radical and use thereof for treating vasopressin-related diseases
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN104327004A (zh) * 2014-11-17 2015-02-04 重庆华邦制药有限公司 高纯度利奈唑胺氮氧化物的制备方法
WO2016160938A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Abbvie Inc. N-(1,3-thiazol-2-yl)pyrimidine-5-carboxamides as trpv3 modulators
US20180339996A1 (en) 2015-11-25 2018-11-29 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Hexahydropyrazinobenz- or -pyrido-oxazepines carrying an oxygen-containing substituent and use thereof in the treatment of 5-ht2c-dependent disorders
ES2954148T3 (es) 2016-05-07 2023-11-20 Fochon Pharmaceuticals Ltd Ciertos inhibidores de proteína cinasa
US11168078B2 (en) 2016-11-28 2021-11-09 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfoximine, sulfonimidamide, sulfondiimine and diimidosulfonamide compounds as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US9859219B1 (en) 2017-01-24 2018-01-02 International Business Machines Corporation Copper wiring structures with copper titanium encapsulation
US20200039930A1 (en) 2017-03-21 2020-02-06 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Proline amide compounds and their azetidine analogues carrying a specifically substituted benzyl radical
SI3612531T1 (sl) 2017-04-18 2022-11-30 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Sredstva, ki sprožajo apoptozo
BR112020018444A2 (pt) 2018-03-14 2020-12-29 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compostos de (2-azabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina substituída e imidazo[1,2-b]piridazina como inibidores de trk cinases
JP2021517137A (ja) 2018-03-23 2021-07-15 フォチョン・ファーマシューティカルズ・リミテッドＦｏｃｈｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｌｔｄ． Ｒｏｃｋ阻害剤としての重水素化合物
WO2020234636A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of mammalian infections
US11608320B2 (en) 2020-02-02 2023-03-21 Kuwait University Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives
WO2021184339A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinone compound and methods of use thereof as an antibacterial agent

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4722928A (en) 1985-12-02 1988-02-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-oxide prodrug derivatives of 3-hydroxy morphinans and partial morphinans having improved oral bioavailability, pharmaceutical compositions, and processes
US5653238A (en) * 1988-12-06 1997-08-05 Exergen Corporation Radiation detector probe
GB9107843D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Patterson Laurence H Anti-cancer compounds
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
MY115155A (en) * 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
NZ274966A (en) * 1993-11-22 1998-01-26 Upjohn Co Substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinone derivatives, use in pharmaceutical compositions
JPH0873455A (ja) * 1994-03-15 1996-03-19 Upjohn Co:The オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
US5668286A (en) * 1994-03-15 1997-09-16 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE69522234T2 (de) * 1994-10-26 2002-05-16 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Phenyloxazolidinone mit antimikrobieller wirkung
BR9509673A (pt) * 1994-11-15 1997-09-30 Upjohn Co Compostos e uso dos mesmos
DK0807112T3 (da) * 1995-02-03 2001-12-17 Upjohn Co Antimikrobiel heteroaromatisk ringsubstitueret phenyloxazolidinon
US6090820A (en) * 1995-05-11 2000-07-18 Pharmacia & Upjohn Company Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones
US5883093A (en) * 1995-09-12 1999-03-16 Pharmacia & Upjohn Company Phenyloxazolidinone antimicrobials

Also Published As

Publication number Publication date
DE69631347T2 (de) 2004-10-07
US20020107402A1 (en) 2002-08-08
EP1019385B1 (en) 2004-01-14
US20010051722A1 (en) 2001-12-13
JPH11512429A (ja) 1999-10-26
DK1019385T3 (da) 2004-05-24
EP1019385A1 (en) 2000-07-19
US6277985B1 (en) 2001-08-21
AU6964096A (en) 1997-04-01
US6525193B2 (en) 2003-02-25
US6515135B2 (en) 2003-02-04
US6518427B1 (en) 2003-02-11
US6441188B1 (en) 2002-08-27
US6512112B2 (en) 2003-01-28
DE69631347D1 (de) 2004-02-19
US20020177707A1 (en) 2002-11-28
ATE257829T1 (de) 2004-01-15
WO1997010223A1 (en) 1997-03-20
PT1019385E (pt) 2004-06-30
US20020120152A1 (en) 2002-08-29

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