ES2214604T3 - Derivados de la 6-fenilpiridil-2-amina. - Google Patents

Derivados de la 6-fenilpiridil-2-amina.

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ES2214604T3 ES97901748T ES97901748T ES2214604T3 ES 2214604 T3 ES2214604 T3 ES 2214604T3 ES 97901748 T ES97901748 T ES 97901748T ES 97901748 T ES97901748 T ES 97901748T ES 2214604 T3 ES2214604 T3 ES 2214604T3
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John Adams Lowe, Iii
Peter John-Pfizer Central Research WHITTLE
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PFIZER
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A CIERTOS DERIVADOS 6 FENIL - PIRIDIN - 2 - IL - AMINA, QUE PRESENTAN ACTIVIDAD COMO INHIBIDORES DE LA SINTASA DE OXIDO NITRICO (NOS), A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y A SU UTILIZACION EN EL TRATAMIENTO Y PREVENCION DE ALTERACIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

Description

Derivados de la 6-fenilpiridil-2-amina.
La presente invención se refiere a ciertos derivados de la 6-fenilpiridil-2-amina que presentan actividad como inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS), a composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de trastornos del sistema nervioso central, trastornos inflamatorios, choque séptico y otros trastornos.
Hay tres isoformas conocidas de la NOS, una forma inducible (I-NOS) y dos formas constitutivas denominadas, respectivamente, NOS neuronal (N-NOS) y NOS endotelial (E-NOS). Cada una de estas enzimas lleva a cabo la conversión de arginina a citrulina mientras produce una molécula de óxido nítrico (NO) en respuesta a varios estímulos. Se cree que la producción de un exceso de óxido nítrico (NO) por la NOS desempeña un papel en la patología de un número de trastornos y dolencias en mamíferos. Por ejemplo, se piensa que el NO producido por la I-NOS desempeña un papel en enfermedades que implican hipotensión sistémica tales como choque tóxico y terapia con ciertas citoquinas. Se ha demostrado que los pacientes de cáncer tratados con citoquinas tales como interleuquina 1 (IL-1), interleuquina 2 (IL-2) o factor de necrosis tumoral (FNT) sufren un choque inducido por citoquinas e hipotensión debido al NO producido por los macrófagos, por ejemplo, NOS inducible (I-NOS), véase Chemical & Engineering News, 20 de diciembre, p. 33, (1993). Los inhibidores de la I-NOS pueden revertir esto. También se cree que la I-NOS desempeña un papel en la patología de enfermedades del sistema nervioso central tales como la isquemia. Por ejemplo, se ha demostrado que la inhibición de la I-NOS mejora el daño isquémico cerebral en ratas, véase Am. J. Physiol., 268, p. R286 (1995). La supresión de la artritis inducida adyuvante por inhibición selectiva de la I-NOS está descrita en Eur. J. Pharmacol., 273, pp. 15-24 (1995).
Se piensa que el NO producido por la N-NOS desempeña un papel en enfermedades tales como isquemia cerebral, dolor, y tolerancia al opio. Por ejemplo, la inhibición de la N-NOS disminuye el volumen del infarto tras la oclusión de la arteria cerebral media proximal en ratas, véase J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, pp. 924-929 (1994). También se ha demostrado que la inhibición de la N-NOS es eficaz en la antinocicepción, como se evidencia por la actividad en la fase tardía de los ensayos de lamido de las patas inducido por formalina y por los ensayos de constricción abdominal inducida por ácido acético, véase Br. J. Pharmacol., 110, pp. 219-224 (1993). Finalmente, se ha relacionado la disminución del síndrome de abstinencia de opiáceos en roedores con la inhibición de la N-NOS, véase Neuropsychopharmacol., 13, p. 269-293 (1995).
El documento WO94/14780 describe inhibidores de la óxido nítrico (NO) sintasa neuronal y su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso en las que toma parte el NO. Los compuestos son derivados de la 6-fenilpiridil-3-amina que se afirma son análogos de la tetrahidrobiopterina y que se unen competitivamente a los sitios de síntesis de NO de la tetrahidrobiopterina.
El documento WO95/11231 describe composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado amidino que incluye tres sustituyentes además del grupo amidino. Estos derivados son inhibidores de la NO sintasa.
Resumen de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de fórmula
1
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), tetrahidronaftaleno y aralquilo, en el que la fracción arilo de dicho aralquilo es fenilo o naftilo y la fracción alquilo es lineal o ramificada y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) y dicho tetrahidronaftaleno y la fracción arilo de dicho aralquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferentemente de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre halo (por ejemplo, cloro, flúor, bromo, yodo), nitro, hidroxi, ciano, amino, alcoxi (C_{1}-C_{4}), y alquilamino (C_{1}-C_{4});
o R^{1} y R^{2} forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo piperazina, piperidina o pirrolidina o un anillo azabicíclico que contiene de 6 a 14 miembros, 1 a 3 de los cuales son nitrógeno y el resto de los cuales son carbono, en los que ejemplos de dichos anillos azabicíclicos son los siguientes
2
en los que R^{3} y R^{4} se seleccionan entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{5}), fenilo, naftilo, alquilo (C_{1}-C_{6})-C(=O)-, HC(=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, naftil-(C=O)-, y R^{7}R^{8}NC(=O)- en la que R^{7} y R^{8} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{5});
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, naftilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{5})-, y naftil-alquilo (C_{1}-C_{6})-;
y en el que dichos anillos piperazina, piperidina y pirrolidina pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferentemente de cero a dos sustituyentes que se seleccionan, independientemente, entre alquilo (C_{1}-C_{5}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{5}), [dialquil (C_{1}-C_{6})] amino, fenilo sustituido con anillos heterocíclicos de cinco a seis miembros que contienen de 1 a 4 anillos, átomos de nitrógeno, benzoilo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y en los que las fracciones fenilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes, preferentemente de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre halo, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), nitro, amino, ciano, CF_{3} y OCF_{3};
n es 0, 1 ó 2;
m es 0, 1 ó 2;
cada R^{8} y cada R^{9} se selecciona, independientemente, entre alquilo (C_{1}-C_{4}), aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) en el que dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo; alilo y fenilalilo;
X e Y se seleccionan, independientemente, entre metilo, metoxi, hidroxi e hidrógeno; y
R^{10} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{5});
con la condición de que R^{8} está ausente cuando n es cero y R^{9} está ausente cuando m es cero.
La presente invención también se refiere a las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos base anteriormente mencionados de esta invención son aquellos que forman sales de adición ácida no tóxicas, por ejemplo, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [por ejemplo, 1,1-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
El término "alquilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen fracciones lineales, ramificadas o cíclicas o sus combinaciones.
El término "uno o más sustituyentes", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un número de sustituyentes que es igual de uno al máximo número de sustituyentes posibles basado en el número de sitios de enlace disponibles.
El término "halo", como se usa en la presente memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa, incluye cloro, flúor, bromo y yodo.
Ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que NR^{1}R^{2} es:
4-fenoxicarbonilpiperazin-1-ilo;
4-(4-fluorofenilacetil)piperazin-1-ilo
4-feniletilpiperazin-1-ilo;
4-fenoximetilcarbonilpiperazin-1-ilo;
4-fenilaminocarbonilpiperazin-1-ilo;
4-benzoilmetilpiperazin-1-ilo; o
4-bencilcarbonilpiperazin-1-ilo.
Otros compuestos preferidos de esta invención son los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que NR^{1}R^{2} es un grupo de fórmula
3
en la que NR^{3}R^{4} es NH_{2}.
Otros compuestos preferidos de esta invención son los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que NR^{1}R^{2} es un grupo de fórmula
4
en la que R^{5} es aralquilo, por ejemplo, bencilo, y R^{6} es (4-fluoro)-fenilacetilo.
Entre los compuestos preferidos específicos de la presente invención se incluyen los siguientes:
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-etanona;
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-metoxi-etanona;
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-fenoxi-etanona;
(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-ciclopentil-metanona;
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-fenil-etanona;
3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-fenil-etanona;
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-(4-fluoro-fenil)etanona;
6-{4-[2-(4-fenetil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-fenil-etanol;
{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-(3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]non-7-il)-amina;
6-(4-{2-[4-(2-amino-2-fenil-etil)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina;
6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
6-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
(3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-dimetil-amina;
6-{4-[2-amino-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
6-{4-[2-(8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
6-{4-[2-(4-isobutil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-N-isopropilacetamida;
ácido p-tolil-amida 4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-carboxílico;
6-(4-{2-[4-(3-fenil-propil)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina;
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-(4-cloro-fenil)-etanona;
8-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-bencil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona;
N-(1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida;
8-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamina;
3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamina;
2-amino-1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-3-fenil-propan-1-ona;
6-{4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
6-{4-[2-(4-bencidril-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
6-{4-[2-(4-bencidril-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
6-{4-[(ciclohexil-metil-amino)-metil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
6-{4-[(ciclohexil-metil-amino)-metil]-2-metoxi-fenil}-piridin-2-ilamina;
6-[4-(fenetilamino-metil)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[2-metoxi-4-(fenetilamino-metil)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[4-(4-amino-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-{4-[(ciclohexil-metil-amino)-metil]-2-fluoro-fenil}-piridin-2-ilamina;
Otros compuestos de fórmula I incluyen:
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-metoxi-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-fenil-etanona;
6-{4-[2-(4-isobutil-piperazin-1-il)-etil]-2-metoxi-fenil}-piridin-2-ilamina;
3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-metoxi-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina;
{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-metoxi-fenil]-etil}-(3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]non-7-il)-amina;
6-(4-{2-[4-(2-amino-2-fenil-etil)-piperazin-1-il]-etil}-2-metoxi-fenil)-piridin-2-ilamina;
6-{4-[2-(4-amino-2-metoxi-piperidin-1-il)-etil]-2-metoxi-fenil}-piridin-2-ilamina;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-metoxi-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-N-isopropil-acetamida;
6-{4-(4-amino-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil}-piridin-2-ilamina;
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-metil-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-fenil-etanona;
6-{4-[2-(4-isobutil-piperazin-1-il)-etil]-2-metil-fenil}-piridin-2-ilamina;
3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-metil-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-metil-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-fenil-etanona;
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-metil-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-(4-fluoro-fenil)-etanona;
6-{4-[2-(4-fenetil-piperazin-1-il)-etil]-2-metil-fenil}-piridin-2-ilamina;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-metil-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-fenil-etanol;
{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-metil-fenil]-etil}-(3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]non-7-il)amina;
6-(4-{2-[4-(2-amino-2-fenil-etil)-piperazin-1-il]-etil}-2-metil-fenil)-piridin-2-ilamina;
6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-2-metil-fenil}-piridin-2-ilamina;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-metil-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-N-isopropil-acetamida;
6-{4-(4-amino-piperidin-1-ilmetil)-2-metil-fenil}-piridin-2-ilamina;
N-(1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-2-fenil-acetamida;
N-(1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-2-(3-trifluorometilfenil)-acetamida;
N-(1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-2-(4-tolil)-acetamida;
N-(1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-2-(4-metoxifenil)-acetamida;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-metoxi-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-fenil-etanona;
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-metoxi-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-etanona;
N-(1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-2-ciclohexil-acetamida;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-(4-tolil)-etanona;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-etanona;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-ciclohexil-etanona;
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-fluoro-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-fenil-etanona;
6-{4-[2-(4-isobutil-piperazin-1-il)-etil]-2-fluoro-fenil}-piridin-2-ilamina;
3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-fluoro-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-fluoro-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-fenil-etanona;
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-fluoro-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-(4-fluoro-fenil)-etanona;
6-{4-[2-(4-fenetil-piperazin-1-il)-etil]-2-fluoro-fenil}-piridin-2-ilamina;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-fluoro-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-fenil-etanol;
{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-fluoro-fenil]-etil}-(3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]non-7-il)-amina;
6-(4-{2-[4-(2-amino-2-fenil-etil)-piperazin-1-il]-etil}-2-fluoro-fenil)-piridin-2-ilamina;
6-{4-[2-(4-amino-2-fluoro-piperidin-1-il)-etil]-2-fluoro-fenil}-piridin-2-ilamina;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2-fluoro-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-N-isopropil-acetamida;
6-{4-(4-amino-piperidin-1-ilmetil)-2-fluoro-fenil}-piridin-2-ilamina;
6-{4-[2-(4-amino-2,6-dietil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
6-{4-[2-(4-amino-2,6-dibencil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-(9-(4-fluoro)-bencil-3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]non-7-il)-amina;
{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-(9-(4-cloro)-bencil-3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]non-7-il)-amina;
{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-(9-(4-metil)-bencil-3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]non-7-il)-amina; y
{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-(9-(4-metoxi)-bencil-3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]non-7-il)-amina;
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de un trastorno seleccionado entre migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma), ictus, dolor crónico y agudo, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada a SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a tóxicos (por ejemplo, dependencia a drogas, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneoencefálico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), síndrome de abstinencia y tolerancia inducida por morfina, enfermedad inflamatoria de intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable que es eficaz en el tratamiento o la prevención de dicha dolencia, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, que es eficaz en el tratamiento o la prevención de dicho trastorno para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno seleccionado entre migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma), ictus, dolor crónico y agudo, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada a SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a tóxicos (por ejemplo, dependencia a drogas, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneoencefálico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), síndrome de abstinencia y tolerancia inducida por morfina, enfermedad inflamatoria de intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en mamíferos, incluyendo humanos.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para la inhibición de la óxido nítrico sintasa (NOS) en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende una cantidad eficaz inhibidora de la NOS de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para la inhibición de la NOS en mamíferos, incluyendo humanos.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de un trastorno seleccionado entre migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma), ictus, dolor crónico y agudo, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada a SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a tóxicos (por ejemplo, dependencia a drogas, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneoencefálico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), síndrome de abstinencia y tolerancia inducida por morfina, enfermedad inflamatoria de intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende una cantidad eficaz inhibidora de la NOS de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula II, o su sal farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno seleccionado entre migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma), ictus, dolor crónico y agudo, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada a SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a tóxicos (por ejemplo, dependencia a drogas, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneoencefálico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), síndrome de abstinencia y tolerancia inducida por morfina, enfermedad inflamatoria de intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en mamíferos, incluyendo humanos.
Los compuestos de fórmula I tienen centros quirales y por lo tanto pueden existir en distintas formas enantioméricas y diasteroméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los esteroisómeros de los compuestos de fórmula I y sus mezclas, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento definidos anteriormente que los contienen o los emplean, respectivamente.
Las fórmulas I y II anteriores incluyen compuestos idénticos a aquellos representados excepto por el hecho de que uno o más hidrógenos, carbonos u otros átomos son reemplazados por sus isótopos. Dichos compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios metabólicos farmacocinéticos y en ensayos de unión.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar como se describe en los siguientes esquemas de reacción y en la discusión. A menos que se indique otra cosa, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} y la fórmula I estructural de los esquemas de reacción y de la discusión que siguen se definen como anteriormente.
Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Los materiales de partida usados en el procedimiento del Esquema 1 están disponibles comercialmente, son conocidos EN la técnica o son obtenibles de compuestos conocidos formas fácilmente mediante procedimientos que serán evidentes para aquellos expertos en la materia. En referencia al Esquema 1, la conversión del compuesto de fórmula II al compuesto de fórmula III se puede llevar a cabo convirtiendo primero el compuesto de fórmula II al compuesto 2-amino correspondiente haciéndolo reaccionar con amoniaco en un disolvente polar hidroxílico o no hidroxílico a una temperatura de 100ºC aproximadamente a 250ºC aproximadamente y a una presión de 344,74 aproximadamente a 3447,37 kPa aproximadamente durante 1 a 24 horas aproximadamente, preferentemente usando una bomba de acero inoxidable. A continuación se añade el grupo pirrolilo usando hexano-2,5-diona, neta o en un disolvente no polar tal como tolueno, en presencia de un catalizador ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico, a una temperatura de temperatura ambiente aproximadamente a temperatura de reflujo aproximadamente, generalmente la segunda, durante 1 a 72 horas aproximadamente.
La conversión del compuesto de fórmula III formado en la reacción anterior al compuesto de fórmula IV se lleva a cabo usando una reacción de acoplamiento mediada por un metal de transición con un yoduro o bromuro de arilo apropiadamente sustituido. Más específicamente, el derivado de litio del compuesto de fórmula III se genera en un disolvente etéreo o hidrocarbonado a una temperatura de -100ºC aproximadamente a temperatura ambiente aproximadamente, preferentemente a -78ºC aproximadamente, usando un alquil litio tal como butil litio, durante 10 a 120 minutos aproximadamente, seguido de la adición de un reactivo metálico catalítico tal como cloruro de cinc y calentando a temperatura ambiente para efectuar la transmetalación. A esto le sigue la adición del yoduro o bromuro de arilo (por ejemplo, 1-yodo-4-(2-cloroetil)-benceno) y un metal de transición, tal como paladio en forma de tetrakistrifenilfosfina de paladio, seguido por el calentamiento a una temperatura de 30ºC aproximadamente a 100ºC aproximadamente, normalmente a la temperatura de reflujo del disolvente aproximadamente, durante 1 a 24 horas aproximadamente.
La conversión del compuesto de fórmula IV al compuesto deseado de fórmula I se realiza eliminando primero el grupo protector pirrolilo usando, normalmente, hidroxilamina o hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente polar prótico tal como un alcohol, a una temperatura de temperatura ambiente aproximadamente a 150ºC aproximadamente, generalmente a la temperatura de reflujo del disolvente aproximadamente, durante 1 a 72 horas aproximadamente. A esto le sigue la adición del grupo NR^{1}R^{2} apropiado mediante el desplazamiento del grupo cloro con una amina de fórmula HNR^{1}R^{2} usando un disolvente polar prótico o polar aprótico tal como un alcohol, dimetilformamida (DMF), metilisobutilcetona o N-metilpirrolidona (NMP), opcionalmente en presencia de un catalizador tal como yoduro sódico, a una temperatura de temperatura ambiente aproximadamente a 200ºC aproximadamente, normalmente a la temperatura de reflujo del disolvente aproximadamente, o a 140ºC aproximadamente en los casos de dimetilformamida y N-metilpirrolidona, durante 100 horas aproximadamente, generalmente de 12 a 24 horas aproximadamente.
En referencia al Esquema 2, el compuesto VI se prepara haciendo reaccionar V con ácido p-formilbencenoborónico en un disolvente que consiste en un alcohol, preferentemente etanol, opcionalmente mezclado con agua de un hidrocarburo halogenado, a una temperatura de 25ºC a 150ºC, durante un período de 1 a 24 horas, usando un catalizador basado en paladio, con cualquiera de los estados de oxidación paladio (0) o paladio (2), normalmente con ligandos fosfina, preferentemente tetrakis-trifenilfosfina de paladio. El compuesto VII se prepara haciendo reaccionar VI con tosilmetilisocianuro en presencia de t-butóxido potásico y etanol, en un disolvente etéreo tal como 1,2-dimetoxietano, a una temperatura de -100ºC a 100ºC, durante un período de 1 a 24 horas. El compuesto VIII se prepara a partir de VII por hidrólisis básica del nitrilo usando un hidróxido de un metal alcalino en un disolvente alcohólico acuoso, tal como etanol acuoso, a una temperatura de 25ºC a 125ºC, durante un período de 30 minutos a 48 horas. El compuesto IX se prepara a partir de VIII por acoplamiento deshidratante con amoniaco, una amina primaria, o una amina secundaria efectuado por un agente deshidratante tal como una carbodiimida, por ejemplo, N-etil-N-(dimetilaminopropil)-carbodiimida, en un disolvente derivado de un hidrocarburo halogenado o N,N-dialquilamida, tal como dimetilformamida, a una temperatura de 0ºC a 100ºC, durante un período de 1 a 48 horas. El compuesto X se prepara a partir de IX por desprotección usando hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente acuoso o alcohólico, preferentemente etanol acuoso, a una temperatura de 25ºC a 100ºC, durante un período de 1 a 48 horas, y puede incluir la desprotección de un grupo protector tal como un grupo t-butoxicarbonilo, por reacción con ácido trifluoroacético, o un ácido acético polihalogenado relacionado, o un haluro de hidrógeno gaseoso, tal como HCl, en un hidrocarburo halogenado, en un disolvente etéreo o en acetato de etilo, a una temperatura de 70ºC a 100ºC, durante un período de 10 minutos a 24 horas. El compuesto final del Esquema 2, I, se prepara por reducción de X con un borano, un trialquil borano, alano, o hidruro de litio y aluminio en un disolvente etéreo, tal como etil éter o tetrahidrofurano, a una temperatura de -100ºC a 100ºC, durante un período de 30 minutos a 24 horas, y usando opcionalmente fluoruro de cesio y un carbonato de un metal alcalino o alcalino-térreo en un disolvente alcohólico acuoso, a una temperatura de 25ºC a 125ºC durante un período de 1 a 72 horas.
En referencia al Esquema 3, el compuesto XI se prepara por acoplamiento deshidratante de N-fenetilpiperazina con ácido 4-bromofenilacético usando un reactivo deshidratante basado en una carbodiimida, tal como N-etil-N-(dimetilaminopropil)-carbodiimida, en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado o un disolvente basado en una dialquilamida, tal como dimetilformamida, a una temperatura de 0ºC a 100ºC durante un período de 1 a 48 horas. El compuesto XI se convirtió al compuesto XII por reducción con un borano, un trialquil borano, alano, o hidruro de litio y aluminio en un disolvente etéreo, tal como etil éter o tetrahidrofurano, a una temperatura de -100ºC a 100ºC, durante un período de 30 minutos a 24 horas, y usando opcionalmente fluoruro de cesio y un carbonato de un metal alcalino o alcalino-térreo en un disolvente alcohólico acuoso, a una temperatura de 25ºC a 125ºC durante un período de 1 a 72 horas. A continuación el compuesto XII se convirtió al derivado organolitio en presencia de un reactivo organolitio, tal como butil litio, y se añadió a 4-metil-2-(2,5-dimetilpirrolil)-piridina en un disolvente etéreo, tal como etil éter, a una temperatura de -70ºC a 70ºC durante un período de 30 minutos a 24 horas. El compuesto final del Esquema 3, el compuesto I, se preparó por desprotección usando hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente acuoso o alcohólico, preferentemente etanol acuoso, a una temperatura de 25ºC a 100ºC, durante un período de 1 a 48 horas.
En referencia al Esquema 4, el compuesto XIV se preparó por acoplamiento deshidratante de dibencilamina con ácido 4-bromofenilacético usando un reactivo deshidratante tal como una carbodiimida, por ejemplo, N-etil-N-(dimetilaminopropil)-carbodiimida, en un disolvente derivado de un hidrocarburo halogenado o N,N-dialquilamida, tal como dimetilformamida, a una temperatura de 0ºC a 100ºC durante un período de 1 a 48 horas. El compuesto XIV se convirtió al compuesto XV por reducción con un borano, un trialquil borano, alano, o hidruro de litio y aluminio en un disolvente etéreo, tal como etil éter o tetrahidrofurano, a una temperatura de -100ºC a 100ºC, durante un período de 30 minutos a 24 horas, y usando opcionalmente fluoruro de cesio y un carbonato de un metal alcalino o alcalino-térreo en un disolvente alcohólico acuoso, a una temperatura de 25ºC a 125ºC durante un período de 1 a 72 horas. A continuación el compuesto XV se convirtió al derivado organolitio en presencia de un reactivo organolitio, tal como butil litio, y se añadió a 2-(2,5-dimetilpirrolil)-piridina en un disolvente etéreo, tal como etil éter, a una temperatura de -70ºC a 70ºC durante un período de 30 minutos a 24 horas para dar el compuesto XVI. A continuación se preparó el compuesto XVII a partir del compuesto XVI por hidrogenolisis con hidrógeno o formiato de amonio en presencia de un catalizador de un metal noble, tal como paladio, en un disolvente etéreo, hidrocarburo halogenado, alcohólico, o alcohólico acuoso, a una temperatura de 0ºC a 100ºC durante un período de 30 minutos a 24 horas. A continuación se preparó el compuesto XVIII a partir del compuesto XVII por aminación reductora con un aldehído o cetona en presencia de un reactivo basado en borohidruro tal como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente etéreo, hidrocarburo halogenado, alcohólico, o alcohólico acuoso, a una temperatura de 0ºC a 100ºC durante un período de 1 a 72 horas. La conversión del compuesto XVIII a I por desprotección se llevó a cabo usando hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente acuoso o alcohólico, preferentemente etanol acuoso, a una temperatura de 25ºC a 100ºC, durante un período de 1 a 48 horas.
En referencia al Esquema 5, el compuesto XIX se preparó por reacción del compuesto conocido 2-bromo-5-metilanisol (EP 470794 A1, véase Chem. Abs., 116:193935) con un alquil litio, normalmente butil litio, en un disolvente etéreo o hidrocarbonado, a una temperatura de -100ºC a 0ºC durante 1 minuto a 24 h, seguido de la adición de un éster de alquil o aril borato, normalmente borato de trietilo, a una temperatura de -100ºC a 0ºC, y agitación mientras que la temperatura se ajustó de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, normalmente 65ºC, durante 1 a 48 horas. El compuesto XIX se convirtió a XX por reacción con 6-bromo-2-(2,5-dimetilpirrolil)-piridina y un carbonato de metal alcalino en un disolvente que consiste en un alcohol, preferentemente etanol, opcionalmente mezclado con agua de un hidrocarburo halogenado, a una temperatura de 25ºC a 150ºC, durante un período de 1 a 24 horas, usando un catalizador basado en paladio, con cualquiera de los estados de oxidación paladio (0) o paladio (2), normalmente con ligandos fosfina, preferentemente tetrakis-trifenilfosfina de paladio. El compuesto XXI se preparó a partir de XX desprotegiendo primero usando hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente acuoso o alcohólico, preferentemente etanol acuso, a una temperatura de 25ºC a 100ºC, durante un período de 1 a 48 horas, seguido por la reacción con N-carbetoxiftalimida en un disolvente hidrocarbonado a una temperatura de temperatura ambiente a temperatura de reflujo del disolvente o 180ºC, normalmente 110ºC, durante un período de 1 a 48 horas. La conversión del compuesto XXI a XXII se llevó a cabo por reacción con N-bromo succinimida en un disolvente hidrocarbonado clorado, normalmente tetracloruro de carbono, con una cantidad catalítica de un iniciador radicalario tal como azobisisobutironitrilo, a una temperatura de temperatura ambiente a 100ºC durante un período de 10 minutos a 24 horas. A continuación se convirtió el compuesto XXII a XXIII por reacción con una amina, tal como feniletilamina, en un disolvente hidrocarbonado, hidrocarbonado halogenado, etéreo, o polar aprótico, tal como acetonitrilo, con una base carbonato de un metal alcalino, a una temperatura de temperatura ambiente a 100ºC durante un período de 10 minutos a 48 horas. A continuación se convirtió el compuesto XXIII al producto final del Esquema 5, I, por desprotección usando hidrazina en un disolvente alcohólico, acuoso, o etéreo, a una temperatura de temperatura ambiente a 150ºC durante un período de 1 a 72 horas.
La preparación de otros compuestos de fórmula I no descritos específicamente en la sección experimental anterior se puede llevar a cabo usando combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que serán evidentes para aquellos expertos en la materia.
En cada una de las reacciones descritas o ilustradas anteriormente, la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Presiones de 0,5 atmósferas aproximadamente a 5 atmósferas aproximadamente son aceptables de manera general, y la presión atmosférica, por ejemplo, 1 atmósfera aproximadamente, se prefiere por motivos de comodidad.
Los compuestos de fórmula I ("los compuestos activos de esta invención") que son básicos en la naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, en la práctica a menudo es deseable aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción como sal farmacéuticamente inaceptable y a continuación simplemente convertir esta última al compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir esta base libre a una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición ácida de los compuestos básicos activos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido orgánico o mineral elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la vaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada.
Los compuestos activos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como inhibidores de la NOS, por ejemplo, tienen la capacidad de inhibir la enzima NOS en mamíferos, y por tanto son capaces de funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades anteriormente mencionadas en mamíferos afectados.
Los compuestos activos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar tanto por vía oral, parenteral o tópica. En general, estos compuestos se administran más deseablemente en dosificaciones que abarcan de 0,01 aproximadamente a 250 mg por día aproximadamente, en dosis únicas o fraccionadas (por ejemplo, de 1 a 4 dosis por día), aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la especie, el peso y la condición del sujeto en tratamiento y de la vía de administración particular elegida. Sin embargo, se emplea de manera más deseable un nivel de dosificaciones que esté en el intervalo de 0,07 mg aproximadamente a 21 mg por kg de peso corporal y día aproximadamente. A pesar de todo, las variaciones se pueden producir dependiendo de la especie del animal en tratamiento y su respuesta individual a dicho medicamento, así como el tipo de formulación farmacéutica elegida y el período de tiempo e intervalos a los que se realiza dicha administración. En algunos ejemplos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificaciones por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis incluso superiores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que dichas dosis superiores se fraccionen primero en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.
Los compuestos activos de la invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las tres vías previamente indicadas, y dicha administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, por ejemplo, se pueden combinar con varios vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de píldoras, cápsulas, pastillas, comprimidos masticables, caramelos, polvos, pulverizadores, cremas, unciones, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosos, disoluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Dichos vehículos incluye diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Por otra parte, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración que abarcan de 5,0% aproximadamente a 70% en peso aproximadamente.
Para la administración por vía oral, se puede emplear píldoras que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina junto con varios desintegrantes tales como fécula (y preferentemente fécula de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación como polivinilpirrolidina, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, a menudo son muy útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco para la formación de píldoras. También se pueden emplear como carga en cápsulas de gelatina composiciones sólidas de un tipo similar; materiales preferidos en relación a esto también incluye lactosa o azúcar de la leche así como polietilen glicoles de alto peso molecular. Cuando se desea suspensiones acuosas y/o elixires para la administración por vía oral, el componente activo se puede combinar con diversos edulcorantes o agentes aromatizantes, colorantes o tintes, y, si se desea, también con agentes emulsionantes y/o suspensores, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilen glicol, glicerina y sus diversas combinaciones.
Para la administración por vía parenteral, se puede emplear disoluciones de un compuesto activo de la presente invención en aceite de cacahuete o sésamo o en propilen glicol acuoso. Las disoluciones acuosas se tamponarían adecuadamente (preferentemente a un pH superior a 8) si fuese necesario y el diluyente líquido primero se haría isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para uso en inyecciones intravenosas. Las disoluciones oleosas son adecuadas para uso en inyecciones intraarticulares, intramusculares y subcutáneas. La preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles se puede llevar a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar muy conocidas por aquellos expertos en la materia.
Adicionalmente, también es posible administrar tópicamente los compuestos activos de la presente invención cuando se trate dolencias inflamatorias de la piel, y esto se puede hacer por medio de cremas, gelatinas, geles, pastas, parches, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica habitual.
La capacidad de los compuestos de fórmula I para inhibir la NOS se puede determinar usando los procedimientos descritos en la bibliografía. La capacidad de los compuestos de fórmula I para inhibir la NOS endotelial se puede determinar usando los procedimientos descritos por Schmidt y colaboradores en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pp. 365-369, (1991) y por Pollock y colaboradores en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pp. 10480-10484, (1991).
La capacidad de los compuestos de fórmula I para inhibir la NOS inducible se puede determinar usando los procedimientos descritos por Schmidt y colaboradores en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pp. 365-369, (1991) y por Garvey y colaboradores en J. Biol. Chem., 269, pp. 26669-26676 (1994). La capacidad de los compuestos de fórmula I para inhibir la NOS neuronal se puede determinar usando el procedimiento descrito por Bredt y Synder en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, pp. 682-685, (1990).
De los 100 compuestos de fórmula I que se probaron, todos presentaron un CI_{50} < 10 \muM para la inhibición para cualquiera de la NOS neuronal o inducible.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Se entenderá, sin embargo, que la invención no está limitada a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (RMN ^{1}H) y los espectros de resonancia magnética nuclear de ^{13}C se midieron para disoluciones en cloroformo deuterado (CDCl_{3}) o en CD_{3}OD o CD_{3}SOCD_{3} y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) a campo bajo desde el tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se denotan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete, a, ancho.
Ejemplo 1 6-{4-[2-(4-fenetil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina A. 2-amino-6-bromopiridina
En una bomba de 300 ml se puso 40 g (168 mmol) de 2,6-dibromopiridina y 125 ml de hidróxido de amonio acuoso al 30%, y la bomba se selló y se calentó a 170ºC, 2.758 kPa, durante 3 horas. Después de enfriar, el contenido se extrajo en acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. A continuación se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando metanol en cloruro de metileno al 2% como eluyente para dar 19,5 g (67%) de un sólido amarillo claro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 106,8, 116,8, 139,9, 158,8.
MS (%): 173/175 (principal, ^{79}B/ ^{81}B, 100/98).
B. 2-bromo-6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-piridina
A un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con una trampa Dean-Stark, un condensador, y la entrada de nitrógeno se añadió 21,3 g (123 mmol) de 2-amino-6-bromopiridina, 400 ml de tolueno, 14,1 g (123 mmol) de acetonilacetona, y 20 gotas de ácido acético. La reacción se calentó a reflujo durante 5 días (tlc en 1/1: acetato de etilo/hexano, R_{1} = 0,8 (producto), 0,5 (material de partida)), se enfrió, se echó en acetato de etilo, se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando metanol en cloruro de metileno al 5% para dar 14,4 g (47%) del producto en forma de un sólido amarillo de bajo punto de fusión.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,16 (s, 6H), 5,89 (s, 2H), 7,17 (d, J = 7, 1H), 7,47 (d, J = 7, 1H), 7,67 (t, J = 8, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,3, 107,6, 120,3, 126,4, 128,7, 139,8, 140,6, 151,9.
MS (%): 251/253 (principal, ^{79}B/ ^{81}B, 100/98).
C. 2-(4-yodofenil)-etanol
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml equipado con un embudo de goteo y una entrada de nitrógeno se añadió 20,5 g (150 mmol) de 2-(4-aminofenil)etanol y 100 ml de agua caliente para dar una disolución. Se añadió gota a gota una disolución de 3,5 ml de ácido sulfúrico concentrado en 10 ml de agua, y la disolución se enfrió a 4ºC. Se añadió gota a gota una disolución de 13,5 ml de ácido sulfúrico concentrado en 50 ml de agua mientras se mantenía la temperatura entre 0ºC y 5ºC, y a continuación se añadió gota a gota una disolución de 13 g (188 mmol) de nitrito sódico en 50 ml de agua a la misma temperatura. Después de agitar durante 30 min a 0-5ºC, se añadió gota a gota una disolución de 85 g (512 mmol) de yoduro potásico en 100 ml de agua, se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. A continuación la reacción se calentó a 60ºC durante 30 min, se enfrió a temperatura ambiente, y se extrajo en acetato de etilo (2 x 250 ml). La fase acetato de etilo se lavó con una disolución de tiosulfato sódico acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando acetato de etilo en hexano al 20% y al 50% como eluyente para dar 30,7 g (82,5%) del producto en forma de un sólido amarillo claro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,74 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,57 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 38,6, 63,3, 91,7, 131,1, 137,6, 138,3.
MS (%): 247 (principal, 23).
D. Cloruro de 2-(4-yodofenil)-etilo
A un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un embudo de goteo, un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 307 g (124 mmol) de 2-(4-yodofenil)etanol, 200 ml de cloroformo, y 10,0 ml (124 mmol) de piridina. Se añadió gota a gota una disolución de 13,5 ml (186 mmol) de cloruro de tionilo en 50 ml de cloroformo en 15 minutos, y a continuación la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió, se evaporó el disolvente, y el residuo se echó en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua, una disolución acuosa de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó, y se evaporó. El aceite resultante se cromatografió en gel de sílice usando acetato de etilo en hexano al 20% como eluyente para dar 32,6 g (99%) del producto en forma de aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 3,00 (t, J = 7, 2H), 3,68 (t, J = 7, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,63 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 38,6, 44,6, 92,3, 128,8, 130,9, 137,7.
E. 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-[4-(2-cloroetil)fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 L equipado con un embudo de adición y una entrada de nitrógeno se añadió 10,0 g (40 mmol) de 2-bromo-6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-piridina y 200 ml de tetrahidrofurano seco. La disolución se enfrió a -78ºC, y se añadió gota a gota una disolución 1,6 M de butil litio en hexano (25 ml, 40 mmol) en 10 minutos. La reacción se agitó a -78ºC durante 20 minutos, a continuación se añadió gota a gota una disolución 1,0 M de cloruro de cinc en éter (100 ml, 100 mmol) en 40 minutos manteniendo la temperatura a -70ºC. A continuación la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se añadió 11,0 g (40 mmol) de cloruro de 2-(4-yodofenil)-etilo, seguido de 200 mg de tetrakistrifenilfosfina de paladio. La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió, y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó, y el residuo se echó en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se filtró a través de un gel de sílice con cloruro de metileno, se concentró, y se cromatografió en gel de sílice usando acetato de etilo en hexano al 1% como eluyente para dar 7,3 g (59%) del producto en forma de aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,19 (s, 6H), 3,10 (t, J = 7, 2H), 3,73 (t, J = 7, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,12 (d, J = 7, 1H), 7,32 (d, J = 8, 2H), 7,72 (m, 1H), 8,01 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,5, 28,9, 44,7, 106,9, 118,1, 119,8, 127,1, 128,7, 129,3, 137,1, 138,6, 139,4, 151,7, 156,6.
MS (%): 311 (principal + 1, 100).
F. Hidrocloruro de 6-[4-(2-cloroetil)fenil]-piridin-2-ilamina
A un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se añadió 9,0 g (29,0 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-[4-(2-cloroetil)-fenil]-piridina, 250 ml de etanol, 50 ml de agua, y 10,1 g (145 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina. La reacción se calentó a reflujo durante 36 horas, se enfrió, y se evaporó el disolvente. El residuo se echó en acetato de etilo, se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando metanol en cloruro de metileno al 2% como eluyente para dar 7,8 g (88%) del producto en forma de un sólido pardo claro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,97 (sa, 2H, NH_{2}), 3,05 (t, J = 7, 2H), 3,68 (t, J = 7, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7, 1H), 7,78 (m, 2H).
MS (%): 232 (principal, 60), 183 (100).
G. 6-{4-[2-(4-fenetil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
A un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 20 mg (0,65 mmol) de hidrocloruro de 6-[4-(2-cloroetil)-fenil]-piridin-2-ilamina, 125 mg (0,98 mmol) de diisopropiletilamina, 208 mg (1,9 mmol) de carbonato sódico, y 5 ml de dimetilformamida seca. La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió, y se echó en agua, y a continuación se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo en ácido clorhídrico 1 N, después la fase acuosa se lavó con acetato de etilo fresco, se basificó con una disolución de hidróxido sódico acuoso 1 N, y a continuación se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando metanol en cloruro de metileno al 2% y al 5% como eluyente para dar 71 mg (28%) de un producto en forma de sólido tostado, p.f. 111-113ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2, 64 (m, 6H), 2,84 (m, 2H), 4,52 (sa, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45 (d, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,3, 33,6, 53,2, 60,3, 60,5, 106,9, 110,7, 126,1, 126,8, 128,4, 128,7, 128,9, 137,6, 138,3, 140,3, 140,9, 156,1, 158,2.
MS (%): 387 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{25}H_{30}N_{4}\cdot1/2H_{2}O: C 75,91, H 7,90, N 14,16. Hallado: C 76,00, H 8,01, N 14,17.
Ejemplo 2 6-({2-[6-(t-butoxicarbonilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 G usando 6-(t-butoxicarbonila-
mino)-3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano, con un rendimiento del 48% en forma de un aceite pardo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,43 (s, 9H), 1,50 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8, 1H), 7,81 (d, J = 8, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 28,4, 31,4, 35,2, 36,4, 54,5, 56,9, 79,4, 106,8, 110,7, 126,7, 128,8, 137,4, 138,3, 141,1, 156,1, 158,2, 162,5.
MS (%): 395 (principal, 100).
3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina
A un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una entrada de nitrógeno se añadió 135 mg (0,342 mmol) de 6-({2-[6-(t-butoxicarbonilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina, 10 ml de cloruro de metileno, y 3 ml de ácido trifluoroacético. Después de aceptar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se evaporó y el residuo se trituró con tetrahidrofurano y etil éter para dar 195 mg (76%) de un sólido amarillento, p.f. 187-190ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,33 (m, 2H), 2,95 (m,1H), 3,10 (m, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8, 1H), 7,13 (d, J = 7, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,94 (t, J = 7, 1H).
RMN ^{13}C (base libre en CDCl_{3}, \delta): 25,8, 32,7, 35,2, 55,0, 57,3, 106,8, 110,8, 126,7, 128,9, 137,5, 138,3, 141,0, 156,1, 158,2.
MS (%): 295 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{18}H_{22}N_{4}\cdot3(C_{2}HF_{3}O_{2}): C 45,29, H 3,96, N 8,80. Hallado: C 45,30, H 3,93, N 8,80.
Ejemplo 3 1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-fenil-etanona A. 6-({4-[6-(t-butoxicarbonil)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 G usando t-butoxicarbonilpi-
perazina con metilisobutilcetona como disolvente a reflujo durante 5 días con un rendimiento del 57,5% en forma de un sólido pardo claro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (s, 9H), 2,46 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 4,48 (sa, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 28,4, 33,3, 53,0, 60,3, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,7, 138,3, 140,7, 154,8, 156,0, 158,2.
MS (%): 383 (principal + 1, 14), 283 (70), 197 (72), 143 (70), 99 (100).
B. 6-{[2-(piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 B con un rendimiento del 94% en forma de sólido pardo claro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,69 (s, 1H), 2,49 (sa, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 4,49 (sa, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,1, 46,1, 54,5, 61,0, 106,8, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 156,1, 158,2.
MS (%): 283 (principal, 100).
C. 1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-fenil-etanona
A un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una entrada de nitrógeno se añadió 150 mg (0,53 mmol) de 6-{[2-(piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina, 15 ml de cloruro de metileno, 0,070 ml (0,53 mmol) de trietilamina, y 0,070 ml (0,53 mmol) de cloruro de fenilacetilo. La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando metanol en cloruro de metileno al 2,5% para dar 126 mg (59%) del producto en forma de un sólido tostado, p.f. 135-137ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,31 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,53 (sa, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,47 (d, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,1, 41,0, 41,7, 46,0, 52,6, 53,0, 59,9, 107,0, 110,7, 126,8, 126,9, 128,6, 128,7, 128,9, 135,1, 137,6, 138,4, 140,5, 155,9, 158,2, 169,4.
MS (%): 401 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{25}H_{28}N_{4}O\cdot1/4H_{2}O: C 74,14, H 7,04, N 13,83. Hallado: C 74,48, H 7,05, N 13,86.
Ejemplo 4 Ácido fenilamida 4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-carboxílico
A un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una entrada de nitrógeno se añadió 150 mg (0,53 mmol) de 6-{[2-(piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina, 60 \mul (0,53 mmol) de fenilisocianato, 10 ml de 1,2-dicloroetano, 10 ml de acetato de etilo, y 64 mg (0,53 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, se evaporó, y se cromatografió en gel de sílice usando metanol en cloruro de metileno al 5% como eluyente para dar 205 mg (96%) del producto en forma de espuma, p.f. 60ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,55 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 4,49 (sa, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,4 (m, 7H), 7,48 (d, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,3, 44,1, 52,8, 60,1, 106,9, 110,8, 119,9, 123,1, 126,9, 128,9, 137,7, 138,4, 139,0, 140,6, 155,0, 156,0, 158,2.
MS (%): 402 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{27}N_{5}O\cdot1/2H_{2}O: C 70,22, H 6,88, N 17,06. Hallado: C 70,27, H 6,60, N 17,22.
Ejemplo 5 1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-(4-fluoro-fenil)-etanona
A un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una entrada de nitrógeno se añadió 200 mg (0,71 mmol) de 6-{[2-(piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina, 10 ml de dimetilformamida seca, 109 mg (0,71 mmol) de ácido 4-fluorofenilacético, 204 mg (1,1 mmol) de etil-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, y 0,36 ml (2,1 mmol) de diisopropiletilamina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se echó en agua y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo en ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo fresco y se basificó con una disolución de hidróxido sódico acuoso 1 N y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando metanol en cloruro de metileno al 3% para dar 100 mg (34%) del producto en forma de un sólido tostado, p.f. 143-145ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,34 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,52 (sa, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,9-7,3 (m, 6H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,2, 39,9, 41,8, 46,0, 52,7, 53,1, 59,9, 106,9, 110,7, 115,4, 115,7, 126,8, 128,9, 130,2, 130,3, 130,7, 130,8, 137,7, 138,3, 140,5, 155,9, 158,2, 160,1, 163,4, 169,2.
MS (%): 419 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{25}H_{27}FN_{4}O: C 71,75, H 6,50, N 13,39. Hallado: C 71,46, H 6,68, N 13,39.
Ejemplo 6 6-{4-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, con un rendimiento del 51%, p.f. 130-132ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,8-3,0 (m, 8H), 3,76 (sa, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,87 (d, J = 8, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 29,0, 33,6, 50,9, 55,9, 60,0, 107,0, 110,7, 125,7, 126,2, 126,7, 127,0, 128,7, 129,0, 134,2, 134,5, 137,7, 138,4, 140,9, 156,0, 158,4.
MS (%): 330 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{22}H_{23}N_{3}: C 80,21, H 7,04, N 12,75. Hallado: C 80,05, H 7,11, N 12,62.
Ejemplo 7 (4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-furan-2-il-metanona
Preparada como en el Ejemplo 1, usando (2-furoil)-piperazina, con un rendimiento del 51%, p.f. 152-154ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,55 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,81 (sa, 2H), 4,55 (sa, 2H), 6,44 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,83 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,2, 53,2 (ancho), 60,0, 106,9, 110,6, 111,2, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,6, 143,6, 148,0, 155,9, 158,3, 159,1.
MS (%): 377 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}\cdot3/4H_{2}O: C 67,76, H 6,59, N 14,37. Hallado: C 67,65, H 6,25, N 14,44.
Ejemplo 8 6-{4-[2-(4-m-tolil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando (3-tolil)-piperazina, con un rendimiento del 60%, p.f. 158-160ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,32 (s, 3H), 2,69 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 4,52 (sa, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,6-6,8 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 21,8, 33,4, 49,2, 53,3, 60,3, 106,9, 110,7, 113,2, 116,9, 120,6, 126,9, 128,9, 137,7, 138,8, 140,8, 151,4, 156,0, 158,2.
MS (%): 373 (principal + 1).
Análisis calculado para C_{24}H_{28}N_{4}\cdot1/4H_{2}O: C 76,46, H 7,62, N 14,86. Hallado: C 76,45, H 7,43, N 14,66.
Ejemplo 9 6-(4-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando (3-trifluorometilfenil)-piperazina, con un rendimiento del 62%, p.f. 189-191ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,68 (s, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 4,51 (sa, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,4, 48,7, 53,0, 60,2, 106,9, 110,7, 112,0, 112,1, 115,7, 115,8, 118,6, 122,5, 126,9, 128,9, 129,5, 131,2, 131,6, 137,7, 138,3, 140,7, 151,4, 156,0, 158,2.
MS (%): 427 (principal + 1, 41).
Análisis calculado para C_{24}H_{25}F_{3}N_{4}: C 67,59, H 5,91, N 13,14. Hallado: C 67,30, H 5,95, N 13,28.
Ejemplo 10 1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-etanona
Preparada como en el Ejemplo 1, usando N-acetilpiperazina, con un rendimiento del 47%, p.f. 201-203ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,08 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,47 (sa, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 21,3, 33,3, 41,4, 46,3, 52,7, 53,3, 60,1, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,6, 156,0, 158,2, 168,9.
MS (%): 325 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{19}H_{24}N_{4}O: C 70,34, H 7,46, N 17,27. Hallado: C 70,21, H 7,77, N 17,10.
Ejemplo 11 1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-metoxi-etanona
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 4-(2-metoxiacetil)-piperazina, con un rendimiento del 53%, p.f. 148-150ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,49 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,53 (sa, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,2, 41,8, 44,9, 52,8, 53,4, 59,0, 60,0, 71,8, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,5, 155,9, 158,3, 167,4.
MS (%): 355 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{20}H_{26}N_{4}O_{2}: C 67,77, H 7,39, N 15,81. Hallado: C 67,80, H 7,66, N 15,79.
Ejemplo 12 1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-fenoxi-etanona
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 4-(2-fenoxiacetil)-piperazina, con un rendimiento del 57,5%, p.f. 127-130ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,49 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,51 (sa, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,2, 42,1, 45,4, 52,7, 53,3, 60,0, 67,7, 106,9, 110,7, 114,6, 121,7, 126,9, 128,9, 129,6, 137,7, 138,3, 140,5, 155,9, 157,8, 158,2, 166,4.
MS (%): 417 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{25}H_{28}N_{4}O_{2}\cdot1/4H_{2}O: C 71,32, H 6,82, N 13,31. Hallado: C 71,55, H 6,93, N 13,25.
Ejemplo 13 (4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-ciclopentil-metanona
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 4-(ciclopentanocarbonil)-piperazina, con un rendimiento del 53,5%, p.f. 185-187ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,55 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,51 (sa, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 26,0, 30,1, 33,3, 41,0, 41,8, 45,5, 52,9, 53,6, 60,1, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,6, 156,0, 158,2, 174,5.
MS (%): 379 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{23}H_{30}N_{4}O\cdot3/4H_{2}O: C 70,47, H 8,10, N 14,29. Hallado: C 70,40, H 7,91, N 14,02.
Ejemplo 14 6-{4-[2-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 5-metil-2,5-diaza-biciclo[3.3.1]heptano, con un rendimiento del 29%, p.f. 132ºC (dec.) en forma de sal de hidrocloruro.
FAB MS (%): 309 (principal, 4), 279 (7), 167 (18), 149 (100), 113 (19).
Análisis calculado para C_{18}H_{24}N_{4}\cdot3HCl: C 53,34, H 6,83, N 13,10. Hallado: C 53,61, H 6,94, N 12,05.
Ejemplo 15 6-(4-{2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando N-(4-fenil-2-tiazolil)-piperazina, con un rendimiento del 30%, p.f. 158-161ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,65 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 3,58 (m, 6H), 4,50 (sa, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,85 (m, 4H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,3, 48,4, 52,4, 60,2, 101,5, 107,0, 110,7, 126,1, 126,9, 127,6, 128,5, 128,9, 129,3, 135,1, 137,6, 138,4, 140,6, 151,9, 155,9, 158,2, 160,9, 171,0.
MS (%): 442 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{26}H_{27}N_{5}S\cdot1/4H_{2}O: C 70,02, H 6,21, N 15,70. Hallado: C 69,92, H 6,18, N 15,31.
Ejemplo 16 2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-fenil-etanona
Preparada como en el Ejemplo 1, usando N-(benzoilmetil)-piperazina, con un rendimiento del 66%, p.f. 225ºC (dec.) en forma de sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,8-3,2 (m, 10H), 3,56 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,2-7,6 (m, 6H), 7,82 (m, 2H), 7,93 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 31,6, 42,4, 51,7, 52,6, 54,1, 59,2, 63,6, 107,6, 110,6, 127,1, 128,0, 128,7, 129,0, 129,6, 133,5, 135,7, 137,2, 138,9, 139,1, 154,8, 158,1, 170,5.
MS (%): 401 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{25}H_{28}N_{4}O\cdot3HCl\cdot3H_{2}O: C 53,24, H 6,61, N 9,93. Hallado: C 53,39, H 6,21, N 10,06.
Ejemplo 17 6-{4-[2-(4-isobutil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando N-isobutilpiperazina, con un rendimiento del 44,5%, p.f. 85-88ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (d, J = 7, 6H), 1,77 (m, 1H), 2,11 (d, J = 7, 2H), 2,5-2,7 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,49 (sa, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 20,9, 25,3, 33,2, 53,0, 53,3, 60,2, 66,7, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,6, 138,4, 140,7, 156,0, 158,3.
MS (%): 339 (principal + 1, 42).
Análisis calculado para C_{21}H_{30}N_{4}\cdot1/2H_{2}O: C 72,58, H 8,99, N 16,12. Hallado: C 72,98, H 9,12, N 16,44.
Ejemplo 18 6-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 2-aminotetralina, con un rendimiento del 18%, p.f. 320-322ºC en forma de sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, \delta) como sal de hidrocloruro: 1,8-2,0 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 4H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8, 1H), 7,1-7,2 (m, 5H), 7,59 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,9-8,0 (m, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 15,5, 27,2, 28,4, 33,2, 56,2, 66,9, 112,0, 112,9, 127,5, 127,9, 128,8, 129,8, 130,3, 131,2, 133,0, 136,0, 141,7, 145,9.
MS (%): 344 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{23}H_{25}N_{3}\cdot2HCl\cdot1/2H_{2}O: C 64,94, H 6,63, N 9,88. Hallado: C 64,87, H 6,83, N 9,86.
Ejemplo 19 6-{[(dibencilamino)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando dibencilamina, con un rendimiento del 14%, p.f. 206-208ºC en forma de sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, \delta) como sal de hidrocloruro: 2,91 (t, J = 7, 2H), 3,80 (t, J = 7, 2H), 4,24 (sa, 4H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,15 (d, J = 7, 2H), 7,4-7,5 (m, 12H), 7,74 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 7, 8, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 39,9, 52,1, 63,6, 111,8, 112,5, 128,2, 130,3, 130,7, 130,9, 131,1, 132,4, 144,8, 145,9, 148,5, 156,7.
MS (%): 309 (4), 215 (25), 198 (100), 155 (22), 135 (13), 119 (47), 103 (21).
Análisis calculado para C_{27}H_{27}N_{3}\cdot3HCl: C 64,48, H 6,01, N 8,36. Hallado: C 64,84, H 6,31, N 9,07.
Ejemplo 20 6-{4-[2-(8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 8-aza-espiro[4.5]decano, con un rendimiento de 63%, p.f. 130-132ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,3-1,7 (m, 12H), 2,47 (sa, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 4,49 (sa, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 24,3, 33,5, 37,5, 38,0, 40,7, 51,5, 60,8, 106,8, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 336 (principal + 1, 79).
Análisis calculado para C_{22}H_{29}N_{3}\cdot1/4H_{2}O: C 77,72, H 8,75, N 12,36. Hallado: C 77,74, H 8,74, N 12,41.
Ejemplo 21 6-{4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 4-(N,N-dimetilamino)-piperidina, con un rendimiento del 60%, p.f. 174-176ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,5-1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 1H), 4,51 (sa, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 28,1, 33,6, 41,5, 53,1, 60,4, 62,3, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0, 156,1, 158,2.
MS (%): 325 (principal + 1, 100), 280 (45), 197 (65).
Análisis calculado para C_{23}H_{25}N_{3}\cdot1/2H_{2}O: C 72,03, H 8,77, N 16,80. Hallado: C 72,09, H 8,57, N 16,86.
Ejemplo 22 6-{4-[2-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando dihidroisoindol, con un rendimiento del 19%, p.f. 140-143ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,97 (m, 4H), 4,00 (sa, 4H), 4,51 (sa, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 35,5, 57,8, 59,2, 106,9, 110,8, 122,3, 126,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 139,9, 140,8, 156,1, 158,2.
MS (%): 316 (principal + 1, 92), 197 (43), 132 (100).
Análisis calculado para C_{21}H_{21}N_{3}\cdot1/2H_{2}O: C 77,75, H 6,84, N 12,95. Hallado: C 78,03, H 6,78, N 12,58.
Ejemplo 23 2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-N-isopropil-acetamida
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 4-(N-isopropilacetamido)-piperazina, con un rendimiento del 78%, p.f. 163-165ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,14 (d, J = 6, 6H), 2,55 (m, 8H), 2,6 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 4,07 (hp, J = 6, 1H), 4,52 (sa, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 22,8, 33,4, 40,7, 53,2, 53,4, 60,2, 61,6, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,7, 156,0, 158,2, 169,1.
MS (%): 382 (principal + 1, 100), 198 (75).
Análisis calculado para C_{22}H_{31}N_{5}O: C 69,26, H 8,19, N 18,36. Hallado: C 68,97, H 8,36, N 18,58.
Ejemplo 24 Etil éster del ácido (4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-acético
Preparado como en el Ejemplo 1, usando 4-(N-carboetoximetil)-piperazina, con un rendimiento del 16%, en forma de sólido de bajo punto de fusión.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (t, J = 7, 3H), 2,5-2,7 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 4,17 (c, J = 7, 2H), 4,49 (sa, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 14,2, 33,3, 52,9, 53,0, 59,6, 60,2, 60,6, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,8, 156,0, 158,2, 170,3.
IR (cm^{-1}, KBr): 1740 (C=O)
MS (%): 369 (principal + 1, 100), 197 (35), 185 (70), 119 (38).
HRMS (%): 369,23070 (principal + 1, 100, calculado 369,22905).
Ejemplo 25 (4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-fenil-metanona
Preparada como en el Ejemplo 1, usando (N-benzoil)-piperazina, con un rendimiento del 43%, p.f. 125-127ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,4 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,53 (sa, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,2, 60,1, 106,9, 110,7, 126,9, 127,1, 128,5, 128,9, 129,7, 135,8, 137,7, 138,3, 140,5, 155,9, 158,3, 170,3.
MS (%): 387 (principal + 1, 92), 203 (35), 105 (100).
Análisis calculado para C_{24}H_{26}N_{4}O\cdot1/4H_{2}O: C 73,72, H 6,83, N 14,33. Hallado: C 73,96, H 6,88, N 14,39.
Ejemplo 26 6-{4-[2-(3-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 3-fenilpirrolidina, con un rendimiento del 54%, p.f. 100ºC (dec.) en forma de sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (MeOD, \delta) como sal de hidrocloruro: 2,2-2,6 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 5H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8, 1H), 7,17 (d, J = 7, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,59 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,97 (t, J = 8, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): (el carbono alifático y alguno de los carbonos aromáticos están duplicados, posiblemente debido a una rotación restringida) 31,9, 32,7, 32,8, 34,2, 55,0, 56,5, 56,9, 57,5, 60,6, 60,9, 111,9, 112,9, 128,4, 128,6, 128,7, 128,9, 130,0, 131,2, 131,9, 139,8, 140,8, 141,6, 145,9, 147,8, 156,8.
MS (%): 344 (principal + 1, 100), 197 (26), 160 (40).
Análisis calculado para C_{23}H_{25}N_{3}\cdot2HCl\cdot5/4H_{2}O: C 62,94, H 6,77, N 9,57. Hallado: C 62,90, H 6,93, N 9,46.
Ejemplo 27 6-(4-{2-[4-(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 4-(N-feniltetrazol-5-il)-piperazina, con un rendimiento del 50%, p.f. 212-214ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,55 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 4,52 (sa, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,81 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,2, 48,7, 52,1, 60,0, 107,0, 110,7, 123,7, 123,8, 126,9, 128,9, 129,7, 129,9, 130,1, 135,0, 137,7, 138,4, 140,5, 155,9, 157,5, 158,2, 160,8.
MS (%): 427 (principal + 1, 100), 197 (85).
Análisis calculado para C_{24}H_{26}N_{8}\cdot1/2H_{2}O: C 66,19, H 6,25, N 25,73. Hallado: C 66,03, H 6,24, N 25,88.
Ejemplo 28 Ácido 2-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico
Preparado como en el Ejemplo 1, usando 3-carboxi-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina), con un rendimiento del 17%, p.f. 110ºC (dec.) en forma de sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,9-3,1 (m, 6H), 3,7 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,54 (sa, 2H, NH), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 31,6, 34,8, 47,2, 55,9, 65,3, 107,0, 110,7, 126,1, 126,2, 127,0, 129,1, 133,1, 134,8, 138,1, 138,2, 138,4, 155,8, 158,3, 173,1.
MS (%): 374 (principal + 1, 81), 197 (100).
Análisis calculado para C_{23}H_{23}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdot1/4H_{2}O: C 60,13, H 6,47, N 9,15. Hallado: C 60,54, H 6,07, N 8,78.
Ejemplo 29 Ácido (4-cloro-fenil)-amida 4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-carboxílico
Preparado como en el Ejemplo 4, usando 4-clorofenilisocianato, con un rendimiento del 75,5%, p.f. 160-162ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,49 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,47 (m, 4H), 4,69 (sa, 2H, NH), 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,73 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,0, 43,7, 52,7, 60,0, 107,3, 110,9, 121,4, 121,5, 127,0, 127,9, 128,7, 128,9, 137,7, 137,8, 138,6, 140,4, 155,3, 155,9, 158,4.
MS (%): 436 (principal + 1, 24), 283 (27), 155 (50), 119 (100).
Análisis calculado para C_{24}H_{26}N_{5}OCl: C 66,12, H 6,01, N 16,06. Hallado: C 65,92, H 6,21, N 16,18.
Ejemplo 30 Ácido p-tolil-amida 4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-carboxílico
Preparado como en el Ejemplo 4, usando 4-metilfenilisocianato, con un rendimiento del 79%, p.f. 160-162ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,28 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 4,52 (sa, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,44 (m, 1H), 7,0-7,1 y 7,2-7,4 (m, 6H), 7,47 (d, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 20,8, 33,2, 44,1, 52,8, 60,1, 107,0, 110,7, 120,3, 126,9, 128,9, 129,4, 136,4, 137,7, 138,4, 140,6, 155,2, 155,9, 158,2.
MS (%): 416 (principal + 1, 71), 283 (100), 232 (73), 197 (70), 119 (53), 99 (66).
Análisis calculado para C_{25}H_{29}N_{5}O: C 72,26, H 7,03, N 16,85. Hallado: C 72,07, H 7,13, N 16,99.
Ejemplo 31 Ácido (4-metoxi-fenil)-amida 4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-carboxílico
Preparado como en el Ejemplo 4, usando 4-metoxifenilisocianato, con un rendimiento del 80%, p.f. 182-184ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,53 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,57 (sa, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,1, 44,0, 52,7, 52,8, 60,1, 107,1, 110,8, 114,1, 122,4, 122,6, 126,9, 128,9, 131,9, 137,7, 138,5, 140,5, 155,7, 155,9, 158,3.
MS (%): 432 (principal + 1, 15,5), 283 (20), 155 (50), 119 (100), 103 (47).
Análisis calculado para C_{25}H_{29}N_{5}O_{2}\cdot1/4H_{2}O: C 68,86, H 6,82, N 16,06. Hallado: C 68,80, H 6,80, N 16,20.
Ejemplo 32 Ácido ciclohexilamida 4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-carboxílico
Preparado como en el Ejemplo 4, usando ciclohexilisocianato, con un rendimiento del 79%, p.f. 180-182ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,1 (m, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,8 (m, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 4,30 (d, J = 5, 1H, NH), 4,54 (sa, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 8, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 25,1, 25,7, 33,3, 34,0, 43,7, 49,4, 52,8, 60,2, 106,9, 110,7, 126,9, 137,6, 138,4, 140,6, 155,9, 157,0, 158,2.
MS (%): 408 (principal + 1, 55), 283 (100), 224 (50), 197 (60), 119 (44).
Análisis calculado para C_{24}H_{33}N_{5}O\cdot1/4H_{2}O: C 69,96, H 8,19, N 17,00. Hallado: C 70,13, H 8,32, N 17,19.
Ejemplo 33 Fenil éster del ácido 4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-carboxílico
Preparado como en el Ejemplo 4, usando cloroformato de fenilo, con un rendimiento del 19%, p.f. 102-104ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,57 (m, 4H), 2,69 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 4H), 4,52 (sa, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,3, 44,0, 44,5, 52,5, 53,0, 60,2, 107,0, 110,7, 121,7, 125,3, 127,0, 128,9, 129,3, 137,7, 138,4, 140,6, 151,4, 153,7, 155,9, 158,2.
MS (%): 432 (principal + 1, 100), 219 (90), 197 (77).
Análisis calculado para C_{24}H_{26}N_{4}O_{2}: C 71,62, H 6,51, N 13,92. Hallado: C 71,23, H 6,55, N 14,01.
Ejemplo 34 6-(4-{2-[4-(1-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando (N-fenilimidazol-2-il)-piperazina, con un rendimiento del 63%, p.f. 140-142ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,49 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 4,55 (sa, 2H, NH), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,80 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,3, 49,6, 52,7, 60,6, 106,9, 118,3, 123,8, 125,4, 126,8, 127,2, 128,9, 129,4, 137,6, 138,3, 140,7, 151,3, 156,0, 158,3.
MS (%): 425 (principal + 1, 100), 241 (33), 197 (40), 184 (32), 172 (55), 160 (38).
Análisis calculado para C_{26}H_{28}N_{8}\cdot1/4H_{2}O: C 72,79, H 6,70, N 19,59. Hallado: C 72,63, H 6,56, N 19,66.
Ejemplo 35 6-(4-{2-fenetilamino-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando bencilamina, con un rendimiento del 38%, p.f. 212-215ºC.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, \delta) como sal de hidrocloruro: 3,04 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 6,99 (d, J = 8, 1H), 7,17 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,97 (m, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,0, 33,4, 111,9, 112,9, 128,3, 128,9, 129,8, 130,0, 131,1, 132,0, 137,8, 141,7, 145,9, 147,9, 156,8.
MS (%): 318,3009 (principal + 1, 100, calculado 318,19702).
Análisis calculado para C_{21}H_{23}N_{3}\cdot2HCl\cdotH_{2}O: C 61,77, H 6,66, N 10,29. Hallado: C 61,49, H 6,67, N 10,35.
Ejemplo 36 1-(3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-3-fenil-urea
Preparada a partir del compuesto final del Ejemplo 2, usando fenilisocianato, con un rendimiento del 67%, p.f. 192-194ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,59 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 6,50 (d, J = 8, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,74 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 25,8, 31,8, 35,9, 55,9, 58,5, 108,5, 111,2, 120,4, 123,6, 128,0, 129,8, 129,9, 139,1, 139,7, 140,7, 142,1, 157,2, 158,9, 160,9.
MS (%): 414 (principal + 1, 100), 226 (40), 149 (81), 127 (63).
Análisis calculado para C_{25}H_{27}N_{5}O: C 72,61, H 6,58, N 16,94. Hallado: C 72,34, H 6,24, N 17,00.
Ejemplo 37 (3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-dimetil-amina
Preparada a partir del compuesto final del Ejemplo 2, usando formaldehído en ácido fórmico a 80ºC durante 2,5 horas, con un rendimiento del 56,5%, como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,47 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 4,52 (sa, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 24,8, 35,3, 45,1, 48,3, 55,0, 57,4, 106,8, 110,7, 119,7, 128,8, 137,5, 138,3, 141,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 323 (principal + 1, 7), 167 (35), 149 (100), 113 (37).
Análisis calculado para C_{20}H_{26}N_{4}\cdot3HCl\cdotH_{2}O: C 53,40, H 6,45, N 12,45. Hallado: C 53,44, H 7,03, N 12,32.
Ejemplo 38 N-(3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida
Preparada a partir del compuesto final del Ejemplo 2, usando ácido 4-fluorofenilacético con el acoplamiento mediado por N-etil-N-(3 -dimetilaminopropil)-carbodiimida, con un rendimiento del 38%, p.f. 161-163ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,42 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 4,51 (sa, 2H, NH), 5,49 (sa, 1H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 24,3, 30,5, 35,1, 42,8, 54,4, 56,7, 106,9, 110,7, 115,6, 115,9, 126,7, 128,8, 130,8, 130,9, 137,4, 138,3, 141,0, 156,0, 158,2, 160,4, 163,7, 171,5.
MS (%): 431 (principal + 1, 100), 226 (33), 197 (60), 109 (60).
Análisis calculado para C_{26}H_{27}FN_{4}O\cdot1/2H_{2}O: C 71,05, H 6,42, N 12,75. Hallado: C 71,14, H 6,53, N 12,60.
Ejemplo 39 6-(4-{2-[4-(3-fenil-alil)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando (3-fenil-alil)-piperazina, con un rendimiento del 67%, p.f. 249-255ºC (sal de hidrocloruro).
RMN ^{1}H como sal de hidrocloruro (CDCl_{3}/MeOD, \delta): 3,27 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 8H), 4,08 (d, J = 7, 2H), 6,34 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,79 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 7, 8, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 27,1, 31,1, 57,0, 58,1, 59,9, 112,0, 113,2, 116,5, 128,4, 128,5, 128,8, 129,0, 131,9, 136,4, 141,0, 143,2, 145,8, 147,8, 150,3, 156,8.
MS (%): 399 (principal + 1, 54), 149 (77), 119 (93), 117 (100).
Análisis calculado para C_{26}H_{30}N_{4}\cdot3HCl\cdot1/2H_{2}O: C 60,41, H 6,63, N 10,84. Hallado: C 60,79, H 6,65, N 10,67.
Ejemplo 40 6-(4-{2-[4-(3-fenil-propil)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando (3-fenil-propil)-piperazina, con un rendimiento del 64%, p.f. 258-264ºC (sal de hidrocloruro).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,83 (cn, J = 8, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 12H), 2,83 (m, 2H), 4,47 (sa, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 28,6, 33,3, 33,7, 53,2, 58,0, 60,3, 65,8, 106,8, 110,7, 125,8, 126,8, 128,3, 128,4, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 142,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 401 (principal + 1, 10), 167 (21), 149 (100), 113 (24).
Análisis calculado para C_{26}H_{32}N_{4}\cdot3HCl\cdot5/2H_{2}O: C 56,27, H 7,26, N 10,10. Hallado: C 56,35, H 7,47, N 9,72.
Ejemplo 41 Ácido (3,4-dimetil-fenil)-amida 4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-carboxílico
Preparado como en el Ejemplo 4, usando 3,4-dimetilfenilisocianato, con un rendimiento del 90%, p.f. 122-125ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,15 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,47 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 4,55 (sa, 2H, NH), 6,35 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,3 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 19,0, 19,9, 33,2, 44,1, 52,8, 60,1, 104,0, 110,7, 117,7, 121,7, 126,9, 128,9, 129, 131,4, 136,6, 137,0, 137,6, 138,4, 140,6, 155,2, 155,9, 158,2.
MS (%): 430 (principal + 1, 41), 283 (100), 246 (58), 197 (81), 99 (76).
Análisis calculado para C_{28}H_{31}N_{5}O: C 72,70, H 7,27, N 16,30. Hallado: C 72,51, H 7,33, N 16,06.
Ejemplo 42 1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-(4-cloro-fenil)-etanona
Preparada como en el Ejemplo 5, usando ácido 4-clorofenilacético, con un rendimiento del 38%, p.f. 205ºC (dec., sal de hidrocloruro).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,37 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,86 (sa, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,47 (dd, J = 7, 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,1, 40,0, 41,7, 45,9, 52,6, 53,0, 59,8, 107,2, 110,7, 127,0, 128,5, 128,8, 130,0, 130,8, 132,7, 133,5, 137,3, 138,6, 140,5, 155,6, 158,2, 169,0.
MS (%): 435 (principal + 1, 100), 251 (49), 197 (61), 119 (62).
Análisis calculado para C_{25}H_{27}N_{4}ClO\cdot1/4H_{2}O: C 68,33, H 6,31, N 12,75. Hallado: C 68,59, H 6,13, N 12,53.
Ejemplo 43 8-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-bencil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 3-bencil-1,3,8-triaza-espiro [4.5]decan-2,4-diona (preparada como se describe en el documento WO95/12577 (1995)), con un rendimiento del 42%, p.f. 190ºC (dec., como sal de hidrocloruro).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,62 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,50 (sa, 2H, NH), 4,63 (s, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,46 (dd, J = 7, 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,2, 33,4, 42,1, 49,0, 60,1, 60,2, 106,9, 110,7, 126,9, 127,8, 128,3, 128,7, 128,9, 136,1, 137,7, 138,4, 140,7, 155,9, 156,8, 158,2, 176,0.
MS (%): 456 (principal + 1, 100), 272 (81), 197 (79), 119 (35).
\newpage
Análisis calculado para C_{27}H_{29}N_{5}O_{2}\cdot1/2H_{2}O (analizado como base libre): C 69,81, H 6,51, N 15,07. Hallado: C 69,94, H 6,52, N 15,00.
Ejemplo 44 3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 2, usando t-butilcarbamato de 3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamina seguido de la eliminación del grupo t-butilcarbamato, con un rendimiento del 83%, p.f. 235ºC (dec., como sal de hidrocloruro).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,69 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 2,59 (m, 6H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 4,53 (sa, 2H, NH), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 7, 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 26,9, 33,2, 39,2, 52,1, 54,1, 59,7, 106,8, 110,6, 126,6, 128,9, 129,3, 138,3, 141,6, 156,1, 158,2.
MS (%): 323 (principal + 1, 10), 167 (24), 149 (100), 113 (27).
Análisis calculado para C_{20}H_{26}N_{4}\cdotHCl\cdot7/4H_{2}O\cdotCH_{2}Cl_{2}: C 53,06, H 6,89, N 11,79. Hallado: C 53,35, H 7,07, N 11,79.
Ejemplo 45 Ácido m-tolil-amida 4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-carboxílico
Preparado como en el Ejemplo 4, usando 3-tolilisocianato, con un rendimiento del 85%, p.f. 88-94ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,30 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 4,54 (sa, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,83 (d, J = 7, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 21,5, 33,2, 44,1, 52,8, 60,1, 107,0, 110,7, 117,1, 120,8, 123,9, 126,9, 128,7, 128,9, 137,7, 138,4, 138,7, 138,9, 140,6, 155,1, 155,9, 158,2.
MS (%): 416 (principal + 1, 33), 283 (100), 232 (60), 197 (95).
Análisis calculado para C_{25}H_{29}N_{5}O: C 72,26, H 7,03, N 16,85. Hallado: C 72,08, H 7,08, N 16,74.
Ejemplo 46 (3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-fenetil-amina
Preparada usando el producto final del Ejemplo 2, por reacción con fenilacetaldehído y cianoborohidruro sódico en metanol, con un rendimiento del 41%, p.f. 165ºC (dec., como sal de hidrocloruro).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,43 (m, 2H), 2,4 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 4,51 (sa, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 24,4, 35,0, 36,1, 39,0, 50,6, 55,0, 57,3, 106,9, 110,7, 126,1, 126,8, 128,5, 128,7, 128,9, 137,6, 138,3, 140,0, 140,7, 156,0, 158,2.
HRMS (%): Calculado para C_{28}H_{30}N_{4}: 399,2549. Hallado: 399,2534.
Ejemplo 47 Ácido bencilamida 4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-carboxílico
Preparado como en el Ejemplo 3, usando bencilisocianato, con un rendimiento del 60%, p.f. 172-175ºC.
RMN ^{1}H (MeOD, CDCl_{3}, \delta): 2,48 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 4,60 (sa para NH_{2}, cambiado en parte), 5,03 (m, NH, cambiado en parte), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,99 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,76 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,1, 43,6, 44,8, 52,8, 60,1, 107,1, 110,8, 126,9, 127,3, 127,7, 128,6, 128,9, 137,7, 138,5, 139,3, 140,5, 155,9, 157,7, 158,3.
MS (%): 416 (principal + 1, 60), 283 (100), 232 (56), 197 (80), 99 (70).
Análisis calculado para C_{25}H_{29}N_{5}O\cdot1/4H_{2}O: C 71,49, H 7,28, N 16,67. Hallado: C 71,45, H 7,06, N 16,67.
Ejemplo 48 6-[4-(2-{4-[1-(4-fluoro-fenil)-1H-tetrazol-5-il]-piperazin-1-il}-etil)-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando [(4-fluoro-fenil)-1H-tetrazol-5-il]-piperazina, con un rendimiento del 20%, p.f. 185-187ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,58 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 4,51 (sa, 2H, NH), 6,45 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,3 (m, 4H), 7,49 (t, J = 8, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,85 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,2, 48,7, 52,1, 60,0, 106,9, 110,7, 116,8, 117,1, 125,8, 125,9, 126,9, 128,9, 131,0, 137,7, 138,4, 140,4, 155,9, 157,6, 158,2, 161,1, 164,5.
MS (%): 445 (principal + 1, 85), 197 (80), 119 (100), 103 (84).
Análisis calculado para C_{24}H_{25}N_{8}F: C 64,85, H 5,67, N 25,21. Hallado: C 64,63, H 5,75, N 25,36.
Ejemplo 49 6-(4-{2-[4-cis-(4-fenil-ciclohexil)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando cis-(4-fenil-ciclohexil)-piperazina, con un rendimiento del 46%, p.f. 127-130ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,58 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,50 (sa, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,3 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 28,0, 28,4, 33,4, 42,8, 49,8, 53,8, 60,5, 106,9, 110,7, 125,7, 126,8, 127,1, 128,2, 128,9, 129,2, 137,6, 138,3, 141,0, 147,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 441 (principal + 1, 59), 257 (75), 197 (40), 91 (100).
Análisis calculado para C_{29}H_{36}N_{4}O\cdot1/4H_{2}O: C 78,25, H 8,27, N 12,59. Hallado: C 78,30, H 8,22, N 12,70.
Ejemplo 50 6-(4-{2-[4-trans-(4-fenil-ciclohexil)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando trans-(4-fenil-ciclohexil)-piperazina, con un rendimiento del 54%, p.f. 178-180ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,49 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,65 (m, 8H), 2,85 (m, 2H), 4,50 (sa, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,2 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 28,9, 33,3, 33,5, 44,1, 49,1, 53,5, 60,4, 63,3, 106,9, 110,7, 126,0, 126,8, 126,9, 128,3, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 146,9, 156,0, 158,2.
MS (%): 441 (principal + 1, 89), 257 (90), 197 (40), 91 (100).
Análisis calculado para C_{29}H_{36}N_{4}O\cdot1/4H_{2}O: C 78,25, H 8,27, N 12,59. Hallado: C 77,98, H 8,25, N 12,60.
Ejemplo 51 Sal de hidrocloruro de (3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-(3-fenil-propil)-amina
Preparada a partir del compuesto final del Ejemplo 2, usando 3-fenilpropionaldehído a través de una aminación reductora usando cianoborohidruro sódico en metanol, con un rendimiento del 27%, p.f. 160-163 como sal de hidrocloruro a partir de 1,2-dicloroetano.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,44 (m, 2H), 1,83 (cn, 2H), 2,43 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 8H), 3,09 (m, 2H), 4,54 (sa, 2H, NH), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 24,4, 31,5, 33,6, 35,2, 39,0, 49,1, 55,0, 57,3, 106,8, 110,7, 125,8, 126,7, 128,3, 128,4, 128,9, 137,5, 138,3, 141,0, 142,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 413 (principal + 1, 70), 226 (73), 197 (66), 91 (100).
\newpage
Análisis calculado para C_{27}H_{32}N_{4}\cdot2HCl\cdot2H_{2}O\cdot1/2C_{2}H_{4}Cl_{2}: C 58,90, H 7,05, N 9,81. Hallado: C 59,19, H 7,18, N 9,46.
Ejemplo 52 2-(3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamino)-acetamida
Preparada a partir del compuesto final del Ejemplo 2, usando yodoacetamida, con un rendimiento del 39,5%, p.f. 140ºC (dec.).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,51 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 6,49 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 7, 8, 1H), 7,74 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 25,3, 35,7, 40,6, 56,1, 58,6, 60,1, 108,5, 111,1, 128,0, 129,8, 139,2, 139,7, 141,9, 157,1, 160,0, 177,0.
HRMS (%): 352 (principal + 1, 43), 155 (47), 119 (100), 103 (54).
Ejemplo 53 6-[4-(2-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-etil)-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando (4-fluoro)-fenetil-piperazina, con un rendimiento del 35%, p.f. 165-167ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,5-2,7 (m, 12H), 2,7-2,9 (m, 4H), 4,51 (sa, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 32,8, 33,3, 53,1, 60,3, 60,5, 106,9, 110,7, 115,0, 115,3, 126,8, 128,9, 130,0, 130,1, 135,9, 136,0, 137,6, 138,3, 140,9, 156,1, 158,2, 159,8, 163,0.
MS (%): 405 (principal + 1, 92), 221 (100), 197 (53), 123 (75).
Análisis calculado para C_{25}H_{29}FN_{4}\cdot1/4H_{2}O: C 72,61, H 7,31, N 13,55. Hallado: C 72,74, H 7,05, N 13,22.
Ejemplo 54 6-(4-{2-[4-(1-metil-2-fenil-etil)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 1-metil-2-fenil-etil-piperazina, con un rendimiento del 30%, p.f. 252-256ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 0,95 (d, J = 6, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 10H), 2,83 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 4,54 (sa, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 14,4, 33,4, 39,3, 48,3, 53,6, 60,4, 61,3, 106,9, 110,7, 125,8, 126,9, 127,0, 128,2, 128,9, 129,3, 137,6, 138,3, 140,6, 140,9, 156,1, 158,3.
MS (%): 401 (principal + 1, 64), 309 (35), 217 (40), 197 (34), 91 (100).
Análisis calculado para C_{26}H_{32}N_{4}\cdot3HCl\cdotH_{2}O: C 59,15, H 7,06, N 10,61. Hallado: C 59,07, H 7,22, N 10,46.
Ejemplo 55 6-(4-{2-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 4-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-piperazina, con un rendimiento del 33%, p.f. > 220ºC como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,65 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,6-3,0 (m, 17H), 4,52 (sa, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,09 (m, 5H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 26,1, 29,4, 32,0, 33,3, 49,1, 53,5, 60,3, 60,4, 106,9, 110,7, 125,7, 125,8, 126,9, 128,5, 128,9, 129,5, 135,9, 136,4, 137,6, 138,3, 140,9, 156,1, 158,2.
MS (%): 413 (principal + 1, 30), 229 (65), 197 (30), 131 (100).
Análisis calculado para C_{27}H_{32}N_{4}\cdot3HCl: C 62,13, H 6,76, N 10,73. Hallado: C 62,44, H 7,11, N 10,49.
Ejemplo 56 N-(1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida
Preparada a partir de (1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-2-amina, usando ácido 4-fluorofenilacético con el acoplamiento mediado por N-etil-N-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, con un rendimiento del 55%, p.f. 90ºC (dec.).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,54 (m, 2H), 2,24 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 6,19 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,20 (m, 4H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 32,1, 34,6, 42,7, 48,6, 52,8, 57,2, 60,6, 107,0, 110,7, 115,5, 115,7, 126,9, 128,8, 130,8, 130,9, 137,8, 138,4, 140,2, 155,8, 158,3, 160,8, 163,2, 170,2.
MS (%): 419 (principal + 1, 43), 391 (38), 167 (40), 149 (100), 119 (46), 113 (73).
HRMS calculado para C_{25}H_{28}N_{4}OF: 419,2247. Hallado: 419,2266.
Ejemplo 57 8-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-fenetil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 3-fenetil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona, con un rendimiento del 45%, p.f. 176-180ºC como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,51 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 3,73 (t, J = 7, 2H), 4,54 (sa, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,2, 33,3, 33,8, 39,5, 49,0, 59,7, 60,1, 106,9, 110,7, 126,6, 126,9, 128,5, 128,9, 129,0, 137,7, 138,4, 140,7, 156,0, 156,8, 158,3, 176,1.
MS (%): 470 (principal + 1, 70), 360 (67), 340 (100), 338 (75), 332 (55).
Análisis calculado para C_{28}H_{31}N_{5}O_{2}\cdot1/2H_{2}O: C 70,27, H 6,74, N 14,63. Hallado: C 70,16, H 6,65, N 14,85.
Ejemplo 58 8-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamina en forma de t-butilcarbamato, seguido de la desprotección usando ácido trifluoroacético, con un rendimiento del 67%, p.f. > 300ºC como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 4,50 (sa, 2H, NH), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 26,9, 35,6, 41,2, 43,0, 53,3, 58,8, 106,8, 110,7, 126,7, 128,9, 137,5, 138,3, 141,1, 156,0, 158,2.
MS (%): 323 (principal + 1, 23), 197 (25), 149 (36), 109 (57), 95 (100).
Análisis calculado para C_{20}H_{26}N_{4}\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O\cdotCH_{2}Cl_{2}: C 53,57, H 6,85, N 11,90. Hallado: C 53,90, H 7,09, N 12,14.
Ejemplo 59 Ácido bencilamida 4-amino-1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperidin-4-carboxílico
Preparado como en el Ejemplo 1, usando ácido bencilamida 4-amino-piperidin-4-carboxílico, p.f. > 240ºC (dec.) como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,47 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 4,42 (d, J = 6, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,02 (sa, 1H, NH).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,1, 34,8, 43,2, 48,9, 55,1, 60,3, 107,1, 110,9, 126,9, 127,3, 127,6, 128,6, 128 9, 137,7, 138,5, 140,5, 156,0, 158,3, 177,0.
MS (%): 430 (principal + 1, 100), 197 (47), 133 (62).
Análisis calculado para C_{26}H_{31}N_{5}O\cdot5/4H_{2}O\cdotCH_{2}Cl_{2}: C 56,55, H 6,42, N 12,21. Hallado: C 56,88, H 6,84, N 12,09.
Ejemplo 60 6-(4-{2-[4-(2-amino-etil)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando (2-amino-etil)-piperazina en forma de t-butilcarbamato, seguido de la desprotección usando ácido trifluoroacético en cloruro de metileno, con un rendimiento del 90%, como sólido higroscópico en forma de sal de trifluoroacetato.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,93 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 14H), 2,81 (m, 2H), 4,50 (sa, 2H, NH), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,3, 53,2, 60,4, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 156,0, 158,2.
MS (%): 326 (principal + 1, 8), 167 (25), 149 (100), 133 (45), 119 (28), 113 (25).
HRMS calculado para C_{19}H_{27}N_{5}: 326,2345. Hallado: 326,2340.
Ejemplo 61 2-amino-1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-3-fenil-propan-1-ona
Preparada a partir del compuesto del título en el Ejemplo 3 B, usando t-BOC fenilalanina con el acoplamiento mediado por N-etil-N-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, con un rendimiento del 68%, seguido de la desprotección usando ácido trifluoroacético en cloruro de metileno con un rendimiento del 78%, p.f. 230ºC (dec.) como sal de hidrocloruro a partir de etil éter.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,89 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,50 (m, 3H), 2,74 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,59 (sa, 2H, NH), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,1, 41,9, 45,2, 52,5, 52,8, 59,9, 107,0, 110,6, 126,9, 128,6, 128,8, 129,4, 137,6, 137,7, 138,3, 140,5, 155,8, 158,3, 170,0.
MS (%): 470 (principal + 1, 23), 167 (26), 149 (100), 133 (72), 113 (25).
HRMS: Calculado para C_{26}H_{31}N_{5}O\cdot3HCl\cdot5/4H_{2}O: C 56,19, H 6,99, N 12,70. Hallado: C 56,55, H 6,73, N 11,32.
Ejemplo 62 1-(1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-3-fenil-urea
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 4-(fenilureido)-piperidina, p.f. > 280ºC como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,41 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,42 (t, J = 8, 1H), 7,69 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, MeOD, \delta): 31,9, 32,8, 46,2, 52,4, 60,1, 107,3, 110,9, 119,0, 122,4, 127,0, 128,8, 137,8, 138,6, 139,3, 140,0, 155,6, 155,9, 158,5.
MS (%): 416 (principal + 1, 78), 323 (52), 232 (50), 197 (100), 133 (82), 119 (79), 103 (69).
Análisis calculado para C_{25}H_{29}N_{5}O\cdot2HCl\cdot1/2H_{2}O\cdot3/4CH_{2}Cl_{2}: C 55,11, H 6,02, N 12,48. Hallado: C 55,34, H 6,05, N 12,14.
Ejemplo 63 1-(1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-3-bencil-urea
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 4-(bencilureido)-piperidina, con un rendimiento del 24%, p.f. 120ºC (dec.) como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,42 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 4,32 (d, J = 5, 2H), 4,48 (sa, 2H, NH), 4,90 (m, 1H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 32,7, 33,4, 44,5, 47,1, 52,3, 60,2, 106,9, 110,8, 126,9, 127,3, 127,5, 128,6, 128,9, 137,7, 138,6, 139,2, 140,6, 156,0, 157,5, 158,2.
MS (%): 430 (principal + 1, 10), 155 (50), 135 (28), 119 (100), 103 (55).
Análisis calculado para _{26}H_{31}N_{5}O\cdot2HCl\cdotH_{2}O: C 60,00, H 6,78, N 13,45. Hallado: C 60,23, H 6,57, N 13,29.
Ejemplo 64 N-(1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 4-[(4-fluorofenil)-acetamido]-piperidina, con un rendimiento del 35%, p.f. 170ºC (dec.) como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,79 (m, 1H), 4,46 (sa, 2H, NH), 5,23 (d, J = 7, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,46 (dd, J = 7, 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 32,0, 33,5, 43,0, 46,5, 52,2, 60,2, 106,9, 110,7, 115,7, 115,9, 126,8, 128,9, 130,8, 130,9, 137,6, 138,3, 140,7, 156,0, 158,2, 170,0.
MS (%): 433 (principal + 1, 70), 155 (48), 119 (100), 103 (61).
Análisis calculado para C_{26}H_{29}N_{4}OF\cdot2HCl\cdot3/4H_{2}O: C 60,17, H 6,31, N 10,80. Hallado: C 60,56, H 6,24, N 10,75.
Ejemplo 65 6-{4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 4-(t-butoxicarbonilamino)-piperidina seguido de la desprotección con ácido trifluoroacético en cloruro demetileno a temperatura ambiente, con un rendimiento del 100%, p.f. 190-195ºC en forma de sal de trifluoroacetato.
RMN ^{1}H (sal de TFA, CDCl_{3}, \delta): 1,99 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8, 1H), 7,14 (d, J = 7, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 7, 8, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 28,5, 31,1, 46,7, 46,8, 51,9, 112,0, 112,9, 128,9, 131,1, 132,3, 141,3, 145,8, 148,1, 156,8.
MS (%): 297 (principal + 1, 100), 197 (50), 133 (52).
Análisis calculado para C_{18}H_{24}N_{4}\cdot3(C_{2}HF_{3}O_{2})\cdotH_{2} O: C 43,91, H 4,45, N 8,53. Hallado: C 43,82, H 4,11, N 8,48.
Ejemplo 66 Ácido morfolin-amida 4-amino-1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperidin-4-carboxílico
Preparado como en el Ejemplo 1, usando ácido morfolin-amida 4-amino-piperidin-4-carboxílico, con un rendimiento del 13%, p.f. > 280ºC como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,2-2,4 (m, 4H), 2,57 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 8H), 4,48 (sa, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,4, 34,0, 37,0, 56,4, 59,9, 60,3, 61,3, 67,1, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,0, 138,3, 156,0, 158,2 (carbono carbonílico no visible en este espectro).
MS (%): 410 (principal + 1, 12), 242 (100).
Análisis calculado para C_{25}H_{29}N_{5}O\cdot2HCl\cdot1/2H_{2}O\cdot3/4CH_{2}Cl_{2}: C 55,11, H 6,02, N 12,48. Hallado: C 55,34, H 6,05, N 12,14.
Ejemplo 67 Ácido pirrolidin-amida 4-amino-1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperidin-4-carboxílico
Preparado como en el Ejemplo 1, ácido pirrolidin-amida 4-amino-piperidin-4-carboxílico, con un rendimiento del 39%, p.f. 220ºC (dec.) como sal de hidrocloruro.
\newpage
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,8 (sa, 6H), 2,51 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,8 (sa, 4H), 4,51 (sa, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,4, 35,6, 45,4, 48,0, 49,8, 56,1, 60,4, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0, 156,0, 158,2, 173,8.
MS (%): 394 (principal + 1, 28), 197 (38), 149 (63), 133 (100).
Análisis calculado para C_{23}H_{31}N_{5}O_{2}\cdotHCl\cdot1/4H_{2}O\cdotCH_{2}Cl_{2}: C 55,50, H 6,64, N 13,48. Hallado: C 55,79, H 6,85, N 13,10.
Ejemplo 68 6-{4-[2-(3-amino-pirrolidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 3-(t-butoxicarbonilamino)-pirrolidina, seguido de la desprotección usando ácido trifluoroacético en cloruro de metileno a temperatura ambiente, con un rendimiento del 92%, p.f. 135ºC (dec.) como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,4-1,5 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 6H), 3,51 (m, 1H), 4,53 (sa, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 35,2, 35,3, 51,0, 53,3, 58,0, 64,1, 106,8, 110,7, 126,8, 128,8, 137,6, 138,3, 141,0, 156,1, 158,2.
MS (%): 283 (principal + 1, 100), 197 (37), 99 (75).
Análisis calculado para C_{17}H_{22}N_{4}\cdot3HCl\cdotH_{2}O: C 49,83, H 6,64, N 13,67. Hallado: C 49,94, H 6,89, N 13,29.
Ejemplo 69 1-(1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-3-fenil-urea
Preparada a partir del Ejemplo 1, usando fenilisocianato, con un rendimiento del 53,5%, p. f. 130ºC (dec.) como sal de hidrocloruro a partir de cloruro de metileno/éter.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,64 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 4,25 (sa, 1H, NH), 4,54 (sa, 2H, NH), 5,94 (sa, 1H, NH), 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 32,3, 34,7, 49,4, 53,1, 57,3, 61,0, 107,1, 110,8, 119,9, 122,8, 126,9, 128,8, 129,0, 137,6, 138,5, 139,3, 140,6, 155,8, 156,0, 158,4.
MS (%): 402 (principal + 1, 97), 197 (48), 155 (48), 133 (100), 119 (78), 103 (48).
Análisis calculado para C_{24}H_{27}N_{5}O\cdot2HCl\cdot1/2C_{4}H_{10}O\cdot1/2CH_{2}Cl_{2}: C 57,46, H 6,37, N 12,64. Hallado: C 57,74, H 6,35, N 12,44.
Ejemplo 70 1-(1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-3-bencil-urea
Preparada a partir del Ejemplo 1, usando bencilisocianato, con un rendimiento del 42%, p.f. 90ºC (dec.) como sal de hidrocloruro a partir de cloruro de metileno/éter.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,65 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 6H), 2,95 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,28 (d, J = 6, 2H), 4,52 (sa, 2H, NH), 5,27 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 32,4, 34,7, 44,3, 49,7, 53,0, 57,2, 61,0, 107,0, 110,7, 126,9, 127,1, 127,5, 128,5, 128,8, 137,6, 138,4, 139,5, 140,5, 155,9, 157,8, 158,2.
MS (%): 416 (principal + 1, 100), 197 (52), 133 (63), 119 (55), 91 (65).
Análisis calculado para C_{21}H_{29}N_{5}O\cdot2HCl\cdot1/2C_{4}H_{10}O\cdotCH_{2}Cl_{2}\cdot1/2H_{2}O: C 57,25, H 6,64, N 12,14. Hallado: C 56,93, H 6,65, N 11,74.
Ejemplo 71 1-(1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-urea
Preparada a partir del Ejemplo 1, usando ciclohexilisocianato, con un rendimiento del 27%, p.f. 120ºC (dec.) como sal de hidrocloruro a partir de cloruro de metileno/éter.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,02 (m, 3H), 1,26 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,60 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,99 (d, J = 7, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 25,0, 25,6, 32,3, 33,9, 34,7, 48,7, 49,4, 53,1, 57,5, 61,1, 107,0, 110,6, 126,9, 128,8, 137,7, 138,3, 140,4, 155,8, 157,4, 158,4.
MS (%): 408 (principal + 1, 95), 309 (62), 197 (100), 133 (61).
Análisis calculado para C_{24}H_{33}N_{5}O\cdot2HCl\cdot1/2C_{4}H_{10}O\cdot1/2CH_{2}Cl_{2}\cdot5/4H_{2}O: C 54,64, H 7,53, N 12,02. Hallado: C 54,52, H 7,28, N 12,00.
Ejemplo 72 {2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-(3-bencil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-amina
Preparada a partir del Ejemplo 1, usando 3-bencil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina, con un rendimiento del 19%, como un sólido tostado, en forma de sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,42 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,52 (sa, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 24,3, 35,7, 38,7, 50,5, 54,4, 59,1, 106,9, 110,7, 126,8, 126,9, 128,2, 128,6, 128,9, 137,7, 138,4, 139,5, 140,4, 156,0, 158,2.
MS (%): 385 (principal + 1, 20), 155 (64), 119 (100).
Análisis calculado para C_{23}H_{31}N_{5}O\cdotHCl\cdot1/4H_{2}O\cdotCH_{2}Cl_{2}: C 55,50, H 6,64, N 13,48. Hallado: C 55,79, H 6,85, N 13,10.
Ejemplo 73 Ácido fenetil-amida 4-amino-1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperidin-4-carboxílico
Preparado como en el Ejemplo 1, usando ácido fenetil-amida 4-amino-piperidin-4-carboxílico, con un rendimiento del 12%, p.f. 215-219ºC (dec.) como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,31 (m, 2H), 1,80 (sa, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 6H), 3,48 (m, 2H), 4,49 (sa, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,4, 35,0, 35,8, 40,4, 49,0, 55,2, 60,4, 106,9, 110,7, 126,4, 126,8, 128,5, 128,8, 128,9, 137,6, 138,3, 139,1, 140,9, 156,0, 158,2, 176,9.
MS (%): 444 (principal + 1, 15), 197 (54), 133 (100).
Análisis calculado para C_{27}H_{33}N_{5}O\cdot3HCl: C 58,65, H 6,56, N 12,66. Hallado: C 58,29, H 6,97, N 12,28.
Ejemplo 74 {2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-(3-bencil-3-aza-biciclo[3.3.1]non-9-il)-amina
Preparada a partir del Ejemplo 1, usando (3-bencil-3-aza-biciclo[3.3.1]non-9-il)-amina, con un rendimiento del 24%, p.f. 190ºC (dec.) como sal de hidrocloruro, como una mezcla de endo y exo isómeros.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,44 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,86 (s, 4H), 2,94 (m, 2H), 3,28 y 3,27 (singletes, 2H, endo y exo isómeros en una relación 1:1 aproximadamente, grupo N-bencil CH_{2}), 4,47 (sa, 2H, NH), 6,44 (dd, J = 2, 8, 1H), 7,07 (dd, J = 3, 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,47 (dt, J = 2, 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 21,2, 24,5, 32,3, 33,0, 47,8, 53,1, 60,2, 63,5, 63,8, 106,9, 110,7, 126,2, 126,6, 126,9, 128,1, 128,2, 128,6, 128,7, 128,9, 129,0, 138,3, 139,0, 141,0, 158,0, 159,0.
MS (%): 427 (principal + 1, 68), 91 (100).
Análisis calculado para C_{28}H_{34}N_{4}\cdot3HCl\cdot1/2H_{2}O: C 61,71, H 7,03, N 10,28. Hallado: C 61,86, H 7,19, N 9,97.
Ejemplo 75 6-{4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 3-(t-butoxicarbonilamino)-piperidina, con un rendimiento del 100% seguido de la condensación con (6-amino-piridin-2-il)-fenil-2-cloroetano y desprotección con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno, p.f. 150ºC (dec.) como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,20 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,31 (td, J = 2, 9, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,86 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 4,52 (sa, 2H, NH), 6,39 (dd, J = 1, 8, 1H), 7,02 (dd, J = 1, 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,44 (td, J = 1, 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 25,1, 31,8, 36,3, 46,6, 48,1, 52,4, 54,7, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,5, 156,0, 158,2.
MS (%): 297 (principal + 1, 57), 135 (40), 119 (100), 103 (62).
Análisis calculado para C_{18}H_{24}N_{4}\cdot3HCl\cdotH_{2}O\cdot1/2CH_{2}Cl_{2}: C 51,70, H 6,80, N 13,03. Hallado: C 51,90, H 6,64, N 12,59.
Ejemplo 76 N-(3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.3.1]non-9-il)-benzamida (isómero anti)
Preparada a partir del Ejemplo 1, usando (3-aza-biciclo[3.3.1]non-9-il)-benzamida, isómero anti, con un rendimiento del 18%, p.f. 185ºC (dec.) como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,35 (m, 1H), 1,71 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 5H), 2,79 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,53 (sa, 2H, NH), 6,41 (dd, J = 1, 8, 1H), 6,42 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 1, 7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,75 (m, 2H), 7,84 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 20,6, 25,3, 32,9, 33,5, 51,4, 59,5, 59,9, 106,8, 110,6, 126,6, 126,8, 128,6, 128,9, 131,3, 135,1, 137,3, 138,3, 141,5, 156,1, 158,2, 166,9.
MS (%): 441 (principal + 1, 41), 149 (75), 119 (100).
Análisis calculado para C_{28}H_{32}N_{4}O\cdot2HCl\cdot1/2H_{2}O\cdot1/4(C_{4}H_{10}O): C 64,38, H 6,99, N 10,36. Hallado: C 64,49, H 6,43, N 9,91.
Ejemplo 77 N-(3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.3.1]non-9-il)-benzamida (isómero sin)
Preparada a partir del Ejemplo 1, usando 3-aza-biciclo[3.3.1]non-9-il)-benzamida, isómero sin, con un rendimiento del 9%, en forma de sólido higroscópico como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (m, 1H), 1,81 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,48 (sa, 2H, NH), 6,42 (dd, J = 1, 8, 1H), 7,05 (dd, J = 1, 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,74 (m, 2H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 20,3, 31,9, 33,4, 33,7, 50,8, 53,8, 60,5, 107,1, 110,7, 126,7, 126,8, 128,6, 128,9, 131,3, 135,1, 137,0, 138,6, 141,4, 155,6, 158,1, 166,6.
MS (%): 441 (principal + 1, 5), 391 (10), 167 (23), 149 (100).
Análisis calculado para C_{26}H_{32}N_{4}O\cdotHCl\cdot1/2CH_{2}Cl_{2}\cdot1/2(C_{4}H_{10}O): C 65,82, H 7,06, N 10,07. Hallado: C 66,20, H 6,80, N 10,10.
Ejemplo 78 6-{4-[2-(4-bencidril-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 4-bencidril-piperazina, con un rendimiento del 54%, p.f. 170ºC (dec.) como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,45 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,54 (sa, 2H, NH), 6,37 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,26 (m, 6H), 7,42 (m, 5H), 7,85 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,4, 51,9, 52,0, 53,5, 60,4, 106,8, 110,6, 126,8, 126,9, 128,0, 128,5, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0, 142,8, 156,0, 158,3.
MS (%): 449 (principal + 1, 17), 253 (12), 167 (100), 149 (14).
Análisis calculado para C_{30}H_{32}N_{4}\cdot2HCl\cdot1/4CH_{2}Cl_{2}: C 66,94, H 6,41, N 10,32. Hallado: C 66,57, H 6,22, N 10,17.
Ejemplo 79 6-{4-[2-(4-bencidril-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 4-bencidril-piperidina, con un rendimiento del 24%, p.f. 175ºC (dec.) como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,32 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,50 (d, J = 11, 1H), 4,46 (sa, 2H, NH), 6,41 (dd, J = 0,5, 8, 1H), 7,04 (dd, J = 0,5, 7,5, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 10H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 31,2, 33,4, 39,5, 53,9, 58,9, 60,6, 106,9, 110,7, 126,2, 126,8, 128,0, 128,5, 128,9, 138,3, 143,7, 156,0, 158,2.
MS (%): 448 (principal + 1, 100), 264 (32), 149 (70).
Análisis calculado para C_{31}H_{33}N_{3}\cdot2HCl\cdot1/4CH_{2}Cl_{2}: C 69,28, H 6,60, N 7,76. Hallado: C 68,96, H 6,48, N 7,36.
Ejemplo 80 3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.3.1]non-9-ilamina
Preparada a partir del Ejemplo 1, usando t-butilcarbamato de 3-aza-biciclo[3.3.1]non-9-ilamina seguido de la desprotección usando ácido trifluoroacético en cloruro de metileno con un rendimiento del 85%, en forma de sólido de bajo punto de fusión como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,28 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,61 (sa, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,46 (t, J = 7, 2H), 2,78 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 4,46 (sa, 2H, NH), 6,41 (dd, J = 0,5, 8, 1H), 7,05 (d, J = 0,6, 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 20,9, 24,1, 33,7, 36,1, 52,8, 60,2, 106,7, 110,7, 126,6, 128,9, 137,2, 138,3, 141,7, 156,2, 158,1.
MS (%): 337 (principal + 1, 13), 279 (14), 167 (30), 149 (100), 113 (39).
Análisis calculado para C_{21}H_{28}N_{4}\cdot2HCl\cdot1/2CH_{2}Cl_{2}\cdot(C_{4}H_{10}O): C 58,23, H 7,86, N 10,65. Hallado: C 58,15, H 7,31, N 10,72.
Ejemplo 81 Etil éster del ácido 3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
Preparado como en el Ejemplo 1, usando etil éster del ácido 3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico con un rendimiento del 18%, en forma de unsólido de bajo punto de fusión como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (t, J = 7, 3H), 1,93 (sa, 2H), 1,99 (sa, 1H), 2,40 (d, J = 9, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,12 (d, J = 9, 2H), 4,49 (sa, 2H, NH), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7,5, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,5, 1H), 7,81 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 14,3, 21,8, 26,3, 35,1, 54,4, 56,4, 30,2, 106,8, 110,7, 126,7, 128,8, 137,5, 138,3, 141,0, 156,1, 158,2, 173,9.
MS (%): 352 (principal + 1, 5), 167 (22), 149 (100), 113 (20).
Análisis calculado para C_{21}H_{25}N_{3}O_{2}\cdot2HCl: C, H, N. Hallado: C, H, N.
Ejemplo 82 Ácido 3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
Preparado por hidrólisis del Ejemplo 81 usando ácido clorhídrico 2 N a 70ºC durante 8 horas con un rendimiento del 83%, en forma de sólido de bajo punto de fusión como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (sal de HCl, CDCl_{3}, \delta): 2,18 (s, 2H), 2,31 (m, 2H), 3,28 (s, 1H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,89 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (m, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 24,3, 29,2, 31,5, 38,8, 55,7, 110,7, 111,6, 124,7, 127,6, 128,5, 130,0, 130,6, 131,0, 140,0, 144,6, 146,4, 155,4, 167,9.
MS (%): 324 (principal + 1, 3), 279 (11), 167 (25), 149 (100), 129 (12), 113 (27).
HRMS calculado para C_{19}H_{22}N_{3}O_{2} (principal + 1): 324,1712. Hallado: 324,1717.
Ejemplo 83 3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina (isómero anti)
Preparada como en el Ejemplo 1, usando t-butilcarbamato de 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina (isómero anti) seguido de la desprotección usando ácido trifluoroacético en cloruro de metileno con un rendimiento del 79%, como sal de hidrocloruro a partir de etil éter.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,34 (m, 2H), 1,90 (sa, 2H), 2,29 (t, J = 7, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,09 (d, J = 9, 2H), 4,52 (sa, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 19,9, 34,4, 35,4, 52,7, 57,0, 106,8, 110,7, 126,7, 128,8, 137,5, 138,3, 141,2, 156,1, 158,2.
FAB MS (%): 295 (principal + 1, 3), 279 (10), 167 (20), 149 (100), 129 (6), 113 (25).
Análisis calculado para C_{18}H_{22}N_{4}\cdot2HCl\cdot1/4CH_{2}Cl_{2}\cdot1/2(C_{4}H_{10}O)\cdot5/4H_{2}O: C 54,27, H 7,20, N 12,50. Hallado: C 53,92, H 6,83, N 12,19.
Ejemplo 84 (3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
Preparada como en el Ejemplo 1, usando 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona con un rendimiento del 14%, como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,94 (sa, 2H), 2,09 (sa, 1H), 2,2-2,4 (m, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 4,49 (sa, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 8, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 19,7, 25,6, 35,1, 41,8, 45,5, 46,0, 54,5, 54,7, 55,3, 56,7, 106,9, 110,7, 126,7, 128,8, 137,5, 138,3, 140,9, 156,0, 158,0, 171,1.
MS (%): 406 (principal + 1, 3), 391 (20), 167 (18), 149 (100), 113 (19).
Análisis calculado para C_{24}H_{31}N_{5}O\cdot3HCl\cdot2H_{2} O\cdot5/4(C_{4}H_{10}O): C 54,12, H 7,91, N 10,88. Hallado: C 53,97, H 7,57, N 10,56.
Ejemplo 85 2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-fenil-etanol
Preparada a partir del Ejemplo 16, usando borohidruro sódico en etanol a temperatura ambiente durante 2 h con un rendimiento del 98,5%, p.f. 235ºC (dec.) como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,51 (m, 6H), 2,63 (m, 4H), 2,82 (m, 4H), 4,10 (sa, 1H), 4,54 (sa, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,4, 53,3, 60,3, 66,2, 68,8, 106,9, 110,7, 125,9, 126,9, 127,5, 128,4, 128,9, 137,7, 138,3, 140,8, 142,2, 156,0, 158,3.
MS (%): 403 (principal + 1, 100), 295 (54), 219 (41), 197 (76), 113 (35), 97 (89).
Análisis calculado para C_{25}H_{30}N_{4}O\cdot3HCl\cdot1/2H_{2}O: C 57,64, H 6,58, N 10,76. Hallado: C 57,66, H 6,45, N 10,77.
Ejemplo 86 6-(4-{2-[4-(2-amino-2-fenil-etil)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada a partir del Ejemplo 16, por formación de la oxima metil éter con hidrocloruro de O-metil hidroxilamina en metanol a reflujo seguido de la reducción usando sulfuro de metil borano en tetrahidrofurano a reflujo con un rendimiento del 54%, como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,2-2,9 (m, 14H), 4,12 (m, 1H), 4,52 (sa, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (t, J = 7, 1H), 7,81 (m, 2H).
MS (%): 402 (principal + 1, 6), 149 (100), 119 (47).
HRMS calculado para C_{25}H_{32}N_{5} (principal + 1): 402,2658. Hallado: 402,2657.
Ejemplo 87 9-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]non-7-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando N-t-butoxicarbonil-3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]non-7-ilamina con un rendimiento del 9,5%, seguido de la eliminación del grupo t-butoxicarbonilo usando ácido trifluoroacético en cloruro de metileno a temperatura ambiente con un rendimiento del 88%, como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,51 (sa, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 31,5, 34,5, 42,1, 51,4, 53,9, 69,8, 106,9, 110,7, 126,7, 129,0, 137,6, 138,3, 140,9, 156,0, 158,0.
FAB MS (%): 339 (principal + 1, 46), 322 (51), 197 (65), 149 (74), 119 (100), 103 (77), 98 (74).
Análisis calculado para C_{20}H_{26}N_{4}O\cdot3HCl\cdotH_{2}O\cdot3/2(C_{4}H_{10}O): C 54,12, H 8,04, N 9,71. Hallado: C 54,31, H 7,63, N 9,37.
HRMS calculado para C_{20}H_{27}N_{4}O (principal + 1): 339,2184. Hallado: 339,2155.
Ejemplo 88 6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina(diasteroisómero cis) A. N-bencil-2,6-dimetilpiperidin-4-ona
A un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 40 g (0,28 mol) de ácido acetonadicarboxílico, 24,8 g (0,64 mol) de acetaldehído, y 60 ml de agua. A la mezcla resultante se añadió lentamente 30 ml (0,28 mol) de bencilamina en 30 minutos, el pH se ajustó a 4-5, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de filtrar, el pH de reacción se ajustó a 10 con hidróxido sódico 6 N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, y se evaporó, y el residuo resultante se cromatografió en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente para dar ambos isómeros:
Isómero trans: 10,1 g (16,5%), aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,07 (d, J = 7, 6H), 2,17 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,75 (Ab_{q}, J = 14, Dn = 110, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 17,4, 47,4, 51,3, 51,8, 126,9, 128,2, 128,3, 140,2 (carbono carbonílico no visible en este espectro).
MS (%): 218 (principal + 1, 100).
Isómero cis: 3,31 g (5,4%), aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,13 (d, J = 6, 6H), 2,32 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,39 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 21,5, 47,1, 50,0, 57,3, 126,5, 127,6, 128,2, 141,0 (carbono carbonílico no visible en este espectro).
MS (%): 218 (principal + 1, 100).
B. N-bencil-2,6-dimetilpiperidin-4-ona metoxima (isómero cis)
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 3,31 g (15,2 mmol) de N-bencil-2,6-dimetilpiperidin-4-ona, isómero cis, 2,1 g (24,3 mmol) de hidrocloruro de metoxima, 3,4 ml (24,3 mmol) de trietilamina, y 50 ml de metanol. La reacción se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió, y se evaporó. El residuo se echó en agua/acetato de etilo, y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo para dar 1,5 g (40%) de un aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,10 (m, 6H), 1,92 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 16,5, 16,6, 31,6, 37,8, 49,6, 50,6, 52,3, 61,1, 126,7, 128,2, 140,6, 157,3.
APCI MS (%): 247 (principal + 1, 100).
C. N-bencil-2,6-dimetilpiperidin-4-amina (isómero cis)
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 1,5 g (6,1 mmol) de N-bencil-2,6-dimetilpiperidin-4-ona metoxima (isómero cis), 60 ml de tetrahidrofurano seco, y 15 ml (30 mmol) de una disolución 2,0 M de sulfuro de metil borano en tetrahidrofurano. La reacción se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió, y se evaporó el disolvente. El residuo se trató con 60 ml de etanol, 1,9 g (18,3 mmol) de carbonato sódico, y 1,5 g de fluoruro de cesio. La reacción se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió, y se evaporó. El residuo se echó en agua/acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó para dar 1,5 g (100%) de un aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,07 (d, J = 6, 6H), 1,41 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,34 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 11,3, 21,7, 40,8, 44,4, 45,1, 48,5, 50,4, 52,5, 126,4, 128,1, 128,2, 141,2.
MS (%): 219 (principal + 1, 100).
D.t-butilcarbamato de N-bencil-2,6-dimetilpiperidin-4-amina (isómero cis)
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 1,3 g (6,0 mmol) de N-bencil-2,6-dimetilpiperidin-4-amina (isómero cis), 1,3 g (6,0 mmol) de di-t-butil-dicarbonato, 1,2 ml (8,9 mmol) de trietilamina, y 50 ml de cloruro de metileno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, a continuación se lavó con ácido cítrico acuoso, agua, y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando cloruro de metileno/acetato de etilo como eluyente para dar 1,6 g (84%) de un aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,05 (d, J = 6, 6H), 1,13 (c, J = 12, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,87 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,5 (sa, 1H), 3,76 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,33 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 10,8, 21,6, 28,5, 37,6, 41,7, 44,2, 50,2, 52,7, 79,0, 126,5, 128,1, 128,2, 141,0, 155,3.
APCI MS (%): 319 (principal + 1, 100).
E.t-butilcarbamato de 2,6-dimetilpiperidin-4-amina (isómero cis)
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 1,6 g (5,0 mmol) de t-butilcarbamato de N-bencil-2,6-dimetilpiperidin-4-amina (isómero cis), 2,5 g de formato de amonio, 250 mg de paladio sobre carbono al 10%, y 40 ml de etanol. La reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió, y se filtró a través de Celite con etanol y cloruro de metileno. El filtrado se evaporó, el residuo se echó en acetato de etilo/agua, se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó para dar un sólido blanco de bajo punto de fusión, 1,09 g (95,5%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 0,81 (c, J = 11, 2H), 1,06 (d, J = 6, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,91 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,5 (sa, 1H), 4,4 (m, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 19,0, 22,8, 28,3, 37,5, 42,3, 43,7, 44,0, 47,6, 78,9.
MS (%): 229 (principal + 1, 62), 173 (100).
F. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-{[4-(4-t-butilcarboxamido-2,6-dimetilpiperidin-1-il-carboxamido)-metil]-fenil}-piridi-na
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una entrada de N_{2} se añadió 1,3 g (4,4 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-{[4-carboximetil]-fenil}-piridina, 1,0 g (4,4 mmol) de t-butilcarbamato de 2,6-dimetilpiperidin-4-amina (isómero cis), 1,7 g (8,8 mmol) de N-etil-N-3-dimetilaminopropil-carbodiimida, 2,7 g (22 mmol) de 4-dimetilaminopiridina, y 25 ml de dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se echó en acetato de etilo/agua, y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente para dar 1,8 g (79%) de una espuma.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,89 (m, 8H), 1,35 (s, 9H), 2,1 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 3,4 (sa, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8, 1H), 7,79 (t, J = 8, 1H), 7,98 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,4, 28,3, 35,6, 41,3, 44,1, 47,0, 60,2, 79,1, 106,9, 118,1, 119,6, 127,1, 128,4, 128,9, 136,7, 138,5, 151,5, 155,0, 156,4, 169,7.
APCI MS (%): 517 (principal + 1, 65), 461 (100), 417 (32).
G. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-{[4-(4-amino-2,6-dimetil-piperidin-1-il-carboxamido)-metil]-fenil}-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una entrada de N_{2} se añadió 1,0 g (1,94 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-{[4-(6-t-butilcarboxamido-2,6-dimetilpiperidin-4-il-carboxamido)-metil]-fenil}-piridina, 100 ml de acetato de etilo, y la disolución se enfrió a 0ºC y se saturó con HCl. La reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, se evaporó, y el residuo se echó en una disolución de hidróxido sódico 1 N y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó para dar 770 mg (95,5%) de una espuma.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,18 (m, 2H), 1,22 (d, J = 7, 6H), 1,97 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,68 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,3 (sa, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8, 1H), 7,79 (t, J = 8, 1H), 7,97 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,4, 24,3, 39,0, 41,6, 44,7, 47,1, 60,2, 106,9, 118,1, 119,7, 127,1, 128,4, 128,9, 136,7, 136,9, 138,5, 151,5, 156,3, 169,7.
MS (%): 417 (principal + 1, 100).
H. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridina(diasteroisómero cis)
A un matraz de tres bocas de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador, un separador y una entrada de N_{2} se añadió 640 mg (4,8 mmol) de cloruro de aluminio, 20 ml de tetrahidrofurano seco, y después de enfriar a 0ºC, 11,2 ml (11,2 mmol) de una disolución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, la reacción se enfrió a -78ºC, y se añadió una disolución de 670 mg (1,6 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-{[4-(4-amino-2,6-dimetilpiperidin-1-il-carboxamido)-metil]-fenil}-piridina en 10 ml de tetrahidrofurano seco, y se prosiguió con la agitación a -78ºC durante 1 h. A continuación la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se inactivó cuidadosamente con ácido clorhídrico diluido, el pH se ajustó a 10 con una disolución de hidróxido sódico 6 N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente para dar 423 mg (66%) de un aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,17 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,95 (sa, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,70 (m, 5H), 2,99 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8, 1H), 7,81 (t, J = 8, 1H), 7,97 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,4, 21,0, 45,1, 48,1, 48,6, 49,4, 49,9, 53,4, 106,9, 117,9, 119,5, 127,0, 128,5, 128,9, 136,1, 138,5, 142,2, 151,5, 156,6.
MS (%): 403 (principal + 1, 100).
I. 6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina (diasteroisómero cis)
La desprotección se llevó a cabo usando hidrocloruro de hidroxilamina como se describe en el Ejemplo 99 F para dar el producto en forma de un aceite con un rendimiento del 100%, que se convirtió a la sal hidrocloruro como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,06 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,63 (m, 5H), 2,95 (m, 2H), 4,58 (sa, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,99 (d, J = 8, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 21,0, 45,3, 48,1, 48,6, 49,4, 53,4, 106,8, 110,5, 126,8, 128,6, 137,4, 138,2, 141,1, 155,3, 158,2.
FAB MS (%): 325 (principal + 1, 18), 149 (69), 119 (100).
HRMS calculado para C_{20}H_{29}N_{4} (principal + 1): 325,2392. Hallado: 325,2369.
Ejemplo 89 6-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando N-metilpiperazina con un rendimiento del 74%, p.f. 170ºC (dec.) en forma de sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,26 (s, 3H), 2,4-2,6 (multiplete ancho, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 4,56 (sa, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 7,00 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,3, 46,1, 53,1, 55,1, 60,3, 106,8, 110,6, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,8, 156,0, 158,3.
FAB MS (%): 297 (principal + 1, 100), 197 (28), 113 (73).
Análisis calculado para C_{18}H_{24}N_{4}\cdot3HCl\cdot1/2H_{2}O: C 52,12, H 6,80, N 13,51. Hallado: C 52,05, H 7,00, N 13,07.
Ejemplo 90 6-{4-[2-(4-bencenosulfonil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando N-bencenosulfonilpiperazina con un rendimiento del 93%, como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,60 (m, 6H), 2,74 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 4,64 (sa, 2H), 6,44 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,73 (m, 2H), 7,81 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,0, 45,8, 51,9, 59,4, 106,9, 110,4, 126,7, 127,6, 128,6, 128,8, 132,6, 135,0, 138,4, 140,0, 156,0, 158,0.
FAB MS (%): 423 (principal + 1, 25), 167 (25), 149 (100), 113 (22).
Análisis calculado para C_{23}H_{26}N_{4}O_{2}S\cdot2HCl\cdot5/4H_{2}O: C 53,33, H 5,94, N 10,82. Hallado: C 53,33, H 5,92, N 10,45.
Ejemplo 91 6-{4-[2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando N-metanosulfonilpiperazina con un rendimiento del 15%, como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,61 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 4,49 (sa, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,1, 33,9, 45,8, 52,2, 59,6, 106,9, 110,6, 126,8, 128,8, 137,6, 138,3, 140,3, 155,8, 158,1.
MS (%): 361 (principal + 1, 17), 149 (100), 135 (54), 119 (89), 103 (48).
Análisis calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O_{2}S\cdot2HCl: C 49,88, H 6,05, N 12,93. Hallado: C 50,11, H 6,08, N 11,69.
Ejemplo 92 6-{4-[2-(2,6-dimetil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina: Referencia al Esquema 2 A. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-formilfenil)-piridina
A un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 20,0 g (79,6 mmol) de 6-bromo-2-(2,5-dimetilpirrolil)-piridina, 11,9 g (79,6 mmol) de ácido 4-formilfenil borónico, 33,8 g (300 mmol) de carbonato sódico, 1 g (0,8 mmol) de tetrakis-trifenilfosfina de paladio, 370 ml de etanol, y 40 ml de agua. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h, se echó en agua, y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente para dar 21,0 g (95,5%) de un sólido amarillo claro, p.f. 106-108ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,21 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,22 (d, J = 8, 1H), 7,82 (d, J = 8, 1H), 7,93 (t, J = 8, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,22 (m, 2H), 10,07 (s, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,4, 107,2, 119,0, 120,9, 127,4, 128,6, 130,1, 136,6, 138,8, 155,2, 191,9.
APCI MS (%): 277 (principal + 1, 100).
B. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(cianometil)-fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 2 L equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 17,1 g (152 mmol) de t-butóxido potásico y 250 ml de 1,2- dimetoxietano (DME) seco. La reacción se enfrió a -60ºC, y se añadió gota a gota en 5 minutos 16,2 g (83 mmol) de una disolución de tosilmetilisocianuro en 250 ml de DME. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió gota a gota en 10 minutos 21,0 g (76 mmol) de una disolución de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-formilfenil)-piridina en 500 ml de DME, y se prosiguió con la agitación a -60ºC durante 1 h. A continuación se añadió 250 ml de metanol, y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente, y a continuación se llevó a reflujo durante 20 minutos. Se enfrió la reacción, se evaporó, se echó en agua y 8 ml de ácido acético, y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se cromatografió con hexano/cloruro de metileno en gel de sílice para dar 16,8 g (77%) de un sólido de bajo punto de fusión.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,21 (s, 6H), 3,80 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8, 1H), 7,89 (t, J = 8, 1H), 8,08 (m, 2H).
APCI MS (%): 287 (principal + 1, 100).
C. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(carboximetil)-fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 2 L equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 16,8 g (58,5 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(cianometil)-fenil]-piridina y 500 ml de etanol. La reacción se calentó a reflujo, y se añadió gota a gota 1400 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% en 2 h. La reacción se mantuvo a reflujo 2 h más, se enfrió, y se evaporó hasta un volumen pequeño, a continuación el pH se ajustó a 1 con ácido clorhídrico concentrado (enfriado en hielo), y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó para dar un sólido amarillo claro de bajo punto de fusión, 16,9 g (94%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,20 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, 1H), 7,86 (t, J = 8, 1H), 8,03 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,4, 40,7, 106,9, 118,2, 119,9, 127,1, 128,6, 129,8, 134,5, 137,4, 138,6, 151,6, 156,3, 177,4.
APCI MS (%): 307 (principal + 1, 100).
D. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-((2,6-dimetil-t-butoxicarbonil)-piperazin-1-il)-metil-fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con entrada de N_{2} se añadió 500 mg (1,6 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(carboximetil)-fenil]-piridina, 350 mg (1,6 mmol) de 2,6-dimetil-4-t-butoxicarbonil-piperazina, 626 mg (3,2 mmol) de N-etil-N-3-dimetilaminopropil-carbodiimida, 996 mg (8,1 mmol) de 4-dimetilamino-piridina, y 10 ml de dimetilformamida seca. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se echó en agua, y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente para dar 817 mg (100%) de una espuma.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (d, J = 7, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,19 (s, 6H), 2,8 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,01 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,4, 19,8, 21,0, 28,2, 40,8, 44,8, 46,9, 48,1, 48,9, 79,9, 106,9, 118,1, 119,7, 127,2, 128,5, 128,9, 136,4, 136,9, 138,5, 151,6, 155,2, 156,3, 169,8.
APCI MS (%): 503 (principal + 1, 40), 447 (100), 403 (55).
E. 6-[4-((2,6-dimetil)-piperazin-1-il)-metil-fenil]-piridin-2-ilamina
Primero se desprotegió la 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-((2,6-dimetil-t-butoxicarbonil)-piperazin-1-il)-metil-fenil]-piridina con hidrocloruro de hidroxilamina como se describe en el Ejemplo 1 F, y a continuación con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno como se describe en el Ejemplo 2 para dar 455 mg (88% en total) de una espuma.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,28 (d, J = 7, 6H), 2,8 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 4,55 (m, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 40,5, 44,0, 48,2, 50,1, 107,2, 110,4, 126,9, 128,7, 135,7, 138,0, 138,3, 155,3, 158,4, 170,0.
IR (KBr, cm^{-1}): 1620 (C=O).
APCI MS (%): 325 (principal + 1, 100).
F. 6-{4-[2-(2,6-dimetil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Se redujo la 6-[4-((2,6-dimetil)-piperazin-1-il)-metil-fenil]-piridin-2-ilamina con sulfuro de metil borano como se describe en el Ejemplo 99 B para dar un sólido higroscópico como sal de hidrocloruro con un rendimiento del 8%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,13 (d, 6H), 2,53 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 4,49 (sa, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 17,6, 28,7, 49,8, 53,6, 54,2, 106,8, 110,6, 126,9, 128,6, 137,5, 138,3, 141,1, 155,9, 158,1.
MS (%): 311 (principal + 1, 14), 167 (23), 149 (100).
HRMS calculado para C_{18}H_{27}N_{4}: 311,2236. Hallado: 311,2236.
Ejemplo 93 6-{4-[2-(2,6-dimetil-4-metilamino-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 92, usando 4-t-butoxicarbonilamino-2,6-dimetilpiperidina que se acopla con 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(carboximetil)-fenil]-piridina con un rendimiento del 75%, seguido de la reducción con sulfuro de metil borano en tetrahidrofurano a reflujo con un rendimiento del 17%, seguido de la desprotección usando hidrocloruro de hidroxilamina en etanol a reflujo con un rendimiento del 85%, en forma de un sólido higroscópico como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,06 (m, 6H), 1,23 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 6H), 4,51 (sa, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 11,4, 21,3, 32,4, 35,4, 36,6, 40,1, 48,7, 50,8, 51,1, 52,0, 106,9, 110,7, 126,8, 129,0, 137,5, 138,3, 141,3, 156,1, 158,2.
APCI MS (%): 339 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{21}H_{30}N_{4}\cdot3HCl\cdot1/2CH_{2}Cl_{2}\cdot9/4(C_{4}H_{10}O): C 55,75, H 8,67, N 8,53. Hallado: C 55,66, H 8,21, N 8,02.
Ejemplo 94 6-{4-[2-(4-ciclohexil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 92, usando N-ciclohexilpiperazina que se acopla con 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(carboximetil)-fenil]-piridina con un rendimiento del 100% seguido de la reducción usando sulfuro de metil borano en tetrahidrofurano a reflujo con un rendimiento del 97%, y a continuación se desprotege usando hidrocloruro de hidroxilamina en etanol a reflujo con un rendimiento del 98%, como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,09 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,59 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,53 (sa, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 25,5, 25,9, 28,5, 33,0, 48,5, 53,2, 60,0, 63,1, 106,5, 110,3, 126,4, 128,5, 137,2, 137,9, 140,5, 155,6, 157,8.
APCI MS (%): 365 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{23}H_{32}N_{4}\cdot3HCl\cdot1/4H_{2}O\cdot1/4(C_{4}H_{10}O)\cdot1/4CH_{2}Cl_{2}: C 56,21, H 7,49, N 10,81. Hallado: C 56,12, H 7,83, N 10,44.
Ejemplo 95 6-{4-[2-(indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina A. 6-[4-(2-aminoetil)-fenil]-2-(2,5-dimetilpirrolil)-piridina
A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 3,04 g (10,59 mmol) de 6-[4-(cianometil)-fenil-2-(2,5-dimetilpirrolil)-piridina, 100 ml de tetrahidrofurano seco, y 53 ml (53 mmol) de una disolución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. La reacción se calentó a reflujo durante 40 h, con la adición después de 24 h de 20 ml de una disolución de reactivo de hidruro de litio y aluminio, se enfrió, y se inactivó cuidadosamente con agua. La mezcla se echó en una disolución de hidróxido sódico acuoso 0,5 N y acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua, y a continuación se extrajo con ácido clorhídrico. La fase acuosa se lavó con agua, y a continuación se ajustó a pH 10 con una disolución de hidróxido sódico acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó para dar un aceite, 1,37 g (43%), que se usó sin purificación adicional.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,6 (ancho, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,80 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,98 (m, 2H).
APCI MS (%): 292 (principal + 1, 100).
B. 6-{4-[2-(indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada a partir del aceite anterior por aminación reductora con 2-indanona usando cianoborohidruro sódico en etanol a temperatura ambiente con un rendimiento del 17%, seguido de la desprotección con hidrocloruro de hidroxilamina en etanol a reflujo con un rendimiento del 82,5%, p.f. 60-70ºC (dec.) como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,72 (patrón AB, 2H), 2,91 (ddd, J = 6,6, 7, 38, 4H), 3,14 (patrón AB, 2H), 3,64 (quintete, J = 7, 1H), 4,56 (sa, 2H), 6,40 (dd, J = 0,4, 8, 1H), 7,04 (dd, J = 0,6, 7, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,27 (m, 2H), 7,46 (dt, J = 0,4, 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 36,1, 39,9, 49,4, 59,5, 107,0, 110,8, 124,7, 126,4, 127,0, 128,9, 137,8, 138,4, 140,4, 141,5, 156,0, 158,3.
FAB MS (%): 330 (principal + 1, 100), 197 (42), 132 (43), 117 (80).
Análisis calculado para C_{22}H_{23}N_{3}\cdot2HCl\cdot2H_{2}O: C 60,27, H 6,67, N 9,58. Hallado: C 60,35, H 6,48, N 10,00.
Ejemplo 96 6-[4-(2-aminoetil)-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada por desprotección del Ejemplo 95 A anterior usando hidrocloruro de hidroxilamina en etanol a reflujo con un rendimiento del 56%, p.f. 73-83ºC (dec.) como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, \delta): 2,95 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 4,0 (sa, 4H), 6,96 (d, J = 9, 1H), 7,21 (d, J = 7, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,8-8,0 (m, 3H).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, \delta): 25,4, 32,8, 40,4, 67,8, 110,0, 111,8, 127,5, 129,9, 140,3, 143,8, 146,9, 155,3.
MS (%): 214 (principal + 1, 54), 135 (49), 119 (100), 103 (49).
HRMS calculado para C_{13}H_{16}N_{3}(principal + 1): 214,1344. Hallado: 214,1351.
Ejemplo 97 6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada a partir de 6-(4-formilfenil)-2-(2,5-dimetilpirrolil)-piridina (Ejemplo 92), usando N-metilpiperazina con cianoborohidruro sódico en metanol con un rendimiento del 43%, seguido de la desprotección usando hidrocloruro de hidroxilamina en etanol a reflujo con un rendimiento del 78%, p.f. 240-250ºC (dec.) como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,24 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 4,66 (sa, 2H), 6,36 (d, J = 8, 1H), 7,00 (d, J = 7, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 46,0, 53,0, 55,1, 62,7, 107,0, 110,7, 126,7, 129,4, 138,3, 138,6, 156,0, 158,4.
FAB MS (%): 283 (principal + 1, 82), 244 (45), 183 (100).
Análisis calculado para C_{17}H_{22}N_{4}\cdot3HCl\cdot2H_{2}O: C 47,73, H 6,83, N 13,10. Hallado: C 47,85, H 6,78, N 12,92.
Ejemplo 98 3-[4-(6-amino-piridin-2-il)-bencil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 97, usando 6-(t-butoxicarboniloamino)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano en la aminación reductora con un rendimiento del 66%, y un rendimiento del 75% para la desprotección que incluye ácido trifluoroacético en cloruro de metileno para eliminar el grupo t-butoxicarbonilo, p.f. 189-192ºC (dec.) como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,28 (sa, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,51 (sa, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,61 (sa), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,90 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,39 (t, J = 8, 1H), 7,66 (m, 2H).
RMN ^{13}C (MeOD_{4}, \delta): 25,2, 32,1, 54,4, 58,9, 107,3, 110,9, 126,7, 128,8, 138,4, 138,5, 139,4, 156,0, 158,5.
FAB MS (%): 281 (principal + 1, 97), 212 (30), 183 (100).
Análisis calculado para C_{17}H_{19}N_{4}\cdot3HCl\cdot1/2H_{2}O: C 70,56, H 7,31, N 19,36. Hallado: C 70,76, H 7,15, N 19,17.
Ejemplo 99 6-{4-[2-(bis-ciclohexilmetil-amino)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina: Referencia al Esquema 2 A. N,N-dibencil-(4-bromofenil)-acetamida
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una entrada de N_{2} se añadió 1,075 g (5 mmol) de ácido 4-bromofenilacético, 0,961 ml (5 mmol) de dibencilamina, 20 ml de acetonitrilo seco, 10 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 959 mg (5 mmol) de EDAC, y 1,74 ml (12,5 mmol) de trietilamina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 h, se echó en una disolución acuosa de bicarbonato sódico, y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, citrato acuoso, y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó para dar 2,0 g (100%) de un aceite que se usó directamente.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 3,70 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 14H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 40,1, 48,5, 50,2, 120,9, 126,3, 127,5, 127,8, 128,3, 128,6, 129,1, 130,7, 130,8, 131,7, 134,0, 136,2, 137,1, 171,1.
MS (%): 393/395 (principal + 1, 98/100).
B. N,N-dibencil-2-(4-bromofenil)-etanamina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una entrada de N_{2} se le añadió el aceite anterior (5 mmol), 25 ml de tetrahidrofurano seco, y 7,5 ml (15 mmol) de una disolución 2,0 M de sulfuro de metil borano en tetrahidrofurano. La reacción se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió, y se evaporó. El residuo se echó en 25 ml de etanol, y se trató con 1 g de carbonato sódico y 1 g de fluoruro de cesio, y se mantuvo a reflujo durante 18 h. La reacción se enfrió, se evaporó, y el residuo se echó en agua/acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El aceite resultante (1,75 g, 92%) se usó directamente.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,70 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 6,95 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 13H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,0, 54,8, 58,3, 119,6, 126,9, 128,2, 128,7, 130,7, 131,2, 139,5, 139,5.
MS (%): 380/382 (principal + 1, 95/100).
C. 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-[4-(2-(N,N-dibencilamino)-etil)-fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un separador y una entrada de N_{2} se añadió 1,75 g (4,60 mmol) de N,N-dibencil-2-(4-bromofenil)-etanamina y 16 ml de éter seco. La disolución se enfrió a -70ºC, y se añadió gota a gota en 5 min 3,45 ml de una disolución 1,6 M (5,53 mmol) de butil litio en hexanos. La reacción se agitó durante 5 minutos a -70ºC, a continuación se calentó hasta temperatura ambiente, y se añadió en 3 minutos una disolución de 0,950 g (5,53 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-piridina en 5 ml de éter seco. La reacción viró a naranja oscuro y a continuación a rojo oscuro mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 6 h, y entonces se inactivó con cloruro de amonio acuoso. La fase orgánica se diluyó con acetato de etilo y se separó, se lavó con cloruro de amonio acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato sódico durante 14 h al aire (para permitir la oxidación al aire de la piridina) y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando acetato de etilo en hexano al 10% como eluyente para dar el producto en forma de un aceite, 860 mg (40%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,45 (s, 6H), 2,94 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,84 (s, 4H), 6,18 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8, 1H), 7,3-7,5 (m, 12H), 7,83 (d, J = 8, 1H), 7,92 (t, J = 8, 1H), 8,17 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,8, 33,5, 55,1, 58,5, 107,3, 118,2, 119,7, 127,0, 128,4, 128,8, 128,9, 129,1, 129,5, 138,7, 139,8, 142,4, 151,8, 157,0.
MS (%): 472 (principal + 1, 100).
D. 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-[4-(2-aminoetil)-fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un separador y una entrada de N_{2} se añadió 860 mg (1,826 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-[4-(2-(N,N-dibencilamino)-etil)-fenil]-piridina, 576 mg (9,13 mmol, 5 eq.) de formato amónico, 20 ml de etanol, y 100 mg de Pd-C al 10%. La reacción se calentó a reflujo durante 2 h, y se añadió una fracción adicional de formato amónico y paladio, y se prosiguió con el reflujo durante otra hora. La reacción enfriada se filtró a través de Celite usando etanol y cloruro de metileno, y se evaporó el filtrado. El residuo se echó en una disolución acuosa de bicarbonato sódico y acetato de etilo, la fase acuosa se reextrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El aceite en bruto, 430 mg (81%) se usó directamente.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,20 (s, 6H), 2,4 (sa, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H), 7,99 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 14,2, 39,3, 43,2, 60,4, 106,9, 118,1, 119,7, 127,0, 129,3, 136,5, 138,6, 141,0, 151,6, 156,7.
MS (%): 292 (principal + 1, 100).
E. 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-[4-(2-(bis-ciclohexilmetil-amino)-etil)-fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una entrada de N_{2} se añadió 215 mg (0,739 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-[4-(2-aminoetil)-fenil]-piridina, 179 \mul (1,48 mmol) de ciclohexanocarboxaldehído, 7 ml de metanol, y 93 mg (1,48 mmol) de cianoborohidruro sódico. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se echó en una disolución acuosa de bicarbonato sódico diluido, y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente para dar el producto, 134 mg (37,5%) en forma de aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 0,84 (m, 4H), 1,20 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 1,69 (m, 6H), 1,78 (m, 2H), 2,2 (m, 6H), 2,24 (s, 6H), 2,63 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,01 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,5, 26,3, 27,0, 31,9, 33,5, 36,4, 57,2, 62,4, 106,9, 118,0, 119,5, 126,8, 128,7, 129,3, 135,9, 138,5, 143,0, 151,6, 157,0.
MS (%): 484 (principal + 1, 100).
F. 6-{4-[2-(bis-ciclohexilmetil-amino)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 134 mg (0,277 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-[4-[2-(bis-ciclohexilmetil-amino)-etil]-fenil}-piridina, 96 mg (1,387 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina, 1 ml de agua y 5 ml de etanol. La disolución se calentó a 80ºC durante 35 h, se enfrió, y se echó en ácido clorhídrico acuoso diluido. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, el pH se ajustó a 11 con una disolución de hidróxido sódico 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El aceite resultante se echó en éter y se precipitó usando HCl 1 N en éter. El producto se recogió en forma de un sólido tostado, p.f. 75-85ºC, 68 mg (51%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 0,81 (m, 6H), 1,24 (m, 6H), 1,38 (m, 2H), 1,66 (m, 6H), 1,74 (m, 2H), 2,17 (d, J = 7, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 4,55 (sa, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 26,3, 27,0, 31,9, 33,4, 36,4, 57,2, 62,4, 106,8, 110,7, 126,7, 129,0, 137,2, 138,3, 142,0, 156,2, 158,3.
MS (%): 406 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{27}H_{39}N_{3}\cdot2HCl\cdot2H_{2}O: C 63,02, H 8,81, N 8,17. Hallado: C 62,54, H 8,92, N 8,56.
Ejemplo 100 6-{4-[2-(4-fenil-butilamino)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina A. N-{[(2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-etil)-fenil]-piridil}-(3-fenilbutiramida)
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una entrada de N_{2} se añadió 200 mg (0,687 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-[4-(2-aminoetil)-fenil]-piridina, 113 mg (0,687 mmol) de ácido 3-fenilbutírico, 132 mg (0,687 mmol) de EDAC, 10 mg de N-hidroxibenzotriazol, 5 ml de acetonitrilo seco, y 211 \mul (1,51 mmol) de trietilamina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se echó en una disolución acuosa de citrato diluido, y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, con una disolución acuosa de bicarbonato sódico, y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El aceite amarillo resultante, 300 mg (100%) se usó directamente.
\newpage
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,28 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,70 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,00 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,5, 27,1, 35,2, 35,5, 35,8, 40,4, 107,0, 118,2, 119,8, 125,9, 127,2, 128,4, 128,5, 128,6, 129,2, 136,7, 138,0, 140,5, 141,5, 151,7, 156,6, 172,8.
MS (%): 438 (principal + 1, 100).
B. 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-{4-[2-(4-fenilbutil)-etil]-fenil}-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 300 mg (0,687 mmol) de N-{[(2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-etil)-fenil]-piridil}-(3-fenilbutiramida), 10 ml de tetrahidrofurano seco, y 1,0 ml (2,06 mmol) de una disolución 2,0 M de sulfuro de metil borano en tetrahidrofurano. La reacción se calentó a reflujo durante 20 h, se enfrió, y se evaporó. El residuo se echó en 40 ml de etanol, se trató con 1 g de bicarbonato sódico y 0,5 g de fluoruro de cesio, y se calentó a reflujo durante 40 h. La reacción se enfrió y se evaporó, y el residuo se echó en acetato de etilo/agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente para dar el producto como un sólido de bajo punto de fusión, 13 mg (4,5%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,67 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,58 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 8H), 7,66 (d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H), 7,96 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,4, 26,1, 28,6, 33,8, 35,3, 47,9, 49,0, 107,0, 118,2, 119,9, 126,0, 127,4, 128,3, 128,4, 129,1, 138,2, 138,6, 141,4, 151,7, 156,4.
MS (%): 424 (principal + 1, 100).
C. 6-{4-[2-(4-fenil-butilamino)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 13 mg (0,0307 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-{4-[2-(4-fenilbutil)-etil)-fenil]-piridina, 21 mg (0,307 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina, 4 ml de etanol, y 1 ml de agua. La reacción se calentó a reflujo durante 40 h, se enfrió, se echó en agua y se extrajo en acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se echó en éter y se precipitó con HCl 1 N en éter para dar un sólido higroscópico, 3 mg (23%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,49 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,59 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 4,54 (sa, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 29,1, 29,6, 35,8, 35,9, 49,6, 50,9, 106,9, 110,8, 125,6, 126,8, 127,1, 128,2, 128,4, 128,9, 138,3, 140,5, 142,4, 156,1, 158,2.
MS (%): 346 (principal + 1, 100).
Ejemplo 101 6-{4-[2-(5-fenil-pentilamino)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada usando ácido 4-fenil pentanóico, con un rendimiento del 45% en la etapa final, como un sólido, p.f. 60-70ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,31 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 4,49 (sa, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 26,9, 29,6, 31,3, 35,8, 49,6, 50,9, 106,9, 110,7, 125,6, 126,9, 128,2, 128,4, 137,8, 138,3, 142,6, 158,2.
MS (%): 360 (principal + 1, 100).
Ejemplo 101 6-{4-[3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-propil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada usando 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-[4-(3-aminopropil)-fenil]-piridina, que se preparó a partir de ácido 3-(4-bromofenil) propiónico, que se preparó como sigue: A un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un embudo de adición y una entrada de N_{2} se añadió 45 ml de ácido fórmico, que se enfrió a 0ºC, seguido de la adición gota a gota de 67 ml de trietilamina. La disolución resultante se calentó hasta temperatura ambiente, seguido de la adición de 9,25 g (50 mmol) de 4-bromobenzaldehído y 7,21 g (50 mmol) de ácido de Meldrum. La reacción se calentó a 95ºC durante 1 h, y a continuación se calentó a 95-100ºC durante 2 h. La reacción se enfrió, se echó en hielo/agua, y el pH se ajustó a 1 con ácido clorhídrico 6 N. La mezcla se dejó a 0ºC durante 14 h, y se recogió el precipitado, se lavó con agua, se echó en acetato de etilo y se extrajo con una disolución acuosa de bicarbonato sódico. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, y a continuación el pH se ajustó a 1 con ácido clorhídrico 6 N seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó para dar un sólido, 4,56 g (40%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,66 (t, J = 7, 2H), 2,92 (t, J = 7, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,45 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 29,9, 35,3, 120,2, 130,0, 131,6, 139,0, 178,8.
Las etapas restantes se llevaron a cabo siguiendo el Ejemplo 99 para obtener 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-[4-(3-aminopropil)-fenil]-piridina, que a continuación se convirtió como sigue: A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una entrada de N_{2} se añadió 300 mg (0,984 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-[4-(3-aminopropil)-fenil]-piridina, 156 \mul (1,18 mmol) de 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ona, 7 ml de metanol, y 74 mg (1,18 mmol) de cianoborohidruro sódico, seguido de 3 ml de HCl 1 N en metanol. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, se echó en una disolución acuosa de bicarbonato sódico, y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente para dar 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-{4-[3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-propil]-fenil}-piridin-2-ilamina como un aceite, 120 mg (28%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,70 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,7-2,9 (m, 6H), 3,04 (m, 3H), 3,6 (sa, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,27 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8, 1H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 7,96 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,5, 27,9, 28,4, 30,5, 33,2, 45,9, 54,0, 106,9, 118,1, 119,6, 125,8, 126,0, 127,0, 128,6, 128,8, 129,3, 134,2, 138,6, 142,9, 151,6, 156,8.
MS (%): 436 (principal + 1, 100).
El aceite se echó en 5 ml de etanol y 1 ml de agua y se trató con 96 mg (1,38 mmol, 5 eq.) de hidrocloruro de hidroxilamina a 80ºC durante 36 h. La reacción se enfrió, se echó en ácido clorhídrico acuoso diluido, y se lavó con acetato de etilo. El pH de la fase acuosa se ajustó a 10 con una disolución de hidróxido sódico 1 N seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó para dar un aceite, 65 mg (66%), que se convirtió a la sal de hidrocloruro usando HCl en éter, p.f. 120-130ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,57 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,6-3,0 (m, 9H), 4,58 (sa, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,1 (m, 5H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 28,1, 29,6, 31,9, 33,5, 36,8, 46,6, 53,6, 106,9, 110,7, 125,7, 125,8, 126,8, 128,6, 128,7, 129,4, 135,3, 136,3, 137,4, 138,4, 142,6, 156,1, 158,3.
MS (%): 358 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{27}N_{3}\cdot2HCl\cdot2/3H_{2}O: C 65,15, H 6,91, N 9,50. Hallado: C 65,01, H 7,10, N 9,22.
Ejemplo 102 6-{4-[2-(4-fenetil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-4-metil-piridin-2-ilamina: Referencia al Esquema 3 A. [(4-yodofenil)-acetil]-fenetil-piperazina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una entrada de N_{2} se añadió 1,0 g (3,816 mmol) de ácido 4-yodofenilacético, 725 mg (3,816 mmol) de fenetilpiperazina, 10 ml de acetonitrilo seco, 10 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 732 mg (3,816 mmol) de EDAC, y 1,17 ml (8,395 mmol) de trietilamina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se evaporó, y se cromatografió en gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente para dar 1,74 g (100%) de un sólido de bajo punto de fusión.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,34 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,62 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,5, 40,2, 41,8, 46,0, 52,7, 53,2, 60,1, 92,2, 126,1, 128,4, 128,5, 128,7, 130,8, 134,8, 137,7, 139,9, 168,7.
MS (%): 435 (principal + 1, 100).
B. [(4-yodofenil)-etil]-fenetil-piperazina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador de una entrada de N_{2} se añadió 1,66 g (3,8 mmol) de [(4-yodofenil)-acetil]-fenetil-piperazina, 15 ml de tetrahidrofurano seco, y 5,73 ml (11,46 mmol) de una disolución 2,0 M de sulfuro de metil borano en tetrahidrofurano. La reacción se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió, y se evaporó. El residuo se echó en 25 ml de etanol, y se trató con 1 g de carbonato sódico y 1 g del fluoruro de cesio, y a continuación se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se enfrió, se evaporó, y el residuo se echó en agua/acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El sólido resultante, p.f. 91-93ºC (0,74 g, 46%) se usó directamente.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,5-2,7 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,58 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,1, 33,6, 53,2, 60,2, 60,6, 91,1, 126,0, 128,4, 128,7, 130,8, 137,4, 140,0, 140,3.
MS (%): 420 (principal + 1, 100).
C. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-4-metilpiridina
A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un condensador se añadió 10,8 g (100 mmol) de 2-aminopiridina, 11,7 ml (100 mmol) de hexan-2,5-diona, y 0,5 ml de ácido clorhídrico concentrado. La reacción se calentó lentamente hasta 150ºC en 2 h, a continuación a 165-170ºC durante 2 h, y se enfrió. El residuo se echó en una disolución acuosa de bicarbonato sódico, se extrajo en acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando acetato de etilo en hexano como eluyente para dar un sólido de bajo punto de fusión, 15,36 g (83%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,11 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 7,02 (sa, 1H), 7,10 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,1, 21,0, 106,7, 122,7, 123,4, 128,5, 149,0, 149,4, 152,2.
MS (%): 187 (principal + 1, 100).
D. 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4-metil-6-[4-(2-(fenetilpiperazin-4-il)-etil)-fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un separador y una entrada de N_{2} se añadió 440 mg (1,05 mmol) de [(4-yodofenil)-etil]-fenetil-piperazina y 5 ml de éter seco. La disolución se enfrió a -70ºC, y se añadió gota a gota en 5 minutos 0,625 ml de una disolución 1,6 M (1,0 mmol) de butil litio en hexanos. La reacción se agitó durante 5 min a -70ºC, a continuación se calentó hasta temperatura ambiente, y se añadió en 3 minutos una disolución de 186 mg (1,0 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4-metil-piridina en 5 ml de éter seco. La reacción viró a naranja oscuro y a continuación a rojo oscuro mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 5 h, entonces se inactivó con cloruro de amonio acuoso. La fase orgánica se diluyó con acetato de etilo y se separó, se lavó con cloruro de amonio acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato sódico durante 14 h al aire (para permitir la oxidación al aire de la piridina) y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando acetonitrilo acuoso como eluyente para dar el producto como un aceite, 165 mg (34,5%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,19 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,6-2,9 (m, 16H), 5,90 (s, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,27 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,5, 21,3, 33,0, 33,5, 53,0, 60,0, 60,4, 106,7, 119,2, 120,5, 126,1, 127,0, 128,4, 128,6, 128,7, 129,1, 130,8, 137,4, 139,8, 140,1, 151,8, 156,5.
MS (%): 479 (principal + 1, 100).
E. 6-{4-[2-(fenetil-piperazin-4-il)-etil]-fenil}-4-metil-piridinil-2-amina
A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un separador y una entrada de N_{2} se añadió a 165 mg (0,345 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4-metil-6-[4-(2-(fenetilpiperazin-4-il)-etil)-fenil]-piridina, 120 mg (1,726 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina, 1 ml de agua, y 5 ml de etanol. La reacción se calentó a reflujo durante 14 h, se enfrió, se evaporó, y se echó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente para dar un aceite, que se convirtió a la sal de hidrocloruro usando HCl 1 N en éter para dar 18 mg (10%), p.f. 242-250ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,22 (s, 3H), 2,63 (m, 4H), 2,79 (m, 12H), 6,24 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,71 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 21,1, 32,8, 33,0, 52,6, 59,9, 60,1, 107,7, 112,6, 126,2, 127,0, 128,4, 128,6, 128,8, 139,5, 140,2, 149,8, 158,4.
MS (%): 401 (principal + 1, 100).
Ejemplo 103 6-{4-[3-(4-fenetil-piperazin-1-il)-propil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 103, a partir de ácido 3-(4-bromofenil)-propiónico, preparado en el Ejemplo 100, concluyendo con la desprotección con hidrocloruro de hidroxilamina, para obtener un residuo que se purificó por columna cromatográfica usando metanol/cloruro de metileno para dar un aceite con un rendimiento del 46%, que se convirtió a la sal de hidrocloruro usando HCl 1 N en éter, p.f. 125-140ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,87 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,5-2,7 (m, 10H), 2,81 (m, 2H), 4,73 (sa, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7,5, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 28,3, 32,7, 33,5, 53,0, 57,9, 60,5, 107,0, 110,7, 126,0, 126,9, 128,4, 128,6, 137,3, 138,0, 138,4, 140,3, 142,6, 156,2, 158,4.
MS (%): 401 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{26}H_{32}N_{4}\cdot3HCl\cdotH_{2}O: C 59,15, H 7,06, N 10,61. Hallado: C 58,67, H 7,02, N 11,23.
Ejemplo 104 6-{3-[2-(4-fenetil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada usando los procedimientos del Ejemplo 1, con 3-aminofenetil alcohol como material de partida, con la etapa de condensación final rindiendo un 25% después de la cromatografía en gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente. El producto se precipitó en éter como sal de hidrocloruro usando HCl 1 N en éter, p.f. 120ºC (dec.).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,5-2,7 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 4,54 (sa, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8, 1H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,78 (s, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 33,6, 33,7, 53,2, 60,5, 60,6, 107,1, 111,0, 124,6, 126,0, 127,2, 128,4, 128,6, 128,7, 129,0, 138,3, 139,8, 140,3, 140,6, 156,2, 158,3.
MS (%): 387 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{25}H_{30}N_{4}\cdot2HCl\cdot1/2CH_{2}Cl_{2}\cdotH_{2}O: C 58,91, H 6,19, N 10,78. Hallado: C 59,22, H 6,64, N 10,38.
Ejemplo 105 6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina(diasteroisómero cis)
Preparada como en el Ejemplo 88, usando el isómero trans de la N-bencil-2,6-dimetilpiperidin-4-ona a partir del Ejemplo 88 A, con un rendimiento en la etapa final del 92%, como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,05 (m, 6H), 1,47 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 4,49 (sa, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 11,3, 21,4, 35,6, 41,4, 44,1, 45,5, 48,8, 51,1, 51,2, 106,8, 110,7, 126,7, 128,9, 137,5, 138,3, 141,5, 156,1, 158,2.
FAB MS (%): 325 (principal + 1, 4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (36).
HRMS calculado para C_{20}H_{29}N_{4} (principal + 1): 325,2392. Hallado: 325,2369.
Ejemplo 106 6-{4-[2-(4-amino-2,6-diisopropil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina(diasteroisómero cis)
Preparada como en el Ejemplo 88 usando isopropanal, para dar el producto en forma de aceite con un rendimiento en la etapa final del 90%, que se convirtió a la sal de hidrocloruro en forma de un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 0,8-1,0 (m, 12H), 1,60 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 4,54 (sa, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 8, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
\newpage
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 20,6, 20,8, 21,1, 27,1, 29,6, 29,9, 33,9, 36,6, 46,2, 47,8, 60,4, 63,0, 106,7, 110,6, 126,6, 128,9, 137,2, 138,2, 141,5, 156,0, 158,2.
APCI MS (%): 381 (principal + 1, 100).
Ejemplo 107 6-{4-[2-(4-isobutil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina A. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(1-cianoetil)-fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un separador y una entrada de N_{2} se añadió 500 mg (1,74 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(cianometil)-fenil]-piridina (Ejemplo 92) y 17 ml de tetrahidrofurano seco. La disolución se enfrió a -78ºC, y se añadió gota a gota en 3 minutos 1,92 ml (1,92 mmol) de una disolución 1,0 M de bistrimetilsililamida de litio. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió 0,23 ml (3,66 mmol) de yoduro de metilo, y se prosiguió con la agitación a -78ºC durante otros 15 minutos. A continuación la reacción se echó en cloruro de amonio acuoso y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice con hexano/acetato de etilo como eluyente para dar 404 mg (77%) de un aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,67 (d, J = 7, 3H), 2,22 (s, 6H), 3,96 (c, J = 7, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8, 1H), 7,89 (t, J = 8, 1H), 8,10 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,5, 21,4, 31,1, 107,1, 118,3, 120,2, 121,4, 127,2, 127,7, 128,7, 138,2, 138,3, 138,8, 141,8, 156,0.
IR (nítido, KBr): 2240 (CN).
FAB MS (%): 302 (principal + 1, 4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (36).
B. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(1-carboxietil)-fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 400 mg (1,33 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(1-cianoetil)-fenil]-piridina y 20 ml de etanol. Después de calentar a reflujo, se añadió lentamente gota a gota 30 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10%, y se prosiguió calentando a reflujo durante toda la noche. La reacción se enfrió y el pH se ajustó a 1 con ácido clorhídrico 6 N, y a continuación se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó para dar un sólido pardo, p.f. 149-155ºC, 384 mg (90,5%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,55 (d, J = 7, 3H), 2,22 (s, 6H), 3,80 (c, J = 7, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8, 1H), 7,87 (t, J = 8, 1H), 8,05 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,5, 18,1, 45,2, 107,0, 118,3, 119,9, 127,3, 128,1, 128,7, 137,5, 138,6, 141,1, 151,7, 156,5, 180,4.
MS (%): 321 (principal + 1, 4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (36).
Análisis calculado para C_{20}H_{20}N_{2}O_{2}\cdot1/4H_{2}O: C 73,94, H 6,36, N 8,62. Hallado: C 73,95, H 6,18, N 8,41.
C. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-{4-[1-(4-isobutilpiperazin-1-ilamido)-etil]-fenil}-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 187 mg (0,584 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(1-carboxietil)-fenil]-piridina, 124 mg (0,584 mmol) de hidrocloruro de N-isobutilpiperazina, 112 mg (0,584 mmol) de N-etil-N-3-dimetilaminopropil-carbodiimida, 79 mg (0,584 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 0,2 ml (1,461 mmol) de trietilamina, y 6 ml de acetonitrilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se echó en una disolución acuosa de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente para dar 218 mg (84%) de un aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 0,82 (d, J = 7, 6H), 1,45 (d, J = 7, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,93 (c, J = 7, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,01 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,5, 20,6, 20,7, 25,3, 42,0, 43,0, 45,5, 53,1, 53,3, 66,5, 107,0, 118,2, 119,8, 127,5, 127,7, 128,6, 136,9, 138,6, 143,5, 151,7, 156,5, 171,7.
APCI MS (%): 445 (principal + 1, 100).
D. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-{4-[2-(4-isobutil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-fenil}-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 218 mg (0,491 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-{4-[1-(4-isobutilpiperazin-1-ilamido)-etil]-fenil}-piridina, 20 ml de tetrahidrofurano seco, y 10 ml (20 mmol) de una disolución 2,0 M de sulfuro de metil borano en tetrahidrofurano. La disolución se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió, y se evaporó el tetrahidrofurano. El residuo se trató con 25 ml de etanol, 1 g de carbonato sódico, y 300 mg de fluoruro de cesio, y se mantuvo a reflujo durante 24 h. La reacción se enfrió, se echó en ácido clorhídrico 1 N, y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH 10 con una disolución de hidróxido sódico 6 N y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. Se recogieron ambas fases orgánicas, y la primera se usó a continuación.
APCI MS (%): 431 (principal + 1, 100).
E. 6-{4-[2-(4-isobutil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada usando hidrocloruro de hidroxilamina como en el Ejemplo 99 F. La purificación se llevó a cabo obteniendo el derivado N-tritilo usando cloruro de trifenilmetilo y trietilamina en cloruro de metileno a temperatura ambiente durante toda la noche, seguido de cromatografía en gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente, y a continuación la eliminación del grupo tritilo usando ácido fórmico acuoso al 50% a 55ºC durante 1 h, seguido de filtración, ajuste del filtrado a pH 10 con una disolución de hidróxido sódico 6 N, y extracción en acetato de etilo. El material resultante se convirtió a la sal de hidrocloruro usando HCl en etil éter para dar un sólido blanco, p.f. 250-260ºC, con un rendimiento del 17%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 0,86 (d, J = 7, 6H), 1,26 (d, J = 6, 3H), 1,74 (m, J = 7, 1H), 2,04 (d, J = 7, 2H), 2,37 (m, 6H), 2,47 (d, J = 7, 2H), 2,97 (m, 1H), 4,48 (sa, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 20,1, 20,9, 25,3, 37,2, 53,5, 66,0, 66,9, 106,7, 110,7, 126,7, 127,3, 127,8, 137,5, 138,2, 146,9, 156,1, 158,1.
APCI MS (%): 353 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{22}H_{32}N_{4}\cdot3HCl\cdot3/2H_{2}O\cdot1/2(C_{4}H_{10}O): C 55,12, H 7,71, N 10,71. Hallado: C 55,47, H 8,10, N 10,52.
Ejemplo 108 6-{4-[1-bencil-2-(4-isobutil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 107 usando bromuro de bencilo en la alquilación, análogo al Ejemplo 107 A con un rendimiento del 13% para la etapa de desprotección final, convertida a la sal de hidrocloruro en éter.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 0,86 (d, J = 6, 6H), 1,73 (m, J = 6, 1H), 2,03 (d, J = 7, 2H), 2,37 (m, 6H), 2,53 (m, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 4,46 (sa, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,13 (m, 5H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,78 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 20,9, 25,3, 40,6, 45,1, 53,4, 53,5, 63,7, 66,8, 106,7, 110,7, 125,6, 126,5, 127,9, 128,1, 129,1, 137,4, 138,2, 140,4, 144,5, 156,0, 158,1.
APCI MS (%): 429 (principal + 1, 100).
Análisis calculado para C_{28}H_{36}N_{4}\cdot3HCl\cdotH_{2}O\cdot1/2(C_{4}H_{10}O): C 60,76, H 7,82, N 9,45. Hallado: C 61,14, H 7,93, N 9,17.
Ejemplo 109 6-[4-(fenetilamino-metil)-fenil]-piridin-2-ilamina A. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-carboxifenil)-piridina
Preparada como en el Ejemplo 92 A, usando ácido 4-carboxifenil borónico, con un rendimiento del 22%, como un sólido de bajo punto de fusión.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,22 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8, 1H), 7,81 (d, J = 8, 1H), 7,92 (t, J = 8, 1H), 8,18 (m, 4H).
APCI MS (%): 293 (principal + 1, 100).
B. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(N-fenetilcarboxamido)-fenil]-piridina
Preparada como en el Ejemplo 88 F, usando el compuesto anterior y feniletilamina, con un rendimiento del 70%, como un sólido amarillo de bajo punto de fusión.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,20 (s, 6H), 2,95 (t, J = 7, 2H), 3,73 (dt, J = 5, 7, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,17 (triplete ancho, J = 5, 1H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,78 (m, 3H), 7,89 (t, J = 8, 1H), 8,10 (m, 2H).
APCI MS (%): 396 (principal + 1, 100).
C. 6-[4-(N-fenetilcarboxamido)-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1 F, con un rendimiento del 36%, como un sólido tostado de bajo punto de fusión.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,94 (t, J = 7, 2H), 3,72 (dt, J = 5, 7, 2H), 4,93 (sa, 2H), 6,17 (m, 1H), 6,52 (d, J = 8, 1H), 7,09 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,54 (t, J = 8, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,97 (m, 2H).
APCI MS (%): 318 (principal + 1, 100).
D. 6-[4-(fenetilamino-metil)-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 108 D con un rendimiento del 61%, p.f. 236-238ºC, como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,81-2,85 (m, 2H), 2,88-2,92 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,47 (sa, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,18-7,29 (m, 3H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (d, J = 8, 1H).
RMN ^{13}C (CD_{3}OD, \delta): 33,3, 49,4, 50,0, 51,7, 112,3, 113,4, 128,3, 129,1, 129,8, 130,0, 132,3, 136,1, 137,8, 145,8, 147,2, 157,4.
MS (%): 304 (principal + 1, 100).
Ejemplo 110 6-{4-[(ciclohexil-metil-amino)-metil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 109 con un rendimiento del 43%, p.f. > 250ºC, como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,10-1,30 (m, 5H), 1,60-1,63 (m, 1H), 1,63-1,87 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,41-2,46 (m, 1H), 3,60 (sa, 2H), 4,48 (sa, 2H), 6,44 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,41-7,50 (m, 3H), 7,83-7,87 (m, 2H).
MS (%): 296 (principal + 1, 100).
Ejemplo 111 6-{4-[4-amino-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 109 con un rendimiento del 25% en forma de un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,30-1,34 (m, 2H), 1,71-1,74 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 2H), 2,57-2,60 (m, 1H), 2,77-2,80 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,94 (d, J = 8, 1H), 7,27-7,29 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8, 1H), 7,70-7,73 (m, 2H).
MS (%): 283 (principal + 1, 100).
Ejemplo 112 6-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 109 con un rendimiento del 53%, p.f. > 250ºC, como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,40-1,42 (m, 2H), 1,54-1,59 (m, 4H), 2,39 (sa, 4H), 3,51 (s, 2H), 4,50 (sa, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,36 (d, J = 8, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (d, J = 8, 2H),
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 24,2, 25,7, 54,3, 63,4, 106,9, 110,8, 126,5, 129,5, 138,3, 156,0.
MS (%): 268 (principal + 1, 100).
Ejemplo 113 6-[4-(indan-2-ilaminometil)-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 109 con un rendimiento del 35%, p.f. 185-187ºC, como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,81 (dd, J_{1} = 9, J_{2} = 6, 2H), 3,16 (dd, J_{1} = 9, J_{2} = 6, 2H), 3,66-3,69 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 4,48 (sa, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8, 1H), 7,49 (t, J = 7, 1H), 7,88 (d, J = 8, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 39,8, 51,9, 58,8, 107,0, 110,9, 124,7, 126,4, 126,9, 128,5, 138,4.
MS (%): 316 (principal + 1, 100).
Ejemplo 114 6-4-[(2-tiofen-2-il-etilamino)-metil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 109 con un rendimiento del 68% como un sólido amorfo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,92 (t, J = 6, 2H), 3,04 (t, J = 6, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,48 (sa, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,81-6,82 (m, 1H), 6,91-6,93 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8, 2H), 7,48 (t, J = 7, 1H), 7,86 (d, J = 8, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 30,4, 50,3, 53,3, 106,9, 110,8, 123,5, 124,9, 126,8, 128,2, 138,3, 140,6, 142,9, 155,7, 158,2.
MS (%): 310 (principal + 1, 100).
Ejemplo 115 6-[2-metoxi-4-(fenetilamino-metil)-fenil]-piridin-2-ilamina: Referencia al Esquema 5 A. Ácido 2-metoxi-4-metilfenil borónico
A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 125 ml equipado con un separador y una entrada de N_{2} se añadió 2,3 g (11,4 mmol) de 2-bromo-5-metilanisol (preparado como se describe en la EP 470794 A1, véase Chem. Abs., 116:193935) y 25 ml de tetrahidrofurano seco. La disolución se enfrió a -70ºC, y se añadió 5,5 ml (13,7 mmol) de una disolución 2,5 M de butil litio en hexano en 3 min. La reacción se agitó 1 h a -70ºC, a continuación se añadió 2,34 ml (13,7 mmol) de borato de trietilo, y se prosiguió con la agitación durante 2 h a -70ºC. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 60 h, se inactivó con una disolución acuosa de cloruro de amonio y ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para dar un aceite oscuro, que se trituró con hexano para obtener 630 mg (33%) de un aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,37 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7, 31H), 7,70 (d, J = 7, 1H).
B. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(2-metoxi-4-metil-fenil)-piridina
Preparada como en el Ejemplo 92 A, usando 953 mg (3,795 mmol) de 2-(2,5-dimetil)-6-bromopiridina, 630 mg (3,795 mmol) de ácido 2-metoxi-4-metilfenilborónico, 1,61 g (15,18 mmol) de carbonato sódico, 44 mg (0,038 mmol) de tetrakis-trifenilfosfina de paladio, 18 ml de etanol, y 2 ml de agua, para dar 670 mg (60%) de un aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,28 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,98 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8, 1H), 7,14 (d, J = 8, 1H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 7,91 (d, J = 8, 1H), 7,98 (d, J = 8, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 13,4, 21,7, 55,4, 106,7, 112,2, 119,2, 121,8, 123,1, 125,1, 128,6, 131,2, 137,6, 140,6, 151,3, 155,6, 157,1.
APCI MS (%): 293 (principal + 1, 100).
C. 6-(2-metoxi-4-metilfenil)-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1 F con un rendimiento de 90%, en forma de aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,36 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,67 (sa, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8, 1H), 7,09 (d, J = 7,5, 1H), 7,39 (t, J = 8, 1H), 7,57 (d, J = 8, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 21,6, 55,4, 106,5, 112,1, 114,9, 121,5, 126,5, 130,6, 137,4, 139,5, 154,3, 156,7, 158,2.
APCI MS (%): 215 (principal + 1, 100).
D. 2-ftalimido-6-(2-metoxi-4-metilfenil)-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 440 mg (2,15 mmol) de 6-(2-metoxi-4-metilfenil)-piridin-2-ilamina, 502 mg (2,29 mmol) de N-carbetoxiftalimida, y 20 ml de tolueno seco. La disolución se calentó a reflujo durante 14 h, se enfrió, y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente para dar 710 mg (90%) de un sólido de bajo punto de fusión.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,35 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,83 (t, J = 8, 1H), 7,92 (m, 3H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 21,3, 55,2, 112,0, 119,6, 121,6, 123,5, 124,7, 131,0, 131,5, 133,9, 134,4, 135,3, 137,8, 140,6, 156,0, 156,8, 166,8.
APCI MS (%): 345 (principal + 1, 100).
E. 2-ftalimido-6-(2-metoxi-4-bromometilfenil)-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 0,7 g (2,03 mmol) de 2-ftalimido-6-(2-metoxi-4-metilfenil)-piridina, 0,36 g (2,03 mmol) de N-bromosuccinimida, 10 mg de azobisisobutironitrilo, y 30 ml de tetracloruro de carbono. La reacción se calentó a 50ºC durante 24 h, se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno, y se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo en bruto, 0,81 g, se usó directamente.
APCI MS (%): 423/425 (principal + 1, 100).
F. 2-ftalimido-6-[2-metoxi-4-(fenetilamino-metil)-fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 120 mg (0,28 mmol) de 2-ftalimido-6-(2-metoxi-4-bromometilfenil)-piridina, 0,04 ml (0,3 mmol) de fenetilamina, 29 mg (0,35 mmol) de bicarbonato sódico, y 6 ml de acetonitrilo. La reacción se calentó a 50ºC durante 8 h, se enfrió, y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno para dar 40 mg (31%) de un aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,85 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,96 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,8-8,0 (m, 6H).
APCI MS (%): 464 (principal + 1, 100).
G. 6-[2-metoxi-4-(fenetilamino-metil)-fenil]-piridin-2-ilamina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de N_{2} se añadió 30 mg (0,065 mmol) de 2-ftalimido-6-[2-metoxi-4-(fenetilamino-metil)-fenil]-piridina, 7 \mul (0,2 mmol) de hidrazina, y 3 ml de metanol. La reacción se calentó a 50ºC durante 3,5 h, se enfrió, y se concentró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente para dar 10 mg (46%) de un aceite, que se convirtió a la sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,88-2,95 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,94 (sa, 1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,18- 7,20 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,61 (d, J = 8, 1H).
MS (%): 334 (principal + 1, 100).
Ejemplo 116 6-{4-[(ciclohexil-metil-amino)-metil]-2-metoxi-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 115, usando N-metil-ciclohexilamina, con un rendimiento en la etapa final del 86%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,07-1,34 (m, 5H), 1,60-1,63 (m, 1H), 1,77-1,87 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,42-2,47 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,44 (sa, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,59 (d, J = 8, 1H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 26,0, 26,5, 28,6, 37,8, 55,7, 57,9, 62,0, 106,6, 111,6, 115,4, 121,3, 130,5, 137,5, 152,5, 157,0, 159,0.
MS (%): 326 (principal + 1, 100).
Ejemplo 117 6-{4-[1-cinnamil-2-(4-isobutil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 107 usando bromuro de cinnamilo en la alquilación, análogo al Ejemplo 133 A, con un rendimiento para la etapa de desprotección final del 98%, convertida a la sal de hidrocloruro en éter.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 0,85 (d, J = 7, 6H), 1,73 (m, J = 6, 1H), 2,03 (d, J = 7, 2H), 2,36 (m, 6H), 2,49 (m, 5H), 2,67 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 4,50 (sa, 2H), 6,08 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,21 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 21,0, 25,3, 38,1, 43,7, 53,6, 64,1, 66,9, 106,9, 110,8, 126,0, 126,8, 128,1, 128,4, 131,2, 137,7, 138,3, 144,8, 156,1, 158,2.
APCI MS (%): 455 (principal + 1, 100).
Ejemplo 118 6-{4-[(ciclohexil-metil-amino)-metil]-2-fluoro-fenil}-piridin-2-ilamina A. Ácido 2-fluoro-4-metilfenil-borónico
Preparado como en el Ejemplo 115 A, usando 2-fluoro-4-metilbromobenceno, con un rendimiento del 97% como un sólido de bajo punto de fusión.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,37 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8, 1H), 7,00 (d, J = 8, 1H), 7,68 (m, 1H).
B. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-piridina
Preparada como en el Ejemplo 116 B, con un rendimiento de 73% como un sólido amarillo de bajo punto de fusión.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,20 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,13 (d, J = 7, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,98 (t, J = 8, 1H).
APCI MS (%): 281 (principal + 1, 100).
C. 6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 116 C con un rendimiento de 68%, como un aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,35 (s, 3H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,92 (d, J = 8, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,76 (t, J = 8, 1H).
APCI MS (%): 203 (principal + 1, 100).
D. 2-ftalimido-6-(2-fluoro-4-metil-fenil]-piridina
Preparada como en el Ejemplo 116 D con un rendimiento de 73% como un sólido de bajo punto de fusión.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,37 (s, 3H), 6,96 (d, J = 8, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 1, 8, 1H), 7,8-8,0 (m, 7H).
APCI MS (%): 333 (principal + 1, 100).
E. 2-ftalimido-6-(2-fluoro-4-bromo-metil-fenil)-piridina
Preparada como en el Ejemplo 116 E con un rendimiento del 62% como sólido en bruto, que se usó directamente en la etapa siguiente.
APCI MS (%): 411/413 (principal + 1, 45/42), picos remanentes debido a impurezas.
F. 2-ftalimido-6-[2-fluoro-4-(N-ciclohexil-N-metilamino-metil)-fenil]-piridina
Preparada como en el Ejemplo 116 F con un rendimiento del 8% como un aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 1,22 (m, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 7,19 (d, J = 7, 1H), 7,35 (dd, J = 1, 8, 1H), 7,8-8,0 (m, 8H).
APCI MS (%): 444 (principal + 1, 100).
G. 6-{4-[(ciclohexil-metil-amino)-metil]-2-fluoro-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 116 G con un rendimiento del 57% como un aceite, que se convirtió a la sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H (sal de hidrocloruro en CD_{3}OD, \delta): 1,16-1,48 (m, 7H), 1,57-1,77 (m, 3H), 1,89-2,05 (m, 2H), 2,09-2,22 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,16 (s, J = 8, 1H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,83 (t, J = 8, 1H), 7,99 (t, J = 8, 1H).
APCI MS (%): 314 (principal + 1, 100).
Ejemplo 119 6-{4-[(N-fenetil-N-metil)-amino-metil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 107 D con un rendimiento del 57%, p.f. > 250ºC, como sal de hidrocloruro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,30 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,51 (sa, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 7, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,87 (m, 2H).
RMN ^{13}C (CD_{3}OD, \delta): 33,8, 42,2, 59,1, 61,8, 107,0, 110,7, 125,9, 126,7, 128,3, 128,7, 129,2, 138,3, 138,4, 139,3, 140,4, 156,0, 158,3.
MS (%): 318 (principal + 1, 100).
Ejemplo 120 6-{4-[2-(4-(isoquinolin-1-il)-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 1, usando N-isoquinolin-1-il-piperazina, con un rendimiento del 30%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,63 (m, 2H), 2,75 (sa, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,38 (sa, 4H), 5,95 (sa, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,39 (d, J = 4, 1H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,60 (t, J = 6, 1H), 7,71 (t, J = 6, 1H), 7,89 (m, 3H), 8,09 (m, 2H).
MS (%): 410 (principal + 1, 100), 216 (38), 145 (45).
Análisis calculado (después de la conversión a la sal de hidrocloruro) para C_{26}H_{27}N_{5}\cdot4HCl\cdot2H_{2}O: C 52,79, H 5,92, N 11,83. Hallado: C 53,11, H 6,06, N 11,53.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula
10
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), tetrahidronaftaleno y aralquilo, en el que la fracción arilo de dicho aralquilo es fenilo o naftilo y en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) o dicho grupo tetrahidronaftaleno o el anillo arilo de dicho grupo aralquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre halo, nitro, hidroxi, ciano, amino, alcoxi (C_{1}-C_{4}), y alquilamino (C_{1}-C_{4});
o R^{1} y R^{2} forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo piperazina, piperidina o pirrolidina o un anillo azabicíclico que contiene de 6 a 14 miembros, uno a tres de los cuales son nitrógeno y el resto de los cuales son carbono;
y en el que dichos anillos piperazina, piperidina y pirrolidina pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferentemente de cero a dos sustituyentes que se seleccionan, independientemente, entre alquilo (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [dialquil (C_{1}-C_{6})] amino, fenilo sustituido con anillos heterocíclicos de cinco a seis miembros que contienen de 1 a 4 anillos, átomos de nitrógeno, benzoilo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y en los que las fracciones fenilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes que se seleccionan, independientemente, entre halo, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), nitro, amino, ciano, CF_{3} y OCF_{3};
n es 0, 1 ó 2;
m es 0, 1 ó 2;
cada R^{8} y cada R^{9} se selecciona, independientemente, entre alquilo (C_{1}-C_{4}), aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) en el que dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo; alilo y fenilalilo;
X e Y se seleccionan, independientemente, entre metilo, metoxi, hidroxi e hidrógeno; y
R^{10} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
con la condición de que R^{8} está ausente cuando N es cero y R^{9} está ausente cuando M es cero,
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que NR^{1}R^{2} es un anillo piperidina, piperazina o pirrolidina o un anillo azabicíclico opcionalmente sustituido que contienen de 6 a 14 miembros de anillo, uno a tres de los cuales son nitrógeno y el resto de los cuales son carbono, en el que el anillo azabicíclico se selecciona entre:
11
en las que R^{3} y R^{4} se seleccionan entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{5}), fenilo, naftilo, alquilo (C_{1}-C_{6})-C(=O)-, HC(=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, naftil-(C=O)-, y R^{7}R^{8} NC(=O)- en la que R^{7} y R^{8} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{5});
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{5}), fenilo, naftilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{6})-, y naftil-alquilo (C_{1}-C_{6})-;
y en el que dichos anillos piperazina, piperidina y pirrolidina pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferentemente de cero a dos sustituyentes que se seleccionan, independientemente, entre alquilo (C_{1}-C_{5}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{5}), [dialquil (C_{1}-C_{6})] amino, fenilo sustituido con anillos heterocíclicos de cinco a seis miembros que contienen de 1 a 4 anillos, átomos de nitrógeno, benzoilo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y en los que las fracciones fenilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes, preferentemente de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre halo, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), nitro, amino, ciano, CF_{3} y OCF_{3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que NR^{1}R^{2} es:
4-fenoxicarbonilpiperazin-1-ilo;
4-(4-fluorofenilacetil)piperazin-1-ilo
4-feniletilpiperazin-1-ilo;
4-fenoximetilcarbonilpiperazin-1-ilo;
4-fenilaminocarbonilpiperazin-1-ilo;
4-benzoilmetilpiperazin-1-ilo; o
4-bencilcarbonilpiperazin-1-ilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que NR^{1}R^{2} es un grupo de fórmula
12
en la que NR^{3}R^{4} es NH_{2}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que NR^{1}R^{2} es un grupo de fórmula
13
en la que R^{5} es aralquilo y R^{6} es (4-fluoro)-fenilacetilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre:
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-etanona;
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-metoxi-etanona;
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-fenoxi-etanona;
(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-ciclopentil-metanona;
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-fenil-etanona;
3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-fenil-etanona;
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-(4-fluoro-fenil)etanona;
6-{4-[2-(4-fenetil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
2-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-fenil-etanol;
{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-(3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]non-7-il)amina;
6-(4-{2-[4-(2-amino-2-fenil-etil)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina;
6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
6-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
(3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-dimetil-amina;
6-{4-[2-amino-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
6-{4-[2-(8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
6-{4-[2-(4-isobutil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
ácido p-tolil-amida 4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-carboxílico;
6-(4-{2-[4-(3-fenil-propil)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamina;
1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-(4-cloro-fenil)-etanona;
8-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-bencil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona;
N-(1-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirrolidin-3-il)-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida;
8-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamina;
3-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamina;
2-amino-1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-3-fenil-propan-1-ona;
6-{4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
6-{4-[2-(4-bencidril-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
6-{4-[2-(4-bencidril-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamina;
y las sales farmacéuticamente aceptables, de dichos compuestos.
7. Una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de un trastorno seleccionado entre migraña, enfermedades inflamatorias, ictus, dolor crónico y agudo, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada a SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a productos tóxicos, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneoencefálico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), síndrome de abstinencia y tolerancia inducida por morfina, enfermedad inflamatoria de intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en mamíferos, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es eficaz en el tratamiento o la prevención de dicha dolencia y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se reivindica en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno seleccionada entre migraña, enfermedades inflamatorias, ictus, dolor crónico y agudo, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada a
SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a productos tóxicos, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneoencefálico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), síndrome de abstinencia y tolerancia inducida por morfina, enfermedad inflamatoria de intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en mamíferos.
9. Una composición farmacéutica para la inhibición de la óxido nítrico sintasa (NOS) en mamíferos, de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una cantidad eficaz inhibidora de la NOS de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable como se reivindica en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la NOS en mamíferos.
11. Una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una trastorno seleccionado entre migraña, enfermedades inflamatorias, ictus, dolor crónico y agudo, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada a SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a productos tóxicos, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneoencefálico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), síndrome de abstinencia y tolerancia inducida por morfina, enfermedad inflamatoria de intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en mamíferos, que comprende una cantidad eficaz inhibidora de la NOS de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de un compuesto de fórmula II o su sal farmacéuticamente aceptable como se reivindica en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno seleccionado entre migraña, enfermedades inflamatorias, ictus, dolor crónico y agudo, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada a SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a productos tóxicos, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneoencefálico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), síndrome de abstinencia y tolerancia inducida por morfina, enfermedad inflamatoria de intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en mamíferos.
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