ES2214734T3 - Antagonista de la endotelina e inhibidor del sistema renina-angiotensina como preparado de combinacion. - Google Patents

Antagonista de la endotelina e inhibidor del sistema renina-angiotensina como preparado de combinacion.

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Abstract

Combinación de un antagonista de la endotelina de **fórmula** en la que los substituyentes tienen el siguiente significado R1 alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; R2 alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; R3 alquilo C1-C8; Z oxigeno o un enlace simple; y un inhibidor de RAS.

Description

Antagonista de la endotelina e inhibidor del sistema renina-angiotensina como preparado de combinación.
La presente invención se refiere a nuevos preparados farmacéuticos de combinación, adecuados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y que contienen un inhibidor del sistema renina-angiotensina (inhibidor RAS) y un antagonista de la endotelina.
Preparados de combinación, adecuados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, y que contienen un inhibidor del sistema renina-angiotensina (inhibidor RAS) y antagonista de la endotelina, son ya conocidos (documentos EP-A-634 175, EP-A-617 001). Sin embargo, la acción de estas mezclas de principios activos no es satisfactoria. En los documentos WO-A-96/22978 y WO-A-98/09953 se dan a conocer preparados de combinación adicionales, compuestos por un inhibidor de RAS y un antagonista de la endotelina.
Misión de la presente invención es, por lo tanto, poner a disposición mezclas de principios activos con propiedades mejoradas.
La misión se resuelve por la combinación de un antagonista de la endotelina de la fórmula (I)
1
en el que los substituyentes tienen los siguientes significados:
R^{1} alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{3} alquilo con 1 a 8 átomos de carbono;
Z oxigeno o un enlace simple;
y un inhibidor RAS.
Como antagonistas de la endotelina se prefieren aquellos compuestos en los que los substituyentes tienen los siguientes significados:
R^{1}: alquilo con 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 2 átomos de carbono;
R^{2}: alquilo con 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 2 átomos de carbono;
R^{3}: alquilo con 1 a 2 átomos de carbono;
Z: oxígeno o un enlace simple.
Como antagonistas de la endotelina son especialmente adecuados los siguientes compuestos:
2
3
4
5
Como inhibidores del sistema renina-angiotensina se consideran en especial los antagonistas de la angiotensina II y, de forma muy especial, los inhibidores de la ECA.
Inhibidores de la ECA adecuados para los fines de la presente invención son alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, cilazaprilato, delapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, trandolapril y zofenopril. Se prefieren entre éstos ramipril y, en especial, trandolapril.
Antagonistas de la angiotensina II adecuados para los fines de la presente invención son: losartan, la sal potásica de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil-1H-imidazol-5-metanol; valsartan, N-(1-oxopentil)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)(1,1'-bifenil]-4-il]-metil-L-valina; candesartan, ácido 2-etoxi-1-[[2'-1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-1H-benzimidazol-7-carboxílico; 2-n-butil-1-[4-&-carboxi-2,5-diclorobenzoil-amino)bencil]-6-N-(metilaminocarbonil)-n-pentilamino-benz-imidazol; ácido 4'-[(1,4'-dimetil-2'-propil-[2,6'-bi-1H-benzimidazol]-1'-il)-metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4-(pentafluoroetil)-2-propil-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)(1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-1H-imidazol-5-carboxílico; ácido 4'-[[2-butil-4-cloro-5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]-metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-4-([2'-(-H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metoxi)quinolina; hidrocloruro de 2-etil-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metoxi]-quinolina; ácido 1-[[3-bromo-2-(2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil)-5-benzofuranil]-metil]-2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxílico; 1-[[3-bromo-2-[2-[(trifluorometil)-sulfonil]-amino]-fenil-5-benzofuranil]-metil]-4-ciclopropil-2-etil-1H-imidazol-5-carboxamida; 5,7-dimetil-2-etil-3-(2'-(1H-tetrazol-5-il)(1,1'-bifenil)-4-il)-metil)-3H-imidazo-(4,5-b)-piridina;
5-[4'-(3,5-dibutil-1,2,4-triazol-1-il-metil)bifenil-2-il]-1H-tetrazol; 1,4-dibutil-3-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-2,3-dihidro-1H-imidazol-2-ona; 2-n-butil-4-espirociclopentan-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil-2-imidazolin-5-ona; ácido (E)-\alpha-[(2-butil-1-[(4-carboxifenil)-metil]-1H-imidazol-5-il]-metilen]-2-tiofeno-propanoico; éster 1-[[(ciclohexiloxi)-carbonil]-oxi]-etílico del ácido 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-1H-benzimidazol-7-carboxílico; ácido 2-propil-4-[(3-trifluoroacetil)-pirrol-1-il]-1-[[2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-1H-imidazol-5-carboxílico; y la sal potásica de 2,7-dietil-5-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-5H-pirazolo[1,5-b]-[1,2,4]-triazol.
Como enfermedades asociadas con una vasoconstricción u otras acciones biológicas de la endotelina y/o angiotensina II, cabe citar en especial la lucha o prevención de coronariopatías, enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, insuficiencia cardiaca, isquemia (cardiaca, cerebral, del tracto gastrointestinal, hígado y/o riñón), o los espasmos vasculares. Ejemplos adicionales de enfermedades susceptibles de tratamiento son insuficiencia renal y fracaso renal, diálisis, hemorragia subaracnoidea, síndrome de Raynaud, hipertensión portal e hipertensión pulmonar, así como el tratamiento de úlceras gástricas y duodenales, y de las úlceras de las piernas, en las que interviene una vasoconstricción. Adicionalmente, se les puede utilizar en la aterosclerosis y para evitar la reestenosis tras la dilatación vascular inducida por globos. Por último, en pacientes con asma, aumenta la concentración de endotelina en la secreción bronquial. También en los episodios de migraña se encuentran niveles elevados de endotelina en plasma sanguíneo. La combinación se puede utilizar, por lo tanto, también en estos dos casos.
En la administración de la combinación según la invención se produce, en comparación con las substancias aisladas, una llamativa potenciación de las propiedades hipotensoras y de la duración del efecto, que es sobreaditivo. De esta forma, resulta posible reducir considerablemente las dosis de los principios activos aislados y disminuir la incidencia de efectos secundarios durante la administración. La relación ponderal de inhibidor del sistema renina-angiotensina a antagonistas de la endotelina se encuentra, normalmente, en el intervalo de 50:1 hasta 1:500, preferentemente, 10:1 hasta 1:100 y, de manera especial, de 2:1 hasta 1:50.
Las combinaciones según la invención se administran, por lo general, por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos laqueados, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. No obstante, la administración puede ser también por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables. La administración de los principios activos puede tener lugar en forma de preparados que contienen los dos principios activos juntos, tales como comprimidos o cápsulas, o por separado como combinación ad-hoc de substancias individuales, que se pueden administrar simultáneamente o espaciadas en el tiempo.
Para la preparación de comprimidos, comprimidos laqueados, grageas y cápsulas de gelatina dura se puede procesar una combinación según la invención con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes. Como tales excipientes se pueden utilizar para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales.
Para cápsulas de gelatina blanda son adecuados como excipientes los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos.
Para la preparación de soluciones y jarabes son apropiados como excipientes, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Para las soluciones inyectables son adecuados como excipientes agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales. Para los supositorios son adecuados como excipientes aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener, además, conservantes, diluyentes, estabilizantes, reticulantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para modificar la presión osmóticas, tampón, recubrimientos y/o antioxidantes.
Los siguientes ensayos muestran las propiedades inesperadas y ventajosas de las combinaciones según la invención:
Perros de raza Beagle machos (aproximadamente, 14 kg), con monitorización crónica, recibieron la substancia de ensayo por vía oral, en forma de cápsulas, en un diseño cruzado. Las cápsulas carecieron de contenido (controles, n=10), o contuvieron trandolapril (2 mg/kg; n=10), compuesto A (10 mg/kg, n=10), o las combinaciones de trandolapril + compuesto A (2 + 10 mg/kg; n=10, ó 2 + 0,5 mg/kg, n=5). Entre las distintas aplicaciones individuales, se mantuvo una fase de eliminación de al menos una semana. La tensión arterial se registró durante 6 h. Se midieron la tensión arterial sistólica (TAS) y diastólica (TAD) en la arteria abdominal [mmHg], a partir de las cuales se dedujo la tensión arterial media (TAM). La frecuencia cardiaca [min^{-1}] se calculó a partir del valor máximo sistólico de la señal de tensión arterial.
La Tabla 1 muestra que en el grupo de control y en los grupos tratados con trandolapril, la tensión arterial no se reduce. Con el compuesto A se observa una ligera reducción de la tensión arterial que, en determinados puntos, resulta significativa. La combinación de trandolapril con el compuesto A - antagonista de ET - (2 + 10 mg/kg) muestra una clara reducción de la tensión arterial que se manifiesta también en el 2º grupo de combinación, con una menor cantidad del antagonista de ET_{A} (sólo 0,5 mg/kg en lugar de 2 mg/kg).
TABLA 1
6
7
En el grupo de control, no se modifica la frecuencia cardiaca durante el período de observación (Tabla 2). Bajo el compuesto A, la frecuencia aumenta en alrededor de 11 latidos, lo que se puede interpretar como una respuesta refleja a la reducción de la tensión arterial. Trandolapril, a pesar de la ausencia de efecto sobre la tensión arterial, da lugar, igualmente, a un aumento de la frecuencia cardiaca, lo que es más marcado en los grupos de combinación.
TABLA 2
8
Los siguientes Ejemplos explican más detalladamente la invención.
Ejemplo 1
Se prepararon comprimidos laqueados con la siguiente composición:
Compuesto A 200,0 mg
Trandolapril 2,0 mg
Lactosa anhidra 30,0 mg
Celulosa microcristalina 30,0 mg
Polivinilpirrolidona 20,0 mg
Estearato de magnesio 5,0 mg
Polietilenglicol 6000 0,8 mg
Óxido de hierro amarillo 1,2 mg
Dióxido de titanio 0,3 mg
Talco 0,7 mg
El compuesto A, trandolapril, la lactosa, la celulosa y la polivinilpirrolidona se granulan en húmedo y se secan. El granulado tamizado se mezcla con estearato de magnesio y la mezcla lista para comprimir se comprime en núcleos ovalados de comprimidos de 290,0 mg cada uno. Seguidamente, los núcleos se recubren con ayuda de un procedimiento de laqueado, hasta que los comprimidos laqueados hayan alcanzado un peso final de 300 mg.
Ejemplo 2
Preparación de cápsulas de gelatina dura con la siguiente composición:
Compuesto A 250,0 mg
Ramipril 2,5 mg
Lactosa cristalina 18,0 mg
Polivinilpirrolidona 15,0 mg
Celulosa microcristalina 17,5 mg
carboximetilalmidón sódico 10,0 mg
Talco 9,0 mg
Estearato de magnesio 3,0 mg
Los primeros cinco componentes se granulan en húmedo y se secan. El granulado se mezcla con el carboximetilalmidón sódico, el talco y el estearato de magnesio, y la mezcla se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1.

Claims (4)

1. Combinación de un antagonista de la endotelina de fórmula (I)
9
en la que los substituyentes tienen el siguiente significado:
R^{1} alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{3} alquilo C_{1}-C_{8};
Z oxigeno o un enlace simple;
y un inhibidor de RAS.
2. Preparación farmacéutica que contiene una combinación de acuerdo con la reivindicación 1.
3. Preparación de un preparado farmacéutico, caracterizado porque la mezcla de un inhibidor de RAS y un antagonista de la endotelina de acuerdo con la reivindicación 1 se convierte en una forma de administración galénica.
4. Uso de una combinación de un inhibidor de RAS y un antagonista de la endotelina de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas con una vasoconstricción u otros efectos biológicos de la endotelina y/o la angiotensina II.
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