ES2214802T3 - Intermedios para la preparacion de derivados de esteres de acido guanidinometilciclohexanocarboxilico. - Google Patents
Intermedios para la preparacion de derivados de esteres de acido guanidinometilciclohexanocarboxilico.Info
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Abstract
La invención se refiere a nuevos y valorados compuestos intermedios de fórmula general (VIII) que se pueden utilizar para la preparación de nuevos compuestos que tienen acción antibacteriana, especialmente con una fuerte acción antibacteriana contra Helicobacter pylori, y sus sales farmacéuticamente aceptables. En la fórmula general (VIII) *fórmula * X es hidrógeno o halógeno, Y es hidrógeno o un grupo aralquiloxicarbonilo sustituido o insustituido que tiene de 8 a 19 átomos de carbono, Z es hidrógeno, un grupo aralquilolxicarbonilo sustituido que tiene de 8 a 19 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilo sustituido que tiene de 2 a 19 átomos de carbono, excepto cuando X, Y y Z son todos ellos hidrógeno.
Description
Intermedios para la preparación de derivados de
ésteres de ácido guanidinometilciclohexanocarboxílico.
La presente invención se refiere a compuestos
intermedios nuevos y valiosos que se pueden usar para la
preparación de nuevos compuestos que comprenden una acción
antibacteriana, especialmente una fuerte acción antibacteriana
frente a Helicobacter pylori, y a sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
La Helicobacter pylori ha sido una notable
bacteria para investigar lesiones en el estómago y en el duodeno,
según dan a conocer Wallen y Marshal, en Australia, en 1983 (Lancet
ii: 1437-1442 (1983)). Se ha sabido que la
Helicobacter pylori es un bacilo gramnegativo microaerófilo
helicoidal, que ajusta su medio de vida produciendo ureasa, y vive
en la túnica mucosa del estómago y del duodeno, y también provoca,
con reincidencia, inflamaciones o ulceraciones.
Se ha informado que el United States Public
Health Research ha recomendado usar una combinación de agentes
antiulcerosos y agentes antibacterianos para el exterminio de
Helicobacter pylori (Chem. Indust. Daily Rep. Heisei 6.7.18)
debido a que se considera que la Helicobacter pylori se
correlaciona fuertemente con la crisis y la recidiva de la úlcera
péptica.
Se sabe que los antibióticos, tales como
amoxicilina, cefalexina, claritromicina (Jap. Clinic, vol. 51, nº
12, 1993), y los agentes antibacterianos sintéticos, tales como
ofloxacina, ciprofloxacina (APMIS, Supl.,
1007-1014, 1992), son compuestos utilizables para el
exterminio de Helicobacter pylori y para la expulsión de las
bacterias. También se ha sabido que se ha usado minocilina para
enfermedades provocadas por Helicobacter pylori, tales como
gastritis (publicación de patente japonesa nº Hei
6-508635 (95/508635)).
Igualmente en Japón, aunque se ha estudiado la
relación entre Helicobacter pylori y la úlcera péptica,
recientemente ha surgido un movimiento que investiga la respuesta
de Helicobacter pylori a la combinación de antibióticos,
tales como amoxicilina, y omeprazol y lansoprazol, que inhiben la
actividad de la bomba de protones, y se usa en los consultorios como
agentes antiulcerosos.
Puesto que la Helicobacter pylori es una
bacteria que produce ureasa y ajusta su medio de vida con la
actividad de ureasa, se ha dado a conocer un método para resolver
el problema anterior usando compuestos con una acción inhibidora
frente a la actividad de ureasa anteriormente mencionada. Por
ejemplo, la patente japonesa abierta al público nº
4-217950/1992 informa que el grupo éster fenílico
del ácido aminometilciclohexanocarboxílico tiene una actividad
inhibidora frente a la actividad de ureasa, y tiene también una
acción inhibidora de proteasas y, por lo tanto, describe compuestos
útiles como fármacos que son agentes antiulcerosos. En la
publicación anterior, se describió un compuesto en el que el grupo
amino se cambió por un grupo guanidino, o un compuesto mostrado en
la siguiente Fórmula (XIV), y se dio a conocer que los compuestos
anteriormente mencionados mostraron un 88,7% de relación de
restricción de la úlcera frente a una úlcera por etanol.
Sin embargo, la publicación anterior no aclara la
actividad inhibidora de ureasa de los compuestos.
La publicación de patente japonesa nº
57-16856/1982 describe ésteres de ácido
guanidinometilciclohexanocarboxílico (GMCHA) obtenidos haciendo
reaccionar GMCHA con un fenol sustituido con R, en el que dicho
fenol puede ser bifenol cuando R es fenilo.
Además, en la patente japonesa abierta al público
nº 7-118153/1995, se describió
2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil-1H-bencimidazol,
mostrado en la Fórmula (XV), como un compuesto con actividad
inhibidora frente a ureasa.
A medida que los antibióticos y agentes
antibacterianos sintéticos administrados pasan a través del
conducto digestivo, son absorbidos en el intestino, son
distribuidos metabólicamente al pasar a la sangre, se excretan con
las heces y demás, y cuando los fármacos anteriores pasan a través
del intestino provocan el exterminio de muchas bacterias que viven
en el intestino y desequilibran el balance de enterobacterias. Por
lo tanto, se debe evitar la dosificación a largo plazo de tales
fármacos. En consecuencia, se han deseado compuestos que comprenden
agentes antibacterianos selectivamente fuertes frente a
Helicobacter pylori.
Puesto que la Helicobacter pylori es una
bacteria que vive en el estómago, la actividad antibacteriana de
compuestos que tienen un componente con actividad antibacteriana,
que actúa eficazmente en el estómago, se debilita a medida que los
compuestos pasan del duodeno al intestino delgado y, al final,
sería de esperar que la actividad antibacteriana se
desvaneciera.
Se conoce un compuesto denominado hidrocloruro de
benexarte, compuesto el cual es químicamente estable en el estómago
y se descompone a medida que se mueve al intestino delgado
(Progress in Medicine, vol. 6, edición extra
nº 1, 442 (1986)). Se ha informado que la actividad contra Helicobacter pylori de este compuesto era MIC 25-50 \mug/ml (Disease of Systema Digestorium and Helicobacter pylori, p. 91, Medical Review).
nº 1, 442 (1986)). Se ha informado que la actividad contra Helicobacter pylori de este compuesto era MIC 25-50 \mug/ml (Disease of Systema Digestorium and Helicobacter pylori, p. 91, Medical Review).
Se han tomado en cuenta los antecedentes y
compuestos estudiados anteriormente mencionados, con actividad
antibacteriana específica y eficaz frente a Helicobacter
pylori, y se ha logrado la presente invención. La presente
invención proporciona nuevos y valiosos compuestos intermedios que
se pueden usar para la preparación de nuevos compuestos que
comprenden una capacidad superior inhibidora del crecimiento frente
a Helicobacter pylori, pero que no tienen actividad frente a
Esylhiacori, Staphylococcus aureus, bacterias
resistentes de metaciclina, etc., y se descomponen de forma
extremadamente rápida mediante la acción de enzimas de
descomposición en el intestino o en la sangre.
La patente U.S. nº 4.220.662 describe el ácido
guanidinometilciclohexanocarboxílico. Como su éster, la patente U.S.
nº 4.348.410 describe un éster fenílico sustituido con un grupo
seleccionado de halógeno, alcoxi inferior, formilo, alcanoilfenilo
inferior, o un grupo de la fórmula -(CH2)nCOOR3, que es útil
como un agente contra la úlcera y como un inhibidor de proteasa, en
la que R3 de dicha fórmula -(CH2)nCOOR3 es hidrógeno,
alquilo inferior, fenilo, anisilo o alcoxicarbonilmetilo, y n es de
0 a 2. La patente U.S. nº 4.478.995 describe que el éster
6-benciloxi-carbonilfenilo es un
agente antiulceroso útil. Además, también es bien conocido que
tales ésteres son útiles como inhibidores de enzimas proteolíticas,
o como agentes antiulcerosos (publicación de patente japonesa nº
63-24988/1988, publicación de patente japonesa nº
63-24994/1988, publicación de patente japonesa nº
63-1940/1988, publicación de patente japonesa nº
63-32065/1988, publicación de patente japonesa nº
63-2255/1988, patente japonesa abierta al público
nº 57-48960/1982, publicación de patente japonesa
nº 64-2102/1989, publicación de patente japonesa nº
63-46743/1988, publicación de patente japonesa nº
64-2103/1989, publicación de patente japonesa nº
2-4588/1990, publicación de patente japonesa
nº 64-2089/1989, publicación de patente japonesa nº 64-2086/1989, publicación de patente japonesa nº 64-2084/1989).
nº 64-2089/1989, publicación de patente japonesa nº 64-2086/1989, publicación de patente japonesa nº 64-2084/1989).
Además, también es bien conocido que un éster
fenílico que está sustituido con un grupo halógeno, alquilo
inferior, ciano, fenilo, benciloxicarbonilo o fenoxicarbonilo, es
útil frente a Escherichia coli (M. Kato et al., Biol.
Pharma. Bull., 16(2), 120-124 (1993)).
La presente invención se refiere a compuestos de
Fórmula general (VIII)
en la que X es hidrógeno o
halógeno,
Y es hidrógeno o un grupo aralquiloxicarbonilo
sustituido o no sustituido que tiene 8-19 átomos de
carbono, en el que el grupo arilo puede estar sustituido con uno o
más grupos seleccionados de grupos alquilo que tienen 1 a 10 átomos
de carbono, alcoxi que tiene 1 a 10 átomos de carbono,
trihalogenometilo o halógeno,
Z es hidrógeno, un grupo aralquiloxicarbonilo
sustituido o no sustituido que tiene 8-19 átomos de
carbono, en el que el grupo arilo puede estar sustituido con uno o
más grupos seleccionados de grupos alquilo que tienen 1 a 10 átomos
de carbono, alcoxi que tiene 1 a 10 átomos de carbono,
trihalogenometilo o halógeno, o
Z es un grupo alcoxicarbonilo que tiene
2-19 átomos de carbono, sustituido en el grupo
alquilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 18 átomos de
carbono,
en la que al menos uno de Y o Z no es
hidrógeno.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
al compuesto [éster
3-(4-fluorofeniloxi)propílico] de
4-(4-hidroxifenil)benzoato.
Los compuestos de la presente invención son
compuestos intermedios nuevos y valiosos que se pueden usar para la
preparación de agentes antibacterianos frente a Helicobacter
pylori, que comprenden éster bifenílico del ácido
guanidinometilciclohexanocarboxílico, como se muestra en la
siguiente Fórmula general (II), y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos
en la que X, Y y Z se definen como en la Fórmula
(VIII).
Halógeno según la presente invención incluye
cloro, yodo, bromo y flúor.
Un grupo alquilo preferido que tiene uno a diez
átomos de carbono es un grupo alquilo que tiene de uno a cinco
átomos de carbono y que puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos
incluyen un grupo metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, etc.
i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, etc.
Un grupo alcoxi preferido que tiene uno a diez
átomos de carbono es un grupo alcoxi que tiene uno a cinco átomos
de carbono y que puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos
incluyen un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, etc.
Un grupo cicloalquilo preferido que tiene tres a
ocho átomos de carbono es un grupo cicloalquilo que tiene tres a
diez átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, etc.
Un grupo alcoxicarbonilo sustituido preferido que
tiene dos a diecinueve átomos de carbono es un grupo
alcoxicarbonilo sustituido que tiene dos a once átomos de carbono y
que puede ser lineal o ramificado. El grupo alcoxicarbonilo está
sustituido con un grupo cicloalquilo que tiene tres a dieciocho
átomos de carbono, y preferiblemente cinco a diez átomos de
carbono. Grupos alcoxicarbonilo ejemplares incluyen
ciclopropilmetiloxicarbonilo, ciclobutilmetiloxicarbonilo,
ciclohexiletiloxicarbonilo, ciclohexilmetiloxicarbonilo,
ciclohexilpropiloxicarbonilo,
n-butilciclohexilmetiloxicarbonilo.
Un grupo aralquiloxicarbonilo sustituido o no
sustituido preferido que tiene ocho a diecinueve átomos de carbono
es un grupo aralquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido que
tiene ocho a trece átomos de carbono, y que tiene un grupo alquilo
lineal o ramificado. Los sustituyentes adecuados de los grupos
aralquiloxicarbonilo sustituidos son, por ejemplo, halógeno, un
grupo alquilo que tiene uno a diez átomos de carbono,
preferiblemente uno a cinco átomos de carbono, un grupo alcoxi que
tiene uno a diez átomos de carbono, preferiblemente uno a cinco
átomos de carbono, trihalogenometilo. Grupos aralquiloxicarbonilo
sustituidos o no sustituidos ejemplares incluyen
benciloxicarbonilo, fluorobenciloxicarbonilo,
clorobenciloxicarbonilo, etilbenciloxicarbonilo,
metilbenciloxicarbonilo, propilbenciloxicarbonilo,
t-butilbenciloxicarbonilo,
metoxibenciloxicarbonilo, trifluorometilbenciloxicarbonilo,
dimetilbenciloxicarbonilo, clorofeniletiloxicarbonilo,
metilfeniletiloxicarbonilo, feniletiloxicarbonilo,
fenilpropiloxicarbonilo.
El éster del ácido
guanidinometilciclohexanocarboxílico de Fórmula (II), o las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, se puede producir por
reacción entre ácido guanidinometilciclohexanocarboxílico, mostrado
como Fórmula (V), o los derivados reactivos del mismo, y los
compuestos de Fórmula (VIII), en un disolvente adecuado.
El disolvente adecuado para la reacción anterior
puede ser cualquier disolvente que no reaccione con los materiales
de partida. Como tales disolventes, se pueden usar
tetrahidrofurano, dioxano, éter isopropílico, etilenglicol dimetil
éter, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano, octano, éter de
petróleo, dicloroetano, acetonitrilo, dimetilformamida, piridina,
trietilamina, dimetilanilina, o mezclas de los mismos, etc.
Como derivado reactivo del compuesto de Fórmula
(V) se puede usar, por ejemplo, un haluro (cloruro, bromuro, etc.)
de ácido, un éster activo (con p-nitrofenol, etc.),
un anhídrido de ácido, un anhídrido de ácido mixto (con
clorocarbonato de etilo, cloruro de acetilo, ácido piválico,
POCl_{3}, etc.), y el producto de reacción con
1,1'-sulfinildiimidazol,
1,1'-carbodiimidazol, etc.
Se pueden usar agentes de condensación para hacer
reaccionar el compuesto de Fórmula (V), que tiene el grupo
carboxilo libre, con el compuesto de Fórmula (VIII). Como agentes
de condensación adecuados se pueden usar, por ejemplo,
diciclohexilcarbodiimida, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno,
ácido toluenosulfónico, cloruro de tionilo, cloruro fosforoso,
trifluoruro de boro, etc.
Además, se puede usar un derivado reactivo del
compuesto de Fórmula (VIII) para que reaccione con el compuesto de
Fórmula (V). Los derivados reactivos ejemplares del compuesto de
Fórmula (VIII) son, por ejemplo, derivados de clorosulfato
obtenidos a partir de cloruro de tionilo, o ésteres sulfurosos
mostrados según la Fórmula (VII)
(VII)Ar-O-SO-O-Ar
En las fórmulas (II) y (VIII) anteriores, las
posiciones del anillo bencénico que tienen al sustituyente Z pueden
estar en cualquier posición orto, meta y para.
La acción antibacteriana de los compuestos de
Fórmula (II), preparados usando los compuestos de Fórmula (VIII) de
la presente invención, se examina según lo siguiente:
1. La concentración inhibidora mínima (MIC) se
midió según el método estándar de la Japanese Chemotherapy Academy
(Chemotherapy, 29: 76-79, 1981).
La sensibilidad se midió con una dilución de agar
para cultivo en placa, usando agar en Infusión de
Cerebro-Corazón (Difco Co.), a la que se añadió 0,1%
de ciclodextrina.
Las concentraciones preparadas fueron 25, 12,5,
6,25, 3,13, 1,56, 0,78, 0,39, 0,20, 0,10, 0,05, 0,025 y 0,0125
\mug/ml.
Se prepararon disoluciones de 10.000 \mug/ml de
los compuestos que se obtuvieron en los ejemplos descritos más
abajo, disolviendo en dimetilsulfóxido. Las disoluciones se
diluyeron con agua destilada esterilizada hasta 250, 125, 62,5,
31,3, 15,6, 7,8, 3,9, 2,0, 1,0, 0,5, 0,25 y 0,125 \mug/ml. Cada
una de estas disoluciones de 1 ml se dispensó, tras la
esterilización, conjuntamente y se añadieron 9 ml de medio para
medir la sensibilidad, que se mantuvo a 50ºC, y se mezclaron
suficientemente. La mezcla se usó como una placa para medir la
sensibilidad.
Se usó medio de agar en Infusión de
Cerebro-Corazón (Difco Co.), al que se añadió 0,1%
de ciclodextrina, como medio de crecimiento bacteriano. Las
bacterias se cultivaron en microaire a 37ºC durante tres días, y el
número de bacterias se ajustó a alrededor de 10^{6}/ml. Esto se
usó como una disolución bacteriana para inoculación.
El medio se extendió en cada cuadrado alrededor
de 2 cm con una asa de siembra recta nicrómica.
El medio se cultivó en microaire durante tres
días a 37ºC.
La concentración mínima la cual inhibió
completamente el crecimiento de las bacterias en el medio fue el
valor de MIC.
2. Se midió la concentración inhibidora mínima
(MIC) y la concentración mínima esterilizante de bacterias (MBC,)
frente a Helicobacter pylori, según la dilución del medio
líquido.
Se prepararon disoluciones de 1.000 \mug/ml de
los compuestos que se obtuvieron en los ejemplos descritos más
abajo, disolviendo en dimetilsulfóxido (DMSO). Se añadió agua
destilada a las disoluciones, para preparar un sistema de dilución
doble (200, 100,..., 0,05 \mug/ml). Se añadió, a cada ml de las
disoluciones de DMSO anteriores, 1 ml de caldo de Infusión de
Cerebro-Corazón (Difco Co.), al que se añadió 0,1%
de ciclodextrina, y entonces se preparó a concentraciones dobles, y
se mezcló. Se añadieron a las mezclas 10 \mul de disolución
bacteriana de Helicobacter pylori, que se cultivó a 37ºC
durante tres días y que entonces se diluyó y se preparó con el
medio líquido anteriormente mencionado, para ajustar el volumen
hasta 10^{5} CFU/ml. La mezcla se cultivó en una incubadora de
múltiples gases (10% de CO_{2}, 5% de O_{2}, 85% de N_{2}) a
37ºC durante tres días, y la concentración mínima de los compuestos,
a la que no se observó visualmente crecimiento bacteriano, fue el
valor de MIC.
Tras la evaluación de la MIC, se añadió cada uno
de 100 \mul de los compuestos en cada tubo de ensayo a 4 ml de
nuevo medio líquido, respectivamente. Tras cultivar por el mismo
método como se describe anteriormente, la concentración mínima de
los compuestos, a la que no se observó visualmente crecimiento de
bacterias, fue el valor de MBC.
La presente invención se describirá más
específicamente con varios ejemplos. Los siguientes ejemplos no
limitan la presente invención.
Como ejemplos comparativos, se midió la
concentración inhibidora mínima (MIC) de los siguientes compuestos
bien conocidos, distintos de los compuestos de los ejemplos,
mediante el mismo procedimiento como se menciona anteriormente:
Compuesto 1: hidrocloruro de (éster
4-fenilfenílico) del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
Compuesto 2: hidrocloruro de (éster
2-fenilfenílico) del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
En la Tabla 1 se muestran los valores de MIC de
los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1-15 y de
los Compuestos 1 y 2; y en la Tabla 4 se muestran los valores de
MIC de los compuestos de los Ejemplos 16-23.
Como comparación, se midieron las MIC de
ofloxacina y amoxicilina, y los resultados se muestran en las
Tablas 1, 4 y 5. También se midió, según el método estándar de la
Japanese Chemotherapy Academy, la actividad antibacteriana frente a
Escherichia coli de los compuestos de los Ejemplos
1-15 y de los Compuestos 1-2. Los
resultados se muestran en las tablas correspondientes.
Se midió la actividad antibacteriana del
Compuesto 1 usando un medio con 7% de sangre desfibrinada de
caballo, que es el producto comercializado, en lugar de 0,1% de
ciclodextrina usado como medio para medir la sensibilidad, para la
medición de la actividad antibacteriana. Como los resultados, los
valores de MIC fueron >25 \mug/ml y >25 \mug/ml,
respectivamente.
Como referencia, el valor de MIC de hidrocloruro
de benexarte fue >100 \mug/ml.
Además, se midió cada valor de MBC de los
compuestos de los Ejemplos 1, 5-15 y del Compuesto 1
frente a las cepas de segregación clínicas, según el método
mencionado anteriormente. Cada resultado se muestra en la Tabla
2.
Adicionalmente, se midieron la MIC y la MBC de
los compuestos de los Ejemplos 5 a 7 usando el medio líquido, y los
resultados se muestran en la Tabla 3.
Se midió la MIC de los compuestos de los Ejemplos
1, 5, 8, 11, 18 y 22. Los resultados se muestran en la Tabla 5.
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,11 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 5,68 g de benzoato
de 4-(4-hidroxifenil)bencilo, 1,48 g de
piridina y 50 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla
se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, los cristales
precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se concentró
a presión reducida, y se obtuvo un producto oleoso. Se añadieron 30
ml de piridina seca al producto oleoso, y el producto oleoso
mezclado se enfrió con hielo. Se añadieron a la mezcla enfriada
2,00 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. Después de que
se añadió acetona al residuo, los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se lavaron con acetona. Se obtuvieron
3,95 g de hidrocloruro del [éster
4-(4-benciloxicarbonilfenil)fenílico] del
ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 198-201ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,8-3,3
(12H, m), 5,41 (2H, s), 7,0-8,3 (18H, m).
El valor de MIC frente a bacillus subtilis
ATCC 6633, medido según el método estándar de la Japanese
Chemotherapy Academy, fue >25 \mug/ml.
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,44 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 7,00 g de éster
bencílico de 3-fenilsalicilato, 1,92 g de piridina
seca y 30 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla se
agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, los cristales
precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se concentró
a presión reducida, y se obtuvo un producto oleoso. Se añadieron 30
ml de piridina seca al producto oleoso, y el producto oleoso
mezclado se enfrió con hielo. Se añadieron a la mezcla enfriada
2,46 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche, enfriando con hielo,
la mezcla se concentró a presión reducida, se añadió acetona, y se
agitó. El sobrenadante se eliminó por decantación, y se añadió
nuevamente acetona. La disolución se agitó durante la noche, y los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron
con acetona. Se obtuvieron 2,13 g de hidrocloruro del [éster
2-benciloxicarbonil-6-fenilfenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
P.f. 81-85ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,6-3,2
(12H, m), 5,28 (2H, s), 6,7-8,2 (18H, m).
Se añadieron, enfriando con hielo, 0,56 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 3,01 g de (éster
4-fluorobencílico) de
3-fenilsalicilato, 0,74 g de piridina y 20 ml de
tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla se agitó durante 3
horas a temperatura ambiente, los cristales precipitados se
recogieron por filtración. El filtrado se concentró a presión
reducida, y se obtuvo un producto oleoso. Se añadieron 20 ml de
piridina seca al producto oleoso, y el producto oleoso mezclado se
enfrió con hielo. Se añadió a la mezcla enfriada 1,00 g de
hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche, enfriando con hielo,
el producto oleoso mezclado se concentró a presión reducida.
Después de que se añadió éter isopropílico al residuo, y después de
que se agitó, el sobrenadante se eliminó por decantación. Se
añadieron 80 ml de agua a la disolución, y se añadieron 0,45 g de
hidrogenocarbonato de potasio, enfriando con hielo, y se agitó
durante la noche enfriando con hielo. Después de que se añadieron
80 ml de etanol a la disolución, enfriando con hielo, los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se lavaron, por orden,
con agua, etanol y acetona. Se obtuvieron 0,45 g de carbonato, y el
carbonato se añadió a metanol. Se añadieron 0,08 g de ácido
metanosulfónico a la mezcla, enfriando con hielo, y se concentró a
presión reducida. Después de que se añadió acetona al residuo, y
después de que se agitó, los cristales precipitados se recogieron
por filtración. Se obtuvieron 0,42 g de sal de metanosulfonato del
[éster
2-(4-fluorobenciloxicarbonil)-6-fenilfenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocar-boxílico.
P.f. 198-200ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,5-3,2
(12H, m), 2,48 (3H, s), 5,28 (2H, s), 6,6-7,8 (15H,
m), 7,92 (1H, d), 8,04 (1H, d).
Se agitó, enfriando con hielo, una mezcla de 1,80
g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico,
3,37 g de (éster 4-fluorobencílico) de
5-bromo-3-fenilsalicilato,
y 30 ml de piridina. Después de que se añadieron 1,73 g de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida a la mezcla, ésta se
agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración, y el filtrado se
concentró a presión reducida. Se añadieron 30 ml de agua al
residuo, y se añadieron 0,80 g de hidrogenocarbonato de potasio,
enfriando con hielo. Después de que se añadieron 80 ml de etanol a
la disolución, enfriando con hielo, los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se lavaron, por orden, con agua, etanol
y acetona. Se obtuvieron 3,79 g de carbonato. Se añadieron 0,69 g
del carbonato a metanol, y se añadieron 0,12 g de ácido
metanosulfónico a la mezcla, enfriando con hielo. Algunas
sustancias insolubles se filtraron, y el filtrado se concentró a
presión reducida. Después de que se añadió acetona al residuo y se
agitó, los cristales precipitados se recogieron por filtración. Se
lavaron con acetona, y se recogieron 0,36 g de cristales brutos.
Los cristales brutos se dispersaron en isopropanol, se recogieron
por filtración, y se lavaron con isopropanol. Se obtuvieron 0,22 g
de sal de metanosulfonato del [éster
4-bromo-2-(4-fluorobenciloxi-carbonil)-6-fenilfenílico]
del ácido
trans-4-guanidino-metilciclohexanocarboxílico.
P.f. 206-208ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,5-3,2
(12H, m), 2,48 (3H, s), 5,31 (2H, s), 6,5-7,7 (14H,
m), 7,81 (1H, d), 8,09 (1H, d).
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,11 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 5,95 g de (éster
4-metilbencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, 1,48 g de
piridina y 30 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla
se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, los cristales
precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se concentró
a presión reducida. Se añadieron 30 ml de piridina seca al residuo,
y el residuo mezclado se enfrió con hielo. Se añadieron a la mezcla
enfriada 2,00 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. Después de
que se añadió acetona al residuo, los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se lavaron con acetona. Los cristales
se dispersaron en isopropanol, se recogieron por filtración, y se
lavaron con isopropanol. Se obtuvieron 3,19 g de hidrocloruro del
[éster
4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 171-173ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,6-3,3
(12H, m), 2,31 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,7-8,4 (17H,
m).
El valor de MIC frente a bacillus subtilis
ATCC 6633, medido según el método estándar de la Japanese
Chemotherapy Academy, fue >25 \mug/ml.
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,11 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 6,35 g de (éster
4-clorobencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, 1,48 g de
piridina y 30 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla
se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, los cristales
precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se concentró
a presión reducida. Se añadieron 30 ml de piridina seca al residuo,
y la mezcla se enfrió con hielo. Se añadieron a la mezcla enfriada
2,00 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. Después de que
se añadió acetona al residuo, los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se lavaron con acetona. Los cristales
brutos se dispersaron en isopropanol, se recogieron por filtración,
y se lavaron con isopropanol. Se obtuvieron 1,08 g de hidrocloruro
del [éster
4-[4-(4-clorobenciloxicarbonil)fenil]fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 179-182ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,6-3,3
(12H, m), 5,34 (2H, s), 6,7-8,5 (17H,m).
El valor de MIC frente a bacillus subtilis
ATCC 6633, medido según el método estándar de la Japanese
Chemotherapy Academy, fue >25 \mug/ml.
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,11 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 6,02 g de (éster
4-fluorobencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, 1,48 g de
piridina y 50 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla
se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, los cristales
precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se concentró
a presión reducida, y se obtuvo un producto oleoso. Se añadieron 30
ml de piridina seca al producto oleoso, y el producto oleoso
mezclado se enfrió con hielo. Se añadieron a la mezcla enfriada
2,00 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. Después de que
se añadió acetona al residuo, los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se lavaron con acetona. Los cristales
se dispersaron en isopropanol, se recogieron por filtración, y se
lavaron con isopropanol. Se obtuvieron 3,22 g de hidrocloruro del
[éster
4-[4-(4-fluorobenciloxicarbonil)fenil]fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 178-180ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,7-3,3
(12H, m), 5,36 (2H, s), 6,8-8,6 (17H, m).
El valor de MIC frente a bacillus subtilis
ATCC 6633, medido según el método estándar de la Japanese
Chemotherapy Academy, fue >25 \mug/ml.
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,11 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 6,73 g de (éster
4-t-butilbencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, 1,48 g de
piridina y 50 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla
se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, los cristales
precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se concentró
a presión reducida, y se obtuvo un producto oleoso. Se añadieron 30
ml de piridina seca al producto oleoso, y el producto oleoso
mezclado se enfrió con hielo. Se añadieron a la mezcla enfriada
2,00 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. Después de que
se añadió acetona al residuo, los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se lavaron con acetona. Los cristales
brutos se dispersaron en isopropanol, se recogieron por filtración,
y se lavaron con isopropanol. Se obtuvieron 1,81 g de hidrocloruro
del [éster
4-[4-(4-t-butilbenciloxicarbonil)fenil]fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 186-187ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,7-3,3
(21H, m), 5,36 (2H, s), 6,8-8,5 (17H, m).
El valor de MIC frente a bacillus subtilis
ATCC 6633, medido según el método estándar de la Japanese
Chemotherapy Academy, fue >25 \mug/ml.
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,11 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 6,25 g de (éster
4-metoxibencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, 1,48 g de
piridina y 50 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla
se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, los cristales
precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se concentró
a presión reducida, y se obtuvo un producto oleoso. Se añadieron 30
ml de piridina seca al producto oleoso, y el producto oleoso
mezclado se enfrió con hielo. Se añadieron a la mezcla enfriada
2,00 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. Después de que
se añadió acetona al residuo, los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se lavaron con acetona. Los cristales
brutos se dispersaron en isopropanol, se recogieron por filtración,
y se lavaron con isopropanol. Se obtuvieron 3,62 g de hidrocloruro
del [éster
4-[4-(4-metoxibenciloxicarbonil)fenil]fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 180-183ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,6-3,4
(12H, m), 3,75 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,7-8,5 (17H,
m).
El valor de MIC frente a bacillus subtilis
ATCC 6633, medido según el método estándar de la Japanese
Chemotherapy Academy, fue 25 \mug/ml.
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,11 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 6,03 g de (éster
2-fluorobencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, 1,48 g de
piridina y 50 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla
se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, los cristales
precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se concentró
a presión reducida, y se obtuvo un producto oleoso. Se añadieron 30
ml de piridina seca al producto oleoso, y el producto oleoso
mezclado se enfrió con hielo. Se añadieron a la mezcla enfriada
2,00 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. Después de que
se añadió acetona al residuo, los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se lavaron con acetona. Los cristales
brutos se dispersaron en isopropanol, se recogieron por filtración,
y se lavaron con isopropanol. Se obtuvieron 2,93 g de hidrocloruro
del [éster
4-[4-(2-fluorobenciloxicarbonil)fenil]fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 180-183ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,6-3,3
(12H, m), 5,45 (2H, s), 6,8-8,5 (17H, m).
El valor de MIC frente a bacillus subtilis
ATCC 6633, medido según el método estándar de la Japanese
Chemotherapy Academy, fue >25 \mug/ml.
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,11 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 6,95 g de (éster
4-trifluorometilbencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, 1,48 g de
piridina y 50 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla
se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, los cristales
precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se concentró
a presión reducida, y se obtuvo un producto oleoso. Se añadieron 30
ml de piridina seca al producto oleoso, y el producto oleoso
mezclado se enfrió con hielo. Se añadieron a la mezcla enfriada
2,00 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometil-ciclohexanocarboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. Después de que
se añadió acetona al residuo, los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se lavaron con acetona. Los cristales
brutos se dispersaron en isopropanol, se recogieron por filtración,
y se lavaron con isopropanol. Se obtuvieron 3,20 g de hidrocloruro
del [éster
4-[4-(4-trifluorometilbenciloxi-carbonil)fenil]fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometil-ciclohexanocarboxílico.
P.f. 188-190ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,6-3,4
(12H, m), 5,50 (2H, s), 6,9-8,5 (17H, m).
El valor de MIC frente a bacillus subtilis
ATCC 6633, medido según el método estándar de la Japanese
Chemotherapy Academy, fue >25 \mug/ml.
Se añadieron, enfriando con hielo, 0,83 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 4,35 g de éster
ciclohexilmetílico de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, 1,11 g de
piridina seca y 30 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la
mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, los
cristales precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se
concentró a presión reducida. Se añadieron 30 ml de piridina seca
al residuo, y la mezcla se enfrió con hielo. Se añadieron a la
mezcla enfriada 1,50 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche enfriando con hielo,
la mezcla se concentró a presión reducida. Después de que se añadió
acetona al residuo, los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se lavaron con acetona. Se obtuvieron 2,85 g de
cristales brutos. Los cristales brutos se dispersaron en
isopropanol, se recogieron por filtración, y se lavaron con
isopropanol. Se obtuvieron 2,44 g de hidrocloruro del [éster
4-(4-ciclohexilmetiloxicarbonilfenil)fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 192-196ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,5-3,3
(12H, m), 4,10 (2H, s), 6,9-8,5 (13H, m).
El valor de MIC frente a bacillus subtilis
ATCC 6633, medido según el método estándar de la Japanese
Chemotherapy Academy, fue 25 \mug/ml.
Se añadieron, enfriando con hielo, 0,30 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 2,00 g de (éster
4-metilbencílico) de
4-(3-bromo-4-hidroxifenil)benzoato,
0,40 g de piridina seca y 10 ml de tetrahidrofurano seco. Después
de que la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente,
los cristales precipitados se recogieron por filtración. El
filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron 10 ml de
piridina seca al residuo, y la mezcla se enfrió con hielo. Se
añadieron a la mezcla enfriada 0,54 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. Después de que
se añadió acetona al residuo, los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se lavaron con acetona. Se obtuvieron
0,79 g de cristales brutos. Los cristales brutos se dispersaron en
isopropanol, se recogieron por filtración, y se lavaron con
isopropanol. Se obtuvieron 0,60 g de hidrocloruro del [éster
2-bromo-4-[4-(4-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 135-138ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,6-3,3
(12H, m), 2,33 (3H, s), 5,33 (2H, s), 6,4-8,6 (16H,
m).
El valor de MIC frente a bacillus subtilis
ATCC 6633, medido según el método estándar de la Japanese
Chemotherapy Academy, fue >25 \mug/ml.
Se añadieron, enfriando con hielo, 0,56 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 3,10 g de (éster
2,4-dimetilbencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, 0,74 g de
piridina seca y 15 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la
mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, los
cristales precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se
concentró a presión reducida. Se añadieron 15 ml de piridina seca al
residuo, y la mezcla se enfrió con hielo. Se añadieron a la mezcla
enfriada 1,00 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche, enfriando con agua,
la mezcla se concentró a presión reducida. Después de que se añadió
acetona al residuo, los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se lavaron con acetona. Los cristales brutos se
dispersaron en isopropanol, se recogieron por filtración, y se
lavaron con isopropanol. Se obtuvieron 1,48 g de hidrocloruro del
[éster
4-[4-(2,4-dimetilbenciloxicarbonil)fenil]fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 177-180ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,6-3,3
(18H, m), 5,31 (2H, s), 6,5-8,5 (16H, m).
El valor de MIC frente a bacillus subtilis
ATCC 6633, medido según el método estándar de la Japanese
Chemotherapy Academy, fue >25 \mug/ml.
Se añadieron, enfriando con hielo, 0,19 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 1,01 g de (éster
2-feniletílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, 0,25 g de
piridina seca y 10 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la
mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, los
cristales precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se
concentró a presión reducida. Se añadieron 10 ml de piridina seca al
residuo, y la mezcla se enfrió con hielo. Se añadieron a la mezcla
enfriada 0,34 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche, enfriando con
agua, los cristales precipitados se recogieron por filtración y se
lavaron con acetona. E obtuvieron cristales brutos y se dispersaron
en acetona, se recogieron por filtración, y se lavaron con acetona.
Se obtuvieron 0,33 g de hidrocloruro del [éster
4-[4-(2-feniletiloxicarbonil)fenil]fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 192-194ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,7-3,3
(14H, m), 4,49 (2H, t), 6,7-8,4 (18H, m).
El valor de MIC frente a bacillus subtilis
ATCC 6633, medido según el método estándar de la Japanese
Chemotherapy Academy, fue >25 \mug/ml.
Se añadieron, enfriando con hielo, 0,61 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 3,41 g de (éster
3-fenilpropílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, 0,81 g de
piridina y 50 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla
se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, los cristales
precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se concentró
a presión reducida, y se obtuvo un producto oleoso. Se añadieron 30
ml de piridina seca al producto oleoso, y se enfrió con hielo. Se
añadieron a la mezcla enfriada 1,10 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida, y se añadió
acetona al residuo. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se lavaron con acetona. Los cristales obtenidos se
suspendieron en 30 ml de 2-propanol, se recogieron
por filtración, y se lavaron, por orden, con
2-propanol y acetona. Se obtuvieron 1,75 g de
hidrocloruro del [éster
4-[4-(3-fenilpropiloxicarbonil)fenil]fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 180-185ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,8-3,3
(16H, m), 4,30 (2H, t), 6,8-9,0 (18H, m).
Se añadieron, enfriando con hielo, 0,56 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 3,27 g de [éster
3-(4-fluorofeniloxi)propílico] de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, 0,74 g de
piridina y 50 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla
se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, los cristales
precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se concentró
a presión reducida, y se obtuvieron cristales de color blanco. Se
añadieron 30 ml de piridina seca a los cristales de color blanco, y
la mezcla se enfrió con hielo. Se añadió a la mezcla enfriada 1,00
g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometil-ciclohexanocarboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida, y se añadió
acetona al residuo. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración, y se lavaron con acetona. Los cristales obtenidos se
suspendieron en 30 ml de 2-propanol, se recogieron
por filtración, y se lavaron, por orden, con
2-propanol y acetona. Se obtuvieron 1,59 g de
hidrocloruro del [éster
4-[4-[3-(4-fluorofeniloxi)propiloxicarbonil]fenil]fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 175-183ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,8-3,3
(14H, m), 4,21 (2H, t), 4,47 (2H, t), 6,8-8,7 (17H,
m).
Se añadieron, enfriando con hielo, 0,56 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 3,03 g de (éster
2-ciclohexiletílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, 0,74 g de
piridina y 50 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla
se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, los cristales
precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se concentró
a presión reducida, y se obtuvo un producto oleoso. Se añadieron 30
ml de piridina seca al producto oleoso, y se enfrió con hielo. Se
añadió a la mezcla enfriada 1,00 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, los cristales precipitados se recogieron por filtración,
y se lavaron, por orden, con piridina y acetona. Los cristales
obtenidos se suspendieron en 30 ml de 2-propanol, se
recogieron por filtración, y se lavaron, por orden, con
2-propanol y acetona. Se obtuvieron 1,77 g de
hidrocloruro del [éster
4-[4-(2-ciclohexiletiloxicarbonil)fenil]-fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
P.f. 192-205ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,7-3,3
(25H, m), 4,31 (2H, t), 6,9-9,0 (13H, m).
Se añadieron, enfriando con hielo, 0,28 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 1,71 g de (éster
trans-4-n-butilciclohexilmetílico)
de 4-(4-hidroxifenil)-benzoato,
0,37 g de piridina y 30 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que
la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, los
cristales precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se
concentró a presión reducida, y se obtuvo un producto oleoso. Se
añadieron 30 ml de piridina seca al producto oleoso, y se enfrió
con hielo. Se añadieron a la mezcla enfriada 0,50 g de hidrocloruro
de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida, y se añadió
acetona al residuo. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se lavaron con acetona. Los cristales obtenidos se
suspendieron en 30 ml de 2-propanol, se recogieron
por filtración, y se lavaron, por orden, con
2-propanol y acetona. Se obtuvieron 0,43 g de
hidrocloruro del [éster
4-[4-(trans-4-n-butilciclohexilmetiloxicarbonil)fenil]fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 191-196ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,4-3,3
(31H, m), 3,9-4,4 (2H, m), 6,9-8,7
(13H, m).
Se añadieron, enfriando con hielo, 5,55 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 29,72 g de (éster
2-metilbencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, 7,38 g de
piridina y 150 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la
mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, los
cristales precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se
concentró a presión reducida, y se obtuvo un producto oleoso. Se
añadieron 80 ml de piridina seca al producto oleoso, y se enfrió
con hielo. Se añadieron a la mezcla enfriada 10,0 g de hidrocloruro
de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico,
en porciones. Después de agitar esta mezcla durante la noche a
temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida, y
se añadió acetona al residuo. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se lavaron con acetona. Se obtuvieron
22,43 g de hidrocloruro del [éster
4-[4-(2-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 191-194ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,8-3,3
(12H, m), 2,39 (3H, s), 5,32 (2H, s), 6,9-8,2 (17H,
m).
Se añadieron, enfriando con hielo, 2,22 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 11,89 g de (éster
3-metilbencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, 2,95 g de
piridina y 100 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la
mezcla se agitó durante 4,5 horas a temperatura ambiente, los
cristales precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se
concentró a presión reducida, y se obtuvieron cristales de color
blanco. Se añadieron 30 ml de piridina seca a los cristales de color
blanco, y la mezcla se enfrió con hielo. Se añadieron a la mezcla
enfriada 4,00 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometil-ciclohexanocarboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida, y se añadió
acetona al residuo. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración, y se lavaron con acetona. Se obtuvieron 8,62 g de
hidrocloruro del [éster
4-[4-[3-metilbenciloxicarbonil)fenil]fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 178-180ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,8-3,3
(12H, m), 2,33 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,9-8,3 (17H,
m).
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,18 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 7,00 g de [éster
2-(4-clorofenil)etílico] de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, 1,57 g de
piridina y 100 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la
mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, los
cristales precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se
concentró a presión reducida, y se obtuvieron cristales. Se
añadieron 40 ml de piridina seca y 30 ml de
N,N-dimetilformamida a los cristales, y se enfrió
con hielo. Se añadieron a la mezcla enfriada 2,13 g de hidrocloruro
de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida, y se añadió
acetona al residuo. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración, y se lavaron con acetona. Los cristales obtenidos se
suspendieron en 30 ml de 2-propanol, se recogieron
por filtración, y se lavaron, por orden, con
2-propanol y acetona. Se obtuvieron 3,84 g de
hidrocloruro del [éster
4-[4-(2-(4-clorofenil)etiloxi-carbonil)fenil]fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometil-ciclohexanocarboxílico.
P.f. 195-202ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,8-3,3
(14H, m), 4,47 (2H, t), 6,8-8,2 (17H, m).
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,25 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 7,00 g de [éster
2-(4-metilfenil)etílico] de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, 1,67 g de
piridina y 100 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la
mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, los
cristales precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se
concentró a presión reducida, y se obtuvieron cristales. Se
añadieron a los cristales 40 ml de piridina seca y 30 ml de
N,N-dimetilformamida, y se enfrió con hielo. Se
añadieron a la mezcla enfriada 2,26 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida, y se añadió
acetona al residuo. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración, y se lavaron con acetona. Los cristales obtenidos se
suspendieron en 30 ml de 2-propanol, se recogieron
por filtración, y se lavaron, por orden, con
2-propanol y acetona. Se obtuvieron 2,96 g de
hidrocloruro del [éster
4-[4-[2-(4-metilfenil)etiloxi-carbonil)fenil]fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometil-ciclohexanocar-
boxílico.
boxílico.
P.f. 182-190ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,8-3,3
(14H, m), 2,23 (3H, s), 4,43 (2H, t), 6,8-8,1 (17H,
m).
Los compuestos de partida de los Ejemplos, que se
mostraron como la Fórmula (VIII), se prepararon según lo
siguiente:
Muestra
1
Se añadieron, a temperatura ambiente, 0,7 ml de
ácido sulfúrico concentrado a 5,00 g de ácido
4-(4-hidroxifenil)-benzoico
suspendido en 50 ml de etanol. Después de que la mezcla se calentó
a reflujo durante 7 horas, la mezcla se concentró a presión
reducida. Se añadió agua y acetato de etilo al residuo, y entonces
la capa orgánica se lavó, por orden, con agua, disolución saturada
de hidrogenocarbonato de sodio y disolución saturada de cloruro de
sodio. Se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a
presión reducida. Los cristales brutos obtenidos se purificaron
mediante cromatografía en columna de gel de sílice, con
tolueno/acetato de etilo como eluyente. Los cristales obtenidos se
dispersaron en hexano, se recogieron por filtración, y se lavaron
con hexano. Se obtuvieron 5,04 g de éster etílico de
4-(4-hidroxifenil)benzoato, que no es parte
de la presente invención.
P.f. 156-157ºC.
Muestra
2
Se añadieron 2,25 g de metanol, que incluyen
metilato de sodio al 28%, a 2,50 g de ácido
4-(4-hidroxifenil)-benzoico
suspendido en 10 ml de metanol. Después de que la mezcla se agitó
durante 5 minutos, se concentró a presión reducida. Al residuo se
añadieron 10 ml de N,N-dimetilformamida y 2,43 g de
bencilbromoamida. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura
ambiente, se vertió en 30 ml de agua con hielo, y se extrajo con 50
ml de tolueno. La capa orgánica se lavó, por orden, con
hidrogenocarbonato de sodio saturado y con agua, se secó con
sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Los
cristales brutos obtenidos se purificaron mediante cromatografía en
columna de gel de sílice, con tolueno/acetato de etilo como
eluyente, y se añadió hexano. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración, y se lavaron con hexano. Se obtuvieron
2,60 g de éster bencílico de
4-(4-hidroxifenil)benzoato.
P.f. 131-133ºC.
Según los mismos procedimientos como los
descritos anteriormente, se prepararon los compuestos mostrados
como la Fórmula (VIII) en los Ejemplos 2, 3, 5-12,
14 y 15. Los compuestos preparados y sus propiedades físicas son las
siguientes:
Éster bencílico del ácido
3-fenilsalicílico: p.f. 69-70ºC
(éster 4-fluorobencílico) del
ácido 3-fenilsalicílico: p.f.
85-86ºC
(éster 4-metilbencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato: p.f.
128-130ºC
(éster 4-clorobencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato: p.f.
138-140ºC
(éster 4-fluorobencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato: p.f.
157-158ºC
(éster 4-butilbencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato: p.f.
125-126ºC
(éster 4-metoxibencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato: p.f.
156-159ºC
(éster 2-fluorobencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato: p.f.
154-155ºC
(éster 4-trifluorometilbencílico)
de 4-(4-hidroxifenil)-benzoato: p.f.
141-142ºC
(éster ciclohexilmetílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato: p.f.
172-176ºC
(éster 2,4-dimetilbencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato: p.f.
139-145ºC
(éster 2-feniletílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato: p.f.
152-155ºC
Los compuestos de partida de los Ejemplos
16-23 se prepararon mediante los mismos
procedimientos como se menciona anteriormente, o mediante los
procedimientos aplicados anteriormente. Los compuestos preparados y
sus propiedades físicas son las siguientes:
(éster 3-fenilpropílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato: p.f.
98-99ºC
(éster
[3-(4-fluorofeniloxi)propílico]) de
4-(4-hidroxi-fenil)benzoato:
p.f. 151-153ºC
(éster 2-ciclohexiletílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato: p.f.
133-134ºC
(éster
trans-4-n-butilciclohexilmetílico)
de
4-(4-hidroxi-fenil)benzoato:
p.f. 130-131ºC
(éster 2-metilbencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato: p.f.
148-150ºC
(éster 3-metilbencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato: p.f.
98,5-99,5ºC
(éster
[2-(4-clorofenil)etílico]) de
4-(4-hidroxi-fenil)benzoato:
p.f. 177-180ºC
(éster
[2-(4-metilfenil)etílico) de
4-(4-hidroxi-fenil)benzoato:
p.f. 180-182ºC
Muestra
3
Se añadieron 1,98 g de
N-bromosuccinimida a una mezcla de 3,26 g de (éster
4-fluorobencílico) del ácido
3-fenilsalicílico y 15 ml de
N,N-dimetilformamida. Después de que la mezcla se
agitó durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se vertió
en agua con hielo, y se extrajo con tolueno. La capa orgánica se
lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice, con tolueno/acetato de
etilo como eluyente, y se añadió hexano. Los cristales precipitados
se recogieron por filtración, y se lavaron con hexano. Se obtuvieron
3,64 g de (éster 4-fluorobencílico) de
5-bromo-3-fenilsalicilato.
P.f. 87-88ºC.
Muestra
4
Manteniendo la temperatura interna por debajo de
35ºC con agua con hielo, se añadieron 3,66 g de
N-bromosuccinimida a una mezcla de 4,00 g de
4-(4-hidroxifenil)benzoato y 50 ml de
N,N-dimetilformamida. Después de que la mezcla se
agitó durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se vertió
en agua con hielo, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se
lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se
concentró a presión reducida. Se añadió hexano al residuo, y los
cristales precipitados se recogieron por filtración. Se obtuvieron
4,88 g de cristales brutos de
4-(3-bromo-4-hidroxifenil)benzoato.
Se añadieron 40 ml de metanol a 4,00 g de los cristales brutos, y
se añadieron a la mezcla, gota a gota, 2,63 g de disolución
metanólica que incluye metilato de sodio al 28%, enfriando con
hielo. Después de que la mezcla se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente, se concentró a presión reducida. Se añadieron
al residuo 80 ml de N,N-dimetilformamida y también,
enfriando con hielo, 2,78 g de bromuro de
4-metilbencilo. Después de que la mezcla se agitó
durante 3 días a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua
con hielo, y se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó, por
orden, con hidrogenocarbonato de sodio saturado y con agua, se secó
con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida.
Se obtuvieron 4,98 g de producto oleoso. El producto oleoso se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, con
tolueno/acetato de etilo como eluyente, y se añadió hexano. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración, y se lavaron
con hexano. Se obtuvieron 2,35 g de (éster
4-metilbencílico) de
4-(3-bromo-4-hidroxifenil)-benzoato.
P.f. 93-94ºC.
| Cepa objetivo 1: Helicobacter pylori ATCC 43504 | |
| Cepa objetivo 2: Helicobacter pylori ATCC 43629 | |
| Cepa objetivo 3: Escherichia coli NIH JC-2 |
| Cepa = | Cepa objetivo | |
| \hskip0,3cm Cepa 4: Helicobacter pylori nº 1 | ||
| \hskip0,3cm Cepa 5: Helicobacter pylori nº 2 | ||
| \hskip0,3cm Cepa 6: Helicobacter pylori nº 3 | ||
| \hskip0,3cm Cepa 7: Helicobacter pylori nº 4 | ||
| \hskip0,3cm Cepa 8: Helicobacter pylori nº 19 | ||
| \hskip0,3cm Cepa 9: Helicobacter pylori nº 20 | ||
| \hskip0,3cm Cepa 10: Helicobacter pylori nº 28 |
| La unidad de medida de MIC y de MBC es \mug/ml. | |
| Cepa objetivo 1: Helicobacter pylori ATCC 43504 | |
| Cepa objetivo 2: Helicobacter pylori ATCC 43629 | |
| Cepa objetivo 4: Helicobacter pylori nº 1 | |
| Cepa objetivo 5: Helicobacter pylori nº 2 | |
| Cepa objetivo 6: Helicobacter pylori nº 3 | |
| Cepa objetivo 7: Helicobacter pylori nº 4 |
| Cepa significa cepa objetivo | |
| Cepa 1: Helicobacter pylori ATCC 43504 | |
| Cepa 2: Helicobacter pylori ATCC 43629 | |
| Cepa 3: Escherichia coli NIH JC-2 | |
| Cepa 4: Helicobacter pylori nº 1 | |
| Cepa 5: Helicobacter pylori nº 2 | |
| Cepa 6: Helicobacter pylori nº 3 | |
| Cepa 7: Helicobacter pylori nº 4 | |
| Cepa 8: Helicobacter pylori nº 19 | |
| Cepa 9: Helicobacter pylori nº 20 | |
| Cepa 10: Helicobacter pylori nº 28 |
| Cepa significa cepa objetivo | |
| Cepa 11: Staphylococcus aureus 209PJC | |
| Cepa 12: Staphylococcus aureus ATCC 6538 | |
| Cepa 13: Bacillus subtilis ATCC 6633 | |
| Cepa 14: Staphylococcus aureus nº 2 (MRSA) |
Claims (4)
1. Compuesto de fórmula general (VIII)
en la que X es hidrógeno o
halógeno,
Y es hidrógeno o un grupo aralquiloxicarbonilo
sustituido o no sustituido que tiene 8-19 átomos de
carbono, en el que el grupo arilo puede estar sustituido con uno o
más grupos seleccionados de grupos alquilo que tienen 1 a 10 átomos
de carbono, alcoxi que tiene 1 a 10 átomos de carbono,
trihalogenometilo o halógeno,
Z es hidrógeno, un grupo aralquiloxicarbonilo
sustituido o no sustituido que tiene 8-19 átomos de
carbono, en el que el grupo arilo puede estar sustituido con uno o
más grupos seleccionados de grupos alquilo que tienen 1 a 10 átomos
de carbono, alcoxi que tiene 1 a 10 átomos de carbono,
trihalogenometilo o halógeno, o
Z es un grupo alcoxicarbonilo que tiene
2-19 átomos de carbono, sustituido en el grupo
alquilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 18 átomos de
carbono, en el que al menos uno de Y o Z no es hidrógeno.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
Z está en la posición para.
3. Compuesto según la reivindicación 1, que es
(éster 4-metilbencílico) de
4-(4-hidroxifenil)benzoato.
4. Compuesto [éster
3-(4-fluorofenoxi)propílico] de
4-(4-hidroxifenil)benzoato.
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