JPS63218652A - 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体およびこれを含有する消化性潰瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規グアニジノメチル安息香酸誘導体及びこれ
を含有する消化性潰瘍治療剤に関する。

〔従来の技術〕

胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍は、一般に胃酸に
代表される攻撃因子と胃粘膜の防御因子のバランスかぐ
ずれ、防御因子よりも攻撃因子が強くなった場合に発生
すると考えられている。従って、多くの消化性潰瘍治療
剤は攻撃因子の抑制、例えば胃酸の分泌を抑制すること
によって効果を発揮するものと、防御因子の増強、例え
ば胃粘膜を保護することによって効果を発揮するものに
分けられる。ところで近年攻撃因子抑制型の消化性潰瘍
治療剤は再発率が高いこと、副作用が多いことなどの問
題から防御因子増強型の消化性潰瘍治療剤が見直されて
いる。

一方、攻撃因子と防御因子両者に作用するものとしてグ
アニゾノメチルシクロヘキサンカルゼン酸エスデル類が
報告されている（特開昭５７−７５９２０号、同５７−
７５９２２号）。

（発明が解決しようとする問題点〕 しかしながらこれらの化合物は、抗プラスミン剤として
汎用されているトランス−４−アミノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸ＩＸ料としているため、これに基づく副
作用が懸念される。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者らは、副作用が少なく、かつ優れた消化
性潰瘍治療作用を有する化合物を見い出すべく種々検討
してきたところ、下記一般式（Ｉ）Ｒ。

（式中、Ｒ１は水素原子、ノーロゲン原子、直鎖もしく
は分岐鎖の低級アルキル基、ホルミル基またはエステル
残基を有していてもよいカルメキシル基を、Ｒ７は水素
原子または低級アルコキシ基を示す）で表わされるグア
ニジノメチル安息香酸誘導体またはその酸付加塩が強力
な潰瘍抑制作用含有することを見い比し、本発明を完成
した。

すなわち、本発明は上記一般式（Ｉ）で表わされるグア
ニジノメチル安息香酸誘導体又はその酸付加塩、および
これを含有する消化性潰瘍治療剤を提供するものである
。

本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の反応式に従つ（Ｉｌ
ｌ　　　　　　　　　（ＩＩｌｌ（式中、Ｒ１お工び馬
は前記と同じ） すなわち、４−グアニジノメチル安息香酸（ＩＩ）とフ
ェノール類（Ｉ）をシンクロへキシルカルボシイミド（
ＤＣＣ）等の縮合剤゛の存在下に反応させて、本発明化
合物（Ｉ）を製造する。

原料化合物である４−グアニジノメチル安息香酸（ＩＩ
）は、ｐ−７ミノメチル安息香酸を８−メチルインチオ
尿素などを用いてアミジノ化することにより得られる。

フェノール類（Ｉｌｌ）のＲ１で示される直鎖もしくは
低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソゾロビル基、ｔ−ブチル基、イソアミル基等が
；エステル残基含有していてもよいカルゼキクル基とし
てはペンシルオキシカルボニル基、フエノキシカルダニ
ル基、フェナシルオキシカルボニル基、メチルペンゾル
オキシカルゼニル基、低級アルキルオキシカルメニル基
等が好ましい。

反応は、ジメチルホルムアミド、ピリシン、トルエン、
キシレン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロホ
ルム等の溶媒中、室温〜１４０℃で３０分〜２４時間行
うのが好適である。

本発明化合物（Ｉ）の酸付加塩は常法により得られ、そ
の例としては塩酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸、乳酸、マ
レイン酸、フマル酸、クエン酸等の有機酸塩が挙げられ
る。

次に斯くして得られた本発明化合物（Ｉ）またはその酸
付加塩の抗消化性潰瘍作用および急性欝性について検討
した結果を示す。抗消化性潰瘍作用については、エタノ
ールによって誘発てれる潰瘍に対する本発明化合物の抑
制作用を検討した。

く試験方法〉 （Ｉ）　　体重１５０〜２００ｇのウィスター系雄性ラ
ット（７週令、１群８匹）を２４時間絶食後、０．３％
メチルセルロース水溶液に溶解あるいは層温した被験化
合物を経口投与し、次いで３０分後にエタノール（９９
，５％）ＩＪ−経口投与した。

１時間後、ラットラニーチル致死させて青金摘出し、こ
れに２％ホルマリン水溶液１０１１１／ｉ注入した彼、
２％ホルマリン水溶液に１５分間浸漬した。その後、胃
を大骨に沿って切開、し、腺胃部に発生した潰瘍の長径
（Ｉｌｌ　）　ｆ、測定して１匹めたりの総和を潰瘍係
数とし、下式により潰瘍抑制率ｔ−算出した。なお、致
死１ｏ分前に０、５％エバンスブルー生理食塩水溶液１
ｎ／ｉ尾静脈内投与した。

潰瘍抑制率（％）＝（Ｉ−ｍ／Ａ’）Ｘ１００（ｍ：被
験化合物投与群の潰瘍係数、ｌ：薬物無投与群の潰瘍係
数） （２）急性痴性試験は、マウスを用い、経口投与により
行なった。

〈試験結果〉 結果を表−１に示す。

表　　−１ 表中、化合物１〜１０は、後記実施例１〜１０にて得ら
れたものである。

本発明化合物（Ｉ）全含有する消化性潰瘍治療剤は、錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口投
与用製剤または静脈内投与用製剤とすることができる。

経口投与用製剤を製造するにあたっては、本発明化合物
の他、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロースなどの賦
形剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒトミ
キシプロピルセルロースなどの結合剤、着色剤、香料、
甘味料等を添加することができる。

本発明の消化性潰瘍治療剤の投与量は、年令、体重、症
状等によって異なるが、通常成人１日当り、本発明化合
物（Ｉ）として５０〜１，５００〜、特に１００〜１，
０００〜が好ましい。

〔発明の効果〕

本発明化合物は優れた抗消化性潰瘍作用を有し、これを
含有する消化性潰瘍治療剤は、治療効果が高く、かつ副
作用が少ない医薬として有用である。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

参考例１ ２Ｎ　ＮａＯＨ１０Ｑｔｌに氷冷下Ｓ−メチルイソチオ
尿素１７．７９’ｌ：溶解し、ここへ室温攪拌下にｐ−
アミノメチル安息香酸１０，９の熱水溶液５０１１１１
を滴下した。滴下終了後、室温にて一昼夜放置し、析出
する結晶をろ取し水洗、乾燥後、ＩＮ　ＨＣｌ９９罰に
加温溶解し友。不溶物をろ別し、ろ液より減圧下溶媒留
去し、残渣をメタノール−水（Ｉ：　ｌｖ／ｖ　）よシ
再結晶して無色針状晶として、４−グアニジノメチル安
息香酸塩酸塩６．９ＩＩ（収率４６％）を得た。

融　　点　　　２４２−２４４℃ ＩＲｖ　　に　、　３３５０．１７０５．１６８０参考
例２ アセチルサリチル酸９．０ｇ、α−ブロモアセトフェノ
ン９．９５　ｇ及びフン化カリウム５．８９全ゾメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）２５ｍＡに懸濁し、７０℃にて
２．５時間加温攪拌しｆ：。反応終了後、放冷し水を加
え析出する結晶ろ取し、Ｅ　ｔＯＨＯＨエフ晶して無色
針状晶としてサリチル酸フェナシルエステル〔実施例９
の厚料化合物）６．９ｇを得た。

融　　点　　　１０７ん１０８℃ ＩＲν　儒　、　１６９５，１６７０．１６０５．１５
９５実施例１ サリチル酸ナトリウム１５．１ｇ、塩化べ／ゾル１９．
５ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　１００１に溶
解し、１００℃にて１２時間加温攪拌することにニジ製
したペンシルサリチル酸（ｂ、ｐ。

１５２℃１０．１ｍｍＨｇ）の６．８４９と４−グアニ
ジノメチル安息香酸塩酸塩６．８８９をＤＭＦとビリシ
ンの混液（８０ＷＬｌとｌＱＯｍｇ）に溶解した。これ
にジシクロへキシルカルボシイミド（Ｄ、Ｃ，Ｃ，）６
．８８ｇ１加え、５０℃にて６時開攪拌し念。反応終了
後、析出し九不溶物をろ別し、ろ液を溶媒留去し友。残
渣をシリカゲルカラムクロマド（ＣＨＣｅｓ　：ＭｅＯ
Ｈ＝　９　：　１　ｖ／ｖ　）にて精製し、無晶形の粉
末として、Ｏ−ペンシルサリチル−４−グアニジノメチ
ルベンゾエート塩酸塩（化合物１）１０．５．９（収率
５３％）を得之。

実施例２〜１０ 実施例１と同様にして表−２の化合物を得た。

なお、この表中には実施例１で得た化合物１も併せて記
載した。

表−２中のＩＲＱ欄には、グアニジノ基お工びエステル
の特性吸収のみを示した。

以下余白 実施ＮＪＩＩ 下記組成（Ｉカプセル中沖カプセル剤を製造した。

０−ペンシルサリチル−４−グアニジノメチル　　　５
０１１１９ベンゾエート塩酸塩 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　５０■結晶セル
ロース　　　　　　　　　　　　７５■コーンスターチ
　　　　　　　　　　　　適量ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　２■以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしく
   は分岐鎖の低級アルキル基、ホルミル基またはエステル
   残基を有していてもよいカルボキシル基を、Ｒ＿２は水
   素原子または低級アルコキシ基を示す） で表わされるグアニジノメチル安息香酸誘導体またはそ
   の酸付加塩。 ２、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしく
   は分岐鎖の低級アルキル基、ホルミル基またはエステル
   残基を有していてもよいカルボキシル基を、Ｒ＿２は水
   素原子または低級アルコキシ基を示す） で表わされるグアニジノメチル安息香酸誘導体またはそ
   の酸付加塩を含有する消化性潰瘍治療剤。