JPS6254A

JPS6254A - 新規グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬

Info

Publication number: JPS6254A
Application number: JP61048135A
Authority: JP
Inventors: Toshio Sato; 利夫佐藤; Goro Tsukamoto; 悟郎塚本
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1985-03-08
Filing date: 1986-03-04
Publication date: 1987-01-06
Also published as: DE3661311D1; EP0193965B1; ATE38982T1; US4681895A; EP0193965A3; EP0193965A2; ES552782A0; ES8800140A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は一般式（１）（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わす＃
）。

で示される新規なＮ−（フェニル）−トランス−４−グ
アニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド誘導体ま
たはその薬学的に許容される塩、および該化合物を有効
成分とする抗潰瘍薬に関する。

（従来の技術）従来消化器潰瘍治療および予防のために種々の化合物が
知られているが、下記の４−グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルポン酸誘導体もその１つである。

すなわち特開昭５７−７５９２０公報には、下式で示さ
れるトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカ
ルポン酸の（０−ベンジルオキシカルボニルフェニル）
エステル・塩酸塩（以下対照化合ウスという）の抗潰瘍
作用について開示されている。

（対照化合物Ｘ）また特開昭５７−１９７２５８公報には、下式で示され
るＮ−（フェニル）−トランス−４−グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボキサミド・ｋｐｔ酸塩（以下対照
化合物Ｙという）が抗潰瘍作用を有することが開示され
ている。

（対照化合物Ｙ）（発明が解決しようとする問題点）前記引例の化合物の抗潰瘍作用は末だ充分とはいい難い
ので、それらの構造変換によってより優れた抗潰瘍薬を
提供中ることが大願発明の目的である。

（問題もを解決するための手段）木発明者らは、前記引例の化合物について種々の構造変
換を行い、その抗潰瘍作用を調べた結果、前記一般式（
Ｉ）で示される新規なＮ−（フェニル）−トランス−４
−グアニジノメチルシクロへ羊サンカルボキサミド誘導
体およびその薬学的に許容される塩が強い抗潰瘍作用を
示し、しかも低毒性であることを明らかにすることによ
り本発明を完成した。

本発明の化合物は上記一般式（Ｉ）で示され。

ここでＲは水素原子または低級アルキル基であり、好ま
しいアルキル基はメチル基およびエチル基である。また
本発明の化合物には一般式（Ｉ）で示される化合物の薬
学的に許容される塩も包含される。ここで薬学的に許容
される塩としては、酸付加塩があり、さらに式（Ｉ）に
おいてＲが水素原子である化合物には、そのカルボキシ
ル基における塩もある。酸付加塩を例示すると、塩酸塩
。

硫酸塩、リン酸塩等の無機塩および酢酸塩、酒石酸塩、
パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることが
出来る０式（Ｉ）においてＲが水素原子である化合物の
カルボキシル基における塩としては、例えば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの金属塩を挙げる
事が出来る。

以下に本発明の化合物の製造法について説明する。

本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、例えばトランス
−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルポン酸、そ
の酸付加塩またはその反応性誘導体（ＩＩ）とアントラ
ニル酸またはそのエステル（ｍ）を反応させることによ
って製造することが出来、さらに要すれば、ＲがＨであ
る本発明の化合物（Ｉ′）またはその塩は、Ｒが低級ア
ルキル基である本発明の化合物（Ｉ、Ｒ＝低級アルキル
基）またはその酸付加塩を加水分解することにより製造
出来る（反応式１参照）。

反応式ｌ：（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わす。

）トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルポ
ン酸またはその酸付加塩と化合物（ＩＩＩ）との反応は
、縮合剤、例えばジシクロへキシルカルボジイミド（以
下ＤＣＣと略記）を用い、いずれも無水のアセトン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ジメチルホ
ルムアミド等の溶媒中で行う。トランス−４−グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルポン酸またはその酸付加塩
１．０モルに対する化合物（Ｉ［Ｉ）およびＤＣＣの使
用量は、いずれも１．Ｑ〜１．５モルである。反応は１
例えば室温付近で１θ〜８０時間行うことにより完結す
る。

なお、上記反応において、トランス−４−グアニジノメ
チルシクロへ午サンカルボン酸の酸付加塩と化合物（ｍ
）とを、非塩基性条件下あるいはピリジンの如き弱塩基
の存在下に反応させると化合物（１）の酸付加塩を直接
的に得ることが出来る。

次に、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサン
カルポン酸の反応性誘導体と化合物（ＩＩＩ）との反応
について説明する。反応性誘導体としては、例えば、ク
ロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等のクロロ炭酸
エステル、インバレロイルクロリド、ピ／へロイルクロ
リド等のカルボン酸クロリド、あるいはｐｌルエンスル
ホン酸クロリド等のスルホン酸クロリドと、トランス−
４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルポン酸または
その酸付加塩より調製される混合酸無水物が使用し得る
。これら混合酸無水物の調製は、トランス−４−グアニ
ジノメチルシクロヘキサンカルポン酸またはその酸付加
塩と、これに対して１．０〜１．５倍モルの前記クロロ
炭酸エステル、カルボン酸クロリドまたはスルホン酸ク
ロリドとをトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等
の第３アミンの存在下に、いずれも無水のジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン
、ジメチルスルホキシド等の溶媒中で、−３０〜２０℃
好ましくは一２０〜１０℃で５分〜１時間反応させて行
う。

第３アミンの使用量は、通常、前記のクロロ炭酸エステ
ル、カルボン酸クロリドまたはスルホン酸クロリド１．
０モルに対し１．０〜１．１モルである。

旧述の如く溶媒中に生成した混合酸無水物は単離するこ
となく化合物（■）と反応させる。すなわち、溶媒中の
混合酸無水物に化合物（［）を加え、−２０℃〜室温で
２〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ）また
はその塩を得る。化合物（■）′の使…−Ｉは、混合酸
無水物の調製に使用したトランス−４−グアニジノメチ
ルシクロヘキサンカルポン酸またはその酸付加１．０モ
ルに対して１．０〜２．５モル好ましくは１．０〜１．
５モルであり、これはジメチルホルムアミド、ピリジン
、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等の非プ
ロトン性溶媒ばかりでなく、メタノール、エタノール等
の低級アルコール、水あるいはこれらの混合物等の′プ
ロトン性溶媒に溶解または懸濁してから混合酸無水物と
反応させることが出来る。

なお、ＲがＨである本発明化合物（工′）またはその塩
は、Ｒが低級アルキル基である本発明化合物（Ｉ、Ｒ＝
低級アルキル基）またはその酸付加塩を加水分解するこ
とによっても製造出来る（前記反応式ｌ参照）。この加
水分解は、Ｒが低級アルキル基である本発明化合物ＣＩ
、Ｒ＝低級アルキル基）に対して１〜４当量のアルカリ
の存在下に、水溶性有機溶媒中で行うのが好ましい。

アルカリとしては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属の水酸化物が、水溶性溶媒とし
ては、例えばメタノール、エタノール等の低級アルコー
ルが使用される。この反応は４０〜８０℃、好ましくは
５０〜６０℃で通常ａＯ分〜５時間行う。

一方、Ｒが水素原子である本発明化合物（Ｔ′）または
その塩は、前記と同様にトランス−４−グアニジノメチ
ルシクロヘキサンカルポン酸、その酸付加塩またはその
反応性誘導体化合物（１１）とアントラニル酸ベンジル
エステル（ＩＩＩ’）とを反応させて化合物（Ｉ”）ま
たはその酸付加塩を得た後、これよりベンジル基を脱離
させることによっても製造出来る（反応式２参照）。

（以下余白）反応式２：（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　（ＩＩ１つ化合物
（Ｉ”）またはその酸付加塩からのベンジル基の脱離は
、化合物ＣＩ’′）またはその酸付加塩を例えば水素化
分解することにより行うことが出来る。化合物（Ｉ”）
またはその酸付加塩の水素化分解は溶媒中、触媒存在下
、常圧〜２０ｋｇ／Ｊの水素ガスを接触させることによ
り行う、触媒としては、水素化分解に用いられる通常の
触媒、例えばパラジウムカーボン、パラジウム黒、白金
黒等を挙げることが出来、その使用量は、化合物ＣＩ”
）またはその酸付加塩に対して通常１〜３０％（Ｗ／Ｗ
）である。好ましい反応溶媒としては、メタノール、エ
タノール等のアルコール類およびこれらと水との混合溶
媒を挙げることが出来る。反応は、室温〜４０℃で、３
０分〜３時間、水素ガス雰囲気下で攪拌または振盪する
ことにより完結する。

なお、ヒ記水素化分解反応において、化合物（Ｉ″）の
酸付加塩を非塩基性条件下で反応処理すると、目的化合
物（Ｉ′）の酸付加塩を直接的に得ることが出来る。

さて、上記各反応で生成する本発明の化合物（Ｉ）また
はその塩は１通常の精製手段、例えば再結晶等により精
製される。また、それらは必要に応じて、公知手段によ
り前記した如き薬学的に許容される塩に変換することも
出来る。

本発明の化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩
は、抗潰瘍薬として通常経口投与され、その剤形として
は散剤、顆粒剤１錠剤、カプセル剤等が挙げられる。Ｌ
記各製剤は、澱粉、乳糖。

結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム、タルク等
の通常の添加剤を用いて常法に従って製造できる。

本発明の化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩
の投与量は、患者の年令９体重、症状および剤形等によ
って異なるが、通常成人に対し１日当り３０〜１５００
ｍｇである。

（発明の効果）本発明の化合物について、ラットを用いてストレス潰瘍
、エタノール潰瘍およびインドメタシンｆＬ瘍に対する
抑制作用を調べた。その結果、後記の第１表に示される
ように、本発明の化合物は、いずれの実験においても、
対照化合物Ｘおよび対照化合物Ｙよりも強い作用を示し
た。

一方、本発明の化合物をマウスに経口投与した場合の急
性毒性〔最小致死ｉ（ＭＬＤ））は、いずれも３０００
ｍｇ／ｋｇ以北であり極めて低毒性である。

以−Ｈの事実から判るように、本発明の化合物（Ｉ）お
よびその薬学的に許容される塩は潰瘍治療または予防に
対して極めて有効かつ安全な化合物であるといえる。

以下本発明の効果を試験例を挙げて説明する。

〔試験例１〕抗ストレス潰瘍作用１、被検化合物（１）本発明化合物Ａ・・・・Ｎ−（ｏ−エトキシカル
ボニルフェニル）−トランス−４−グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボキサミド・塩酸塩・１水和物（実施
例１の化合物）（２）本発明化合物Ｂ・・・・Ｎ−（ａ−メトキシカル
ボニルフェニル）−トランス−４−グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボキサミド・塩酸塩・ｌ水和物（実施
例２の化合物）（３）本発明化合物Ｃ・・・・Ｎ−（ｏ−カルボキシフ
ェニル）−トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボキサミド・４ｍ塩・１水和物（実施例３の化
合物）（４）対照化合物Ｘ・・・・トランス−４−グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルポン＃（０−ベンジルオキシ
カルボ二ルフェニル）エステル１１塩酸塩（５）対照化合物Ｙ・・・・Ｎ−（フェニル）−トラン
ス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミ
ド・堪＃塩２、試験方法Ｔａ　ｋａｇｉらの方法〔ジャパニーズ・ジャーナル・
オブ”７フーマコロジー（Ｊａｐ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、）１８巻、９頁（１９６８））に準じて行っ
た。すなわち、体重１８０〜２００ｇのＳＤ系雌雄性ラ
ット８週令、１群６〜８匹）を２４時間絶食後、１％ア
ラビアゴム水溶液に懸濁した被検化合物を経口疫学し、
次いで１５分後う・ノドをストレスケージ（ｓｔｒｅｓ
ｓ　ｃａｇｅ）に入れ２３℃の水槽中に、胸骨剣状突起
の深さまで浸漬した。水浸漬１７時間後、ラーノトをエ
ーテル致死させて胃″を摘出し、これに１％ホルマリン
水溶液１２−を注入した後、１％ホルマリン水溶液に１
５分間浸漬した０次に、この胃を大角に沿って切開し、
解剖顕微鏡下にて、胃粘膜に発生した各潰瘍の長径（ａ
ｍ）を測定し、各潰瘍の反径の合計（＋ｍ）を潰瘍係数
とし、各群における平均値（平均潰瘍係数）を求めた。

下式により潰瘍抑制率を算出し用量−潰瘍抑制率曲線よ
りＥ［）５０偵を求めた。

潰瘍抑制率（％）＝（ｌ−テ）Ｘ１００（式中、交＝薬
物無投与群の平均潰瘍係数、ｍ＝被検化合物投与群の平
均潰瘍係数を示す。）３、試験結果後記第１表に示す。

〔試験例２〕抗エタノール潰瘍作用１、被検化合物試験例１の場合に同ビ。

２、試験方法Ｒｏｂｅｒｔらの方法〔ガストロエンテロロジー（Ｇａ
ｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）　、　７７巻、４３３
頁（１９７９）”ｌに市じて行った。すなわち、体重１
８０〜２００ｇのＳＤ系雌雄性ラット８ｉ！令、１群６
〜８匹）を２４時間絶食後、１％アラビアゴム水溶液に
懸濁した被検化合物を経口投与し、次いで３０分後にエ
タノール（９９，５％）ｌｄを経口投与した。１時間後
、ラットをエーテル致死させて胃を摘出し、これに１％
ホルマリン水溶液１２−″を注入した後、１％ホルマリ
ン水溶液に１５分間浸漬した。

その後、試験例１の場合と同様にして平均漬四係教、潰
瘍抑制率を算出し、用量−潰瘍抑制率曲線よりＥＤ５０
値を求めた。

３、試験結果後記第１表に示す。

〔試験例３〕抗インドメタシン潰瘍作用１、被検化合物試験例１の場合に同じ。

２、試験方法０ｋａｂｅらの方法〔グイジェスティブ　ディジージス
　アンド　サイエンス（ＤｉｇｅｓｔｉｖｅＤｉｓｅａ
ｓｅｓ　ａｎｄ　５ｃｉｅｎｃｅ）、２８巻、　＋０３
４頁（１９８３））に準じて行った。すなわち、体重１
８０〜２００ｇのＳＯ系雄性ラット（８週令、１群６〜
８匹）を２４時間絶食後、１％アラビアゴム水溶渣に懸
濁した被検化合物を経口投与し、次いで１５分後に、３
％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解したインドメタシン
（３ｈｇ／ｋｇ）を皮下投与した。５時間後、ラットな
エーテル致死させて胃を摘出し、これに０−１％ボンタ
ミンスカイブル−（ｐｏｎｔａｍｉｎｅ　ｓｋｙ　ｂｌ
ｕｅ）を含む１％ホルマリン水溶液１２−を注入した後
、１％ホルマリン水溶液に１５分間浸漬した。そして試
験例１の場合と同様にして平均潰瘍係数、潰瘍抑制率を
算出し用シー潰瘍抑制率曲線よりＥＤ５０値を求めた。

３、試験結果後記第１表に示す。

〔試験例４〕急性毒性試験〔最小致死量（ＭＬＤ））１
、被検化合物試験例１の場合と同じ。

２、試験方法一夜絶食させた体重２０〜２２ｇのｄｄＹ系雄性マウス
（４週令、１群５匹）に１％アラビアゴム水溶液に懸濁
した被検化合物を経口投与し、７日間マウスの死亡の有
無を観察し最小致死量（ＭＬＤ）を求めた。

３、試験結果（実施例）次に実施例を挙げて、更に詳細に本発明を説明する。

実施例１トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルポ
ン酸−塩酸塩（特開昭５２−１９８９４公報の記載に従
って合成した）１０．０ｇおよびアントラニル酸エチル
エステル１０．４ｇをピリジン５０−に加え、しばらく
攪拌したのち、ジシクロへキシルカルボジイミド１３ｇ
を加え、室温下７２時間攪拌した。反応終了後、水３０
ａＱを加え、３０分攪拌１．た後、不溶物をろ別した。

ろ液を濃縮乾固し、得られた残渣を酢酸エチル３００Ｉ
ｌＬＱで洗浄した後、水から再結晶することにより白色
結晶として標記化合物８．７４ｇを得た。

融点＝８２〜８５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　ｒＢａｘ（ｃｍ−’　）：３５００
〜３０００．１６？０．１１３１０　。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ　）　δ：０．３〜２．４（
１０Ｈ，ｍ、シクロヘキサン環プロトン）、１．３（３
Ｈ，し、ＣＨ２昆１．）、２．９〜３゜９）１．ｍ、ベ
ンゼン環プロトンおよびグアニジニウムプロトン）、１
０．７（ＩＨ，ｓ、Ｃ０ＮＨ）−元素分析値（ＣＨＮ　
　Ｏ・Ｈω拳Ｈ２０１８２Ｇ　　　４　　３として）：計算値（％）　　Ｃ，５３，９３：Ｈ，７，２９：Ｎ、
１３．９８実測値（％）　　Ｃ，５３，６１：Ｈ，７，
４１：Ｎ、１３．８４実施例２トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルポ
ン酸・塩酸塩（特開昭５２−１９Ｈ４公報の記載に従っ
て合成した）３ｇおよびアントラニル酸メチルエステル
２．３ｇをピリジン２０−に加え、しばらく攪拌したの
ち、ジシクロへキシルカルボジイミド３．１ｇを加え室
温下７２時間攪拌した。反応終了後水１０ｄを加え３０
分攪拌した後、不溶物をろ別した。

ろ液を１ａ縮乾固し、得られた残液を酢酸エチル１００
ｄで洗浄した後、水から再結晶することにより白色結晶
として標記化合物２．２３ｇを得た。

融点：　ＩＨｌ、５〜１２０．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　ｐ　ｍａｘ（ｃｍ−’　）：３Ｂ０
０〜３０ＱＯ，１Ｂ７（１，１８２５゜１８０５　。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　、　）　δ：０．８〜２．４（
ｌＯＨ，ｍ、シクロヘキサン環プロトン）、２．９〜３
．１（２Ｈ，ｂｒ、ＮＨツ）。

３．９５（３Ｈ，ｓ、Ｃ００ＣＨ３）、７．１〜８．４
（９Ｈ，ｍ、ベンゼン環プロトンおよびグアニジニウム
プロトン）、１０．７（ＩＨ，ｓ、Ｃ０ＮＨ）　。

元素分析値（ＣＨＮ　　Ｏ・ＨＣＱ１１Ｈ２０として）
：計算値（％）　　Ｃ，５２，７８：Ｈ，？、０３．Ｎ、
１４．４８実測値（％）　　Ｃ，５３，０４：Ｈ，７，
２９；Ｎ、１４．５４実施例３以下の：ｐｊ１〜第２工程により標記化合物を得た。

（ｉ）第１工程トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルポ
ン酸・塩酸塩（特開昭５２−１９ｆ３９４公報の記載に
従って合成した）　３．０ｇおよびアントラニル酸ベン
ジルエステル３．４ｇをピリジン２５ｄに加え、更にジ
シクロへキシルカルボジイミド３．１ｇを加えて室温下
７２時間攪拌した０反応終了後、水１０ｄを加え３０分
攪拌した後、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮乾固し、得
られた残渣を酢酸エチル１００−で洗浄した後、木から
再結晶することにより白色結晶としてＮ−（０−ベンジ
ルオキシカルボニルフェニル）−トランス−４−グアニ
ジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド・塩酸塩３．
２ｇを得た。

融点二９３〜９５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　ｖ　ｍａｙ（ｃｍ−’　）：３４０
０〜２８００．１７１０〜１８００　。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　、　）δ：０．８〜２．４（Ｉ
ＯＨ，ｍ、シクロヘキサン環プロトン）、２．９〜３．
１（２Ｈ，ｂｒ、ＮＨＣＨｚ）。

５．３５（２Ｈ，ｓ、０Ｈ２（’３）、７．１〜８．４
（１４Ｈ，ｍ、ベンゼン瑯プロトンおよびグアニジニウ
ムプロトン）、１０．１１１（ＩＨ，ｓ、Ｃ０ＮＨ）。

元素分析値（ＣＨＮ　　Ｏ拳ＨＣＩＩ）・Ｈ２Ｏとして
）：計算値（％）　　（：、５９．１３７；Ｈ，８，７５：
Ｎ、１：）、１０実測値（％）　　Ｃ，５ｆ３．８１．
Ｈ，１３，８８：Ｎ、１２．１３（１１）第２工程４ヒ記のＮ−（ｏ−ベンジルオキシカルボニルフェニル
）−トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカ
ルボキサミド・塩酸塩ｔ、ｏａｇをメタノール５０ＩＩ
ＬＱに溶解し、　１０％パラジウムカーボン０．２３ｇ
を加えてから、水素ガスを吹き込みながら、常圧下、３
０℃で１時間攪拌した０反応終了後パラジウムカーボン
をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮乾固して得られた残渣を
メタノール−水から再結晶することにより、白色結晶と
してＮ−（０−カルボキシフェニル）−トランスートグ
アニジ／メチルシクロヘキサンカルボキサミド酸塩０．
７８ｇを得た。

融点：１３５〜１４５℃付近で融解し，固化した後２１
５〜２２０℃で分解ＩＲ（ＫＢｒ）　　ｖ　ｗａｘ（ｃｍ−’　）：３５Ｑ
Ｏ〜２８００．１Ｂ８０，１８５０　。

ｔｓｔｏ。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ　）δ：０．８〜２．４（
ＩＱＨ．ｍ．シクロヘキサン環プロトン）、２．８　〜
３．２（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨＣ）Ｉｊ）。

８、９　〜８．６（ＩＯＨ，ｍ．ｃＯＯＨ，°ベンゼン
環プロトンおよびグアニジニウムプロトン）、１１．３
（ＩＨ，＋．ＣＯＮＨ）。

元素分析値（Ｃ　　Ｈ　　Ｎ　　Ｏ　　−Ｈα・Ｈ　２
　０として）：計算値（％）　　Ｃ，５１，５４：Ｈ，６，７Ｅｉ、Ｎ
、１５．０３実ＩＪ１１値（％）　　Ｃ，５１，３０：
Ｈ，ｆ３．９３：Ｎ、１４．８６実施例４Ｎ−（ａ−エトキシカルボニルフェニル）−トランス−
４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルポキサミド・
塩酸塩（実施例１と同様にして得た）　２５．４ｇにメ
タノール１３０ｉを加え溶解し５０℃に加温した後、氷
８５　ｄ、に溶解したＮａＯＨ？、１８ｇを加え、５０
〜６０°Ｃで４５分間撹拌した。その後反応混合物を氷
冷し、白色沈澱物をろ取し、これをメタノール１００．
１に懸濁後、４Ｎ−塩酸２１拳交を加えて溶解させた。

溶媒を減圧下に留去し、残渣を水−エタノール（４：１
）で再結晶し、得られた結晶を再度、水−メタノール（
３：　１）で再結晶することにより、白色結晶としてＮ
−（０−カルボキシフェニル）−トランス−４−グアニ
ジノメチルシクロへ午サンカルボキサミド・塩酸塩１９
．３ｇを得た。この化合物の物性値は、実施例３で得た
ト（０−カルボキシフェニル）−トランス−４−グアニ
ジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド・塩酸塩のそ
れに一致した。

Ｌ記で得たＮ−（０−カルボキシフェニル）−トランス
−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
・塩酸塩５．０ｇをメタノール３０．９に溶解し、Ｎａ
ＯＨ１，２５ｇの水溶液１Ｏ１ｌＩＱに氷冷しながら加
え、水冷下３０分、続いて室温で２時間攪拌した。生成
した沈澱物をろ取し酢酸５０−に溶解した後、減圧下に
溶媒を留去した。残渣をメタノールで洗浄し。

酢酸−水より再結晶してＮ−（０−カルボキシフェニル
）−トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカ
ルボキサミド２．５ｇを得た。

融点：３００〜３１０℃付近（分解）ＩＲＣＫＢｒ’）　　ｖ　ｗａｘ（ｃｍ−’　）：３４
００〜２９００．１８７０．１Ｂ４０　。

１５９０　。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　＠　）　　δ：０．８〜２．４
（１０Ｈ９Ｉ、シクロヘキサン環プロトン）、２．８〜
３．２（２Ｈ，ｂｒ、ＮＨＣＨ，）。

−一一二６．９〜８Ｊ（９Ｈ，ｍ　、ベンゼン環プロトンおよび
グアニジニウムプロトン）　、９．９５（ＩＨ，ｓ、Ｃ
０ＮＨ）−元素分析値（Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４０３・０．５
　Ｈ２０として）：計算値（％）　　Ｃ，５８，７０，ｌ（，７，０８：Ｎ
、１７．１１実測値（％’）　　Ｇ、５８．７０：Ｈ，
？、０９；Ｎ、１７．０７実施例５トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルポ
ン酸・塩酸塩（特開昭５２−１９８９４公報の記載に従
って合成した）　１．１１ｇをジメチルホルムアミド３
０ｄに溶解し２−１５℃に冷却してから、クロロ炭酸エ
チル０．５４ｇを加え、次いでトリエチルアミン０．５
１ｇを滴下した。−１５〜−１０℃で５分間攪拌の後、
アントラニル酸０．８９ｇおよびトリエチルアミン０．
５１ｇをジメチルホルムアミド１０−に溶解して加え、
−１０〜０℃で３時間次いで室温で１５時間攪拌した。

その後、ジメチルホルムアミドを減圧下に留去し、残渣
に水１０ｄを加えてから濃塩酸を加えて溶液のｐＨを約
１に調整した。室温下に放置し析出した結晶をろ取し、
水−メタノールより再結晶して白色結晶としてＮ−（ｏ
−カルボキシフェニル）−トランス−４−グアニジノメ
チルシクロヘキサンカルボキサミド・塩酸ｍ０．８１ｇ
を得た。この化合物は、実施例３で得られたＮ−（ｏ−
カルボキシフェニル）−トランス−４−グアニジノメチ
ルシクロヘキサンカルボキサミド・塩酸塩と同一の物性
値を示した。

実施例６トランスー４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルポ
ン酸・塩酸１１！（特開昭５２−１９８９４公報の記載
に従って合成した）　１１１ｇおよびアントラニル酸メ
チルエステル７５．１３ｇをジメチルホルムアミドおよ
びピリジンの混合溶媒（１：　１）　１．２３ｆＬに溶
解し、ジシクロへキシルカルボジイミド１０３ｇを加え
て室温で４０時間攪拌した。不溶物をろ別し溶媒を減圧
下に留去した。残渣にメタノール５００−および水８０
−を加えて攪拌し、ｒｃ度不溶物をろ別後、減圧下に溶
媒を留去した。残液をアセトン２ｇ、で洗浄後、水から
再結晶して白色結晶として標記化合物１４３ｇを得た。

ここで得られた化合物は、実施例２で得られたＮ−（ｏ
−メトキシカルポニルフェニ′ル）−トランス−４−グ
アニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド・塩酸用
と同一の物性値を示した。

実施例７実施例１で得られたＮ−（０−エト午ジカルボニルフェ
ニル）−トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボキサミド令塩＃塩３７（ｌａｇを水−メタノー
ル（１：１）に溶解し、予めアセテート型にしたアンバ
ーライトＩＲＡ−４００（ローム−アンド・ハース社製
）イオン交換樹脂（１５ｍΩ）を加え室温にて一瞬纜拌
した。樹脂をろ別し、ろ液を濃縮乾固し水から再結晶す
ることにより白色結晶として標記化合物３００ｍｇを得
た。

融点：２１２〜２１４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｗａｘ（Ｃｍ−’　）：３４ＱＯ
〜２９００．１７００．１８８０゜ＩＥｔ　１０　。

ＮＭＲ（ＤＮＳＣＩ−ｄ　、　）　δ：Ｏｏ８〜２．３
ｒｌＯＨ，ｓ、シクロヘキサン環プロトン）、１．３（
３Ｈ９ｔ、ＣＨ２ＣＨａ）、１．７（３Ｈ。

ｓ、ＣＨＣ００）、２．８〜３．０（２Ｈ９ｂｒ、ＮＨ
ＣＨ，、）、４．３（２Ｈ，＋？。

ＣＨ，、Ｃ）ｆ３）・６・９〜８・５（３Ｈ・・・６ン
ゼン環プ０トンおよびグアニジニウムプロトン）、１０
．４〜１ｌ−１（ＩＨ，ｂｒ、Ｃ０ＮＨ）。

元素分析値（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４０３・ＣＨ３ＣＯ０Ｈ会
Ｈ２０として）：計算値（％’）　　Ｃ，５Ｂ、５９．Ｈ，７，６０：Ｎ
、１３．２０実゛測値（％）　　０．５Ｂ、３８．Ｈ，
７，８２，Ｎ、１３．３６実施例８（錠剤）〔処方〕未発明化合物Ａ（実施例１の化合物）　　５０ｇ乳ｇｔ
４　　　　　　　　　　　　　　　　　　１　Ｑ　ｔｔ
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　３　Ｑ　ｔｔ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　８／／ヒド
ロキシプロピルセルロース　　　　　　１／／ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　ｌ　７７１００ｇ〔操作〕未発明化合物Ａ、乳糖、トウモロコシデンプン、および
結晶セルロースを混合し、これにヒドロキシプロピルセ
ルロースを水３０耐に溶解して加え充分練合した。この
練合物を２０メツシユの篩に通して顆粒状に造粒し乾燥
した後、得られた顆粒にステアリン醜マグネシウムを混
合し、１錠１００譚名に打錠した。

実施例９（カプセル剤）〔処方〕本発明化合物Ｂ（実施例２の化合物）　　１００ｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　Ｌ　００　／１トウ
モロコシデンプン　　　　　　　　　５０１／結晶セル
ロース　　　　　　　　　　　　４７　／／ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　３　ｔｔ００ｇ〔操作〕」二足の成分を充分混合し、３００ｍｇずつ２号カプセ
ルに充填してカプセル剤とした。

実施例１０（顆粒剤）〔処方〕本発明化合物Ｃ（実施例３の化合物）　　１００ｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　４７０　／１トウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　４００　／１ヒドロキ
シプロピルセルロース　　　　　３　Ｑ　７７１０００
ｇ〔操作〕本発明化合物Ｃ１乳糖およびトウモロコシデンプンを混
合し、これにヒドロキシプロピルセルロースを水４００
−に溶解して加え充分練合した。

この練合物を２０メツシユの篩に通して造粒し乾燥した
後整粒を行って顆粒剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わす。）で示されるＮ−（フェニル）−トランス−４−グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボキサミド誘導体またはそ
の薬学的に許容される塩。
（２）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わす。）で示されるＮ−（フェニル）−トランス−４−グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボキサミド誘導体またはそ
の薬学的に許容される塩を有効成分とする抗潰瘍薬。