ES2215045T3 - Metodo para la produccion de tiazolidina. - Google Patents

Abstract

Proceso para la producción de base de tiazolidina y sales de la misma, en donde la hexametilentetramina de la formula (I)**(fórmula)** se origina al reaccionar con cisteamina o sales de la misma de la fórmula (II) **(fórmula)** en la cual X(-) representa un residuo ácido.

Description

Método para la producción de tiazolidina.

La invención se refiere a un método ejecutable industrialmente fácil y sencillo para producir base de tiazolidina y sales de la misma.

La tiazolidina puede servir como un intermediario para la síntesis de tiazoliduro de aminoacilo y peptidilo, que tienen un valor de diagnóstico y terapéutico como inhibidores de enzima [H. -U. DEMUTH, J. Enzyme Inhibition 3, 249 (1990)].

Puesto que los tiazoliduros de aminoacilo son adecuados, ínter alía, para la regulación del nivel de azúcar en sangre en mamíferos, la preparación de estos compuestos y sus materiales principales usando un proceso de costo efectivo, comercialmente aplicable es de interés médico, farmacéutico y económico [véase DE 19,616,486].

Se conoce que la tiazolidina y los derivados de tiazolidina pueden obtenerse llevando a reflujo aldehídos con sulfato de aminoetilo o haluros de aminoetilo y sulfuro de sodio en solución acuosa bajo exceso de entrada de energía durante un periodo de varias horas. Los rendimientos son de aproximadamente 60% de la teoría [véase US 4,584,407].

Es un objeto de la presente invención, sin embargo, proporcionar un proceso para la producción de base de tiazolidina o las sales de la misma en las cuales no sea necesaria la entrada en exceso de energía.

La presente invención proporciona ahora un proceso para la producción de base de tiazolidina y sales de la misma que se caracteriza porque hexametilentetramina de la formula (I)

1

se origina al reaccionar con cisteamina o sales de la misma de fórmula (II)

2

en la cual X^{(-)} denota un residuo ácido, X^{(-)} siendo preferentemente un haluro o sulfato.

Es extremadamente sorprendente encontrar que este proceso da la tiazolidina de base libre y sales de la misma en altos rendimientos de sustancia muy pura sin ser necesario aplicar cantidades en exceso de calor durante la reacción. Esto constituye una ventaja tecnológica y efectiva de costo del proceso de la invención particularmente con respecto a la producción industrial de tiazolidina [véase EP 0,054,409].

En la presente invención, la reacción puede ocurrir, por ejemplo, en un solvente polar tal como un alcohol. Los solventes preferidos son metanol y/o etanol.

Otra ventaja tecnológica y económica del proceso de la invención para la producción industrial de tiazolidina es el hecho de que la hexametilentetramina es aceptable con respecto al uso farmacéutico de los productos secundarios de tiazolidina, puesto que es farmacéuticamente aceptable: por muchos años se ha usado como un desinfectante de orina y para conservación de alimentos [véase Mutschler, Arzneimittelwirkungen, pp 572 et seq., Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgs. (1986)].

Preferentemente, se usa amoniaco como el lote inicial y/o se agrega durante la reacción. Por este medio, la síntesis puede llevarse a cabo en la etapa de la base libre en un paso individual [véase S. Ratner, H.T. Clarke, J. Am. Chem. Soc. 59, pp 200-206 (1937)] de manera que pueden omitirse las etapas de reacción complicadas y costosas
adicionales.

El proceso de la invención, que se diseña para aplicaciones a escala de laboratorio y escala comercial, se lleva a cabo, por ejemplo, agregando hexametilentetramina a una solución preferentemente metanólica de una sal de cisteamina de una vez o en un número de porciones, como materia sólida o disuelta en un solvente. La mezcla puede agitarse durante varias horas a temperatura ambiente, o puede agitarse a temperaturas alrededor de 30-35°C. El procedimiento de dosificación establecido puede tomar lugar en orden inverso si se desea.

El proceso de la invención no necesariamente debe llevarse a cabo bajo una manta de gas inerte como en otros procesos [véase EP 0,695,744].

La tiazolidina producida por el proceso de la invención puede usarse como material inicial para la producción de sustancias activas farmacéuticamente útiles. La invención se ilustra en referencia al siguiente ejemplo.

Ejemplo

A una solución de 1.358 kg (12 moles) de clorhidrato de cisteamina, usada como lote inicial en 1.8 L de metanol de 30° a 35°C, se agrega ahí 291.59 g (2.08 moles) de cistamina en dos porciones a una temperatura de reacción de 30° a 35°C. Después de la adición de la primera porción de la hexametilentetramina se observa ahí una reacción exotérmica distinta (aproximadamente 45°C) con coloración violeta, y la mezcla de reacción se enfría. La precipitación burda del cloruro de amonio empieza. Cuando la reacción exotérmica se ha calmado (después de un periodo de 1.5 h) se agrega la segunda porción de hexametilentetramina. Se alimenta amoniaco al lote hasta saturación, y se agregan 700 mL de éter terbutilmetílico.

La precipitación cuantitativa de cloruro de amonio puede considerarse como un monitor del proceso. El NH_{4}Cl se filtra al vacío y la torta de filtrado se lava con la solución de reacción. Se colocan 30 mL de aminoetiletanolamina en la solución para formar un sumidero. La tiazolidina se purifica por destilación, bp: 60-70°C, 8-10 mbar. La sustancia extremadamente pura puede obtenerse en un rendimiento de 88-93%.

^{1}H NMR (200 MHz, D_{2}0) \delta (ppm) = 2,80-2,83 (t, 3J=6.45 Hz, 2h, NCH_{2}CH_{2}), 3,04-3,19 (t, 3J=6.45 Hz, 2 h, CH_{2}CH_{2}S), 4.05 (s, 2 h, NCH_{2}S

^{13}C NMR (100.5 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm) 30.69 (s, NCH_{2}CH_{2}) 47.31 (s, CH_{2}CH_{2}S), 47.95 (s, NCH_{2}S)

MS (MALDI-TOF) 89 (M+H)

EA: C_{3}H_{7}NS teoría:	C=40.44%	encontrado:	C=40.27%
	H= 7.91%		H= 8.02%
	N=15.72%		N=15.90%
	S=35.91%		S=35.73%

Claims (7)

1. Proceso para la producción de base de tiazolidina y sales de la misma, en donde la hexametilentetramina de la formula (I)

3

se origina al reaccionar con cisteamina o sales de la misma de la fórmula (II)

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en la cual X^{(-)} representa un residuo ácido.

2. Proceso como se definió en la reivindicación 1, en donde X^{(-)} es un haluro o sulfato.

3. Proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde la reacción se lleva a cabo en un solvente polar.

4. Proceso como se define en la reivindicación 3, en donde el solvente es un alcohol.

5. Proceso como se define en la reivindicación 3, o reivindicación 4, en donde el solvente es metanol o etanol.

6. Proceso como se define en la reivindicación 3 o reivindicación 4, en donde se agrega amoniaco antes y/o durante la reacción.

7. Proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde la sal de amonio se separa y/o el producto se destila.