ES2215746T3 - Producto que comprende al menos una sustancia inhibidora de nosistasas en asociacion con al menos una sustancia inhibidora de las fosfolipasas a2 para la preparacion de un medicamento. - Google Patents

Producto que comprende al menos una sustancia inhibidora de nosistasas en asociacion con al menos una sustancia inhibidora de las fosfolipasas a2 para la preparacion de un medicamento.

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ES2215746T3 ES00974645T ES00974645T ES2215746T3 ES 2215746 T3 ES2215746 T3 ES 2215746T3 ES 00974645 T ES00974645 T ES 00974645T ES 00974645 T ES00974645 T ES 00974645T ES 2215746 T3 ES2215746 T3 ES 2215746T3
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Abstract

Utilización de un producto que incluye al menos una sustancia inhibidora de NO-sintasas en asociación con al menos una sustancia inhibidora de las fosfolipasas A2, en forma separada o en combinación, para preparar un medicamento destinado a tratar una patología o un trastorno elegido entre alteraciones cardiovasculares y cerebrovasculares, alteraciones del sistema nervioso central o periférico, enfermedades proliferativas e inflamatorias, diarreas, vómitos, irradiaciones radiactivas, radiaciones solares, transplantes de órganos, enfermedades autoinmunes y virales y cáncer.

Description

Producto que comprende al menos una sustancia inhibidora de NO-sintasas en asociación con al menos una sustancia inhibidora de las fosfolipasas A2 para la preparación de un medicamento.
La invención se refiere a la preparación de un medicamento que incluye al menos una sustancia inhibidora de NO-sintasas en asociación con al menos una sustancia inhibidora de las fosfolipasas A2, en forma separada o en combinación, para una utilización terapéutica simultánea, separada o escalonada en el tiempo en el tratamiento de patologías en las cuales el monóxido de nitrógeno y/o las fosfolipasas A2 están implicadas. La invención se refiere igualmente a una composición farmacéutica que incluye, como principio activo, al menos una sustancia inhibidora de las NO-sintasas y al menos una sustancia inhibidora de las fosfolipasas A2, y eventualmente un soporte farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica preparada según la invención es interesante en el tratamiento de patologías donde el monóxido de nitrógeno y las fosfolipasas A2 están implicadas, seleccionadas entre:
\bullet
enfermedades proliferativas, inflamatorias y edematosas como, por ejemplo, arteriosclerosis, restenosis, hipertensión pulmonar, glomerulonefritis, hipertensión portal, psoriasis, artrosis y artritis reumatoide, fibrosis, amiloidosis, inflamaciones del sistema gastrointestinal (colitis, enfermedad de Crohn, pancreatitis) o del sistema pulmonar y de las vías aéreas (asma, sinusitis, síndrome de insuficiencia respiratorio), rinitis alérgica;
\bullet
alteraciones cardiovasculares y cerebrovasculares que incluyen, por ejemplo, migraña, hipertensión arterial, choque séptico, infartos cardiacos o cerebrales de origen isquémico o hemorrágico, isquémias y trombosis;
\bullet
alteraciones del sistema nervioso central o periférico como, por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas donde se pueden citar especialmente infartos cerebrales, demencias seniles, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedades debidas a los priones, esclerosis lateral amiotrófica pero también el dolor, traumatismos cerebrales o de la médula espinal, adicción a los opiáceos, al alcohol y a las sustancias que inducen a una costumbre;
\bullet
dermatitis, radiaciones solares (UVA, UVB);
\bullet
transplantes de órganos;
\bullet
enfermedades autoinmunes y virales como por ejemplo lupus, sida, infecciones parasitarias y virales, diabetes, esclerosis de placas, miopatías;
\bullet
cáncer y enfermedades oftálmicas;
\bullet
y más generalmente todas las patologías caracterizadas por una producción o una hiperactivación de monóxido de nitrógeno y/o de fosfolipasa A2.
En el conjunto de estas patologías, existen evidencias experimentales que demuestran la implicación del monóxido de nitrógeno (J. Med. Chem. (1995), 38, 4343-4362; Clin. Exp. Immunol. (1998), 113, 147-156) y de las fosfolipasas A2 (Trends Pharmac, Sci. (1999), 20, 162-16170; Brain Res. Bull. (1999), 49, 139-153). Es el caso especialmente de la inflamación experimental de la pata de rata que ilustra la invención (Agents Actions (1989), 26, 292-300; Immunopharmacology (1993), 26, 1-9; Br. J. Pharmacol. (1998), 123, 1119-1126).
En este contexto, los medicamentos que pueden inhibir la formación del monóxido de nitrógeno o inhibir las fosfolipasas A2 pueden aportar efectos benéficos. Ninguna asociación de estos dos principios activos, a saber un inhibidor de la NO-sintasa y un inhibidor de las fosfolipasas A2, ha sido realizada. Como está expuesto en la parte experimental, la asociación de un inhibidor de las NO-sintasas y de un inhibidor de las fosfolipasas A2, principios activos que actúan por mecanismos diferentes, provoca un efecto terapéutico inesperado de estos principios activos, a saber que actúan de manera sinérgica. En efecto, éstos, administrados a dosis subactivas (es decir a dosis que no producen por ellas mismas efecto terapéutico), producen, cuando están asociados, un efecto terapéutico altamente significativo.
La ventaja de esta asociación es disminuir de manera importante las dosis de cada uno de los principios activos y así disminuir considerablemente sus efectos indeseables todo ello ganando en eficacia terapéutica. Esta invención está particularmente bien ilustrada en un modelo patológico experimental de inflamación de la pata de rata por el carragaen.
La invención tiene por objeto en primer lugar la preparación de un medicamento que incluye al menos una sustancia inhibidora de las NO-sintasas en asociación con al menos una sustancia inhibidora de las fosfolipasas A2, en forma separada o en combinación, para una utilización terapéutica simultánea, separada o escalonada en el tiempo en el tratamiento de patologías en las cuales el monóxido de nitrógeno y/o las fosfolipasas A2 están implicadas. De preferencia, dicho producto incluirá una sustancia inhibidora de síntesis de NO en asociación con una sustancia inhibidora de las fosfolipasas A2.
Por inhibidor de las NO-sintasas, debe entenderse cualquier inhibidor específico o no específico de una de sus isoformas que sea constitutiva (neuronal o endotelial) o inductible (J. Med. Chem, (1995), 38, 4343-4362). De preferencia, los inhibidores de las NO-sintasas utilizados por la presente invención serán inhibidores de las formas neuronal o inductible de las NO-sintasas.
Por inhibidor de las fosfolipasas A2, debe entenderse cualquier inhibidor específico o no específico de una de las formas de las fosfolipasas A2 secretada o celular (Médecine Sciences (1995), 12, 323-332; Trends Pharmac, Sci. (1999), 20, 16162-16170; Brain Res. Bull. (1999), 49 139-153).
El inhibidor de las NO-sintasas y el inhibidor de las fosfolipasas A2 puede presentarse en forma separada o en forma combinada formando una sal. De preferencia, la sal está formada a partir de un derivado de la sustancia inhibidora de NO-sintasa que contiene al menos un grupo básico y de un derivado inhibidor de las fosfolipasas A2 que contiene al menos un grupo ácido. Así las sales pueden estar formadas, según los métodos conocidos por el experto, a partir de los inhibidores de NO-sintasa como por ejemplo amidinas, guanidinas, piridinas o piperidinas tales como están definidas a continuación, y los inhibidores de las fosfolipasas A2 como por ejemplo mepacrina, ácido aristolócico, ácidos acilpirroldicarboxílicos o acilindoldicarboxílicos tales como están definidos a continuación. Estas sustancias pueden ser naturales o sintéticas.
La invención tiene igualmente por objeto la preparación de un medicamento que incluye al menos una sustancia inhibidora de NO-sintasa en asociación con al menos un derivado inhibidor de las fosfolipasas A2, en forma separada o en combinación, para una utilización terapéutica simultánea, separada o escalonada en el tiempo en el tratamiento de patologías en las cuales el monóxido de nitrógeno y/o las fosfolipasas A2 están implicadas, tales como especialmente alteraciones cardiovasculares y cerebrovasculares, alteraciones del sistema nervioso central o periférico, enfermedades proliferativas e inflamatorias, transplantes de órganos, enfermedades autoinmunes y virales, cáncer, y más generalmente todas las patologías caracterizadas bien sea por una producción excesiva de monóxido de nitrógeno y/o de las fosfolipasas A2, bien sea por una disfunción relacionada con el monóxido de nitrógeno y/o con las fosfolipasas A2.
Entre los inhibidores de las NO-sintasas, se pueden definir los compuestos de tipo aminoácido y no aminoácido. Los inhibidores de las NO-sintasas de tipo aminoácido pueden ser compuestos tales como están descritos en las solicitudes WO 95/00505, WO 94/12163, WO 96/06076 y la solicitud EP 230037, o bien derivados de la L-arginina, ornitina o lisina tales como están descritos en las solicitudes PCT WO 93/24126, WO 95/01972, WO 95/24382, WO 95/09619 y WO 95/22968.
Los inhibidores de las NO-sintasas de tipo no aminoácido, pueden ser compuestos de la familia de las guanidinas, isotioureas, nitro- o ciano-arilos, aminopiridinas o aminopirimidinas, amidinas, indazoles o imidazoles.
Los derivados de guanidinas inhibidores de las NO-sintasas pueden ser compuestos tales como están definidos en las solicitudes PCT WO 95/28377, WO 91/04023, WO 94/21621, WO 96/18607 y WO 96/18608.
Las isotioureas inhibidoras de las NO-sintasas pueden ser compuestos tales como están definidos en las solicitudes PCT WO 95/09619, WO 96/09286, WO 94/12165, WO 96/14842, WO 96/18607, WO 96/18608, WO 96/09286 y las solicitudes EP 717040 y EP 718294.
Los nitro- o ciano-arilos inhibidores de las NO-sintasas pueden ser compuestos tales como están definidos en la solicitud PCT WO 94/12163.
Las aminopiridinas o aminopirimidinas inhibidoras de las NO-sintasas pueden ser compuestos tales como están definidos en las solicitudes PCT WO 94/14780, WO 96/18616 y WO 96/18617.
Las amidinas inhibidoras de NO sintasa pueden ser compuestos tales como están definidos en las solicitudes PCT WO 95/111014, WO 96/01817, WO 95/05363, WO 95/11231, WO 96/14844 y WO 96/19440 o compuestos tales como N-fenil-2-tiofenecarboximidamida.
Por otra parte, los inhibidores de las NO-sintasas pueden igualmente ser a la vez inhibidores de las NO-sintasas (NOS) y captadores de formas reactivas del oxígeno (ROS por Reactive Oxygen Species). La firma solicitante tiene, la primera, descritos tales inhibidores en las solicitudes de patente PCT WO 98/42696, WO 98/58934, WO 00/02860, WO 00/17190 y WO 00/17191, (otras solicitudes de patente no publicadas que describen compuestos que presentan tales actividades farmacológicas también han sido depositadas por la firma solicitante y los compuestos que están descritos pueden también ser utilizados según la presente invención). Estos compuestos presentan igualmente una sinergia en el modelo patológico experimental de inflamación de la pata de rata por el carragaen, todo ello conservando las ventajas ya expuestas en las solicitudes PCT WO 98/42696 y WO 98/58934, WO 00/02860, WO 00/17190 y WO 00/17191.
Los indazoles inhibidores de las NO-sintasas pueden ser compuestos de fórmula general I_{A}
1
en la cual R_{1} representa uno o varios sustituyentes elegidos entre el átomo de hidrógeno y los radicales nitro, halo, alquilo o alcoxi; o bien sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula general I_{A}.
Los imidazoles inhibidores de las NO-sintasas pueden ser compuestos de fórmula general II_{A}
2
en la cual
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o el radical halo, hidroxi, amino, alquilo o alcoxi, o R_{1} y R_{2} se consideran unidos y forman un radical fenilo condensado con el ciclo imidazol, estando dicho radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los radicales hidroxi, trifluorometilo, halo, carboxi, alquilo, alcoxi o alquenilo;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, amino, alquilamino o fenilo, estando dicho radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los radicales hidroxi, trifluorometilo, halo, carboxi, alquilo, alcoxi o alquenilo;
y R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, amino o alquilamino; o bien sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula general II_{A}
Los compuestos inhibidores de las NO-sintasas y de ROS pueden ser especialmente compuestos de fórmula general III_{A}
3
en la cual
R_{0} representa H o un radical alquilo;
A es un radical
4
en el cual R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tenga de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi lineal o ramificado que tenga de 1 a 6 átomos de carbono,
y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tenga de 1 a 6 átomos o un radical -COR_{4}, representando R_{4} un radical alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono,
o un radical
5
en el cual R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tenga de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR_{4}, representando R_{4} un radical alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono;
B representa un radical alquilo lineal o ramificado que tenga de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo o un heterociclo con 5 eslabones que contenga de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, S, N y más particularmente: tiofeno, furano, pirrol o tiazol, cuyos carbonos están eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre un radical alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un radical alcoxi que tenga de 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno;
X representa -CO-N(R_{3})-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace, representando X' -(CH_{2})_{n}- con n número entero de 0 a 6;
Y representa -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R_{3})-Y'-, -Y'-N(R_{3})-, -Y'-CH_{2}-N(R_{3})-CO-, -O-Y', -Y'-O-, -S-Y', -Y'-S-, -Y'-O-Y', -Y'-N(R_{3})-Y'- o un enlace, representando Y' -(CH_{2})_{n}- con n número entero de 0 a 6;
Het representa un heterociclo que incluye de 1 a 5 heteroátomos elegidos entre O, N, S que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes X'-OR_{3}, X'-NR_{3}, X'-S-R_{3} y tal como por ejemplo:
oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, piperazina, homopiperazina, 4-aminopiperidinimidazol, imidazolina, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina isoxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoina, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, azetidina;
o sales farmacéuticamente aceptables de estos últimos.
En algunos casos, los compuestos de la presente invención pueden incluir átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención tienen dos formas enantiomeras posibles, es decir las configuraciones ''R'' y ''S''. Los compuestos de la presente invención incluyen las dos formas enantiomeras y todas las combinaciones de estas formas, incluyendo las mezclas racémicas ''RS''. Para simplificar, cuando ninguna configuración específica está indicada en las fórmulas de estructura, hay que entender que las dos formas enantiomeras y sus mezclas están representadas.
Por alquilo, cuando no se da más precisión, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono. Por alquenilo, cuando no se da más precisión, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono y que presentan al menos una insaturación (doble enlace). Por haloalquilo, se entiende un radical alquilo del cual al menos uno de los átomos de hidrógeno (y eventualmente todos) está reemplazado por un átomo halógeno.
Por radicales alcoxi, alquenilo o alquilamino, se entiende respectivamente los radicales alcoxi, alquenilo o alquilamino del cual el radical tiene la significación indicada anteriormente.
Por alquilo lineal o ramificado que tenga de 1 a 6 átomos de carbono, se entiende en particular los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Por último, por halógeno, se entiende los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se entiende especialmente sales de adición de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromohidrato, yodohidrato, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato o de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluensulfonato, palmoato y estearato. Entran igualmente en el campo de la presente invención, cuando son utilizables, sales formadas a partir de bases tales como hidróxido de sodio o de potasio. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, podemos remitirnos a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Entre los inhibidores de las fosfolipasas A2, se pueden definir compuestos de tipo ácidos acilpirroldicarboxílicos, ácidos acilindoldicarboxílicos y derivados de pirrolidina. Los inhibidores de las fosfolipasas A2 de tipo ácidos acilpirroldicarboxílicos, acilindoldicarboxílicos y derivados de pirrolidina pueden ser compuestos tales como están descritos en las solicitudes EP 97/34481, WO 98/05637, EP 96/225076 y WO 98/33797. Los inhibidores de las fosfolipasas A2 pueden igualmente ser compuestos tales como están definidos en las solicitudes WO 99/43672, WO 99/43654, WO 99/43651, WO 99/15493 y WO 98/37069. Los inhibidores de las fosfolipasas A2 pueden ser especialmente también derivados de arilsulfonamidas tales como están descritos en la solicitud WO 98/25893, derivados de 1H-indol-3-glioxilamida tales como están descritos en la solicitud WO 99/57100, derivados de indoles tales como están descritos en la solicitud WO 00/07591 o derivados de 2-fenilpirimidinas tales como están descritos en la solicitud WO 00/27842.
Según la invención, los inhibidores de las fosfolipasas A2 serán de preferencia:
\bullet compuestos de fórmula general I_{B} o I'_{B}
6
en las cuales
R1 representa un grupo -Y1-Ar-Y2-Y3 en el cual Y1 e Y2 representan independientemente un radical alquilo (C_{1}-C_{12}), alquenilo (C_{2}-C_{12}), alcoxi (C_{1}-C_{12}) o alqueniloxi (C_{1}-C_{12}), los radicales Y1 e Y2 pueden llegado el caso estar interrumpidos por uno o varios átomos de oxígeno, Ar es un grupo arilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre los grupos R6, R7 y R8, e Y3 representa un radical -COOR17, -CONR17R17, -CONHCOR19, -CONHS(O)_{2}R19,
-CONHNHS(O)_{2}R19 o Tz;
R2 representa -COOR17, -Y4-COOR17, -CONR17R17, -Y4-CONR17R17,
-CONHCOR19, -Y4-CONHCOR19, CONHS(O)_{2}R19, -Y4-CONHS(O)_{2}R19,
- CONHNHS(O)_{2}R19, -Y4-CONHNHS(O)_{2}R19, Tz o -Y4-Tz, representando Y4 un radical alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), pudiendo el radical Y4 llegado el caso estar interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno;
R3 representa un radical -CO-R9 en el cual R9 representa un radical -Y5, arilo, o -Y5-arilo, representando Y5 un radical alquilo (C_{1}-C_{19}), alquenilo (C_{2}-C_{19}), o alquinilo (C_{2}-C_{19}), pudiendo el radical Y5 llegado el caso estar interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno y estando el radical arilo de R9 eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre los grupos R10, R11 y R12;
cada radical R4 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, -CF_{3}, -Y6, arilo o -Y6-arilo, representando Y6 un radical alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}) o alquinilo (C_{1}-C_{8}), pudiendo el radical Y5 llegado el caso estar interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno y estando el radical arilo de R4 eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre los grupos R13, R14 y R15 y dos radicales alquilo Y6 vecinos que pueden formar juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos un ciclo de 5 a 8 eslabones que puede llegado el caso estar sustituido con uno o dos radicales alquilo (C_{1}-C_{4});
n representa la cifra 2 y m la cifra 4;
Tz es un radical 1H- o 2H-tetrazol-5-ilo;
los radicales R6, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 están elegidos independientemente entre el grupo compuesto de los radicales alquilo (C_{1}-C_{20}), alquenilo (C_{2}-C_{20}) o alquinilo (C_{2}-C_{20}), eventualmente interrumpidos por uno o varios átomos de oxígeno, un átomo halógeno, los grupos -CF_{3}, -CN, -NO_{2} o -COCH_{2}OH y un radical perhaloalquenilo (C_{1}-C_{6}), -OR17, -SR17, -COOR17, -COR18, -NHCOR17,
-NR17R17, -NHS(O)_{2}R17, -SOR17, -S(O)_{2}R17, -CONR17R17, -S(O)_{2}NR17R17,
-OOCR18, -OOCNR17R17, -OOCOR17, -(CH_{2})_{r}OR23, -(CH_{2})_{r}SR23, -(CH_{2})_{r}NHR23, o
-(CH_{2})_{s}R20;
R17 representa, independientemente de cada vez que interviene, un radical
-(CH_{2})_{t}R20 o uno de los radicales alquilo (C_{1}-C_{20}), alquenilo (C_{2}-C_{20}) o alquinilo (C_{2}-C_{20}) eventualmente interrumpidos por uno o varios átomos de oxígeno; R18 representa, independientemente de cada vez que interviene, un radical R17, -CF_{3},
-(CH_{2})_{u}COOH o -(CH_{2})_{u}COOR21;
R19 representa, independientemente de cada vez que interviene, un radical R17 o -CF_{3};
R20 representa, independientemente de cada vez que interviene, un radical arilo sustituido con uno o dos grupos R22;
R21 representa, independientemente de cada vez que interviene, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo o fenilo;
R22 representa, independientemente de cada vez que interviene, un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{12}), alcoxi (C_{1}-C_{12}), alquiltio (C_{1}-C_{12}), alquil (C_{1}-C_{12}) sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilo, -CF_{3}, -CN o -NO_{2};
R23 representa, independientemente de cada vez que interviene, un átomo de hidrógeno o un radical -COR21;
r es un número entero de 1 a 20;
s y t representan independientemente números enteros de 0 a 12;
y u representa un número entero de 0 a 4;
\bullet compuestos de fórmula general II_{B}
7
en la cual
los dos grupos X representan átomos de oxígeno;
R1 está elegido entre el grupo constituido por los radicales
8
en los cuales R10 está elegido independientemente entre un átomo halógeno y un radical alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), alquiltio (C_{1}-C_{10}) y haloalquilo (C_{1}-C_{10}) y t es un número entero de 0 a 5;
R2 está elegido entre un átomo halógeno y un radical ciclopropilo, metilo, etilo o propilo;
R4 y R5 están elegidos independientemente entre un átomo de hidrógeno, un sustituyente que no interfiere o el grupo (ácido) -L_{a}-(grupo ácido), sabiendo que -L_{a}- para R4 está elegido entre -O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-, -NH-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH(CH_{3})- y -O-CH(CH_{2}-CH_{2}-Ph)-, siendo Ph un radical fenilo y que -L_{a}- para R5 está elegido entre los radicales
9
en los cuales R84 y R85 están elegidos independientemente entre un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno y un radical alquilo (C_{1}-C_{10}), arilo, alcarilo (C_{1}-C_{10}), aralquilo (C_{1}-C_{10}), carboxi o carbalcoxi,
debiendo quedar entendido igualmente que uno al menos de R4 y R5 debe ser el grupo -L_{a}-(grupo ácido) y que el (grupo ácido) de R4 y R5 está elegido entre -CO_{2}H-, -SO_{3}H y -P(O)(OH)_{2};
R6 y R7 están elegidos independientemente entre un átomo de hidrógeno y un sustituyente que no interfiere;
los sustituyentes que no interfieren están elegidos independientemente entre el grupo compuesto de los radicales alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), aralquilo (C_{7}-C_{18}), alcarilo (C_{7}-C_{18}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{8}), fenilo, toluilo, xilenilo, fenilmetilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alqueniloxi (C_{2}-C_{6}), alquiniloxi (C_{2}-C_{6}), alcoxialquil (C_{2}-C_{12}), alcoxialquiloxi (C_{2}-C_{12}), alquil (C_{2}-C_{12}) carbonilamino, alcoxi (C_{2}-C_{12}) amino, alcoxi (C_{2}-C_{12}) aminocarbonilo, alquil (C_{2}-C_{12}) amino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{2}-C_{12}) carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) sulfinilo, alquil (C_{1}-C_{6}) sulfonilo, haloalcoxi (C_{2}-C_{6}), haloalquil (C_{2}-C_{6}) sulfonilo, haloalquilo (C_{2}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -(CH_{2})_{n}-O-(alquilo (C_{1}-C_{6})), benciloxi, fenoxi, feniltio, -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}H, cloro, ciano, cianoguanidinilo, fluoro, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilo, siendo n un número entero de 1 a 8;
\bullet compuestos de fórmula general III_{B}
10
en la cual
R1 está elegido entre los grupos (a), (b) y (c);
a)
representa un radical alquilo (C_{7}-C_{20}), haloalquilo (C_{7}-C_{20}), alquenilo (C_{7}-C_{20}) o alquinilo (C_{7}-C_{20}), un ciclo carbonado de 5 a 14 eslabones saturado o insaturado eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los sustituyentes que no interfieren, o también (a) representa un heterociclo de 5 o 14 eslabones que contenga de 1 a 3 heteroátomos, estando dicho heterociclo saturado o insaturado y eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los sustituyentes que no interfieren;
b)
es uno de los radicales (a) sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los sustituyentes que no interfieren;
c)
representa el grupo -(L_{1})-R11 en el cual -(L_{1})- es un grupo elegido entre los grupos representados por las fórmulas
11
en las cuales Q, representa un enlace o uno de los grupos -CH_{2}-, -O-, -S-, -NH- y -CO- y cada uno de los grupos R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{8}), haloalquilo (C_{1}-C_{8}) o alcoxi (C_{1}-C_{8}), y R11 es un grupo elegido entre los grupos (a) y (b);
R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, o un radical alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), -O-alquilo (C_{1}-C_{3}), -S-alquilo (C_{1}-C_{3}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -NO_{2},
-CN o -SO_{3};
R3 representa -(L_{3})-Z en el cual -(L_{3})- es un grupo de enlace divalente elegido entre un enlace y los grupos -CH_{2}-, -O-, -S-, -NH- y -CO-;
y Z está elegida entre los grupos acetamida, tioacetamida, glioxilamida, tioglioxilamida, hidrazida o tiohidrazida representados por las fórmulas generales
12
en las cuales R31 y R32 están elegidos independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo (C_{1}-C_{8}), haloalquilo (C_{1}-C_{8}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{4}) y X representa, independientemente de cada vez que interviene, un átomo de oxígeno o de azufre;
R4 y R5 están elegidos independientemente entre un átomo de hidrógeno, un sustituyente que no interfiere o el grupo -(L_{a})-(grupo acilsulfonamida) en el cual -(L_{a})- para R4 es un grupo representado por la fórmula
13
en la cual Q_{2} está elegido entre -CH_{2}-, -O-, -NH-, -C(O)- y -S-, y cada uno de los grupos R40 está elegido independientemente entre un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno y los radicales alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}) y aralquilo, -(L_{a})- para R5 está elegido entre los grupos representados por las fórmulas
14
en las cuales R54, R55, R56 y R57 están independientemente elegidos entre el grupo compuesto de un átomo de hidrógeno, de un átomo halógeno y los radicales alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), haloalquilo (C_{1}-C_{8}) y arilo,
siendo el grupo (acilsulfonamida) un grupo de fórmula -CO-NH-SO_{2}-R81 en el cual R81 está elegido entre el grupo compuesto de los radicales -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquiltio (C_{1}-C_{8}), alquilamino (C_{1}-C_{8}), haloalquilo (C_{1}-C_{8}), aralquilo (C_{1}-C_{14}), alquilarilo (C_{1}-C_{14}), arilo, tioarilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{14}), y un heterociclo de 3 a 14 eslabones, incluyendo dicho heterociclo de 1 a 3 heteroátomos y estando saturado o insaturado,
debiendo quedar entendido por otra parte que uno al menos de R4 y R5 es un grupo -(L_{a})-(grupo acilsulfona-
mida);
R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un sustituyente que no interfiere, un ciclo carbonado de 5 a 14 eslabones saturado o insaturado eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los sustituyentes que no interfieren o un heterociclo de 5 a 14 eslabones que contenga de 1 a 3 heteroátomos, estando dicho heterociclo saturado o insaturado y eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los sustituyentes que no interfieren;
los sustituyentes que no interfieren están elegidos independientemente entre el grupo compuesto de los radicales alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), aralquilo (C_{7}-C_{12}), alcarilo (C_{7}-C_{12}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{8}), fenilo, toluilo, xilenilo, bifenilo, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alqueniloxi (C_{2}-C_{8}), alquiniloxi (C_{2}-C_{8}), alcoxialquil (C_{2}-C_{12}), alcoxi (C_{2}-C_{12}) alcoxi, alquil (C_{2}-C_{12}) carbonilo, alquil (C_{2}-C_{12}) carbonilamino alcoxi (C_{2}-C_{12}) amino, alcoxi (C_{2}-C_{12}) aminocarbonilo, alquil (C_{2}-C_{12}) amino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{2}-C_{12}) tiocarbonilo, alquil (C_{1}-C_{8}) sulfinilo, alquil (C_{1}-C_{8}) sulfonilo, haloalcoxi (C_{2}-C_{8}), haloalquil (C_{1}-C_{8}) sulfonilo, haloalquilo (C_{2}-C_{8}), hidroxialquilo
(C_{1}-C_{8}),
-C(O)O(alquilo (C_{1}-C_{8})), -(CH_{2})_{n}-O-(alquilo (C_{1}-C_{8})), benciloxi, fenoxi, feniltio,
-CONHSO_{2}R, -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}H, cloro, ciano, cianoguanidinilo, fluoro, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo, siendo n un número entero de 1 a 8 y R un radical alquilo (C_{1}-C_{8});
\newpage
\bullet compuestos de fórmula IV_{B}
15
en la cual
R1 está elegido entre el grupo compuesto de un átomo halógeno y de los radicales alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
R2 está elegido entre el grupo compuesto de uno de los radicales fenilo o bencilo eventualmente sustituidos en el ciclo aromático con un átomo halógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, carbamoilo, acilo (C_{1}-C_{8}), sulfonilo, tiol o alquiltio, y de un radical cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), estando dicho radical cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente condensado con un ciclo bencénico o un heterociclo y estando eventualmente sustituido con un átomo halógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
R3 está elegido entre el grupo compuesto de un átomo halógeno y de un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
y R4 está elegido entre el grupo compuesto de -H, -OH, -N_{3} y -NHCOCH_{3};
\bullet
o también las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general I_{B}, II_{B}, III_{B} o IV_{B}.
Según otra variante preferida, los inhibidores de las fosfolipasas A2 podrían estar elegidos entre el grupo constituido por mepacrina, ácido aristolócico y sus análogos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos últimos.
La invención tiene muy particularmente por objeto el empleo de un producto tal como está definido anteriormente, caracterizado porque:
-
el o los inhibidores de las NO-sintasas están elegidos entre el grupo constituido por L-nitro-arginina (LNA), éster metílico de la L-nitro-arginina (LNAME), L-N-monometilarginina (LNMMA), aminoguanidina, agmatina, 2-amino-1-(metilamino)bencimidazol, 5-nitro-indazol, 6-nitro-indazol, 7-nitro-indazol, 1,2-(trifluorometilfenil)imidazol (TRIM), 2-amino-4-metil-6-(2-aminoetil)piridina, 2-iminopiperidina, 2-imino-homopiperidina, 2-imino-5,6-dihidro-1,3-tiazina, 2-imino-5,6-dihidro-1,3-oxazina, N-fenil-2-tiofeno-carboximidamida, 2-iminotetrahidropirimidina, S-etilisotiourea, S-metil-L-tiocitrulina, S-etil-L-tiocitrulina, (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]fenil}-2-tiofenocarboximidamida y 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2- tienil)metil)amino]fenil}-N-metil-2-tiazolmetanamina, así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos últimos; y
-
el o los inhibidores de las fosfolipasas A2 están elegidos entre el grupo constituido por mepacrina y el ácido aristolócico y sus análogos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos últimos.
Aún más preferentemente:
\bullet
el o lo inhibidores de las NO-sintasas están elegidos entre el grupo constituido por aminoguanidina, 7-nitroindazol y 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2- tienil)metil)amino]fenil}-N-metil-2-tiazol-metanamina, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos citados anteriormente; y
\bullet
el o los inhibidores de las fosfolipasas A2 están elegidos entre el grupo constituido por mepacrina, ácido aristolócico y sus análogos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos últimos.
Como ya está indicado, un medicamento preparado según la invención podrá ser utilizado en el tratamiento de patologías en las cuales el monóxido de nitrógeno y/o las fosfolipasas A2 están implicadas, elegidas entre alteraciones cardiovasculares y cerebrovasculares, alteraciones del sistema nervioso central o periférico, enfermedades proliferativas e inflamatorias, diarreas, vómitos, irradiaciones radiactivas, radiaciones solares, transplantes de órganos, enfermedades autoinmunes y virales, cáncer, y más generalmente todas las patologías caracterizadas bien sea por una producción excesiva de monóxido de nitrógeno y/o de las fosfolipasas A2, bien sea por una disfunción relacionada con el monóxido de nitrógeno y/o con las fosfolipasas A2.
Según una variante preferida, el medicamento podrá ser utilizado en el tratamiento de patologías elegidas entre enfermedades proliferativas e inflamatorias tales como arteriosclerosis, hipertensión pulmonar, glomerulonefritis, hipertensión portal, psoriasis, artrosis y artritis reumatoide, fibrosis, amiloidosis y las inflamaciones del sistema gastrointestinal o del sistema pulmonar y de las vías aéreas.
Según una variante igualmente preferida, el medicamento podrá ser utilizado en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y virales tales como lupus, sida, infecciones parasitarias y virales, diabetes, esclerosis de placas o miopatías.
En la utilización según la invención, el inhibidor de las NO-sintasas y el inhibidor de las fosfolipasas A2 pueden presentarse a dosis que pueden ser idénticas o diferentes. Las dosificaciones están elegidas en función de los compuestos, asociados a diluyentes o excipientes apropiados.
El inhibidor de las NO-sintasas y el inhibidor de las fosfolipasas A2 pueden ser administrados de manera simultánea o secuencial, por la misma vía de administración o por vías de administración diferentes, según que se presenten en forma separada o combinada. De preferencia, las vías de administración son oral, parenteral o tópica.
Una composición farmacéutica preparada según la invención podrá estar en forma de un sólido, por ejemplo polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, liposomas o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azucares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, celulosa de metilo, celulosa carboximetilo de sodio, polivinilpirrolidina y cera.
Las composiciones farmacéuticas podrán también presentarse en forma líquida, por ejemplo, disoluciones, emulsiones, suspensiones y jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como glicerol, o glicoles, así como sus mezclas, en proporciones variadas, en el agua.
Los compuestos inhibidores de las NO-sintasas y los compuestos inhibidores de las fosfolipasas A2 están comercializados o pueden ser preparados por los métodos conocidos por el experto (o por analogía a estos últimos). En particular, los compuestos de fórmula general III_{A} están descritos en las solicitudes PCT WO 98/42696 y WO 98/58934 y los compuestos de fórmulas generales I_{B} y I'_{B}, III_{B} y IV_{B} están descritos respectivamente en las solicitudes de patente PCT WO 98/05637, WO 99/57100, WO 00/07591 y WO 00/27824.
A menos que no estén definidos de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen la misma significación que la corrientemente entendida por un experto del campo al cual pertenece esta invención.
Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y no deben en ningún caso ser considerados como una limitación al alcance de la invención.
Parte experimental Estudio farmacológico de los productos de la invención
La actividad de los compuestos de la invención ha sido evaluada in vivo en un modelo de edema al carragaen en la pata de rata.
Ratas machos Sprague Dawley (Charles River) de 170 a 180 g el día de la experiencia se dejaron en estabulación 5 a 8 días en las condiciones del animalario y se pusieron en ayunas sobre rejillas 18 h antes y durante la experiencia. Los grupos estaban constituidos por 8 animales. Los productos se administraron por vía intraperitoneal (ip, 2ml/Kg), 30 minutos antes se inyectó el carragaen al 1% por vía bajo plantar en la pata trasera derecha de las ratas. El volumen de la pata que corresponde al edema se midió con la ayuda de un pletismómetro de agua (Ugo Basile, APELEX) antes de la inyección de carragaen (t_{o}) y tres horas después de la inyección. El volumen de la pata permite determinar los % de inflamación ((volumen de la pata en el tiempo t después del carragaen - volumen de esta misma pata en el tiempo t_{o} antes de la inyección de los productos/volumen de la pata en el tiempo t_{o}) x 100). Cualquier producto capaz de disminuir de manera significativa la intensidad del edema (% de inflamación) será considerado como activo. Esta eficacia será estadísticamente determinada por una prueba de Student.
En los ejemplos a continuación, se designa por A el inhibidor de las NO-sintasas y por B el inhibidor de las fosfolipasas A2.
Ejemplo 1
Compuesto AB, combinación de los principios activos A y B. Compuesto A: 7-nitroindazol, inhibidor de la forma neuronal de las NO-sintasas. Compuesto B: mepacrina, inhibidor de la fosfolipasa A2.
Compuesto del ejemplo 1: se constituyeron 4 grupos de animales:
Grupo 1 Tratado con el vehículo + carragaen
Grupo 2 Tratado con A (25 mg/kg) + carragaen
Grupo 3 Tratado con B (30 mg/kg) + carragaen
Grupo 4 Tratado con AB + carragaen
Nº de grupo % de inflamación
1 58,9 \pm 4
2 72,5 \pm 16,1
NS
3 64,5 \pm 3,7
NS
4 28 \pm 6,2
***
(NS: resultado no significativo; *** : resultado altamente significativo)
Los resultados muestran que el 7-nitroindazol (inhibidor de la NO-sintasa neuronal) y la mepacrina son inactivos para proteger al animal del edema provocado por el carragaen. Por el contrario, la asociación de dos compuestos protege los animales del edema provocado por el carragaen de manera altamente significativa.
Ejemplo 2
Compuesto AB, combinación de los principios activos A y B en forma separada, con como compuesto A: aminoguanidina, inhibidor de la forma inductible de las NO-sintasas; y como compuesto B: mepacrina, inhibidor de las fosfolipasas A2.
Compuesto del ejemplo 2: se constituyeron 4 grupos de animales:
Grupo 1 Tratado con el vehículo + carragaen
Grupo 2 Tratado con A (400 mg/kg) + carragaen
Grupo 3 Tratado con B (30 mg/kg) + carragaen
Grupo 4 Tratado con AB + carragaen
Nº de grupo % de inflamación
1 54,3 \pm 2,5
2 53,1 \pm 3,4
NS
3 53,9 \pm 3,2
NS
4 33 \pm 5
**
(NS: resultado no significativo; **: resultado altamente significativo)
Los resultados muestran que la aminoguanidina (inhibidor de la NO-sintasa inductible) y la mepacrina son inactivos para proteger al animal del edema provocado por el carragaen. Por el contrario, la asociación de dos compuestos protege los animales del edema provocado por el carragaen de manera altamente significativa.
Ejemplo 3
Compuesto AB, combinación de los principios activos A y B en forma separada, con como compuesto A: aminoguanidina, inhibidor de la forma inductible de las NO-sintasas; y como compuesto B: ácido aristolócico, inhibidor de la fosfolipasa A2.
Compuesto del ejemplo 3: se constituyeron 4 grupos de animales:
16
(NS: resultado no significativo; **: resultado altamente significativo)
Los resultados muestran que la aminoguanidina (inhibidor de la NO-sintasa neuronal) y el ácido aristolócico son inactivos para proteger al animal del edema provocado por el carragaen. Por el contrario, la asociación de dos compuestos protege los animales del edema provocado por el carragaen de manera altamente significativa.
Ejemplo 4
Compuesto AB, combinación de los principios activos A y B en forma separada, con como compuesto A: clorhidrato de 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2- tienil)metil)amino]fenil}-N-metil-2-tiazolmetanamina, un inhibidor mixto de la forma neuronal de las NO-sintasas y de la peroxidación lipídica; y como compuesto B: mepacrina, inhibidor de la fosfolipasa A2.
Compuesto del ejemplo 4: se constituyeron 4 grupos de animales:
Grupo 1 Tratado con el vehículo + carragaen
Grupo 2 Tratado con A (30 mg/kg) + carragaen
Grupo 3 Tratado con B (30 mg/kg) + carragaen
Grupo 4 Tratado con AB + carragaen
Nº de grupo % de inflamación
1 51,5 \pm 2,2
2 52,8 \pm 4,0
NS
3 51,9 \pm 2,7
NS
4 37,4 \pm 4,6
*
(NS: resultado no significativo; * : resultado significativo)
Aquí también, mientras que el clorhidrato de 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-N-metil-2-tiazolmetanamina (inhibidor de la NO-sintasa neuronal y antioxidante) y la mepacrina son inactivos para proteger al animal del edema provocado por el carragaen, la asociación de dos compuestos protege los animales del edema provocado por el carragaen de manera significativa.
Los resultados experimentales de los ejemplos 1, 2, 3 y 4 muestran pues un efecto sinérgico de acción entre los dos tipos de compuestos.
Conclusión
Los resultados muestran que la administración de un inhibidor de la NO-sintasa y de un inhibidor de las fosfolipasas A2 inactivos por sí mismos, tiene un efecto antiinflamatorio sinérgico cuando están asociados.

Claims (12)

1. Utilización de un producto que incluye al menos una sustancia inhibidora de NO-sintasas en asociación con al menos una sustancia inhibidora de las fosfolipasas A2, en forma separada o en combinación, para preparar un medicamento destinado a tratar una patología o un trastorno elegido entre alteraciones cardiovasculares y cerebrovasculares, alteraciones del sistema nervioso central o periférico, enfermedades proliferativas e inflamatorias, diarreas, vómitos, irradiaciones radiactivas, radiaciones solares, transplantes de órganos, enfermedades autoinmunes y virales y cáncer.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la sustancia inhibidora de NO-sintasas es una sustancia que inhibe la forma neuronal de las NO-sintasas.
3. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la sustancia inhibidora de NO-sintasas es una sustancia que inhibe la forma inductible de las NO-sintasas.
4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la sustancia inhibidora de las NO-sintasas y la sustancia inhibidora de las fosfolipasas A2 se utilizan en forma separada.
5. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la sustancia inhibidora de las NO-sintasas y la sustancia inhibidora de las fosfolipasas A2 están en forma de sal.
6. Utilización según la reivindicación 5, caracterizada porque la sal está formada a partir de un derivado de la sustancia inhibidora de las NO-sintasas que contiene al menos un grupo básico y de un derivado de la sustancia inhibidora de las fosfolipasas A2 que contiene al menos un grupo ácido.
7. Utilización según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque:
\bullet
el o los inhibidores de las NO-sintasas están elegidos entre el grupo constituido por:
-
un compuesto de fórmula general I_{A}
17
en la cual R_{1}representa uno o varios sustituyentes elegidos entre el átomo de hidrógeno y los radicales nitro, halo, alquilo o alcoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este último;
-
un compuesto de fórmula general II_{A}
18
en la cual
R_{1} y R_{2} representan, independientemente el átomo de hidrógeno o el radical halo, hidroxi, amino, alquilo o alcoxi, o R_{1} y R_{2} se consideran unidos y forman un radical fenilo condensado con el ciclo imidazol, estando dicho radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los radicales hidroxi, trifluorometilo, halo, carboxi, alquilo, alcoxi o alquenilo;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, amino, alquilamino o fenilo, estando dicho radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los radicales hidroxi, trifluorometilo, halo, carboxi, alquilo, alcoxi inferior o alquenilo;
y R_{4} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo, amino o alquilamino;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este último;
-
un compuesto de fórmula general III_{A}
19
en la cual
R_{0} representa H o un radical alquilo;
A es un radical
20
en el cual R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tenga de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi lineal o ramificado que tenga de 1 a 6 átomos de carbono,
y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tenga de 1 a 6 átomos o un radical -COR_{4}, representando R_{4} un radical alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono,
o un radical
21
en el cual R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tenga de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR_{4}, representando R_{4} un radical alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono;
B representa un radical alquilo lineal o ramificado que tenga de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo o un heterociclo de 5 eslabones que contenga de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, S, N y más particularmente: tiofeno, furano, pirrol o tiazol, cuyos carbonos están eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre un radical alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un radical alcoxi que tenga de 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno;
X representa -CO-N(R_{3})-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace, representando X' -(CH_{2})_{n} con n número entero de 0 a 6;
Y representa -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R_{3})-Y'-, -Y'-N(R_{3})-,
-Y'-CH_{2}-N(R_{3})-CO-, -O-Y', -Y'-O-, -S-Y', -Y'-S-, -Y'-O-Y', -Y'-N(R_{3})-Y'- o un enlace, representando Y' -(CH_{2})_{n}- con n número entero de 0 a 6;
Het representa un heterociclo que incluye de 1 a 5 heteroátomos elegidos entre O, N, S que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes X'-OR_{3}, X'-NR_{3}, X'-S- R_{3} y tal como por ejemplo:
oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, piperazina, homopiperazina, 4-aminopiperidinimidazol, imidazolina, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoina, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, azetidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este último;
\bullet
el o los inhibidores de las fosfolipasas A2 están elegidos entre el grupo constituido por mepacrina, ácido aristolócico y sus análogos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos últimos.
8. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el o los inhibidores de las fosfolipasas A2 están elegidos entre el grupo constituido por:
\bullet compuestos de fórmula general I_{B} o I'_{B}
22
en las cuales
R1 representa un grupo -Y1-Ar-Y2-Y3 en el cual Y1 e Y2 representan independientemente un radical alquilo (C_{1}-C_{12}), alquenilo (C_{2}-C_{12}), alcoxi (C_{1}-C_{12}) o alqueniloxi (C_{1}-C_{12}), pudiendo los radicales Y1 e Y2 llegado el caso estar interrumpidos por uno o varios átomos de oxígeno, Ar es un grupo arilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre los grupos R6, R7 y R8, e Y3 representa un radical -COOR17, -CONR17R17, -CONHCOR19, -CONHS(O)_{2}R19,
-CONHNHS(O)_{2}R19 o Tz;
R2 representa -COOR17, -Y4-COOR17, -CONR17R17, -Y4-CONR17R17,
-CONHCOR19, -Y4-CONHCOR19, -CONHS(O)_{2}R19, -Y4-CONHS(O)_{2}R19,
-CONHNHS(O)_{2}R19, -Y4-CONHNHS(O)_{2}R19, Tz o -Y4-Tz, representando Y4 un radical alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), pudiendo el radical Y4 llegado el caso estar interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno;
R3 representa un radical -CO-R9 en el cual R9 representa un radical -Y5, arilo, o -Y5-arilo, representando Y5 un radical alquilo (C_{1}-C_{19}), alquenilo (C_{2}-C_{19}), o alquinilo (C_{2}-C_{19}), pudiendo el radical Y5 llegado el caso estar interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno y estando el radical arilo de R9 eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre los grupos R10, R11 y R12;
cada radical R4 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, -CF_{3}, -Y6, arilo o -Y6-arilo, representando Y6 un radical alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}) o alquinilo (C_{1}-C_{8}), pudiendo el radical Y5 llegado el caso estar interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno y estando el radical arilo de R4 eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre los grupos R13, R14 y R15 y dos radicales alquilo Y6 vecinos que pueden formar juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos un ciclo de 5 a 8 eslabones que puede llegado el caso estar sustituido con uno o dos radicales alquilo (C_{1}-C_{4});
n representa la cifra 2 y m la cifra 4;
Tz es un radical 1H- o 2H-tetrazol-5-ilo;
los radicales R6, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 están elegidos independientemente entre el grupo compuesto de los radicales alquilo (C_{1}-C_{20}), alquenilo (C_{2}-C_{20}) o alquinilo (C_{2}-C_{20}), eventualmente interrumpidos por uno o varios átomos de oxígeno, un átomo halógeno, los grupos -CF_{3}, -CN, -NO_{2} o -COCH_{2}OH y un radical perhaloalquenilo (C_{1}-C_{6}), -OR17, -SR17, -COOR17, -COR18, -NHCOR17,
-NR17R17, -NHS(O)_{2}R17, -SOR17, -S(O)_{2}R17, -CONR17R17, -S(O)_{2}NR17R17,
-OOCR18, -OOCNR17R17, -OOCOR17, -(CH_{2})_{r}OR23, -(CH_{2})_{r}SR23, -(CH_{2})_{r}NHR23, o
-(CH_{2})_{s}R20;
R17 representa, independientemente de cada vez que interviene, un radical
-(CH_{2})_{t}R20 o uno de los radicales alquilo (C_{1}-C_{20}), alquenilo (C_{2}-C_{20}), o alquinilo (C_{2}-C_{20}) eventualmente interrumpidos por uno o varios átomos de oxígeno; R18 representa, independientemente de cada vez que interviene, un radical R17, -CF_{3},
-(CH_{2})_{u}COOH o -(CH_{2})_{u}COOR21;
R19 representa, independientemente de cada vez que interviene, un radical R17, o
-CF_{3};
R20 representa, independientemente de cada vez que interviene, un radical arilo sustituido con uno o dos grupos R22;
R21 representa, independientemente de cada vez que interviene, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo o fenilo;
R22 representa, independientemente de cada vez que interviene, un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{12}), alcoxi (C_{1}-C_{12}), alquiltio (C_{1}-C_{12}), alquil (C_{1}-C_{12}) sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilo, -CF_{3}, -CN o -NO_{2};
R23 representa, independientemente de cada vez que interviene, un átomo de hidrógeno o un radical -COR21;
r es un número entero de 1 a 20;
s y t representan independientemente números enteros de 0 a 12;
y u representa un número entero de 0 a 4;
\bullet compuestos de fórmula general II_{B}
23
en la cual
los dos grupos X representan átomos de oxígeno;
R1 está elegido entre el grupo constituido por los radicales
24
en los cuales R10 está elegido independientemente entre un átomo halógeno y un radical alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), alquiltio (C_{1}-C_{10}) y haloalquilo (C_{1}-C_{10}) y t es un número entero de 0 a 5;
R2 está elegido entre un átomo halógeno y un radical ciclopropilo, metilo, etilo o propilo;
R4 y R5 están elegidos independientemente entre un átomo de hidrógeno, un sustituyente que no interfiere o el grupo (ácido) -L_{a}-(grupo ácido), sabiendo que -L_{a}- para R4 está elegido entre -O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-, -NH-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH(CH_{3})- y -O-CH(CH_{2}-CH_{2}-Ph)-, siendo Ph un radical fenilo y que -L_{a}- para R5 está elegido entre los radicales
25
en los cuales R84 y R85 están elegidos independientemente entre un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno y un radical alquilo (C_{1}-C_{10}), arilo, alcarilo (C_{1}-C_{10}), aralquilo (C_{1}-C_{10}), carboxi o carbalcoxi,
debiendo quedar entendido igualmente que uno al menos de R4 y R5 debe ser el grupo -L_{a}-(grupo ácido) y que el (grupo ácido) de R4 y R5 está elegido entre -CO_{2}H-, -SO_{3}H y -P(O)(OH)_{2};
R6 y R7 están elegidos independientemente entre un átomo de hidrógeno y un sustituyente que no interfiere;
los sustituyentes que no interfieren están elegidos independientemente entre el grupo compuesto de los radicales alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), aralquilo (C_{7}-C_{18}), alcarilo (C_{7}-C_{18}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{8}), fenilo, toluilo, xilenilo, fenilmetilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alqueniloxi (C_{2}-C_{6}), alquiniloxi (C_{2}-C_{6}), alcoxialquil (C_{2}-C_{12}), alcoxialquiloxi (C_{2}-C_{12}), alquil (C_{2}-C_{12}) carbonilamino, alcoxi (C_{2}-C_{12}) amino, alcoxi (C_{2}-C_{12}) aminocarbonilo, alquil (C_{2}-C_{12}) amino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{2}-C_{12}) carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) sulfinilo, alquil (C_{1}-C_{6}) sulfonilo, haloalcoxi (C_{2}-C_{6}), haloalquil (C_{2}-C_{6}) sulfonilo, haloalquilo (C_{2}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -(CH_{2})_{n}-O-(alquilo (C_{1}-C_{6})), benciloxi, fenoxi, feniltio, -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}H, cloro, ciano, cianoguanidinilo, fluoro, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilo, siendo n un número entero de 1 a 8;
\bullet compuestos de fórmula general III_{B}
26
en la cual
R1 está elegido entre los grupos (a), (b) y (c);
a)
representa un radical alquilo (C_{7}-C_{20}), haloalquilo (C_{7}-C_{20}), alquenilo (C_{7}-C_{20}) o alquinilo (C_{7}-C_{20}), un ciclo carbonado de 5 a 14 eslabones saturado o insaturado eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los sustituyentes que no interfieren, o también (a) representa un heterociclo de 5 o 14 eslabones que contenga de 1 a 3 heteroátomos, estando dicho heterociclo saturado o insaturado y eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los sustituyentes que no interfieren;
b)
es uno de los radicales (a) sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los sustituyentes que no interfieren;
c)
representa el grupo -(L_{1})-R11 en el cual -(L_{1})- es un grupo elegido entre los grupos representados por las fórmulas
27
en las cuales Q, representa un enlace o uno de los grupos -CH_{2}-, -O-, -S-, -NH- y -CO- y cada uno de los grupos R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{8}), haloalquilo (C_{1}-C_{8}) o alcoxi (C_{1}-C_{8}), y R11 es un grupo elegido entre los grupos (a) y (b);
R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, o un radical alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), -O-alquilo (C_{1}-C_{3}), -S-alquilo (C_{1}-C_{3}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -NO_{2},
-CN o -SO_{3};
R3 representa -(L_{3})-Z en el cual -(L_{3})- es un grupo de enlace divalente elegido entre un enlace y los grupos -CH_{2}-, -O-, -S-, -NH- y -CO-;
y Z está elegida entre los grupos acetamida, tioacetamida, glioxilamida, tioglioxilamida hidrazida o tiohidrazida representados por las fórmulas generales
28
en las cuales R31 y R32 están elegidos independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo (C_{1}-C_{8}), haloalquilo (C_{1}-C_{8}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{4}) y X representa, independientemente de cada vez que interviene, un átomo de oxígeno o de azufre;
R4 y R5 están elegidos independientemente entre un átomo de hidrógeno, un sustituyente que no interfiere o el grupo -(L_{a})-(grupo acilsulfonamida) en el cual -(L_{a})- para R4 es un grupo representado por la fórmula
29
en la cual Q_{2} está elegido entre -CH_{2}-, -O-, -NH-, -C(O)- y -S-, y cada uno de los grupos R40 está elegido independientemente entre un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno y los radicales alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}) y aralquilo, -(L_{a})- para R5 está elegido entre los grupos representados por las fórmulas
30
en las cuales R54, R55, R56 y R57 están independientemente elegidos entre el grupo compuesto de un átomo de hidrógeno, de un átomo halógeno y de los radicales alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), haloalquilo (C_{1}-C_{8}) y arilo,
siendo el grupo (acilsulfonamida) un grupo de fórmula -CO-NH-SO_{2}-R81 en el cual R81 está elegido entre el grupo compuesto de los radicales -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquiltio (C_{1}-C_{8}), alquilamino (C_{1}-C_{8}), haloalquilo (C_{1}-C_{8}), aralquilo (C_{1}-C_{14}), alquilarilo (C_{1}-C_{14}), arilo, tioarilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{14}), y un heterociclo de 3 a 14 eslabones, incluyendo dicho heterociclo de 1 a 3 heteroátomos y estando saturado o insaturado,
debiendo quedar entendido por otra parte que uno al menos de R4 y R5 es un grupo -(L_{a})-(grupo acilsulfonami-
da);
R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un sustituyente que no interfiere, un ciclo carbonado de 5 a 14 eslabones saturado o insaturado eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los sustituyentes que no interfieren o un heterociclo de 5 a 14 eslabones que contenga de 1 a 3 heteroátomos, estando dicho heterociclo saturado o insaturado y eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los sustituyentes que no interfieren;
los sustituyentes que no interfieren están elegidos independientemente entre el grupo compuesto de los radicales alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), aralquilo (C_{7}-C_{12}), alcarilo (C_{7}-C_{12}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{8}), fenilo, toluilo, xilenilo, bifenilo, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alqueniloxi (C_{2}-C_{8}), alquiniloxi (C_{2}-C_{8}), alcoxialquil (C_{2}-C_{12}), alcoxi (C_{2}-C_{12}) alcoxi, alquil (C_{2}-C_{12}) carbonilo, alquil (C_{2}-C_{12}) carbonilamino alcoxi (C_{2}-C_{12}) amino, alcoxi (C_{2}-C_{12}) aminocarbonilo, alquilamino (C_{2}-C_{12}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{2}-C_{12}) tiocarbonilo, alquil (C_{1}-C_{8}) sulfinilo, alquil (C_{1}-C_{8}) sulfonilo, haloalcoxi (C_{2}-C_{8}), haloalquil (C_{1}-C_{8}) sulfonilo, haloalquilo (C_{2}-C_{8}), hidroxialquilo
(C_{1}-C_{8}),
-C(O)O(alquilo (C_{1}-C_{8})), -(CH_{2})_{n}-O-(alquilo (C_{1}-C_{8})), benciloxi, fenoxi, feniltio,
-CONHSO_{2}R, -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}H, cloro, ciano, cianoguanidinilo, fluoro, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo, siendo n un número entero de 1 a 8 y R un radical alquilo (C_{1}-C_{8});
\newpage
\bullet compuestos de fórmula IV_{B}
31
en la cual
R1 está elegido entre el grupo compuesto de un átomo halógeno y de los radicales alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
R2 está elegido entre el grupo compuesto de uno de los radicales fenilo o bencilo eventualmente sustituidos en el ciclo aromático con un átomo halógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, carbamoilo, acilo (C_{1}-C_{8}), sulfonilo, tiol o alquiltio, y de un radical cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), estando dicho radical cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente condensado con un ciclo bencénico o un heterociclo y estando eventualmente sustituido con un átomo halógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
R3 está elegido entre el grupo compuesto de un átomo halógeno y de un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
y R4 está elegido entre el grupo compuesto de -H, -OH, -N_{3} y -NHCOCH_{3};
\bullet
y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general I_{B}, II_{B}, III_{B} o IV_{B}.
9. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque:
\bullet
el o los inhibidores de las NO-sintasas están elegidos entre el grupo constituido por L-nitro-arginina (LNA), éster metílico de la L-nitro-arginina (LNAME), L-N-monometilarginina (LNMMA), aminoguanidina, agmatina, 2-amino-1-(metilamino)bencimidazol, 5-nitro-indazol, 6-nitro-indazol, 7-nitro-indazol, 1,2-(trifluorometilfenil)imidazol (TRIM), 2-amino-4-metil-6-(2-aminoetil)piridina, 2-iminopiperidina, 2-imino-homopiperidina, 2-imino-5,6-dihidro-1,3-tiazina, 2-imino-5,6-dihidro-1,3-oxazina, N-fenil-2-tiofeno-carboximidamida, 2-iminotetrahidropirimidina, S-etilisotiourea, S-metil-L-tiocitrulina, S-etil-L-tiocitrulina, (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]fenil}-2-tiofenocarboximidamida y 4- [3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-N-metil-2-tiazolmetanamina, así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos últimos; y
\bullet
el o los inhibidores de las fosfolipasas A2 están elegidos entre el grupo constituido por mepacrina y ácido aristolócico y sus análogos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos últimos.
10. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque:
\bullet
el o lo inhibidores de las NO-sintasas están elegidos entre el grupo constituido por aminoguanidina, 7-nitroindazol y 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-N-metil-2-tiazol-metanamina, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos citados anteriormente; y
\bullet
el o los inhibidores de las fosfolipasas A2 están elegidos entre el grupo constituido por mepacrina, ácido aristolócico y sus análogos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos últimos.
11. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque las patologías o los trastornos están elegidos entre enfermedades proliferativas e inflamatorias tales como arteriosclerosis, hipertensión pulmonar, glomerulonefritis, hipertensión portal, psoriasis, artrosis y artritis reumatoide, fibrosis, amiloidosis y las inflamaciones del sistema gastrointestinal o del sistema pulmonar y de las vías aéreas.
12. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque las patologías y los trastornos están elegidos entre enfermedades autoinmunes y virales tal como lupus, sida, infecciones parasitarias y virales, diabetes, esclerosis de placas o miopatías.
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