ES2247060T3 - Producto que comprende un inhibidor de la transduccion de las señales de las proteinas g heterotrimericas en asociacion con un agente antihipertensor para una utilizacion terapeutica en el tratamiento de la hipertension arterial. - Google Patents
Producto que comprende un inhibidor de la transduccion de las señales de las proteinas g heterotrimericas en asociacion con un agente antihipertensor para una utilizacion terapeutica en el tratamiento de la hipertension arterial.Info
- Publication number
- ES2247060T3 ES2247060T3 ES01903871T ES01903871T ES2247060T3 ES 2247060 T3 ES2247060 T3 ES 2247060T3 ES 01903871 T ES01903871 T ES 01903871T ES 01903871 T ES01903871 T ES 01903871T ES 2247060 T3 ES2247060 T3 ES 2247060T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- carbon atoms
- radicals
- radical
- compound
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 36
- 230000026683 transduction Effects 0.000 title claims description 10
- 238000010361 transduction Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 6
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 title abstract 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 42
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 19
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 19
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 17
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 12
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 12
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 12
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 claims description 12
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 claims description 12
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 12
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 9
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 7
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 claims description 6
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 claims description 6
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 5
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 claims description 5
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 claims description 4
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 4
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 abstract description 18
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 abstract description 18
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 abstract description 18
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 abstract description 10
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 2
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 4-chloro-N-[(2S,6R)-2,6-dimethyl-1-piperidinyl]-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKNDPRBJVBDSS-UHFFFAOYSA-N Cicletanine Chemical compound O1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CVKNDPRBJVBDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006101 Gi proteins Proteins 0.000 description 1
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N Moxonidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1NC1=NCCN1 WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQXADFVORZEARL-UHFFFAOYSA-N Rilmenidine Chemical compound C1CC1C(C1CC1)NC1=NCCO1 CQXADFVORZEARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010014063 beta-adrenergic receptor kinase inhibitory peptide Proteins 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960005057 canrenone Drugs 0.000 description 1
- UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N canrenone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3C=C2)C)CC[C@@]11C)C[C@@]11CCC(=O)O1 UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960001932 cicletanine Drugs 0.000 description 1
- 229950006523 cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004070 clopamide Drugs 0.000 description 1
- VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011457 non-pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000764 rilmenidine Drugs 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229960000537 xipamide Drugs 0.000 description 1
- MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N xipamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1O MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Producto que comprende al menos un compuesto que responde a la fórmula general (I) que corresponde a las subfórmulas (IA) o (IB): en las cuales: X representa R12 e Y representa R8, donde X e Y completan un ciclo de seis eslabones, representando el conjunto 35 X-Y el radical -CH(R8)-CH(R9)-; R1 representa H, un radical alquilo o alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 representan, independientemente, H o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa H2 u O; R5 representa H, o uno de los radicales alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo que tiene hasta 6 átomos de carbono; alquinilo que tiene hasta 6 átomos de carbono; cicloalquilo; cicloalquilalquilo cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; arilalquilo cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; heterociclo o heterocicloalquilo cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo estar sustituidos estos radicales llegado el caso por radicalesescogidos en el grupo compuesto por: un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; -O-R10; -S(O)mR10 (donde m representa 0, 1, 2); -N(R10)(R11); -N-C(O)-R10; -NH-(SO2)-R10; -CO2-R10;-C (O)-N(R10)(R11) y -(SO2)-N(R10)(R11). R6 y R7 representan, independientemente, H, un radical -C(O)-NH-CHR13-CO2R14, o uno de los radicales alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; arilalquilo cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Description
Producto que comprende un inhibidor de la
transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas en
asociación con un agente antihipertensor para una utilización
terapéutica en el tratamiento de la hipertensión arterial.
La presente invención se refiere a un producto
que comprende al menos un inhibidor de proteína G y,
preferentemente, a un compuesto de fórmula general (I), definido más
adelante en el texto, en asociación con al menos un agente
antihipertensor, escogido preferentemente entre los del grupo
compuesto por los antagonistas de los canales cálcicos o los
inhibidores de la enzima de conversión, para una utilización
terapéutica simultánea, separada o diferida en el tiempo, en el
tratamiento de la hipertensión arterial.
La hipertensión arterial es una dolencia cuya
frecuencia es considerable y que se asocia a una morbilidad y
mortalidad elevadas. Dependiendo de la edad, debe considerarse el
tratamiento de la hipertensión cuando la presión arterial sistólica
es superior a 160-180 mm de mercurio y la presión
diastólica superior a 100-110 mm de mercurio.
La estrategia óptima para hacerse cargo de los
hipertensos está aún en discusión. El tratamiento no farmacológico
(reducción del aporte alimentario de sodio, pérdida de peso,
ejercicio físico, abandono del tabaco, ...) representa una
posibilidad para los individuos que tienen una hipertensión
moderada. El tratamiento farmacológico comienza con una monoterapia
que permite un control de la tensión satisfactorio en el
50-60% de los pacientes. El cambio de clase
terapéutica, así como la asociación con otra clase de
antihipertensores representan las alternativas de tratamientos en
caso de resistencia a la primera terapia (Beaufils et Clément,
Drugs, 56, 11-21, (1998)).
Los medicamentos antihipertensores se distribuyen
en varias clases:
- diuréticos tiazídicos y emparentados como
hidroclorotiazida, cicletanina, xipamida, indapamida y
clopamida;
- diuréticos del asa como furosemida, piretanida
y bumetanida;
- diuréticos hiperkalemiantes (ahorradores de
potasio) como amilorida, espironolactona y canrenona;
- betabloqueantes como propanolol, acebutolol,
atenolol, nadolol, bisoprolol, metoprolol, pindolol, oxprenolol y
betaxolol;
- inhibidores de la enzima de conversión (IEC)
como captoprilo, enalaprilo, benaceprilo, lisinoprilo, quinaprilo,
ramiprilo e imidaprilo;
- antagonistas de los receptores de la
angiotensina II (ARBs) como losartano, candesartano, cilexetilo,
irbesartano, temisartano y valsartano;
- antagonistas del canal cálcico lento, como
nifedipina, amlodipina, felodipina, isradipina, diltiacem,
bepridilo, lacidipina, nitrendipina, nicardipina y verapamilo;
- antihipertensores centrales como clonidina,
guanfacina, monoxidina, rilmenidina y
\alpha-metildopa;
- alfabloqueantes como prasozina, urapidilo,
doxazosina y terazosina;
- vasodilatadores como hidralacina, dihidralacina
y minoxidil.
Por otro lado, el desarrollo de nuevos
tratamientos antihipertensores pasa, naturalmente, por el
descubrimiento de nuevas moléculas (cf. Singh et al,
Drugs, 58 (4): 579-87 (oct. 1999);
Mancia et al., Curr. Opin. Cardiol., 14(5):
375-80 (sept. 1999); Cases, Drug new
Perspect., 12(6) 372-377 (1999)). Entre
las nuevas familias de moléculas destinadas al tratamiento de la
hipertensión se pueden citar, especialmente:
- los inhibidores de vasopeptidasa; y
- los antagonistas de la endotelina.
Más recientemente, se han identificado variantes
alélicas de los genes que codifican para el angiotensinógeno, el
receptor \beta2-adrenérgico y la subunidad
\beta3 de la proteína G. (Luft, F.C., Journal of
hypertension, 16, 1871-1878, (1998)). Además,
los resultados de Anand-Srivastava (Mol. Cell.
Biochem., 175, 163-170, (1996)) sugieren
que el aumento de la expresión de las proteínas Gi
\alpha-2 y Gi \alpha-3 en el
corazón y la aorta que precede al desarrollo del aumento de la
presión arterial en la rata SHR (siglas del inglés Spontaneously
Hypertensive Rat, o rata espontáneamente hipertensa) puede ser uno
de los factores causantes de la hipertensión. Asimismo, las
subunidades \beta\gamma de la proteína G parecen estar
implicadas en el control de la restenosis y la proliferación de las
células de músculos lisos vasculares (Iaccarino et al.,
Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 96,
3945-3950, (1999)). El bloqueo por un péptido
\betaARKct de estas subunidades previene la proliferación. Por
otra parte, un inhibidor de la proteína Gi, la toxina pertúsica, es
capaz de hacer bajar la presión arterial de la rata SHR mediante una
inyección intravenosa. Esta disminución de tensión se observa
durante dos semanas y parece más marcada en la rata hipertensa que
en la rata de tensión normal (Kost et al., Clinical
and
Experimental Pharmacology and Physiology, 26, 449-455, (1999)). De la misma forma, el tono renal vascular en la rata SHR es modificado por la toxina pertúsica, con un aumento del flujo renal vascular y una disminución de la resistencia renal vascular.
Experimental Pharmacology and Physiology, 26, 449-455, (1999)). De la misma forma, el tono renal vascular en la rata SHR es modificado por la toxina pertúsica, con un aumento del flujo renal vascular y una disminución de la resistencia renal vascular.
El conjunto de estos trabajos recientes sugiere
que la proteína G heterotrimérica puede representar un blanco u
objetivo terapéutico para el control de la hipertensión mediante el
desarrollo de productos que apunten y se dirijan específicamente a
esta señal de transducción. Las proteínas G participan en la
transmisión de señales desde el exterior de la célula gracias a su
interacción con los receptores de siete dominios transmembranarios
hacia el interior, por intermedio de diferentes efectores, entre los
que se incluyen la adenilato ciclasa, la fosfolipasa C o incluso los
canales iónicos (cf. Gilman, A.G., Biosci. Rep., 15,
65-97 (1995)).
La solicitante ha descrito además inhibidores
específicos de la transducción de la señal por las proteínas G
heterotriméricas en los documentos de las solicitudes de patente PCT
WO 00/02558 (la cual describe el empleo de compuestos con la fórmula
general (I) que va más adelante en el texto, ya conocidos como
inhibidores de farnesiltransferasas (cf. WO 97/30053), en tanto que
inhibidores de la transducción de las señales de las proteínas G
heterotriméricas) y WO 00/02881.
Cuando se alcanza el límite de eficacia de la
monoterapia, se busca el descubrimiento de asociaciones eficaces
entre diferentes clases terapéuticas, para combinar el efecto de
cada clase, y combatir mejor una hipertensión de origen
multifactorial. Por ejemplo, una asociación que utiliza
betabloqueantes y antagonistas del calcio es eficaz en el 80 a 85%
de los casos. Esta asociación permite reducir las dosis, respecto de
las dosis utilizadas en monoterapias.
La solicitante muestra en la presente solicitud
que la asociación de un inhibidor de proteína G con otro agente
antihipertensor, preferentemente un agente antihipertensor de otra
clase, permite reducir la hipertensión de manera más eficaz. Un
producto según la invención ofrece la ventaja de poder utilizar
dosis menos elevadas de los agentes antihipertensores escogidos, lo
que tiene por efecto principal disminuir los efectos secundarios del
tratamiento mientras se obtiene un beneficio terapéutico
equivalente.
Por tanto, la invención tiene por objeto un
producto que comprende al menos un inhibidor de la transducción de
las señales de las proteínas G heterotriméricas en asociación con al
menos un agente antihipertensor, preferentemente un agente
antihipertensor de otra clase, siendo escogido preferentemente dicho
agente antihipertensor entre los del grupo compuesto por los
inhibidores de los canales cálcicos y los inhibidores de la enzima
de conversión para una utilización terapéutica simultánea, separada
o diferida en el tiempo, en el tratamiento de la hipertensión
arterial.
Preferentemente, un producto según la invención
es un Producto que comprende al menos un compuesto que responde a la
fórmula general (I)
que corresponde a las subfórmulas
(I_{A}) o
(I_{B}):
en las
cuales:
X representa R_{12} e Y representa R_{8},
donde X e Y completan un ciclo de seis eslabones, representando el
conjunto X-Y el radical
-CH(R_{8})-CH(R_{9})-;
R_{1} representa H, un radical alquilo o
alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{2} y R_{3} representan,
independientemente, H o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono;
R_{4} representa H_{2} u O;
R_{5} representa H, o uno de los radicales
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo que tiene
hasta 6 átomos de carbono; alquinilo que tiene hasta 6 átomos de
carbono; cicloalquilo; cicloalquilalquilo cuyo radical alquilo tiene
de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; arilalquilo cuyo radical alquilo
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; heterociclo o heterocicloalquilo
cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo
estar sustituidos estos radicales llegado el caso por radicales
escogidos en el grupo compuesto por: un radical alquilo que tiene de
1 a 6 átomos de carbono; -O-R_{10};
-S(O)_{m}R_{10} (donde m representa 0, 1, 2);
-N(R_{10})(R_{11});
-N-C(O)-R_{10};
-NH-(SO_{2})-R_{10};
-CO_{2}-R_{10};-C(O)-N(R_{10})(R_{11})
y -(SO_{2})-N(R_{10})(R_{11}).
R_{6} y R_{7} representan,
independientemente, H, un radical
-C(O)-NH-CHR_{13}-CO_{2}R_{14},
o uno de los radicales alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono; arilo; arilalquilo cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6
átomos de carbono; heterociclo o heterociclo alquilo cuyo radical
alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo estar sustituidos
estos radicales llegado el caso por radicales escogidos en el grupo
compuesto por radicales: OH; alquilo o alcoxi que tienen de 1 a 6
átomos de carbono; N(R_{10})(R_{11}); COOH;
CON(R_{10})(R_{11}) y halo; o R_{6} y R_{7} forman
juntos un radical arilo o un heterociclo;
R_{8} y R_{9} representan,
independientemente: H, o uno de los radicales alquilo que tienen de
1 a 6 átomos de carbono; arilo; arilalquilo cuyo radical alquilo
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; heterociclo o heterociclo alquilo
cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo
estar sustituidos estos radicales llegado el caso por radicales
escogidos en el grupo compuesto por: radicales OH; alquilo o alcoxi
que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; N(R_{10})(R_{11});
COOH; CON(R_{10})(R_{11}) y halo; o R_{8} y R_{9}
forman juntos un radical arilo o un heterociclo;
R_{10} y R_{11} representan,
independientemente: H, un radical arilo o heterocilo, o un radical
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; arilalquilo o
heterocicloalquilo cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
R_{12} representa NR_{9}, S u O;
R_{13} representa un radical alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido, en su caso, por un radical
escogido entre: los radicales alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono, -O-R_{10};
-S(O)_{m}R_{10} (donde m representa 0, 1, 2) y
-N(R_{10})(R_{11});
R_{14} representa H o un radical alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
pudiendo el compuesto de fórmula
general (I), llegado el caso, presentarse también en forma de dímero
de un disulfuro; o una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula general (I) o, llegado el caso, de su
dímero;
y al menos otro agente
antihipertensor escogido en el grupo constituido por: inhibidores de
los canales cálcicos; inhibidores de la enzima de conversión;
diuréticos tiazídicos y emparentados; diuréticos del asa; diuréticos
ahorradores de potasio; antialdosteronas; betabloqueantes;
antagonistas de los receptores de la angiotensina; antihipertensores
centrales; alfa-bloqueantes y vasodilatadores;
inhibidores de vasopeptidasa y antagonistas de la endotelina; para
una utilización terapeútica simultánea, separada o diferida en el
tiempo, en el tratamiento de la hipertensión
arterial.
arterial.
Por radical alquilo inferior se entiende un
radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, y, especialmente, los radicales metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y
ter-butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo,
isohexilo. Por radical heterociclo, se entiende un radical
constituido por uno o varios ciclos y que incluye al menos un
heteroátomo (O, N o S). Por radical arilo, se entiende un sistema
aromático carbocíclico mono o policíclico que comprende al menos un
ciclo aromático (y, en particular, el radical fenilo que se puede
escribir de forma abreviada Ph). Por radical arilalquilo,
heterocicloalquilo, alquiltio o alcoxi inferior, se entienden los
radicales cuyo radical alquilo tiene el significado explicado
previamente en el texto.
Preferentemente, los compuestos de fórmula
general (I) serán tales que:
X e Y completan un ciclo de seis eslabones,
representando el conjunto X-Y el radical
-CH(R_{8})-CH(R_{9})-;
R_{1} representa un radical alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{2} y R_{3} representan H;
R_{4} representa O;
R_{5} representa H, o uno de los radicales
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilsulfonilalquilo cuyo radical alquilo tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxialquilo cuyo radical alquilo
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo estar sustituidos estos
radicales llegado el caso por radicales escogidos en el grupo
compuesto por: un radical alquilo inferior o
-O-R_{10};
R_{6} y R_{7} representan,
independientemente, H, o un radical arilo sustituido llegado el caso
por radicales escogidos en el grupo compuesto por: radicales OH,
alquilo o alcoxi inferior;
R_{8} y R_{9} representan H;
y R_{10} y R_{11} representan,
independientemente, H o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono.
En particular, para la invención se prefieren los
compuestos de fórmula general (I) siguientes:
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-butil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(1-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina];
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina];
disulfuro de
bis-1,1'-7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil-(2-(1-naftil)-8-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazin-7-ilo;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenilmetoxi)metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(1-fenilmetoxi)etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
o su forma dimérica;
y
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenilsulfoniletil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de
estos últimos.
En lo que se refiere al agente antihipertensor
asociado al inhibidor de la transducción de las señales de las
proteínas G heterotriméricas, si bien se prefieren los inhibidores
de los canales cálcicos y los inhibidores de la enzima de
conversión, y en concreto el verapamilo y el captoprilo, se pueden
usar también muchos otros agentes antihipertensores según la
invención, como diuréticos tiazídicos y emparentados, diuréticos del
asa, diuréticos ahorradores de potasio, antialdosteronas,
betabloqueantes, antagonistas de los receptores de la angiotensina,
antihipertensores, alfabloqueantes y vasodilatadores, inhibidores de
vasopeptidasa y antagonistas de la endotelina.
Según una variante de la invención especialmente
preferida, el inhibidor de la transducción de las señales de las
proteínas G heterotriméricas que entra en la composición de un
producto según la invención se escogerá entre los compuestos
siguientes:
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
y
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
y sales farmacéuticamente aceptables de estos
últimos.
Siempre según una variante de la invención
especialmente preferida, los agentes antihipertensores asociados a
dichos inhibidores de la transducción de las señales de las
proteínas G heterotriméricas se escogerán en el grupo compuesto
por:
- -
- antagonistas de los canales cálcicos, y, en especial, el verapamilo;
- -
- inhibidores de la enzima de conversión y, en especial, el captoprilo.
y sales farmacéuticamente aceptables de estos
últimos.
Opcionalmente, se podrá asociar a un producto
según la invención un segundo agente antihipertensor, distinto del
inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G
heterotriméricas y del agente antihipertensor asociado ya a él.
Dicho agente antihipertensor se podrá escoger entre aquellos ya
citados en la presente solicitud. En especial, se prefieren los
productos que asocian:
- -
- un inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas, un diurético del asa y un diurético hiperkalemiante;
- -
- un inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas, un diurético tiazídico o emparentado y un diurético hiperkalemiante;
- -
- un inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas, un inhibidor de la enzima de conversión y un diurético tiazídico;
- -
- un inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas, un antagonista de los receptores de la angiotensina II y un diurético tiazídico;
- -
- un inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas, un betabloqueante y un diurético;
- -
- un inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas, un betabloqueante y un antagonista del canal cálcico;
- -
- un inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas, un betabloqueante y un vasodilatador.
La invención tiene también por objeto una
composición farmacéutica que comprende un producto según la
invención, con, eventualmente, uno o varios excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de la invención pueden estar en forma de sólidos, por
ejemplo, polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas de gel, liposomas o
supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por
ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares,
lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona y cera.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de la invención pueden presentarse también en forma
líquida, por ejemplo disoluciones, emulsiones, suspensiones y
jarabes. Los soportes líquidos adecuados pueden ser, por ejemplo,
agua, disolventes orgánicos como glicerol o glicoles, incluso sus
mezclas, en diversas proporciones, en agua.
La administración de un medicamento según la
invención se podrá hacer por vía tópica, oral, parenteral, por
inyección (intramuscular, subcutánea, intravenosa, etc), etc. Por
supuesto, la vía de administración dependerá del tipo de enfermedad
a tratar.
La dosis de un producto según la invención, a
prever para el tratamiento de las enfermedades o trastornos
mencionados anteriormente en el texto, varía según el modo de
administración, la edad y el peso corporal del sujeto a tratar, así
como del estado de este último y, en definitiva, será decidida por
el médico o el veterinario que lo trata. Una cantidad tal,
determinada por el médico o el veterinario que trata al paciente, se
denominará en este texto "cantidad terapéuticamente
eficaz".
Se podrán prever especialmente las siguientes
dosis de administración (diarias, salvo indicación en contrario)
para los distintos compuestos que entran en la composición de un
producto según la invención:
- -
- compuesto de fórmula general (I): de 0,1 a 100 mg/kg por vía intravenosa; y 50 a 1000 mg por vía oral por día en varias tomas;
- -
- verapamilo: 50 a 500 mg por vía oral por día en varias tomas;
- -
- captoprilo: 50 a 500 mg por vía oral por día en varias tomas.
Para los otros compuestos que entran en la
composición de los productos según la invención, las dosis de
administración diarias serán fijadas por el médico o el veterinario
que trata al paciente en el límite de las dosis de estos compuestos
administradas habitualmente para el tratamiento de la hipertensión
arterial, que se podrán encontrar especialmente en una obra de
referencia (como, por ejemplo, el diccionario VIDAL®, la
Rote Liste® o el Physician's Desk Reference®).
A menos que se definan de otra manera, todos los
términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo
significado que el que comprende normalmente un especialista común
del campo de la técnica al que pertenece esta invención. Asimismo,
todas las publicaciones, solicitudes de patentes, documentos de
patentes y cualesquiera otras referencias mencionadas en este texto
se incorporan al mismo como referencias.
Los ejemplos siguientes se presentan para
ilustrar los procedimientos descritos previamente y no deben
considerarse, en ningún caso, como un límite al alcance de la
invención.
- A)
- Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar según métodos análogos a los descritos en el documento de la solicitud de patente PCT WO 97/30053.
- B)
- La preparación de ciertos compuestos concretos de fórmula general (I), no descritos en la solicitud PCT WO 97/30053, se describe en el documento de la solicitud PCT WO 00/02881.
A fin de ilustrar la utilidad de la invención, se
estudiará el efecto sobre la tensión arterial de ratas
espontáneamente hipertensas de un tratamiento con
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(designada a continuación como compuesto 2, descrito en el documento
de la solicitud WO 00/02881), en asociación con agentes
antihipertensores de dos clases distintas, a saber, inhibidores de
la enzima de conversión (captoprilo) e inhibidores de los canales
cálcicos (verapamilo).
Se anestesian ratas macho SHR de 13/14 semanas
(Charles River France) con la ayuda de pentobarbital (Sanofi) (60
mg/kg/IP). Se cateteriza una carótida para la medida de la presión
arterial y de la frecuencia cardíaca (captadores de presión y
fisiógrafo Gould, programa de adquisición de datos Buxco versión
1.5.7 y programa de análisis Analyst versión 1.35 (EMKA)). Se
cateterizará una yugular para la inyección del antihipertensor;
luego les será inyectado el compuesto 2 en la vena del pene. Tras un
periodo de estabilización de 10 minutos, se administran el producto
sólo o los dos a la vez y se sigue su efecto durante 20 minutos.
Con el fin de poder administrarlos, la
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina,
el verapamilo (Sigma, USA) y el captoprilo (Sigma, USA), se
solubilizan en una disolución acuosa de NaCl al 0,9%.
Se constituyen los grupos siguientes (de 4 a 6
animales):
- -
- compuesto 2 (1 mg/kg);
- -
- captoprilo (1 mg/kg);
- -
- verapamilo (0,1 y 0,3 mg/kg);
- -
- captoprilo (1 mg/kg) + compuesto 2 (1 mg/kg);
- -
- verapamilo (0,1 y 0,3 mg/kg) o compuesto 2 (1 mg/kg).
Las ratas espontáneamente hipertensas
anestesiadas presentan una tensión arterial media que varía entre
165 y 190 mm. (cf. Figuras 1, 2 y 3).
Los tratamientos con una inyección intravenosa
única del inhibidor de los canales cálcicos verapamilo (0,1 o 0,3
mg/kg), o del inhibidor de la enzima de conversión captoprilo (1
mg/kg) o del inhibidor de la proteína G heterotrimérica (1 mg/kg)
ocasionan una disminución inmediata (en menos de 2 minutos) de la
presión arterial, con un retorno a los valores iniciales tras 20
minutos después de las inyecciones hechas a tiempo 0 (Figura 1).
Además, las frecuencias cardíacas medidas en
estas ratas SHR anestesiadas antes de la inyección se sitúan entre
328 y 371 pulsaciones por minuto. Las frecuencias cardíacas medidas
en estas ratas SHR tratadas con los mismos productos, representadas
en la figura 2, son modificadas muy poco por estos diferentes
tratamientos. El captoprilo no modifica en absoluto la frecuencia,
mientras que el verapamilo (0,1 y 0,3 mg/kg) o el inhibidor de
proteína G (1 mg/kg) inducen una disminución, con una diferencia
(delta) máxima de 32, 56 y 44, respectivamente.
La asociación de varios antihipertensores se
prescribe frecuentemente para obtener una estabilización de la
tensión arterial.
La asociación entre un inhibidor de la proteína G
y otras dos clases terapéuticas se ilustra a continuación.
La Figura 3 muestra que la asociación
"inhibidor de proteína G + captoprilo" induce una disminución
de la presión arterial en la rata SHR superior a la actividad de los
dos productos solos.
Por el contrario, la Figura 4 muestra que la
asociación inhibidor de proteína G + captoprilo no induce una
disminución de la frecuencia cardiaca en la rata SHR superior a la
actividad de los dos productos solos.
La figura 5 muestra que la asociación
"inhibidor de proteína G + verapamilo" induce una disminución
de la presión arterial en la rata SHR superior a la actividad de los
dos productos solos. La asociación "inhibidor de proteína G +
verapamilo a la dosis 0,1 mg/kg" da un perfil similar a la acción
del verapamilo solo, pero a una dosis 3 veces superior, es decir,
0,3 mg/kg (Figura 5).
Por el contrario, los resultados ilustrados en la
Figura 6 y en la tabla que va a continuación, muestran que la
asociación "inhibidor de proteína G + verapamilo" no induce una
disminución de la frecuencia cardiaca en la rata SHR superior a la
actividad de los dos productos solos.
| Producto | Dosis (mg/kg) | Diferencia de frecuencia (\Delta) |
| Compuesto 2 | 1 | 44 |
| Captoprilo | 1 | 1 |
| Verapamilo | 0,1 | 28 |
| Verapamilo | 0,3 | 56 |
| Compuesto 2 + captoprilo | 1 y 1 | 25 |
| Compuesto 2 + verapamilo | 1 y 0,1 | 54 |
| Compuesto 2 + verapamilo | 1 y 0,3 | 52 |
Claims (17)
1. Producto que comprende al menos un compuesto
que responde a la fórmula general (I)
que corresponde a las subfórmulas
(I_{A}) o
(I_{B}):
en las
cuales:
X representa R_{12} e Y representa R_{8},
donde X e Y completan un ciclo de seis eslabones, representando el
conjunto X-Y el radical
-CH(R_{8})-CH(R_{9})-;
R_{1} representa H, un radical alquilo o
alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{2} y R_{3} representan,
independientemente, H o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono;
R_{4} representa H_{2} u O;
R_{5} representa H, o uno de los radicales
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo que tiene
hasta 6 átomos de carbono; alquinilo que tiene hasta 6 átomos de
carbono; cicloalquilo; cicloalquilalquilo cuyo radical alquilo tiene
de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; arilalquilo cuyo radical alquilo
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; heterociclo o heterocicloalquilo
cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo
estar sustituidos estos radicales llegado el caso por radicales
escogidos en el grupo compuesto por: un radical alquilo que tiene de
1 a 6 átomos de carbono; -O-R_{10};
-S(O)_{m}R_{10} (donde m representa 0, 1, 2);
-N(R_{10})(R_{11});
-N-C(O)-R_{10};
-NH-(SO_{2})-R_{10};
-CO_{2}-R_{10};-C(O)-N(R_{10})(R_{11})
y -(SO_{2})-N(R_{10})(R_{11}).
R_{6} y R_{7} representan,
independientemente, H, un radical
-C(O)-NH-CHR_{13}-CO_{2}R_{14},
o uno de los radicales alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono; arilo; arilalquilo cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6
átomos de carbono; heterociclo o heterociclo alquilo cuyo radical
alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo estar sustituidos
estos radicales llegado el caso por radicales escogidos en el grupo
compuesto por radicales: OH; alquilo o alcoxi que tienen de 1 a 6
átomos de carbono; N(R_{10})(R_{11}); COOH;
CON(R_{10})(R_{11}) y halo; o R_{6} y R_{7} forman
juntos un radical arilo o un heterociclo;
R_{8} y R_{9} representan,
independientemente: H, o uno de los radicales alquilo que tienen de
1 a 6 átomos de carbono; arilo; arilalquilo cuyo radical alquilo
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; heterociclo o heterociclo alquilo
cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo
estar sustituidos estos radicales llegado el caso por radicales
escogidos en el grupo compuesto por: radicales OH; alquilo o alcoxi
que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; N(R_{10})(R_{11});
COOH; CON(R_{10})(R_{11}) y halo; o R_{8} y R_{9}
forman juntos un radical arilo o un heterociclo;
R_{10} y R_{11} representan,
independientemente: H, un radical arilo o heterocilo, o un radical
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; arilalquilo o
heterocicloalquilo cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
R_{12} representa NR_{9}, S u O;
R_{13} representa un radical alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido, en su caso, por un radical
escogido entre: los radicales alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono, -O-R_{10};
-S(O)_{m}R_{10} (donde m representa 0, 1, 2) y
-N(R_{10})(R_{11});
R_{14} representa H o un radical alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
pudiendo el compuesto de fórmula
general (I), llegado el caso, presentarse también en forma de dímero
de un disulfuro; o una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula general (I) o, llegado el caso, de su
dímero;
y al menos otro agente
antihipertensor escogido en el grupo constituido por: inhibidores de
los canales cálcicos; inhibidores de la enzima de conversión;
diuréticos tiazídicos y emparentados; diuréticos del asa; diuréticos
ahorradores de potasio; antialdosteronas; betabloqueantes;
antagonistas de los receptores de la angiotensina; antihipertensores
centrales; alfa-bloqueantes y vasodilatadores;
inhibidores de vasopeptidasa y antagonistas de la endotelina; para
una utilización terapeútica simultánea, separada o diferida en el
tiempo, en el tratamiento de la hipertensión
arterial.
2. Producto según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I) es
tal que:
X e Y completan un ciclo de seis eslabones,
representando el conjunto X-Y el radical
-CH(R_{8})-CH(R_{9})-;
R_{1} representa un radical alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{2} y R_{3} representan H;
R_{4} representa O;
R_{5} representa H, o uno de los radicales
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilsulfonilalquilo cuyo radical alquilo tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxialquilo cuyo radical alquilo
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo estar sustituidos estos
radicales llegado el caso por radicales escogidos en el grupo
compuesto por: un radical alquilo inferior o
-O-R_{10};
R_{6} y R_{7} representan,
independientemente, H, o un radical arilo sustituido llegado el caso
por radicales escogidos en el grupo compuesto por: radicales OH,
alquilo o alcoxi inferior;
R_{8} y R_{9} representan H;
y R_{10} y R_{11} representan,
independientemente, H o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono.
3. Producto según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I) es
uno de los compuestos siguientes:
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-butil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(1-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina];
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina];
disulfuro de
bis-1,1'-7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil-(2-(1-naftil)-8-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazin-7-ilo;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenilmetoxi)metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(1-fenilmetoxi)etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
o su forma dimérica;
y
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenilsulfoniletil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de
estos últimos.
4. Producto según la reivindicación 3,
caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I) es
la
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]pirazina
o una sal farmacéuticamente aceptable de esta última.
5. Producto según una de las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque el agente antihipertensor asociado al
inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G
heterotriméricas es un inhibidor de canales cálcicos.
6. Producto según la reivindicación 5,
caracterizado porque el agente antihipertensor asociado al
inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G
heterotriméricas es el verapamilo.
7. Producto según una de las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque el agente antihipertensor asociado al
inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G
heterotriméricas es un inhibidor de la enzima de conversión.
8. Producto según la reivindicación 7,
caracterizado porque el agente antihipertensor asociado al
inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G
heterotriméricas es el captoprilo.
9. Producto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende
además un segundo agente antihipertensor, siendo éste distinto del
compuesto de fórmula general (I) y del agente antihipertensor ya
asociado a él.
10. Producto según la reivindicación 9,
caracterizado porque el primer agente antihipertensor
asociado al compuesto de fórmula general (I) es un diurético del asa
y el segundo un diurético hiperkalemiante.
11. Producto según la reivindicación 9,
caracterizado porque el primer agente antihipertensor
asociado al compuesto de fórmula general (I) es un diurético
tiazídico o emparentado y el segundo un diurético
hiperkalemiante.
12. Producto según la reivindicación 9,
caracterizado porque el primer agente antihipertensor
asociado al compuesto de fórmula general (I) es un inhibidor de la
enzima de conversión y el segundo un diurético tiazídico.
13. Producto según la reivindicación 9,
caracterizado porque el primer agente antihipertensor
asociado al compuesto de fórmula general (I) es un antagonista de
los receptores de la angiotensina II y el segundo un diurético
tiazídico.
14. Producto según la reivindicación 9,
caracterizado porque el primer agente antihipertensor
asociado al compuesto de fórmula general (I) es un betabloqueante y
el segundo un diurético.
15. Producto según la reivindicación 9,
caracterizado porque el primer agente antihipertensor
asociado al compuesto de fórmula general (I) es un betabloqueante y
el segundo un antagonista del canal cálcico.
16. Producto según la reivindicación 9,
caracterizado porque el primer agente antihipertensor
asociado al inhibidor de la transducción de las señales de las
proteínas G heterotriméricas es un betabloqueante y el segundo un
vasodilatador.
17. Composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de fórmula general (I), tal como se ha definido
en la reivindicación 1, y al menos otro agente antihipertensor
escogido entre el grupo constituido por: inhibidores de los canales
cálcicos; inhibidores de la enzima de conversión; diuréticos
tiazídicos y emparentados; diuréticos del asa; diuréticos
ahorradores de potasio; antialdosteronas; betabloqueantes;
antagonistas de los receptores de la angiotensina;
antihipertensores; alfabloqueantes y vasodilatadores; inhibidores de
vasopeptidasa y antagonistas de la endotelina, con, llegado el caso,
uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0000105 | 2000-01-06 | ||
| FR0000105A FR2803525B1 (fr) | 2000-01-06 | 2000-01-06 | Inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques associe a un agent anti-hypertenseur dans le traitement de l'hypertension arterielle |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2247060T3 true ES2247060T3 (es) | 2006-03-01 |
Family
ID=8845646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01903871T Expired - Lifetime ES2247060T3 (es) | 2000-01-06 | 2001-01-05 | Producto que comprende un inhibidor de la transduccion de las señales de las proteinas g heterotrimericas en asociacion con un agente antihipertensor para una utilizacion terapeutica en el tratamiento de la hipertension arterial. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6846822B2 (es) |
| EP (1) | EP1248651B1 (es) |
| JP (1) | JP2003520787A (es) |
| AT (1) | ATE302026T1 (es) |
| AU (1) | AU3183801A (es) |
| CA (1) | CA2395955A1 (es) |
| DE (1) | DE60112719T2 (es) |
| DK (1) | DK1248651T3 (es) |
| ES (1) | ES2247060T3 (es) |
| FR (1) | FR2803525B1 (es) |
| WO (1) | WO2001049322A1 (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2803525B1 (fr) * | 2000-01-06 | 2002-05-03 | Sod Conseils Rech Applic | Inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques associe a un agent anti-hypertenseur dans le traitement de l'hypertension arterielle |
| WO2005118166A2 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
| FR2879460B1 (fr) * | 2004-12-17 | 2007-02-23 | Sod Conseils Rech Applic | Associations anti-douleur comprenant un derive de dihydroimidazopyrazine |
| EP1928237A4 (en) | 2005-09-02 | 2011-03-09 | Abbott Lab | NEW HETEROCYCLES BASED ON IMIDAZO |
| UY32776A (es) | 2009-07-09 | 2011-02-28 | Irm Llc | Compuestos de imidazopirazinas sustituidas para el tratamiento de enfermedades parasitarias,composiciones farmacéuticas que los contienen y aplicación. |
| FR3002453B1 (fr) * | 2013-02-28 | 2015-08-07 | Univ Bordeaux Segalen | Nouvelles combinaisons comprenant un extrait polyphenolique de marc de raisin avec un antihypertenseur et leurs utilisations |
| CN110691597A (zh) | 2017-04-24 | 2020-01-14 | 诺华股份有限公司 | 2-氨基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基氨基)-8,8-二甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮及其组合的治疗方案 |
| CN112480122B (zh) * | 2020-11-24 | 2022-03-22 | 中山大学 | 一种四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物、组合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6673927B2 (en) * | 1996-02-16 | 2004-01-06 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Farnesyl transferase inhibitors |
| DE19637518A1 (de) * | 1996-09-13 | 1998-04-09 | Winfried Siffert | PTX-sensitive G-Proteine, ihre Herstellung und Verwendung |
| GT199800126A (es) * | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
| FR2803525B1 (fr) * | 2000-01-06 | 2002-05-03 | Sod Conseils Rech Applic | Inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques associe a un agent anti-hypertenseur dans le traitement de l'hypertension arterielle |
-
2000
- 2000-01-06 FR FR0000105A patent/FR2803525B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-05 EP EP01903871A patent/EP1248651B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-05 DK DK01903871T patent/DK1248651T3/da active
- 2001-01-05 DE DE60112719T patent/DE60112719T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-05 JP JP2001549688A patent/JP2003520787A/ja active Pending
- 2001-01-05 AT AT01903871T patent/ATE302026T1/de active
- 2001-01-05 WO PCT/FR2001/000027 patent/WO2001049322A1/fr not_active Ceased
- 2001-01-05 AU AU31838/01A patent/AU3183801A/en not_active Abandoned
- 2001-01-05 US US10/169,656 patent/US6846822B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-05 ES ES01903871T patent/ES2247060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-05 CA CA002395955A patent/CA2395955A1/fr not_active Abandoned
-
2004
- 2004-12-13 US US11/010,727 patent/US7132553B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2395955A1 (fr) | 2001-07-12 |
| FR2803525B1 (fr) | 2002-05-03 |
| US7132553B2 (en) | 2006-11-07 |
| JP2003520787A (ja) | 2003-07-08 |
| US20050171113A1 (en) | 2005-08-04 |
| EP1248651B1 (fr) | 2005-08-17 |
| DK1248651T3 (da) | 2006-01-02 |
| AU3183801A (en) | 2001-07-16 |
| DE60112719D1 (de) | 2005-09-22 |
| FR2803525A1 (fr) | 2001-07-13 |
| US20030004168A1 (en) | 2003-01-02 |
| WO2001049322A1 (fr) | 2001-07-12 |
| ATE302026T1 (de) | 2005-09-15 |
| EP1248651A1 (fr) | 2002-10-16 |
| US6846822B2 (en) | 2005-01-25 |
| DE60112719T2 (de) | 2006-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2260906T3 (es) | Tratamiento de hipertension iatrogenica y relacionada con la edad con derivados de vitamina b6 y composiciones farmaceuticas utiles en el mismo. | |
| ES2627944T3 (es) | Composiciones y métodos de tratamiento de hipertensión pulmonar | |
| ES2247716T3 (es) | Promotores de la neovascularizacion y potenciadores de la neovascularizacion. | |
| ES2425482T3 (es) | Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de enfermedades sistémicas en gatos | |
| EP4355334A1 (en) | Use of atr inhibitors in combination with parp inhibitors for treating cancer | |
| US20080188497A1 (en) | Dipyridamole, Acetylsalicylic Acid, and Angiotensin II Antagonist Pharmaceutical Compositions | |
| RU2334517C2 (ru) | Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, и противоопухолевое средство | |
| KR20060004959A (ko) | 신장 기능 저하를 갖는 개별 대상자의 이뇨 작용 개선 방법 | |
| CA2587026A1 (en) | Use of dipyridamole in combination with antithrombotics for treatment and prevention of thromboembolic diseases | |
| US7132553B2 (en) | Product comprising an inhibitor of the transduction of heterotrimeric G protein signals combined with an anti-hypertensive agent for therapeutic use in the treatment of arterial hypertension | |
| CA2566081A1 (en) | Use of dipyridamole for treatment of resistance to platelet inhibitors | |
| ES3024479T3 (en) | Managing nephrogenic diabetes insipidus | |
| KR20120104574A (ko) | 티보자닙과 템시롤리무스의 조합물 | |
| ES2289305T3 (es) | Medicamento para el tratamiento del "sindrome de la respuesta inflamatoria sistemica". | |
| WO2025181153A1 (en) | Use of atr inhibitors in combination with pi3k alpha inhibitors | |
| WO2007020509A1 (en) | Combination of methylol transfer agents with tumour-inhibiting proteins or peptides and the use thereof for the treatment of cancer or tumor growth | |
| JP2008533109A (ja) | 利尿を促進するための複合治療 | |
| US20060258736A1 (en) | Dosing regimen | |
| JP2005060359A (ja) | 血管系病態の治療及び予防のためのジピリダモール、アセチルサリチル酸及びアンギオテンシンｉｉ拮抗薬の使用 | |
| CY1112686T1 (el) | Χρηση l-καρνιτινης για τη θεραπεια καρδιαγγειακων νοσηματων | |
| WO2007074170A3 (en) | Compositions and methods for the treatment and prevention of disease | |
| BR0316192A (pt) | Método e composições para o tratamento da ansiedade | |
| HK1089941A (en) | Use of dipyridamole in combination with acetylsalicylic acid and an angiotensin ii antagonist for stroke prevention | |
| JP2010222347A (ja) | Ｐｄｅ５阻害剤及びカルニチンを含有する医薬組成物 | |
| WO2014119989A2 (es) | Composición farmacéutica con un antagonista de los receptores de la angiotesina ii y un bloqueador de los canales de calcio para el tratamiento de la hipertensión arterial |