ES2216933T3 - Nuevos derivados de a-500359. - Google Patents

Nuevos derivados de a-500359.

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ES2216933T3
ES2216933T3 ES00953494T ES00953494T ES2216933T3 ES 2216933 T3 ES2216933 T3 ES 2216933T3 ES 00953494 T ES00953494 T ES 00953494T ES 00953494 T ES00953494 T ES 00953494T ES 2216933 T3 ES2216933 T3 ES 2216933T3
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substituents
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Hitoshi Sankyo Company Limited HOTODA
Masakatsu Sankyo Company Limited KANEKO
Masatoshi Sankyo Company Limited INUKAI
Yasunori Sankyo Company Limited MURAMATSU
Yukio Sankyo Company Limited UTSUI
Satoshi Sankyo Company Limited OHYA
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (en donde X1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula ­N(R4)­ (en el que R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 ­ C3, o R4, junto con R1 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica de 3­ a 7­ miembros que puede tener un átomo de oxígeno o de azufre en el anillo); X2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula ­N(R5)­ (en el que R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 ­ C3, o R5, junto con R2 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica de 3­ a 7­ miembros que puede tener un átomo de oxígeno o de azufre en el anillo); R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa: (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo arilo de C6 ­ C10 que puede tener uno o más sustituyentes [de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A.

Description

Nuevos derivados de A-500359.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que tienen una excelente actividad antibacteriana y derivados farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también se refiere a una composición efectiva para prevenir o tratar las infecciones bacterianas que comprende un compuesto descrito anteriormente como ingrediente activo.
La presente invención incluye además el uso de un compuesto descrito anteriormente con el fin de preparar un medicamento efectivo para prevenir o tratar las infecciones bacterianas.
La presente invención está referida a un método efectivo para prevenir o tratar las infecciones bacterianas en animales de sangre caliente que comprende la administración a los mismos de una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto descrito anteriormente.
Antecedentes de la invención
Los antibióticos de tipo \beta-lactama, los amino-glicósidos, los ácidos quinolon carboxílicos, las isoniacidas y la rifampicina se han utilizado de forma convencional en el tratamiento y la profilaxis de las infecciones bacterianas. Recientemente, una gran parte de bacterias se han hecho resistentes a estos antibióticos. Es deseable desarrollar nuevos compuestos que tienen diferentes tipos de mecanismos de acción antimicrobiana a partir de los convencionales
Por otro lado, es conocido que la capuramicina, que tiene la fórmula que se muestra a continuación, muestra una actividad anti bacilo de la acidez en ayunas sin resistencia cruzada a los medicamentos convencionales. Sin embargo, su actividad antibacteriana no es suficientemente potente para permitir su uso como un agente antibacteriano. (J. Antibiotics, 29, (8), 1047-1053 (1986)).
1
La patente JP-A-5148293 describe algunos derivados de capuramicina que poseen actividad antibacteriana.
Después de que se hayan preparado muchos compuestos por modificación química de la capuramicina, los presentes inventores han hecho estudios intensivos de sus actividades farmacológicas durante varios años. Como resultado, han encontrado que los compuestos de fórmula (I), derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos muestran una excelente actividad antibacteriana sin resistencia cruzada a los medicamentos convencionales y por consiguiente son útiles como un medicamento efectivo para prevenir y tratar infecciones bacterianas y constituyen la presente invención.
Descripción de la invención
La presente invención incluye un compuesto de fórmula (I), un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; una composición que comprende dicho compuesto como un ingrediente activo para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana; el uso de dicho compuesto con el fin de fabricar un medicamento para la prevención o el tratamiento de la infección bacteriana; y un método para el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana que comprende la administración a un animal de sangre caliente de una cantidad efectiva de dicho compuesto para tratar o prevenir la infección bacteriana:
2
en donde:
X^{1} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula -N(R^{4})- (en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1} - C_{3}, o R^{4}, junto con R^{1} y el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica de 3- a 7- miembros que puede tener un átomo de oxígeno o de azufre en el anillo);
X^{2} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula -N(R^{5})- (en el que R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1} - C_{3}, o R^{5}, junto con R^{2} y el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica de 3- a 7- miembros que puede tener un átomo de oxígeno o de azufre en el anillo);
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa:
(1) un átomo de hidrógeno;
(2) un grupo arilo de C_{6} - C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes [de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A, que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino (de modo que dicho grupo amino puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo de C_{1} - C_{6}), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1} - C_{4}, un grupo carbamoilo, un grupo alquilendioxi de C_{1} - C_{10}, un grupo aralquiloxi de C_{7} - C_{14}, un grupo alquilo de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno), un grupo alquenilo de C_{2} - C_{16}, un grupo alcoxi de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno), un grupo alquiltio de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquiltio puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno), un grupo arilazo de C_{6} - C_{10}, y un grupo heterocíclico que tiene entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno];
(3) un grupo heterocíclico que tiene entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno y que puede tener uno o más sustituyentes [de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo B, que consiste en un grupo oxo, un grupo tiooxo, un grupo imino, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino (de modo que dicho grupo amino puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo de C_{1} - C_{16}), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1} - C_{4}, un grupo carbamoilo, un grupo aralquiloxi de C_{7} - C_{14}, un grupo alquilo de C_{2} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno), un grupo alquenilo de C_{1} - C_{16}, un grupo alcoxi de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno), y un grupo alquiltio de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquiltio puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno)];
(4) un grupo alquilo de C_{1} - C_{14} que está sustituido con entre uno y tres grupos arilo de C_{6} - C_{10}, que pueden ser iguales o diferentes, y puede tener uno o más sustituyentes [de modo que dicho uno o más sustituyentes en el grupo arilo estén seleccionados entre el Grupo A];
(5) un grupo alquilo de C_{1} - C_{14} que está sustituido con entre uno y tres grupos heterocíclicos que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos tiene entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno y puede tener uno o más sustituyentes [de modo que dicho uno o más sustituyentes en el grupo heterocíclico estén seleccionados entre el Grupo B];
(6) un grupo alquilo de C_{1} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes [de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo C, que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1} - C_{4}, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxi de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno), y un grupo alquiltio de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquiltio puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno)];
(7) un grupo alquenilo de C_{2} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes [de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre los listados en (2) o (3) anteriormente o del Grupo C]; o
(8) un grupo de fórmula (a)
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[en el que n representa un número entero comprendido entre 1 y 20 y m representa 0 o 2]; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo;
con la condición que están excluidos:
un compuesto en donde X^{1} y X^{2} representan un grupo de fórmula -NH-, R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmulas (II), (III), (IV) o (V), R^{2} es un átomo de hidrógeno y R^{3} es un grupo hidroxilo; y
un compuesto en donde X^{1} es un átomo de oxígeno, X^{2} representa un grupo de fórmula -NH-, R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R^{2} es un átomo de hidrógeno y R^{3} es un grupo hidroxilo.
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En los compuestos de fórmula (I), ejemplos del "grupo alquilo de C_{1} - C_{3}" en la definición de R^{4} y R^{5} en la definición de X^{1} y X^{2} incluyen grupos alquilos tales como metilo, etilo, propilo o isopropilo, de los que el preferido es el grupo metilo.
En la definición de R^{4} y R^{5} en X^{1} y X^{2}, cuando R^{4}(o R^{5}), junto con R^{1} (o R^{2}) y el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica de 3- a 7- miembros que puede tener un átomo de oxígeno o azufre, ejemplos de dichos grupos incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. Cuando R^{4} (o R^{5}), tomado junto con R^{1} (o R^{2}) y el átomo de nitrógeno al que están unidos, forma un grupo de dicho tipo, se prefiere una amina cíclica de 5- o 6- miembros y el más preferido es el pirrolidinilo.
Preferiblemente, R^{4} en X^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1} - C_{3}, o R^{4}, junto con R^{1} y el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica de 5- o 6- miembros, de los que es más preferido un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1} - C_{3}, y es particularmente preferido un átomo de hidrógeno.
Como R^{5} en X^{2}, es más preferido un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1} - C_{3}, y es particularmente preferido un átomo de hidrógeno.
Como un grupo completo X^{1}, es preferido un grupo representado por la fórmula -N(R^{4})- y es más preferido un grupo representado por la fórmula -N(R^{4})- (en donde R^{4} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C_{1} - C_{3}, o R^{4}, junto con R^{1} y el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica de 5- o 6- miembros). Un grupo representado por la fórmula -N(R^{4})- (en donde R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1} - C_{3}) es todavía más preferido y es particularmente preferido un grupo representado por la fórmula -N(H)-.
Como un grupo completo X^{2}, es preferido un grupo representado por la fórmula -N(R^{5})- y es más preferido un grupo representado por la fórmula -N(R^{5})- (en donde R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1} - C_{3}). Es particularmente preferido un grupo representado por la fórmula -N(H)-.
En la definición de R^{1} y R^{2}, ejemplos del "grupo arilo de C_{6} - C_{10}" incluyen grupos arilo tales como fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, de los que el preferido es el fenilo.
Ejemplos del "grupo heterocíclico que tiene entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno" incluyen grupos heterocíclicos aromáticos de 5- o 6- miembros tales como furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, y grupos heterocíclicos parcial o totalmente reducidos tales como tetrahidrofurilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo y piranilo.
Los grupos heterocíclicos aromáticos de 5- o 6- miembros anteriormente mencionados y los grupos heterocíclicos parcial o totalmente reducidos pueden estar fusionados con otros grupos cíclicos tales como fenilo. Ejemplos de dichos grupos fusionados incluyen benzofuranoilo, benzotienilo, bencimidazolilo, isobenzotienilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolidinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, e isoindolinilo.
Entre estos grupos heterocíclicos, los preferidos son los grupos heterocíclicos aromáticos de 5- o 6- miembros o los grupos heterocíclicos aromáticos de 5- o 6- miembros fusionados con anillos de benceno, y los más preferidos son los grupos furilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo, tiadiazolilo o quinolinilo.
"Grupo alquilo de C_{1} - C_{22}" significa una cadena lineal o ramificada, o un grupo hidrocarbonado de C_{1} - C_{22} saturado cíclico. Ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal o ramificada incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 1-propilpentilo, 2-etilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, 3-metiloctilo, 4-metiloctilo, 5-metiloctilo, 6-metiloctilo, 1-propilhexilo, 2-etilheptilo, 6,6-dimetilheptilo, decilo, 1-metilnonilo, 3-metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3,7-dimetiloctilo, 7,7-dimetiloctilo, undecilo, 4,8-dimetilnonilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, 3,7,11-trimetildodecilo, hexadecilo, 4,8,12-trimetiltridecilo, 1-metilpentadecilo, 14-metilpentadecilo, 13,13-dimetiltetradecilo, heptadecilo, 15-metilhexadecilo, octadecilo, 1-metilheptadecilo, nonadecilo, icosilo, 3,7,11,15-tetrametilhexadecilo, henicosilo y docosilo. Ejemplos de un grupo cicloalquilo de C_{3} - C_{12} que está opcionalmente sustituido con un grupo que puede tener una cadena ramificada o es opcionalmente un anillo fusionado incluyen los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, etilciclohexilo, propilciclohexilo, butilciclohexilo, tert-butilciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclododecilo, norbornilo y adamantilo. Ejemplos de grupos cicloalquilalquilo incluyen los grupos ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexilpropilo, ciclohexilbutilo y ciclohexilhexilo. Se prefiere un grupo alquilo de C_{1} - C_{18} de cadena lineal o ramificada, o un grupo cicloalquilo de C_{5} - C_{12}.
Un "grupo alquilo de C_{1} - C_{14} que está sustituido con entre uno y tres grupos arilo de C_{6} - C_{10} que pueden ser iguales o diferentes" significa un "grupo alquilo de C_{1} - C_{14}" que está sustituido con entre uno y tres de los "grupos arilo de C_{6} - C_{10}" anteriormente mencionados.
Un "grupo alquilo de C_{1} - C_{14} que está sustituido con entre uno y tres grupo heterocíclicos que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos tiene entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno" significa un "grupo alquilo de C_{1} - C_{14} " que está sustituido con entre uno y tres de los "grupos heterocíclicos que tienen entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno" anteriormente mencionados.
Un "grupo alquenilo de C_{2} - C_{22}" significa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada o cíclica, de C_{2} - C_{22} insaturado con entre uno y tres dobles enlaces. Ejemplos de grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada incluyen los grupos etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1-metil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, heptenilo, octenilo, decenilo, dodecenilo, tetradecenilo, hexadecenilo, cis-8-heptadecenilo, cis,cis-8,11-heptadecadienilo, cis,cis,cis-8,11,14-heptadecatrienilo, cis-9-octadecenilo, cis-10-nonadecenilo y cis-12-icosenilo. Ejemplos de un grupo cicloalquenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo que puede tener una ramificación incluyen los grupos ciclopentenilo, metilciclopentenilo, ciclohexenilo, metilciclohexenilo, dimetilciclohexenilo, etilciclohexenilo, butilciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclodecenilo y ciclododecenilo. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen los grupos ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo, ciclohexeniletilo y ciclohexenilbutilo. Se prefiere un grupo alquenilo de C_{2} - C_{18} de cadena lineal o ramificada, o un grupo (cicloalquenilo de C_{5} - C_{8}) alquilo.
Ejemplos del átomo de halógeno en los Grupos A, B y C incluyen flúor, cloro, bromo o yodo, de los que los preferidos son flúor o cloro.
Ejemplos del grupo amino que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo de C_{1} - C_{16} en los Grupos A y B incluyen los grupos amino no sustituidos, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, hexilamino, octilamino, decilamino, dodecilamino, tetradecilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino y dibutilamino. Se prefiere un grupo amino que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo de C_{1} - C_{6}, es más preferido un grupo amino que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo de C_{1} - C_{3}, y es particularmente preferido un grupo amino o dimetilamino.
Ejemplos del "grupo alquilendioxi de C_{1} - C_{10}" en el Grupo A incluyen los grupos metilenedioxi, 1,1-etilenedioxi, 1,2-etilenedioxi, 1,1-propilenedioxi, 1,1-butilenedioxi, 1,1-hexilenedioxi, 1,1-octilenedioxi y 1,1-decilenedioxi.
Se prefieren los grupos alquilendioxi de C_{1} - C_{3} y el grupo metilendioxi es el particularmente preferido.
Ejemplos del "grupo alcoxicarbonilo de C_{1} - C_{4}" en los Grupos A, B y C incluyen los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, sec-butiloxicarbonilo y tert-butiloxicarbonilo, de los que los preferidos son los grupos metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
Ejemplos de los "grupos aralquiloxi de C_{7} - C_{14}" en los Grupos A y B incluyen los grupos benciloxi, 1-fenetiloxi, 2-fenetiloxi, 3-fenilpropiloxi, 2-fenilpropiloxi, 4-fenilbutiloxi, 1-naftilmetiloxi, 2-(1-naftil)etiloxi, 3-(1-naftil)propiloxi, 4-(1-naftil)butiloxi, 2-naftilmetiloxi, 2-(2-naftil)etiloxi, 3-(2- naftil)propiloxi y 4-(2-naftil)butiloxi. Los preferidos son los grupos fenilalquiloxi de C_{7} - C_{10}, y los más preferidos son los grupos benciloxi y 2-fenetiloxi.
Ejemplos del "grupo alquilo de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno" en los Grupos A y B incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tales como los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 1-propilpentilo, 2-etilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, 3-metiloctilo, 4-metiloctilo, 5-metiloctilo, 6-metiloctilo, 1-propilhexilo, 2-etilheptilo, 6,6-dimetilheptilo, decilo, 1-metilnonilo, 3-metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3,7-dimetiloctilo, 7,7-dimetiloctilo, undecilo, 4,8-dimetilnonilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, 3,7,11-trimetildodecilo, hexadecilo, 4,8,12-trimetiltridecilo, 1-metilpentadecilo, 14-metilpentadecilo, 13,13-dimetiltetradecilo y 15-metilhexadecilo; y grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que están sustituidos con átomo(s) de halógeno tales como los grupos trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, nonafluorobutilo, undecafluoropentilo, tridecafluorohexilo, 3-fluoropropilo, 4-fluorobutilo, 5-fluoropentilo, 6-fluorohexilo, clorometilo, diclorometilo, 2-cloroetilo, 3-cloropropilo, bromometilo y 2-bromoetilo. Los preferidos son los grupos alquilo de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor o cloro) y los más preferidos son los grupos alquilo de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor).
Ejemplos del "grupo alquenilo de C_{2} - C_{16}" en los Grupos A y B incluyen grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada tales como los grupos etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1-metil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, heptenilo, octenilo, decenilo, dodecenilo, tetradecenilo y hexadecenilo, de los que los preferidos son los grupos alquenilo de
C_{2} - C_{10}.
Ejemplos del "grupo alcoxi de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con átomo(s) de halógeno)" en los Grupos A, B y C incluyen grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada tales como los grupos metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, tert-butiloxi, pentiloxi, isopentiloxi, 2-metilbutiloxi, neopentiloxi, 1-etilpropiloxi, hexiloxi, isohexiloxi, 4-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 1-metilpentiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 1,1-dimetilbutiloxi, 1,2-dimetilbutiloxi, 1,3-dimetilbutiloxi, 2,3-dimetilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, heptiloxi, 1-metilhexiloxi, 2-metilhexiloxi, 3-metilhexiloxi, 4-metilhexiloxi, 5-metilhexiloxi, 1-propilbutiloxi, 4,4-dimetilpentiloxi, octiloxi, 1-metilheptiloxi, 2-metilheptiloxi, 3-metilheptiloxi, 4-metilheptiloxi, 5-metilheptiloxi, 6-metilheptiloxi, 1-propilpentiloxi, 2-etilhexiloxi, 5,5-dimetilhexiloxi, noniloxi, 3-metiloctiloxi, 4-metiloctiloxi, 5-metiloctiloxi, 6-metiloctiloxi, 1-propilhexiloxi, 2-etilheptiloxi, 6,6-dimetilheptiloxi, deciloxi, 1-metilnoniloxi, 3-metilnoniloxi, 8-metilnoniloxi, 3-etiloctiloxi, 3,7-dimetiloctiloxi, 7,7-dimetiloctiloxi, undeciloxi, 4,8-dimetilnoniloxi, dodeciloxi, trideciloxi, tetradeciloxi, pentadeciloxi, 3,7,11-trimetildodeciloxi, hexadeciloxi, 4,8,12-trimetiltrideciloxi, 1-metilpentadeciloxi, 14-metilpentadeciloxi, 13,13-dimetiltetradeciloxi y 15-metilhexadeciloxi; y grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que están sustituidos con átomo(s) de halógeno tales como los grupos trifluorometiloxi, 2-fluoroetiloxi, 2,2,2-trifluoroetiloxi, pentafluoroetiloxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetiloxi, heptafluoropropiloxi, nonafluorobutiloxi, undecafluoropentiloxi, tridecafluorohexiloxi, 3-fluoropropiloxi, 4-fluorobutiloxi, 5-fluoropentiloxi, 6-fluorohexiloxi, pentafluoroetilmetiloxi, heptafluoropropilmetiloxi, 2-(nonafluorobutil)etiloxi, 2-(tridecafluorohexil)etiloxi, 2-(heptadecafluorooctil)etiloxi, clorometiloxi, diclorometiloxi, 2-cloroetiloxi, 3-cloropropiloxi, bromometiloxi y 2-bromoetiloxi. Los preferidos son los grupos alcoxi de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor o cloro) y los más preferidos son los grupos alcoxi de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más átomos de átomos de flúor).
Ejemplos del "grupo alquiltio de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquiltio puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno)" en los Grupos A, B y C incluyen grupos alquiltio de cadena lineal o ramificada tales como los grupos metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, tert-butiltio, pentiltio, isopentiltio, 2-metilbutiltio, neopentiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, isohexiltio, 4-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 1-metilpentiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 2-etilbutiltio, heptiltio, 1-metilhexiltio, 2-metilhexiltio, 3-metilhexiltio, 4-metilhexiltio, 5-metilhexiltio, 1-propilbutiltio, 4,4-dimetilpentiltio, octiltio, 1-metilheptiltio, 2-metilheptiltio, 3-metilheptiltio, 4-metilheptiltio, 5-metilheptiltio, 6-metilheptiltio, 1-propilpentiltio, 2-etilhexiltio, 5,5-dimetilhexiltio, noniltio, 3-metiloctiltio, 4-metiloctiltio, 5-metiloctiltio, 6-metiloctiltio, 1-propilhexiltio, 2-etilheptiltio, 6,6-dimetilheptiltio, deciltio, 1-metilnoniltio, 3-metilnoniltio, 8-metilnoniltio, 3-etiloctiltio, 3,7-dimetiloctiltio, 7,7-dimetiloctiltio, undeciltio, 4,8-dimetilnoniltio, dodeciltio, trideciltio, tetradeciltio, pentadeciltio, 3,7,11-trimetildodeciltio, hexadeciltio, 4,8,12-trimetiltrideciltio, 1-metilpentadeciltio, 14-metilpentadeciltio, 13,13-dimetiltetradeciltio y 15-metilhexadeciltio; y grupos alquiltio de cadena lineal o ramificada que están sustituidos con átomo(s) de halógeno tales como los grupos trifluorometiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, pentafluoroetiltio, 1,1,2,2-tetrafluoroetiltio, heptafluoropropiltio, nonafluorobutiltio, undecafluoropentiltio, tridecafluorohexiltio, 3-fluoropropiltio, 4-fluorobutiltio, 5-fluoropentiltio, 6-fluorohexiltio, pentafluoroetilmetiltio, heptafluoropropilmetiltio, 2-(nonafluorobutil)etiltio, 2-(tridecafluorohexil)-etiltio, 2-(heptadecafluorooctil)etiltio, clorometiltio, diclorometiltio, 2-cloroetiltio, 3-cloropropiltio, bromometiltio y 2-bromoetiltio. Los preferidos son los grupos alquiltio de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquiltio puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor o cloro) y los más preferidos son los grupos alquiltio de C_{1} - C_{16} (de modo que dichos grupos alquilo pueden estar sustituidos con uno o más átomos de flúor o cloro).
Ejemplos del "grupo arilazo de C_{6} - C_{10}" en el Grupo A incluyen los grupos fenilazo, 1-naftilazo y 2-naftilazo, de los que el preferido es el fenilazo.
El "grupo heterocíclico que tiene entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno" en el Grupo A significa el mismo que el citado anteriormente. Los preferidos son los grupos hetrocíclicos de 5- o 6- miembros que tienen entre 1 - 3 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno.
El Grupo A es preferiblemente el Grupo A1, que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino (de modo que dicho grupo amino puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo de C_{1} - C_{6}), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1} - C_{4}, un grupo carbamoilo, un grupo alquilendioxi de C_{1} - C_{4}, un grupo benciloxi, un grupo alquilo de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor o cloro), un grupo alquenilo de C_{2} - C_{16}, un grupo alcoxi de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor o cloro), un grupo alquiltio de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquiltio puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor o cloro), un grupo fenilazo y un grupo heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene entre 1 - 3 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno.
El Grupo A es más preferiblemente el Grupo A2, que consiste en un átomo de flúor o cloro, un grupo hidroxilo, un grupo amino (de modo que dicho grupo amino puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo de C_{1} - C_{3}), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1} - C_{4}, un grupo carbamoilo, un grupo alquilendioxi C_{1} - C_{4}, un grupo benciloxi, un grupo alquilo de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor), un grupo alquenilo de C_{2} - C_{16}, un grupo alcoxi de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor), un grupo alquiltio de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquiltio puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor), un grupo fenilazo y un grupo heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene entre 1 - 3 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno.
El Grupo B es preferiblemente el Grupo B1, que consiste en un grupo oxo, un grupo tiooxo, un grupo imino, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino (de modo que dicho grupo amino puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo de C_{1} - C_{6}), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1} - C_{4}, un grupo carbamoilo, un grupo benciloxi, un grupo alquilo de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor o cloro), un grupo alquenilo de C_{2} - C_{16}, un grupo alcoxi de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor o cloro) y un grupo alquiltio de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquiltio puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor o cloro).
El Grupo B es más preferiblemente el Grupo B2, que consiste en un grupo tiooxo, un grupo imino, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino (de modo que dicho grupo amino puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo de C_{1} - C_{3}), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1} - C_{4}, un grupo carbamoilo, un grupo benciloxi, un grupo alquilo de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor), un grupo alquenilo de C_{2} - C_{16}, un grupo alcoxi de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor) y un grupo alquiltio de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquiltio puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor).
El Grupo C es preferiblemente el Grupo C1, que consiste en un átomo de flúor o de cloro, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1} - C_{4}, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxi de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor o cloro) y un grupo alquiltio de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquiltio puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor o cloro).
El Grupo C es más preferiblemente el Grupo C2, que consiste en un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1} - C_{4}, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxi de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor) y un grupo alquiltio de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquiltio puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor).
En la fórmula (a), un valor favorable de "m" es 0, y un valor favorable de "n" es 1 - 12 y un valor más favorable de "n" es 4 - 8.
Ejemplos del "grupo arilo de C_{6} - C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A)" definido como grupo (2) en la definición de R^{1} incluyen los grupos fenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-butilfenilo, 4-sec-butilfenilo, 4-pentilfenilo, 4-hexilfenilo, 4-heptilfenilo, 4-octilfenilo, 4-decilfenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo, 3-isopropilfenilo, 2-etilfenilo, 2-propilfenilo, 2-isopropilfenilo, 2-butilfenilo, 4-vinilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-butoxifenilo, 4-pentiloxifenilo, 4-hexiloxifenilo, 3-benciloxifenilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 3,4-metilenedioxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-iodofenilo, 3-clorofenilo, 3-iodofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-trifluorometil-4-fluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 4-trifluorometiltiofenilo, 3-metiltiofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-metil-4-bromofenilo, 3-nitro-4-fluorofenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 4-(pentafluoroetilmetoxi)fenilo, 4-(heptafluoropropilmetoxi)fenilo, 4-{2-(nonafluorobutil)etoxi}fenilo, 4-{2-(tridecafluorohexil)etoxi}fenilo, 4-{2-(heptadecafluorooctil)etoxi}fenilo, 4-(2-fluoroetil)fenilo, 4-(3-fluoropropil)fenilo, 4-(4-fluorobutil)fenilo, 4-(5-fluoropentil)fenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-cianofenilo, 4-morfolinofenilo, 4-fenilazofenilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, 3-aminofenilo y 4-dimetilaminofenilo.
Los grupos arilo favorables son los grupos fenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-butilfenilo, 4-sec-butilfenilo, 4-pentilfenilo, 4-hexilfenilo, 4-heptilfenilo, 4-octilfenilo, 4-decilfenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-vinilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-etoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-butiloxifenilo, 4-pentiloxifenilo, 4-hexiloxifenilo, 3-benciloxifenilo, 3-fenoxifenilo, 3,4-metilenedioxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-iodofenilo, 3-clorofenilo, 3-iodofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-trifluorometil-4-fluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 4-trifluorometiltiofenilo, 3-metiltiofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-metil-4-bromofenilo, 3-nitro-4-fluorofenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 4-(pentafluoroetilmetoxi)fenilo, 4-(heptafluoropropilmeto-
xi)fenilo, 4-{2-(nonafluorobutil)etoxi}fenilo, 4-{2-(tridecafluorohexil)etoxi}fenilo, 4-{2-(heptadecafluorooctil)etoxi}
fenilo, 4-(2-fluoroetil)fenilo, 4-(3-fluoropropil)fenilo, 4-(4-fluorobutil)fenilo, 4-(5-fluoropentil)fenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-cianofenilo, 4-morfolinofenilo y 4-fenilazofenilo.
Los grupos arilo más favorables son los grupos fenilo, 4-etilfenilo, 4-propilfenilo, 4-butilfenilo, 4-hexilfenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-butiloxifenilo, 4-pentiloxifenilo, 4-hexiloxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3-iodofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-trifluorometil-4-fluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 4-trifluorometiltiofenilo, 3-metiltiofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-(pentafluoroetilmetoxi)fenilo, 4-(heptafluoropropilmetoxi)fenilo, 4-{2-(nonafluorobutil)etoxi}fenilo, 4-(2-fluoroetil)fenilo, 4-(3-fluoropropil)fenilo, 4-(4-fluorobutil)fenilo, 4-(5-fluoropentil)fenilo, 3-metil-4-bromofenilo, 3-nitro-4-fluorofenilo.
Ejemplos del "grupo heterocíclico que tiene entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno y puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo B)" definido como grupo (3) en la definición de R^{1} incluyen los grupos 2-piridilo, 3,5-dicloro-2-piridilo, 3-benciloxi-2-piridilo, 3-metil-2-piridilo, 4-metil-2-piridilo, 5-cloro-2-piridilo, 3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 4-piridilo, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-piridilo, 3-quinolilo, 2-tienilo, 3-metoxicarbonil-5-acetil-2-tienilo, 3-tienilo, 2-metoxicarbonil-3-tienilo, 2-acetil-3-tienilo, 2-carbamoil-3-tienilo, 2-furanoilo, 5-metoxicarbonil-2-furanoilo, 2-tiazolilo, 5-nitro-2-tiazolilo y 4-metil-2-tiazolilo.
Grupos heterocíclicos favorables son los grupos 2-piridilo, 3-benciloxi-2-piridilo, 4-metil-2-piridilo, 5-cloro-2-piridilo, 3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 4-piridilo, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanoilo, 5-metoxicarbonil-2-furanoilo, 2-tiazoilo, 5-nitro-2-tiazolilo y 4-metil-2-tiazolilo.
Ejemplos del "grupo alquilo de C_{1} - C_{14} que está sustituido con entre uno y tres grupos arilo de C_{6} - C_{10} que pueden ser iguales o diferentes y pueden tener uno o más sustituyentes en el grupo arilo (de modo que dichos sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A)" definido como grupo (4) en la definición de R^{1} incluyen los grupos bencilo, 2-metilbencilo, 4-metilbencilo, 4-fluorobencilo, 2-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 3,4,5-trimetoxibencilo, 3,4-metilenedioxibencilo, 1-feniletilo, 2-naftilmetilo, 2-feniletilo, 2-(4-metilfenil)etilo, 2-(2-metoxifenil)etilo, 2-(3-metoxifenil)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(4-fluorofenil)etilo, 2-(2-clorofenil)etilo, 2-(3-clorofenil)etilo, 2-(4-clorofenil)etilo, 2-(2,4-diclorofenil)etilo, 2-(4-hidroxifenil)etilo, 2,2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 6-fenilhexilo, 10-fenildecilo y 3-(4-hexiloxifenil)propilo.
Grupos aralquilo favorables son los grupos bencilo, 2-metilbencilo, 4-metilbencilo, 4-fluorobencilo, 2-metoxibencilo, 2-naftilo, 2-feniletilo, 2-(4-metilfenil)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(4-fluorofenil)etilo, 2-(2-clorofenil)etilo, 2-(3-clorofenil)etilo, 2-(4-clorofenil)etilo, 2-(2,4-diclorofenil)etilo, 3-fenilpropilo y 6-fenilhexilo.
Ejemplos del "grupo alquilo de C_{1} - C_{14} que está sustituido con entre uno y tres grupos heterocíclicos que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos tiene entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno y pueden tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes en el grupo heterocíclico estén seleccionados entre el Grupo B)" definido como grupo (5) en la definición de R^{1} son los grupos 2-furilmetilo, (3-metil-2-furil)metilo, 3-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-piridilmetilo, 4-fluoro-2-piridilmetilo, 2-(2-furil)etilo, 2-(3-metil-2-furil)etilo, 2-morfolinoetilo, 3-(1-imidazolil)propilo, 2-quinolilmetilo y 3-(3-piridil)propilo.
Los grupos heterociclilalquilo favorables son los grupos 2-furilmetilo, 3-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-piridilmetilo, 4-fluoro-2-piridilmetilo, 3-(1-imidazolil)propilo y 2-quinolilmetilo.
Ejemplos del "grupo alquilo de C_{1} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo C)" definido como grupo (6) en la definición de R^{1} son los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, octadecilo, icosilo, docosilo, 1-metilheptilo, 2-etilhexilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4-tert-butilciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclododecilo, ciclohexilmetilo, 3-etoxipropilo, 3-metiltiopropilo, 2,2-dimetoxietilo, 2,2-dietoxietilo, 2-hidroxietilo, 2-aminoetilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, 5-fluoropentilo, 3-nitropropilo y 2-cianoetilo.
Grupos alquilo favorables son los grupos propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclododecilo, 3-etoxipropilo y 3-metiltiopropilo.
Ejemplos del "grupo alquenilo de C_{2} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre los listados en (2) o (3) descrito anteriormente o entre el Grupo C)" definido como grupo (7) en la definición de R^{1} son los grupos vinilo, alilo, trans-2-hexen-1-ilo, cis-2-hexen-1-ilo, trans-2-penten-1-ilo, trans-2,4-hexadien-1-ilo, 2-(1-ciclohexenil)etilo, 4-metil-trans-2-hexen-1-ilo, 6-cloro-trans-2-hexen-1-ilo, 6-nitro-trans-2-hexen-1-ilo y 6-ciano-trans-2-hexen-1-ilo.
Grupos alquenilo favorables son los grupos trans-2-hexen-1-ilo, cis-2-hexen-1-ilo, trans-2-penten-1-ilo, trans-2,4-hexadien-1-ilo, 4-metil-trans-2-hexen-1-ilo y 6-cloro-trans-2-hexen-1-ilo.
En la definición de grupo (8), se prefiere "un grupo de fórmula (a) (en esta fórmula, n representa un número entero comprendido entre 1 y 20 y m representa 0 ó 2)" en la definición de R^{1}, un grupo de fórmula (a) en el que m es 0 ó 2, y n es un número entero comprendido entre 1 y 12, es más preferido un grupo de fórmula (a) en el que m es 0 ó 2, y n es un número entero comprendido entre 4 al 8, y es particularmente preferido un grupo de fórmula (a) en el que m es 0, y n es un número entero comprendido entre 4 y 8.
Ejemplos preferidos de R^{1} son (2) un grupo arilo de C_{6} - C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes, (4) un grupo alquilo de C_{1} - C_{14} que está sustituido con entre uno y tres grupos arilo de C_{6} - C_{10} que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos puede tener uno o más sustituyentes, (5) un grupo alquilo de C_{1} - C_{14} que está sustituido con entre uno y tres grupos heterocíclicos que pueden ser iguales o diferentes, cada uno de ellos tiene entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno y cada uno de ellos puede tener uno o más sustituyentes, (6) un grupo alquilo de C_{1} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes, (7) un grupo alquenilo de C_{2} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes o (8) un grupo de fórmula (a) tal como se ha descrito anteriormente.
Son ejemplos más preferidos (2) un grupo arilo de C_{6} - C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes, (6) un grupo alquilo de C_{1} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes, (7) un grupo alquenilo de C_{2} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes o (8) un grupo de fórmula (a).
Los ejemplos más preferidos son (2) un grupo arilo de C_{6} - C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes, (6) un grupo alquilo de C_{1} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes o (7) un grupo alquenilo de C_{2} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes.
Aún son ejemplos más preferidos (2) un grupo arilo de C_{6} - C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes y (6) un grupo alquilo de C_{1} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes.
El ejemplo más preferido es (2) un grupo arilo de C_{6} - C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes.
Ejemplos preferidos de R^{2} son (1) un átomo de hidrógeno, (6) un grupo alquilo de C_{1} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes o (7) un grupo alquenilo de C_{2} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes.
Ejemplos más preferidos son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1} - C_{22} que no tiene sustituyente o un grupo alquenilo de C_{2} - C_{22} que no tiene sustituyente.
Son ejemplos más preferidos un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{6} - C_{20} que no tiene sustituyente, o (7) un grupo alquenilo de C_{10} - C_{20} que no tiene sustituyente.
Todavía son ejemplos más preferidos un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{6} - C_{20} que no tiene sustituyente.
El ejemplo más preferido es un átomo de hidrógeno.
Un ejemplo preferido de R^{3} es un grupo hidroxilo.
Compuestos preferidos de fórmula (I) son los siguientes:
(1) (1-1) compuestos en donde X^{1} es -N(R^{4})-,
(1-2) compuestos en donde X^{1} es -N(R^{4})- (en donde R^{4} es hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{3}),
(1-3) compuestos en donde X^{1} es -NH-;
(2) (2-1) compuestos en donde X^{2} es -N(R^{5})-,
(2-2) compuestos en donde X^{2} es -N(R^{5})- (en donde R^{5} es hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{3}),
(2-3) compuestos en donde X^{2} es -NH-;
(3) (3-1) compuestos en donde R^{1} es hidrógeno,
(3-2) compuestos en donde R^{1} es arilo de C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo A,
(3-2-1) compuestos de acuerdo con (3-2) en donde el uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A1,
(3-2-2) compuestos de acuerdo con (3-2) en donde el uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A2,
(3-2-3) compuestos de acuerdo con (3-2) en donde R^{1} es fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo A,
(3-2-4) compuestos de acuerdo con (3-2) en donde R^{1} es fenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo A,
(3-3) compuestos en donde R^{1} es un grupo heterocíclico que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo B,
(3-3-1) compuestos de acuerdo con (3-3) en donde el uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo B1,
(3-3-2) compuestos de acuerdo con (3-3) en donde el uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo B2,
(3-3-3) compuestos de acuerdo con (3-3) en donde R^{1} es un grupo heterocíclico aromático de 5- o 6- miembros o un grupo heterocíclico aromático de 5- o 6- miembros fusionado a un anillo de benceno, pudiendo dicho heterociclo estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo B,
(3-4) compuestos en donde R^{1} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{14} que está sustituido con de 1 a 3 grupos arilo de C_{6}-C_{10} que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo A,
(3-4-1) compuestos de acuerdo con (3-4) en donde el uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A1,
(3-4-2) compuestos de acuerdo con (3-4) en donde el uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A2,
(3-4-3) compuestos de acuerdo con (3-4) en donde la mitad arilo es fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo que puede estar sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo A,
(3-4-4) compuestos de acuerdo con (3-4) en donde la mitad arilo es fenilo que puede tener uno o más sustituyentes,
(3-4-5) compuestos de acuerdo con (3-4) en donde la mitad alquilo es un alquilo de C_{1}-C_{8},
(3-4-6) compuestos de acuerdo con (3-4) en donde la mitad alquilo es alquilo de C_{1}-C_{4},
(3-4-7) compuestos de acuerdo con (3-4) en donde la mitad alquilo es alquilo de C_{1}-C_{2},
(3-4-8) compuestos de acuerdo con (3-4) en donde la mitad alquilo es alquilo de C_{2},
(3-5) compuestos en donde R^{1} es alquilo de C_{1}-C_{14} que está sustituido con entre 1 y 3 grupos heterocíclicos que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos tiene entre 1-4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno y puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo B,
(3-5-1) compuestos de acuerdo con (3-5) en donde el uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo B1,
(3-5-2) compuestos de acuerdo con (3-5) en donde el uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo B2,
(3-5-3) compuestos de acuerdo con (3-5) en donde la mitad heterocíclica es un grupo heterocíclico aromático de 5- o 6- miembros o un grupo heterocíclico aromático de 5- o 6- miembros fusionado a un anillo de benceno, pudiendo dicho heterociclo estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo B,
(3-5-4) compuestos de acuerdo con (3-5) en donde la mitad alquilo es un alquilo de C_{1}-C_{8},
(3-5-5) compuestos de acuerdo con (3-5) en donde la mitad alquilo es un alquilo de C_{1}-C_{4},
(3-5-6) compuestos de acuerdo con (3-5) en donde la mitad alquilo es un alquilo de C_{1}-C_{2},
(3-5-7) compuestos de acuerdo con (3-5) en donde la mitad alquilo es al alquilo de C_{2},
(3-6) compuestos en donde R^{1} es un alquilo de C_{1}-C_{22} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo C,
(3-6-1) compuestos de acuerdo con (3-6) en donde el uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo C1,
(3-6-2) compuestos de acuerdo con (3-6) en donde el uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo C2,
(3-6-3) compuestos en donde R^{1} es un alquilo de C_{1}-C_{18} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo C,
(3-7) compuestos en donde R^{1} es un alquenilo de C_{2}-C_{22} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre los listados en (2), (3) descrito anteriormente o el Grupo C,
(3-7-1) compuestos de acuerdo con (3-7) en donde R^{1} es alquenilo de C_{2}-C_{22} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo C,
(3-7-2) compuestos de acuerdo con (3-7) en donde R^{1} es alquenilo de C_{2}-C_{22}, (3-7-3) compuestos de acuerdo con (3-7) en donde R^{1} es alquenilo de C_{2-}C_{18},
(3-8) compuestos en donde R^{1} es un grupo de fórmula (a),
(3-8-1) compuestos de acuerdo con (3-8) en donde m es 0,
(3-8-2) compuestos de acuerdo con (3-8) en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 12,
(3-8-3) compuestos de acuerdo con (3-8) en donde n es un número entero comprendido entre 4 y 8,
(3-8-4) compuestos de acuerdo con (3-8) en donde m es 0 o 2 y n es un número entero comprendido entre 4 y 8,
(3-8-5) compuestos de acuerdo con (3-8) en donde m es 0 y n es un número entero comprendido entre 4 y 8;
(4-1) compuestos en donde R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{22} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo C, o alquenilo de C_{2}-C_{22} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo C,
(4-2) compuestos en donde R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{22}, o alquenilo de C_{2}-C_{22},
(4-3) compuestos en donde R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{6}-C_{20}, o alquenilo de C_{10}-C_{20},
(4-4) compuestos en donde R^{2} es hidrógeno o, alquilo de C_{6}-C_{20},
(4-5) compuestos en donde R^{2} es alquilo de C_{6}-C_{20},
(4-6) compuestos en donde R^{2} es hidrógeno;
(5-1) compuestos en donde R^{3} es hidrógeno, y
(5-2) compuestos en donde R^{3} es hidroxilo.
(6) Los compuestos más preferidos de fórmula (I) están seleccionados entre una combinación apropiada de definiciones de X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2} y R^{3} descritas anteriormente. A continuación se muestran ejemplos típicos de dichas combinaciones. Se pretende que estos ejemplos ilustren la presente invención y no se pretende, de ningún modo, que limiten el alcance de la invención.
(6-1) X^{1} es un grupo de fórmula -N(R^{4})-, X^{2} es un grupo de fórmula -N(R^{5})-;
R^{1} está seleccionado entre (2) arilo de C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, (4) alquilo de C_{1}-C_{14} que está sustituido con entre 1 y 3 grupos arilo de C_{6}-C_{10} que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, (5) alquilo de C_{1}-C_{14} que está sustituido con entre 1 y 3 grupos heterocíclico que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos tiene entre1 y 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno y puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo B, (6) alquilo de C_{1}-C_{22} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo C, (7) alquenilo de C_{2}-C_{22} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre los listados en (2) o (3) de la definición de R^{1} anterior o el Grupo C, o (8) un grupo de fórmula (a);
R^{2} es hidrógeno o alquilo de C_{6}-C_{20}, y R^{3} es hidrógeno o hidroxilo.
(6-2) X^{1} y X^{2} son cada uno de ellos un grupo -NH-;
R^{1} es (2) arilo de C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, (4) alquilo de C_{1}-C_{14} que está sustituido con entre 1 y 3 grupos arilo de C_{6}-C_{10} que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, (5) alquilo de C_{1}-C_{14} que está sustituido con entre 1 y 3 grupos heterocíclico que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos tiene entre 1 y 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno y cada uno de ellos puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo B, (6) alquilo de C_{1}-C_{22} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo C, (7) alquenilo de C_{2}-C_{22} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre los listados en (2) o (3) de la definición de R^{1} anterior o el Grupo C, o (8) un grupo de fórmula (a);
R^{2} es hidrógeno o alquilo de C_{6}-C_{20}, y
R^{3} es hidrógeno o hidroxilo.
(6-3) X^{1} y X^{2} son cada uno de ellos un grupo -NH- ;
R^{1} es (2) arilo de C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, (6) alquilo de C_{1}-C_{22} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo C, (7) alquenilo de C_{2}-C_{22} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre los listados en (2) o (3) de la definición de R^{1} anterior o el Grupo C, o (8) un grupo de fórmula (a);
R^{2} es hidrógeno o alquilo de C_{6}-C_{20}, y
R^{3} es hidrógeno o hidroxilo.
(6-4) X^{1} y X^{2} son cada uno de ellos un grupo -NH-,
R^{1} es (2) arilo de C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo A o (6) alquilo de C_{6}-C_{22} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo C;
R^{2} es hidrógeno o alquilo de C_{6}-C_{20}, y
R^{3} es hidrógeno o hidroxilo.
(6-5) X^{1} y X^{2} son cada uno de ellos un grupo -NH-;
R^{1} es (2) arilo de C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo A;
R^{2} es hidrógeno o alquilo de C_{6}-C_{20} ; y
R^{3} es hidrógeno o hidroxilo.
(6-6) X^{1} y X^{2} son cada uno de ellos un grupo -NH- ;
R^{1} es fenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo A;
R^{2} es hidrógeno; y
R^{3} es hidroxilo.
(6-7) X^{1} y X^{2} son cada uno de ellos un grupo -NH-;
R^{1} es fenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo A;
R^{2} es alquilo de C_{6}-C_{20}, y
R^{3} es hidroxilo.
(6-8) X^{1} y X^{2} son cada uno de ellos un grupo -NH-,
R^{1} es fenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo A,
R^{2} es hidrógeno, y
R^{3} es hidrógeno.
"Ésteres, éteres y N-alquil derivados farmacológicamente aceptables" de los compuestos de fórmula (I) son aquellos que no muestran una toxicidad significativa y que normalmente pueden ser utilizados como medicamentos.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención tienen grupos hidroxilo: un grupo hidroxilo apropiado puede ser convertido por modificación química en un éster o éter del mismo, el cual no muestra una toxicidad significativa y es farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención tienen una mitad uracilo: el átomo de nitrógeno en la posición 3- del grupo uracilo puede ser transformado por modificación química para producir un N-alquil derivado del mismo, el cual no muestra toxicidad significativa y es farmacéuticamente aceptable.
Entre estos compuestos, los compuestos preferidos son ésteres o éteres farmacéuticamente aceptables; los ésteres son los más preferidos.
Ejemplos de grupos éster incluyen:
un grupo carbonilo o carboniloxi al que está unido un grupo alquilo de C_{1}-C_{21} de cadena lineal o ramificada, en donde los grupos alquilo incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 1-propilpentilo, 2-etilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, 3-metiloctilo, 4-metiloctilo, 5-metiloctilo, 6-metiloctilo, 1-propilhexilo, 2-etilheptilo, 6,6-dimetilheptilo, decilo, 1-metilnonilo, 3-metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3,7-dimetiloctilo, 7,7-dimetiloctilo, undecilo, 4,8-dimetilnonilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, 3,7,11-trimetildodecilo, hexadecilo, 4,8,12-trimetiltridecilo, 1-metilpentadecilo, 14-metilpentadecilo, 13,13-dimetiltetradecilo, heptadecilo, 15-metilhexadecilo, octadecilo, 1-metilheptadecilo, nonadecilo, icosilo, 3,7,11,15-tetrametilhexadecilo y henicosilo;
un grupo carbonilo o carboniloxi al que está unido un grupo alquenilo o alquinilo de C_{2}-C_{21} de cadena lineal o ramificada, en donde los grupos alquenilo incluyen grupos etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1-metil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, cis-8-heptadecenilo, cis,cis-8,11-heptadecadienilo, cis,cis,cis-8,11,14-heptadecatrienilo, cis-10-nonadecenilo y cis-12-icosenilo, y los grupos alquinilo incluyen grupos etinilo, 2-propinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-etil-2-propinilo, 2-butinilo, 1-metil-2-butinilo, 2-metil-2-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-pentinilo, 1-metil-2-pentinilo, 2-metil-2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo;
un grupo carbonilo o carboniloxi al que está unido un grupo alquilo de C_{1}-C_{21} de cadena lineal o ramificada que está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo, de los que los preferidos son flúor o cloro), y nitro, en donde los grupos alquilo sustituidos incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-iodoetilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo, 6-iodohexilo, 2,2-dibromoetilo, nitrometilo, dinitrometilo, 1-nitroetilo, 2-nitroetilo y 1,2-dinitroetilo;
un grupo carbonilo o carboniloxi al que está unido un grupo arilo de (C_{6}-C_{10})-alquilo de (C_{1}-C_{21}), cuya mitad arilo puede estar sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno (que es tal como se ha definido anteriormente), y nitro, en donde el grupo aril-alquilo incluye bencilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, indenilmetilo, fenanthrenilmetilo, anthracenilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftiletilo, 2-naftiletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilpropilo, 2-naftilpropilo, 3-naftilpropilo, 1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo, 1-naftilbutilo, 2-naftilbutilo, 3-naftilbutilo, 4-naftilbutilo, 1-fenilpentilo, 2-fenilpentilo, 3-fenilpentilo, 4-fenilpentilo, 5-fenilpentilo, 1-naftilpentilo, 2-naftilpentilo, 3-naftilpentilo, 4-naftilpentilo, 5-naftilpentilo, 1-fenilhexilo, 2-fenilhexilo, 3-fenilhexilo, 4-fenilhexilo, 5-fenilhexilo, 6-fenilhexilo, 1-naftilhexilo, 2-naftilhexilo, 3-naftilhexilo, 4-naftilhexilo, 5-naftilhexil y 
\hbox{6-naftilhexilo; y}
un grupo carbonilo o carboniloxi al que está unido un grupo arilo de C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno (que es tal como se ha definido anteriormente) y nitro, en donde los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,5-dibromofenilo, 2,5-dibromofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2,5,6-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,3,6-tribromofenilo, 2,3,4-tribromofenilo, 3,4,5-tribromofenilo, 2,5,6-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 1-fluoro-2-naftilo, 2-fluoro-1-naftilo, 3-fluoro-1-naftilo, 1-cloro-2-naftilo, 2-cloro-1-naftilo, 3-bromo-1-naftilo, 3,8-difluoro-1-naftilo, 2,3-difluoro-1-naftilo, 4,8-difluoro-1-naftilo, 5,6-difluoro-1-naftilo, 3,8-dicloro-1-naftilo, 2,3-dicloro-1-naftilo, 4,8-dibromo-1-naftilo, 5,6-dibromo-1-naftilo, 2,3,6-trifluoro-1-naftilo, 2,3,4-trifluoro-1-naftilo, 3,4,5-trifluoro-1-naftilo, 4,5,6-trifluoro-1-naftilo, 2,4,8-trifluoro-1-naftilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3-propilfenilo, 4-etilfenilo, 2-butilfenilo, 3-pentilfenilo, 4-pentilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,5-dibutilfenilo, 2,5-dipentilfenilo, 2,6-dipropilmetilfenilo, 2,4-dipropilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 3,4,5-trimetilfenilo, 2,5,6-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2,3,6-tributilfenilo, 2,3,4-tripentilfenilo, 3,4,5-tributilfenilo, 2,5,6-tripropilmetilfenilo, 2,4,6-tripropilfenilo, 1-metil-2-naftilo, 2-metil-1-naftilo, 3-metil-1-naftilo, 1-etil-2-naftilo, 2-propil-1-naftilo, 3-butil-1-naftilo, 3,8- dimetil-1-naftilo, 2,3-dimetil-1-naftilo, 4,8-dimetil-1-naftilo, 5,6-dimetil-1-naftilo, 3,8-dietil-1-naftilo, 2,3-dipropil-1-naftilo, 4,8-dipentil-1-naftilo, 5,6-dibutil-1-naftilo, 2,3,6-trimetil-1-naftilo, 2,3,4-trimetil-1-naftilo, 3,4,5-trimetil-1-naftilo, 4,5,6-trimetil-1-naftilo, 2,4,8-trimetil-1-naftilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-propoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-butoxifenilo, 3-pentoxifenilo, 4-pentoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3,5-dibutoxifenilo, 2,5-dipentoxifenilo, 2,6-dipropoxifenilo, 2,4-dipropoxifenilo, 2,3,6-trimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2,5,6-trimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2,3,6-tributoxifenilo, 2,3,4-tripentoxifenilo, 3,4,5-tributoxifenilo, 2,5,6-tripropoxifenilo, 2,4,6-tripropoxifenilo, 1-metoxi-2-naftilo, 2-metoxi-1-naftilo, 3-metoxi-1-naftilo, 1-etoxi-2-naftilo, 2-propoxi-1-naftilo, 3-butoxi-1-naftilo, 3,8-dimetoxi-1-naftilo, 2,3-dimetoxi-1-naftilo, 4,8-dimetoxi-1-naftilo, 5,6-dimetoxi-1-naftilo, 3,8-dietoxi-1-naftilo, 2,3-dipropoxi-1-naftilo, 4,8-dipentoxi-1-naftilo, 5,6-dibutoxi-1-naftilo, 2,3,6-trimetoxi-1-naftilo, 2,3,4-trimetoxi-1-naftilo, 3,4,5-trimetoxi-1-naftilo, 4,5,6-trimetoxi-1-naftilo, 2,4,8-trimetoxi-1-naftilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3,5-dinitrofenilo, 2,5-dinitrofenilo, 2,6-dinitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 2,3,6-trinitrofenilo, 2,3,4-trinitrofenilo, 3,4,5-trinitrofenilo, 2,5,6-trinitrofenilo, 2,4,6-trinitrofenilo, 1-nitro-2-naftilo, 2-nitro-1-naftilo, 3-nitro-1-naftilo, 3,8-dinitro-1-naftilo, 2,3-dinitro-1-naftilo, 4,8-dinitro-1-naftilo, 5,6-dinitro-1-naftilo, 2,3,6-trinitro-1-naftilo, 2,3,4-trinitro-1-naftilo, 3,4,5-trinitro-1-naftilo, 4,5,6-trinitro-1-naftilo y 2,4,8-trinitro-1-naftilo;
grupos carboxi-alquilo de (C_{1}-C_{10})carbonilo tales como succinoilo, glutaroilo, y adipoilo;
grupos con un residuo de monoalquil- o dialquil- fosfato en donde las mitades alquilo pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellas son alquilo de C_{2}-C_{16}; o
grupos formadores de ésteres de amino ácidos tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, triptófano, glutamina y ácido glutámico.
Entre estos grupos éster, los grupos éster preferidos son los grupos carboacilo tales como R^{a}CO- o R^{a}OCO-, en donde R^{a} está seleccionado entre hidrógeno; alquilo de C_{1}-C_{21}; alquenilo de C_{2}-C_{21} o alquinilo de entre 1 y 3 enlaces insaturados; alquilo de C_{1}-C_{21} que está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno (que es tal como se ha definido anteriormente) y nitro; alquilo de C_{1}-C_{21} que está sustituido con entre 1 y 3 grupos arilo de C_{6}-C_{10} que pueden estar sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno (que es tal como se ha definido anteriormente) y nitro; y arilo de C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno (que es tal como se ha definido anteriormente) y nitro.
Grupos éster más preferidos son los grupos carboacilo tales como R^{a}CO- o R^{a}OCO-, en donde R^{a} es alquilo de C_{6}-C_{20}; alquenilo de C_{10}-C_{20} teniendo entre 1 y 3 dobles enlaces; alquinilo de C_{3}-C_{5} teniendo un triple enlace; alquilo de C_{1}-C_{4} que está sustituido con un grupo alcoxi de C_{1}-C_{4}; alquilo de C_{1}-C_{4} que está sustituido con 1 ó 2 grupos fenilo que a su vez pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{2}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, flúor y cloro.
Los grupos éster más preferidos son los grupos carboacilo tales como R^{a}CO- o R^{a}OCO-, en donde R^{a} es alquilo de C_{6}-C_{20} o alquenilo de C_{10}-C_{20} teniendo de 1 a 3 dobles enlaces.
Ejemplos de grupos con residuo éter de éteres farmacéuticamente aceptables incluyen:
grupos alquilo de C_{1}-C_{21} de cadena lineal o ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 1-propilpentilo, 2-etilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, 3-metiloctilo, 4-metiloctilo, 5-metiloctilo, 6-metiloctilo, 1-propilhexilo, 2-etilheptilo, 6,6-dimetilheptilo, decilo, 1-metilnonilo, 3-metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3,7-dimetiloctilo, 7,7-dimetiloctilo, undecilo, 4,8-dimetilnonilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, 3,7,11-trimetildodecilo, hexadecilo, 4,8,12-trimetiltridecilo, 1-metilpentadecilo, 14-metilpentadecilo, 13,13-dimetiltetradecilo, heptadecilo, 15-metilhexadecilo, octadecilo, 1-metilheptadecilo, nonadecilo, icosilo, 3,7,11,15-tetrametilhexadecilo y henicosilo;
grupos alquenilo o alquinilo de C_{2}-C_{21} de cadena lineal o ramificada tales como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1-metil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, cis-8-heptadecenilo, cis,cis-8,11-heptadecadienilo, cis,cis,cis-8,11,14-heptadecatrienilo, cis-10-nonadecenilo, cis-12-icosenilo, etinilo, 2-propinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-etil-2-propinilo, 2-butinilo, 1-metil-2-butinilo, 2-metil-2-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-pentinilo, 1-metil-2-pentinilo, 2-metil-2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo;
grupos alquilo de C_{1}-C_{21} de cadena lineal o ramificada que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo, de los que los preferidos son flúor o cloro), y nitro, tales como metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-iodoetilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo, 6-iodohexilo, 2,2-dibromoetilo, nitrometilo, dinitrometilo, 1-nitroetilo, 2-nitroetilo y 1,2-dinitroetilo;
grupos arilo de (C_{6}-C_{10})-alquilo de (C_{1}-C_{21}), cuya mitad arilo puede estar sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno (que es tal como se ha definido anteriormente) y nitro, tales como bencilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, indenilmetilo, fenanthrenilmetilo, anthracenilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftiletilo, 2-naftiletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilpropilo, 2-naftilpropilo, 3-naftilpropilo, 1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo, 1-naftilbutilo, 2-naftilbutilo, 3-naftilbutilo, 4-naftilbutilo, 1-fenilpentilo, 2-fenilpentilo, 3-fenilpentilo, 4-fenilpentilo, 5-fenilpentilo, 1-naftilpentilo, 2-naftilpentilo, 3-naftilpentilo, 4-naftilpentilo, 5-naftilpentilo, 1-fenilhexilo, 2-fenilhexilo, 3-fenilhexilo, 4-fenilhexilo, 5-fenilhexilo, 6-fenilhexilo, 1-naftilhexilo, 2-naftilhexilo, 3-naftilhexilo, 4-naftilhexilo, 5-naftilhexilo y 6-naftilhexilo; y
grupos arilo de C_{6}-C_{10} que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno (que es tal como se ha definido anteriormente) y nitro, tales como fenilo, naftilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,5-dibromofenilo, 2,5-dibromofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2,5,6-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,3,6-tribromofenilo, 2,3,4-tribromofenilo, 3,4,5-tribromofenilo, 2,5,6-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 1-fluoro-2-naftilo, 2-fluoro-1-naftilo, 3-fluoro-1-naftilo, 1-cloro-2-naftilo, 2-cloro-1-naftilo, 3-bromo-1-naftilo, 3,8-difluoro-1-naftilo, 2,3-difluoro-1-naftilo, 4,8-difluoro-1-naftilo, 5,6-difluoro-1-naftilo, 3,8-dicloro-1-naftilo, 2,3-dicloro-1-naftilo, 4,8-dibromo-1-naftilo, 5,6-dibromo-1-naftilo, 2,3,6-trifluoro-1-naftilo, 2,3,4-trifluoro-1-naftilo, 3,4,5-trifluoro-1-naftilo, 4,5,6-trifluoro-1-naftilo, 2,4,8-trifluoro-1-naftilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3-propilfenilo, 4-etilfenilo, 2-butilfenilo, 3-pentilfenilo, 4-pentilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,5-dibutilfenilo, 2,5-dipentilfenilo, 2,6-dipropilmetilfenilo, 2,4-dipropilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 3,4,5-trimetilfenilo, 2,5,6-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2,3,6-tributilfenilo, 2,3,4-tripentilfenilo, 3,4,5-tributilfenilo, 2,5,6-tripropilmetilfenilo, 2,4,6-tripropilfenilo, 1-metil-2-naftilo, 2-metil-1-naftilo, 3-metil-1-naftilo, 1-etil-2-naftilo, 2-propil-1-naftilo, 3-butil-1-naftilo, 3,8-dimetil-1-naftilo, 2,3-dimetil-1-naftilo, 4,8-dimetil-1-naftilo, 5,6-dimetil-1-naftilo, 3,8-dietil-1-naftilo, 2,3-dipropil-1-naftilo, 4,8-dipentil-1-naftilo, 5,6-dibutil-1-naftilo, 2,3,6-trimetil-1-naftilo, 2,3,4-trimetil-1-naftilo, 3,4,5-trimetil-1-naftilo, 4,5,6-trimetil-1-naftilo, 2,4,8-trimetil-1-naftilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-propoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-butoxifenilo, 3-pentoxifenilo, 4-pentoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3,5-dibutoxifenilo, 2,5-dipentoxifenilo, 2,6-dipropoximetoxifenilo, 2,4-dipropoxifenilo, 2,3,6-trimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2,5,6-trimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2,3,6-tributoxifenilo, 2,3,4-tripentoxifenilo, 3,4,5-tributoxifenilo, 2,5,6-tripropoxifenilo, 2,4,6-tripropoxifenilo, 1-metoxi-2-naftilo, 2-metoxi-1-naftilo, 3-metoxi-1-naftilo, 1-etoxi-2-naftilo, 2-propoxi-1-naftilo, 3-butoxi-1-naftilo, 3,8-dimetoxi-1-naftilo, 2,3-dimetoxi-1-naftilo, 4,8-dimetoxi-1-naftilo, 5,6-dimetoxi-1-naftilo, 3,8-dietoxi-1-naftilo, 2,3-dipropoxi-1-naftilo, 4,8-dipentoxi-1-naftilo, 5,6-dibutoxi-1-naftilo, 2,3,6-trimetoxi-1-naftilo, 2,3,4-trimetoxi-1-naftilo, 3,4,5-trimetoxi-1-naftilo, 4,5,6-trimetoxi-1-naftilo, 2,4,8-trimetoxi-1-naftilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3,5-dinitrofenilo, 2,5-dinitrofenilo, 2,6-dinitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 2,3,6-trinitrofenilo, 2,3,4- trinitrofenilo, 3,4,5-trinitrofenilo, 2,5,6-trinitrofenilo, 2,4,6-trinitrofenilo, 1-nitro-2-naftilo, 2-nitro-1-naftilo, 3-nitro-1-naftilo, 3,8-dinitro-1-naftilo, 2,3-dinitro-1-naftilo, 4,8-dinitro-1-naftilo, 5,6-dinitro-1-naftilo, 2,3,6-trinitro-1-naftilo, 2,3,4-trinitro-1-naftilo, 3,4,5-trinitro-1-naftilo, 4,5,6-trinitro-1-naftilo, y 2,4,8-trinitro-1-naftilo.
Entre estos grupos, los grupos con residuo éter preferidos son los grupos alquilo de C_{1}-C_{21}; alquenilo de C_{2}-C_{21} o alquinilo con entre 1 y 3 enlaces insaturados; alquilo de C_{1}-C_{21} que está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno (que es tal como se ha definido anteriormente) y nitro; alquilo de C_{1}-C_{21} que está sustituido con entre 1 y 3 grupos arilo de C_{6}-C_{10} que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno (que es tal como se ha definido anteriormente) y nitro; y arilo de C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno (que es tal como se ha definido anteriormente) y nitro.
Los grupos con residuo éter más preferidos son alquilo de C_{6}-C_{20}; alquenilo de C_{10}-C_{20} con entre 1 y 3 dobles enlaces; alquinilo de C_{3}-C_{5} teniendo un triple enlace; alquilo de C_{1}-C_{4} que está sustituido con un grupo alcoxi de C_{1}-C_{4}; y alquilo de C_{1}-C_{4} que está sustituido con 1 o 2 grupos fenilo que pueden en sí mismos estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{2}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, flúor y cloro.
Los grupos con residuo éter más preferidos son alquilo de C_{6}-C_{20} y alquenilo de C_{10}-C_{20} teniendo entre 1 y 3 dobles enlaces.
El compuesto de fórmula (I) tiene una pluralidad de grupos hidroxilo, que pueden formar un derivado éster o éter y localizarse en la posición 2- del anillo de oxolano (cuando R^{3} es hidroxilo) y en las posiciones 3- y 4- en el anillo de dihidropirano. Un derivado éster o éter del compuesto de fórmula (I) tiene opcionalmente una pluralidad de grupo(s) éster y/o grupo(s) éter y cada uno de ellos puede ser el mismo o diferente grupo éster y/o éter.
Los derivados preferidos de tipo éster farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) tienen uno o dos grupos éster; los derivados más preferidos tienen un grupo éster en la posición 2- del anillo de oxolano o en la posición 3- del anillo de dihidropirano; y los ésteres más preferidos tienen un grupo éster en la posición 2- del anillo de oxolano.
Los derivados preferidos de tipo éter farmacéuticamente preferidos del compuesto de fórmula (I) tienen uno o dos grupos éter; los derivados de tipo éter más preferidos tienen un grupo éter en la posición 2- del anillo de oxolano o en la posición 3- del anillo de dihidropirano;
y los éteres más preferidos tienen un grupo éter en la posición 2- del anillo de oxolano.
Grupos alquilo de los N-alquil derivados farmacéuticamente aceptables incluyen los grupos alquilo de C_{1}-C_{21} de cadena lineal o ramificada descritos anteriormente; los grupos alquenilo o alquinilo de C_{2}-C_{21} de cadena lineal o ramificada descritos anteriormente; grupos 1-(alcanoiloxi de C_{2}-C_{20})-alquilo de (C_{1}-C_{3}) tales como acetiloximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pentanoiloximetilo, pivaloiloximetilo, hexanoiloximetilo, octanoiloximetilo, decanoiloximetilo, dodecanoiloximetilo, tetradecanoiloximetilo, hexadecanoiloximetilo, octadecanoiloximetilo, 1-(acetiloxi)etilo, 1-(propioniloxi)etilo, 1-(butiriloxi)etilo, 1-(pentanoiloxi)etilo, 1-(hexanoiloxi)etilo, 1-(octanoiloxi)etilo, 1-(decanoiloxi)etilo, 1-(dodecanoiloxi)etilo, 1-(tetradecanoiloxi)etilo, 1-(hexadecanoiloxi)etilo, y 1-(octadecanoi-
loxi)etilo;
Grupos 1-(alcoxicarboniloxi de C_{1}-C_{20})-alquilo de (C_{1}-C_{3}) tales como metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butiloxicarboniloximetilo, isobutiloxicarboniloximetilo, s-butiloxicarboniloximetilo, t-butiloxicarboniloximetilo, pentiloxicarboniloximetilo, 2-pentiloxicarboniloximetilo, 3-pentiloxicarboniloximetilo, isopentiloxicarboniloximetilo, neopentiloxicarboniloximetilo, ciclopentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, 2-hexiloxicarboniloximetilo, 3-hexiloxicarboniloximetilo, isohexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, heptiloxicarboniloximetilo, octiloxicarboniloximetilo, deciloxicarboniloximetilo, dodeciloxicarboniloximetilo, tetradeciloxicarboniloximetilo, hexadeciloxicarboniloximetilo, octadeciloxicarboniloximetilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboniloxi)etilo, 1-(isopropoxi-
carboniloxi)etilo, 1-(butiloxicarboniloxi)etilo, 1-(isobutiloxicarboniloxi)etilo, 1-(s-butiloxicarboniloxi)etilo, 1-(t-butiloxicarboniloxi)etilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(2-pentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(3-pentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(isopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(neopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(hexiloxicarbo-
niloxi)etilo, 1-(2-hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(3-hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(isohexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclohe-
xiloxicarboniloxi)etilo, 1-(heptiloxicarboniloxi)etilo, 1-(octiloxicarboniloxi)etilo, 1-(deciloxicarboniloxi)etilo, 1-(do-
deciloxicarboniloxi)etilo, 1-(tetradeciloxicarboniloxi)etilo, 1-(hexadeciloxicarboniloxi)etil y 1-(octadeciloxicarboni-
loxi)etilo; y
grupos 1-[5-(alquilo o fenilo de C_{1}-C_{6})-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]-alquilo de (C_{1}-C_{6}) tales como (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, 1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)etilo y (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo.
Entre estos grupos alquilo, los grupos alquilo preferidos son 1-(alcanoiloxi de C_{2}-C_{20})-alquilo de (C_{1}-C_{3}) o 1-(alcoxicarboniloxi de C_{1}-C_{20}-alquilo de (C_{1}-C_{3}).
Cuando se administra un compuesto químicamente modificado por los grupos anteriormente descritos, el compuesto es convertido en un correspondiente compuesto modelo por hidrólisis enzimática en vivo.
"Sales farmacéuticamente aceptables" del compuesto de fórmula (I) o derivados de tipo éster, éter o N-alquilo farmacéuticamente aceptables de los mismos son sales que no muestran una toxicidad significativa y que pueden ser normalmente utilizados como medicamentos.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un grupo básico tal como amino, dicho compuesto puede ser convertido en una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable por tratamiento con un ácido de acuerdo con una técnica convencional. Ejemplos de dichas sales incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfato o fosfato; sales de ácidos orgánicos tales como acetato, benzoato, oxalato, maleato, fumarato, tartrato, y citrato; y sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un grupo ácido tal como un grupo carboxilo o fosfórico, dicho compuesto puede ser convertido en una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable por tratamiento con una base de acuerdo con una técnica convencional. Ejemplos de dichas sales incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de rodio, potasio y litio; sales de metales alcalino-térreos tales como sales de calcio y magnesio; sales de metales tales como sales de aluminio, hierro, zinc, cobre, níquel y cobalto y sales de amonio cuaternario tales como sales de amonio y trietilamonio.
Cuando ciertos compuestos de fórmula (I) o ésteres, éteres o N-alquil derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos son dejados en reposo al aire, el compuesto absorbe o adsorbe agua para formar un hidrato. Dichos hidratos se incluyen en la presente invención.
Ciertos compuestos de fórmula (I) o ésteres, éteres o N-alquil derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden absorber un disolvente para formar un solvato. Dichos solvatos se incluyen en la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) y los ésteres, éteres y N-alquil derivados de los mismos tienen carbonos asimétricos y existen como estereoisómeros en los que cada carbono asimétrico tiene la configuración R o S. Cada uno de dichos estereoisómeros o de las mezclas de estos isómeros en cualquier relación está incluida en esta invención. Un estereoisómero preferido es un compuesto de la siguiente fórmula (I').
6
Ejemplos típicos de compuestos de fórmula (I) y de ésteres, éteres y N-alquil derivados de los mismos son ejemplificados en las Tablas 1 a 3. El alcance de la presente invención no está limitado a estos compuestos ejemplificados.
TABLA 1
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TABLA 2
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TABLA 3
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A lo largo de las tablas se han utilizado las siguientes abreviaciones con los siguientes significados.
No. Compuesto Ej.: número de compuesto ejemplificado,
Me: metilo,
Et: etilo,
Pr: propilo,
iPr: isopropilo,
Bu: butilo,
tBu: tert-butilo,
sBu: sec-butilo,
Pen: pentilo,
Hex: hexilo,
cHex: ciclohexilo,
Hep: heptilo,
Vin: vinilo,
Ph: fenilo,
Bn: bencilo,
Pe: fenetilo,
Nap: naftilo,
C8 y Oct: octilo,
C9: nonilo,
C10 y Dec: decilo,
C11: undecilo,
C12: dodecilo,
C14: tetradecilo,
C16: hexadecilo,
C18: octadecilo,
OC6: hexiloxi,
OC7: heptiloxi,
OC8: octiloxi,
OC10: deciloxi,
OC12: dodeciloxi,
OC14: tetradeciloxi,
OC16: hexadeciloxi,
C6CO_{3}: hexiloxicarboniloxi,
C7CO_{3}: heptiloxicarboniloxi,
C8CO_{3}: octiloxicarboniloxi,
C9CO_{3}: noniloxicarboniloxi,
C10CO_{3}: deciloxicarboniloxi,
C12CO_{3}: dodeciloxicarboniloxi,
C16CO_{3}: hexadeciloxicarboniloxi,
A2: acetilo,
A3: propionilo,
A4: butirilo,
A6: hexanoilo,
A8: octanoilo,
A9: nonanoilo,
A10: decanoilo,
A12: dodecanoilo,
A14: tetradecanoilo,
A16: hexadecanoilo,
OA2: acetiloxi,
OA3: propioniloxi,
OA4: butiriloxi,
OA6: hexanoiloxi,
OA8: octanoiloxi,
OA9: nonanoiloxi,
OA10: decanoiloxi,
OA12: dodecanoiloxi,
OA14: tetradecanoiloxi,
OA16: hexadecanoiloxi,
F1: H(CF_{2})_{2}CH_{2},
F2: CF_{3}CF_{2}CH_{2},
F3: CF_{3}(CF_{2})_{2}CH_{2},
F4: CF_{3}(CF_{2})_{5}CH_{2},
F5: CF_{3}(CF_{2})_{6}CH_{2},
F6: CF_{3}(CF_{2})_{7}CH_{2},
F7: CF_{3}(CF_{2})_{3}CH_{2}CH_{2},
F8: CF_{3}(CF_{2})_{5}CH_{2}CH_{2},
F9: CF_{3}(CF_{2})_{7}CH_{2}CH_{2},
F10: CF_{3}(CF_{2})_{9}CH_{2}CH_{2},
F11: FCH_{2}CH_{2},
F12: FCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2},
Mor: morfolino,
PA: fenilazo,
CHE: 2-(1-ciclohexenil)etilo,
COD: cis-octadecen-9-ilo,
Py: piridilo,
Tp: tienilo,
Fu: furilo,
Ta: tiazolilo,
DHT: 4,5-dihidrotiazolilo,
CTD: 5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazolilo,
Qin: quinolilo,
DTP: 4H-1,2-ditiolo-[4,3-b]-5-oxo-pirrolilo,
POM: pivaloiloximetilo,
ECE: 1-(etoxicarboniloxi)etilo,
HCE: 1-(hexiloxicarboniloxi)etilo,
DCE: 1-(deciloxicarboniloxi)etilo,
CCE: 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo,
HOE: 1-(hexanoiloxi)ethilo.
En las Tablas 1 a 3:
Los números de los compuestos de ejemplificación preferidos son del 1 al 420, 491 al 1120, 1401 al 1540, 1611 al 1748, 1961 al 2520, 2591 al 2870, 2941 al 3430, 3711 al 3850, 4131 al 5460, 5531 al 5670, 5741 al 6090, y 6631.
Los números de los compuestos de ejemplificación más preferidos son del 2 al 55, 72 al 125, 142 al 195, 212 al 265, 282 al 335, 352 al 405, 492 al 545, 562 al 615, 632 al 685, 702 al 755, 772 al 825, 842 al 895, 912 al 965, 982 al 1035, 1052 al 1105, 1402 al 1455, 1472 al 1525, 1612 al 1665, 1682 al 1735, 1962 al 2015, 2032 al 2085, 2102 al 2155, 2172 al 2225, 2242 al 2295, 2312 al 2365, 2382 al 2435, 2452 al 2505, 2592 al 2645, 2662 al 2715, 2732 al 2785, 2802 al 2855, 2942 al 2995, 3012 al 3065, 3082 al 3135, 3152 al 3205, 3222 al 3275, 3292 al 3345, 3362 al 3415, 3712 al 3765, 3782 al 3835, 4132 al 4185, 4202 al 4255, 4272 al 4325, 4342 al 4395, 4412 al 4465, 4482 al 4535, 4552 al 4605, 4622 al 4675, 4692 al 4745, 4762 al 4815, 4832 al 4885, 4902 al 4955, 4972 al 5025, 5042 al 5095, 5112 al 5165, 5182 al 5235, 5252 al 5305, 5322 al 5375, 5392 al 5445, 5532 al 5585, 5602 al 5655, 5742 al 5795, 5812 al 5865, 5882 al 5935, 5952 al 6005, 6022 al 6075, y 6631.
Los números de los compuestos de ejemplificación más preferidos son del 2 al 9, 72 al 79, 142 al 149, 212 al 219, 282 al 289, 352 al 459, 492 al 599, 562 al 569, 632 al 639, 702 al 709, 772 al 779, 842 al 849, 912 al 919, 982 al 989, 1052 al 1059, 1402 al 1409, 1472 al 1479, 1612 al 1619, 1682 al 1689, 1962 al 1969, 2032 al 2039, 2102 al 2109, 2172 al 2179, 2242 al 2249, 2312 al 2319, 2382 al 2389, 2452 al 2459, 2592 al 2599, 2662 al 2669, 2732 al 2739, 2802 al 2809, 2942 al 2949, 3012 al 3019, 3082 al 3089, 3152 al 3159, 3222 al 3229, 3292 al 3299, 3362 al 3369, 3712 al 3719, 3782 al 3789, 4132 al 4139, 4202 al 4209, 4272 al 4279, 4342 al 4349, 4412 al 4419, 4482 al 4489, 4552 al 4559, 4622 al 4629, 4692 al 4699, 4762 al 4769, 4832 al 4839, 4902 al 4909, 4972 al 4979, 5042 al 5049, 5112 al 5119, 5182 al 5189, 5252 al 5259, 5322 al 5329, 5392 al 5399, 5532 al 5539, 5602 al 5609, 5742 al 5749, 5812 al 5819, 5882 al 5889, 5952 al 5959, 6022 al 6029, y 6631.
Los números de los compuestos de ejemplificación todavía más preferidos son del 2 al 9, 142 al 149, 562 al 569, 982 al 989, 1472 al 1479, 2242 al 2249, 2312 al 2319, 2382 al 2389, 3012 al 3019, 3712 al 3719, 4132 al 4139, 4202 al 4209, 4762 al 4769, 4832 al 4839, y 5532 al 5539.
Los números de los compuestos de ejemplificación particularmente preferidos son 2, 6, 142, 146, 562, 982, 1472, 1476, 2242, 2312, 2382, 3012, 3016, 3712, 3716, 4132, 4136, 4202, 4206, 4762, 4766, 4832, 4836, 5532 y 5536.
Los compuestos de fórmula (I') preferidos de forma particular son:
un compuesto en donde R^{1} es fenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es hidroxilo (número del compuesto de ejemplificación 2, Ejemplo 43),
un compuesto en donde R^{1} es fenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es decanoiloxi (número del compuesto de ejemplificación 6, Ejemplo 81),
un compuesto en donde R^{1} es 4-etilfenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es hidroxilo (número del compuesto de ejemplificación 142, Ejemplo 44),
un compuesto en donde R^{1} es 4-etilfenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es decanoiloxi (número del compuesto de ejemplificación 146),
un compuesto en donde R^{1} es 4-pentilfenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es hidroxilo (número del compuesto de ejemplificación 562, Ejemplo 55),
un compuesto en donde R^{1} es 3-etilfenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es hidroxilo (número del compuesto de ejemplificación 982, Ejemplo 58),
un compuesto en donde R^{1} es 4-trifluorometilfenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es hidroxilo (número del compuesto de ejemplificación 1472, Ejemplo 50),
un compuesto en donde R^{1} es 4-trifluorometilfenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es decanoiloxi (número del compuesto de ejemplificación 1476),
un compuesto en donde R^{1} es 4-butoxifenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es hidroxilo (número del compuesto de ejemplificación 2242, Ejemplo 62),
un compuesto en donde R^{1} es 4-pentiloxifenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es hidroxilo (número del compuesto de ejemplificación 2312, Ejemplo 64),
un compuesto en donde R^{1} es 4-hexiloxifenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es hidroxilo (número del compuesto de ejemplificación 2832, Ejemplo 63),
un compuesto en donde R^{1} es 4-fluorofenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es hidroxilo (número del compuesto de ejemplificación 3012, Ejemplo 45),
un compuesto en donde R^{1} es 4-fluorofenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es decanoiloxi (número del compuesto de ejemplificación 3016),
un compuesto en donde R^{1} es 3,4-difluorofenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es hidroxilo (número del compuesto de ejemplificación 3712, Ejemplo 57),
un compuesto en donde R^{1} es 3,4-difluorofenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es decanoiloxi (número del compuesto de ejemplificación 3716),
un compuesto en donde R^{1} es 3-cloro-4-fluorofenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es hidroxilo (número del compuesto de ejemplificación 4132, Ejemplo 60),
un compuesto en donde R^{1} es 3-cloro-4-fluorofenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es decanoiloxi (número del compuesto de ejemplificación 4136),
un compuesto en donde R^{1} es 3-trifluorometil-4-fluorofenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es hidroxilo (número del compuesto de ejemplificación 4202, Ejemplo 65)
un compuesto en donde R^{1} es 3-trifluorometil-4-fluorofenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es decanoiloxi (número del compuesto de ejemplificación 4206),
un compuesto en donde R^{1} es 3-metil-4-bromofenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es hidroxilo (número del compuesto de ejemplificación 4762, Ejemplo 96),
un compuesto en donde R^{1} es 3-metil-4-bromofenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es decanoiloxi (número del compuesto de ejemplificación 4766),
un compuesto en donde R^{1} es 3-nitro-4-fluorofenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es hidroxilo (número del compuesto de ejemplificación 4832, Ejemplo 97),
un compuesto en donde R^{1} es 3-nitro-4-fluorofenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es decanoiloxi (número del compuesto de ejemplificación 4836),
un compuesto en donde R^{1} es 3-nitrofenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es hidroxilo (número del compuesto de ejemplificación 5532, Ejemplo 95) y
un compuesto en donde R^{1} es 3-nitrofenilo, R^{2} es hidrógeno, X^{1} y X^{2} son -NH-, y R^{3} es decanoiloxi (número del compuesto de ejemplificación 5536).
Los compuestos de fórmula (I) y ésteres, éteres y N-alquilo derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser preparados por uno de los Métodos A al H o por una combinación apropiada de estos métodos.
Método A
Se prepara un compuesto de fórmula (Ia), que es un compuesto de fórmula (I) en donde R^{1}-X^{1} es un grupo de fórmula R^{1}R^{4}N-, R^{2}-X^{2} es amino y R^{3} es hidroxilo, por el Método A.
Método A
238
en donde R^{1} y R^{4} son tal como se han definido anteriormente.
Se prepara un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la Etapa A1 a partir de un compuesto de fórmula (VI). Esta etapa puede ser llevada a cabo por reacción del compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula R^{1}R^{4}NH en un disolvente.
El compuesto de fórmula (VI) puede ser aislado a partir de un producto de un micro-organismo que se describe más adelante.
Se requiere que el compuesto de fórmula R^{1}R^{4}NH sea suficientemente nucleofílico, y es un compuesto preferido una amina primaria o una amina cíclica. Cuando el compuesto de fórmula R^{1}R^{4}NH no sea suficientemente nucleofílico, se prepara un compuesto de fórmula (Ia) por el Método B descrito a continuación.
El disolvente en esta etapa no está particularmente limitado siempre que éste no tenga un efecto adverso en la reacción y disuelva el producto de partida y el reactivo en alguna extensión. Ejemplos de dichos disolventes incluyen alcoholes tales como metanol y etanol; y amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida. Los disolventes preferidos son alcoholes, y un disolvente particularmente preferido es el metanol.
La temperatura de esta etapa depende de la amina, el disolvente utilizado y similares y normalmente está comprendida entre 0ºC y 150ºC, preferiblemente entre 20ºC y 100ºC.
El tiempo de reacción de esta etapa depende de la temperatura de reacción y similares y está normalmente comprendido entre 30 minutos y 2 días, preferiblemente entre 5 horas y un 1 día.
Después de la reacción de esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (Ia) puede ser aislado de la mezcla de reacción por una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es neutralizada de forma apropiada, filtrada cuando haya materiales insolubles, y concentrada a vacío. A continuación el residuo es repartido entre agua y un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo o diclorometano. Se lava el extracto de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, solución acuosa de bicarbonato sódico, solución acuosa de cloruro sódico y similares, se seca sobre sulfato magnésico anhidro y similares, y a continuación se concentra para dar el producto deseado. En el caso en que se desee, el producto puede ser purificado de forma adicional por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
El producto de fórmula (Ia) puede ser convertido en un compuesto en donde R^{3} es hidrógeno o en un derivado de tipo éter o éster del mismo por un procedimiento que se describe a continuación.
Método B
Se preparó un compuesto de fórmula (Ib), que es un compuesto de fórmula (I) en donde R^{2}-X^{2} es amino y R^{3} es hidroxilo, por el Método B.
Método B
239
2390
en donde R^{1} y X^{1} son tal como se han definido anteriormente, y los dos grupos R^{p} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{3}, o los dos grupos R^{p}, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 5- o 6- miembros.
Se preparó un compuesto de fórmula (B1) de acuerdo con la Etapa B1 a partir de un compuesto de fórmula (VI). Esta etapa puede ser llevada a cabo por reacción del compuesto de fórmula (VI) con un reactivo de acetalización en presencia de un catalizador de tipo ácido en un disolvente.
A continuación se describirá la preparación del compuesto de fórmula (VI).
Un reactivo de acetalización es un compuesto que tiene la fórmula (R^{p})_{2}C=O o un compuesto equivalente a (R^{p})_{2}
C=O. Ejemplos de dichos compuestos incluyen formaldehído, acetaldehído, acetona, metil etil cetona, dietil cetona, dipropil cetona, metoxiisopropeno, 2,2-dimetoxipropano, ciclopentanona, ciclohexanona, 1,1-dimetoxiciclopentano, y 1,1-dimetoxiciclohexano. Son reactivos de acetalización preferidos la acetona, 2,2-dimetoxipropano, ciclopentanona o 1,1-dimetoxiciclopentano.
El disolvente utilizado en esta etapa no está particularmente limitado siempre que éste no tenga un efecto adverso en la reacción y disuelva el producto de partida y el reactivo en alguna extensión. Un ejemplo preferido de dicho disolvente es el reactivo de acetalización de fórmula (R^{p})_{2}C=O utilizado en esta etapa. Un disolvente más preferido es acetona o ciclopentanona.
Ejemplos del catalizador de tipo ácido utilizado en esta etapa incluyen ácidos inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, ácido nítrico y ácido sulfúrico; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro; o resinas ácidas tales como Amberlyst 15. Un ácido preferido es un ácido orgánico o una resina de tipo ácido, y un ácido más preferido es el ácido p-toluenosulfónico o Amberlyst 15.
La temperatura de esta etapa depende del reactivo de acetalización, del catalizador de tipo ácido utilizado y similares y normalmente está comprendida entre 0ºC y 100ºC, preferiblemente entre 20ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción de esta etapa depende de la temperatura de reacción y similares y está normalmente comprendido entre 1 hora y 7 días, preferiblemente entre 10 horas y 3 días.
Después de la reacción de esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (Ib) puede ser aislado de la mezcla de reacción por una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es neutralizada de forma apropiada, filtrada cuando haya materiales insolubles, y concentrada a vacío. Se reparte el residuo entre agua y un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo o diclorometano. Se lava el extracto de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, solución acuosa de bicarbonato sódico, solución acuosa de cloruro sódico y similares, se seca sobre sulfato magnésico anhidro y similares, y a continuación se concentra para dar el producto deseado. En el caso en que se desee, el producto puede ser purificado de forma adicional por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Un compuesto de fórmula (B2) es preparado de acuerdo con la Etapa B2 a partir del compuesto de fórmula (B1). Esta etapa puede ser llevada a cabo por reacción del compuesto de fórmula (B1) con una base en un disolvente.
Ejemplos de bases utilizadas en esta etapa incluyen hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido sódico y hidróxido potásico. Una base preferida es el hidróxido sódico.
Ejemplos de disolventes utilizados en esta etapa incluyen agua; mezclas de agua y un alcohol tal como metanol, etanol y propanol; y mezclas de agua y un éter miscible con agua tales como dioxano y tetrahidrofurano. Un disolvente preferido es una mezcla de agua y un alcohol (particularmente metanol).
La temperatura de esta etapa normalmente está comprendida entre -20ºC y 50ºC, preferiblemente entre 0ºC y 20ºC.
El tiempo de reacción de esta etapa depende de la temperatura de reacción y similares y está normalmente comprendido entre 1 minuto y 1 hora, preferiblemente entre 5 minutos y 20 minutos
Después de la reacción de esta etapa el compuesto deseado de fórmula (B2) puede ser aislado por conversión al ácido carboxílico libre utilizando una resina de tipo ácido tal como la Dowex 50WX8 y a continuación por una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es filtrada con el fin de eliminar el material insoluble. A continuación el filtrado se concentra a vacío o se reparte entre agua y un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo o diclorometano. Se lava el extracto de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, solución acuosa de cloruro sódico y similares, se seca sobre sulfato magnésico anhidro y similares, y a continuación se concentra para dar el producto deseado. En el caso en que se desee, el producto puede ser purificado de forma adicional por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Se prepara un compuesto de fórmula (B3) de acuerdo con la Etapa B3 a partir del compuesto de fórmula (B2). Esta etapa puede ser llevada a cabo por reacción del compuesto de fórmula (B2) con un compuesto de fórmula R^{1}-X^{1}H en presencia de un reactivo de acoplamiento en un disolvente inerte.
Un compuesto de fórmula R^{1}-X^{1}H es un alcohol, tiol o amina cada uno de los cuales tiene los grupos deseados R^{1} y X^{1}.
Ejemplos de reactivos de acoplamiento utilizados en esta etapa incluyen carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida y diisopropilcarbodiimida (DIPC); cloruros de ácido sulfónico tales como cloruro de bencenosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo; sales de fosfonio tales como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio; y sales de uronio tales como hexaflurofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Un reactivo de acoplamiento preferido es una carbodiimida y un reactivo particularmente preferido es la DIPC. Cuando el reactivo de acoplamiento es una carbodiimida, puede añadirse 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) a la mezcla de reacción.
El disolvente utilizado en esta etapa no está particularmente limitado siempre que éste no tenga un efecto adverso en la reacción y disuelva el producto de partida y el reactivo en alguna extensión. Ejemplos de dichos disolventes incluyen amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; y éteres tales como dioxano y tetrahidrofurano. Un disolvente preferido es una amida, y un disolvente particularmente preferido es la N,N-dimetilformamida.
La temperatura de reacción de esta etapa normalmente está comprendida entre -20ºC y 80ºC, preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción de esta etapa, depende de la temperatura de reacción y similares y está normalmente comprendido entre 1 hora y 2 días, preferiblemente entre 3 horas y 1 día.
Después de la reacción de esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (B3) puede ser aislado de la mezcla de reacción por una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es neutralizada de forma apropiada, filtrada cuando haya materiales insolubles, y a continuación concentrada a vacío. Se reparte el residuo entre agua y un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo o diclorometano. Se lava el extracto de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, solución acuosa de bicarbonato sódico, solución acuosa de cloruro sódico y similares, se seca sobre sulfato magnésico anhidro y similares, y a continuación se concentra para dar el producto deseado. En el caso en que se desee, el producto puede ser purificado de forma adicional por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Un compuesto de fórmula (Ib) es preparado de acuerdo con la Etapa B4 a partir del compuesto de fórmula (B3). Esta etapa puede ser llevada a cabo por hidrólisis del compuesto de fórmula (B3) en presencia de un catalizador de tipo ácido en un disolvente.
Ejemplos del catalizador de tipo ácido utilizado en esta Etapa incluyen ácidos inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, ácido nítrico y ácido sulfúrico; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico; ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro; o resinas de tipo ácido tales como Amberlyst 15. Un ácido preferido es un ácido orgánico o una resina de tipo ácido, y un ácido más preferido es el ácido trifluoroacético, el ácido p-toluenosulfónico o el Amberlyst 15.
Ejemplos de disolventes utilizados en esta etapa incluyen agua; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; mezclas de agua y un alcohol; mezclas de agua y un éter miscible con agua tales como dioxano o tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; y mezclas de agua y un hidrocarburo halogenado. Un disolvente preferido es un alcohol (particularmente metanol) o a hidrocarburo halogenado (particularmente cloruro de metileno).
La temperatura de reacción de esta etapa normalmente está comprendida entre 0ºC y 120ºC, preferiblemente entre 20ºC y 100ºC.
El tiempo de reacción de esta Etapa depende de la temperatura de reacción y similares y está normalmente comprendido entre 1 hora y 2 días, preferiblemente entre 3 horas y 1 día.
Después de la reacción de esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (Ib) puede ser aislado de la mezcla de reacción por una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es neutralizada de forma apropiada, filtrada cuando haya materiales insolubles, y concentrada a vacío. Se reparte el residuo entre agua y un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo o diclorometano. Se lava el extracto de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, solución acuosa de bicarbonato sódico, solución acuosa de cloruro sódico y similares, se seca sobre sulfato magnésico anhidro y similares, y a continuación se concentra para dar el producto deseado. En el caso en que se desee, el producto puede ser purificado de forma adicional por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
240
Además, cuando la reacción de acetalización (Etapa B1) y la reacción de desacetalización (Etapa B4) no son necesarias, el compuesto de fórmula (Ib) también puede ser preparado a partir del compuesto de fórmula (VI) por hidrólisis (Etapa B2) para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) y a continuación por introducción de un grupo R^{1}-X^{1} en el compuesto de fórmula (VII). El compuesto de fórmula (VII) también puede ser aislado de un producto de un micro-organismo.
El producto de fórmula (Ib) puede ser convertido en un compuesto (Id) en donde R^{3} es hidrógeno o en un derivado de tipo éter o éster del mismo por un procedimiento que se describe más adelante.
Método C
Se prepara un compuesto de fórmula (Ic), que es un compuesto de fórmula (I) en donde R^{3} es hidroxilo, por el Método C.
Método C
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241 
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en donde R^{1}, R^{2}, X^{1}, y X^{2} son tal como se han definido anteriormente, y R^{z} es un grupo acilo.
Se prepara un compuesto de fórmula (C1), que es obtenido por protección de los grupos hidroxilo del compuesto (VI) con grupos acilo, de acuerdo con la Etapa C1. Esta etapa puede ser llevada a cabo por reacción del compuesto (VI) con un reactivo de acilación en presencia de una base en un disolvente inerte.
El disolvente utilizado en esta etapa no está particularmente limitado siempre que éste no tenga un efecto adverso en la reacción y pueda disolver el producto de partida y el reactivo en alguna extensión. Ejemplos de dichos disolventes incluyen éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano y dioxano; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; acetonitrilo; acetato de etilo; piridina y lutidina. Son disolventes preferidos N,N-dimetilacetamida y piridina.
Ejemplos de bases utilizado en esta etapa incluyen piridina, lutidina, colidina, y N,N-dimetilaminopiridina. Son bases preferidas la piridina y la N,N-dimetilaminopiridina.
Ejemplos de reactivos de acilación incluyen haluros de acilo o anhídridos de ácido alifáticos de C_{1}-C_{4} tales como cloruro de acetilo, cloruro de propionilo y anhídrido acético; haluros de acilo o anhídridos aromáticos de C_{6}-C_{10} tales como cloruro de benzoilo, bromuro de benzoilo y anhídrido benzoico. Es un reactivo de acilación preferido el cloruro de benzoilo o el anhídrido benzoico.
La temperatura de reacción de esta etapa depende del reactivo de acilación, de la base utilizada y similares y normalmente está comprendida entre -20ºC y 100ºC, preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción de esta etapa depende de la temperatura de reacción y similares y está normalmente comprendido entre 30 minutos y 1 día, preferiblemente entre 1 hora y 10 horas
Después de la reacción de esta etapa el compuesto deseado de fórmula (C1) puede ser aislado de la mezcla de reacción por una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es neutralizada de forma apropiada, filtrada cuando haya materiales insolubles, y concentrada a vacío. Se reparte el residuo entre agua y un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo o diclorometano. Se lava el extracto de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, solución acuosa de bicarbonato sódico, solución acuosa de cloruro sódico y similares, se seca sobre sulfato magnésico anhidro y similares, y a continuación se concentra para dar el producto deseado. En el caso en que se desee, el producto puede ser purificado de forma adicional por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Se prepara un compuesto de fórmula (C2) por hidrólisis del grupo carbamoilo del compuesto de fórmula (C1) de acuerdo con la Etapa C2. Esta etapa puede ser llevada a cabo por reacción del compuesto de fórmula (C1) con ácido nitrosilsulfúrico.
Ejemplos de disolventes utilizados en esta etapa incluyen mezclas de agua y diclorometano.
La temperatura de esta etapa depende del disolvente utilizado y similares y normalmente está comprendida entre -20ºC y 100ºC, preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción de esta etapa depende de la temperatura de reacción y similares y está normalmente comprendido entre 10 minutos y 5 horas, preferiblemente entre 20 minutos y 2 horas.
Después de la reacción de esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (C2) puede ser aislado por una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es neutralizada de forma apropiada, filtrada cuando haya materiales insolubles, y concentrada a vacío. Se reparte el residuo entre agua y un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo o diclorometano. Se lava el extracto de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, solución acuosa de bicarbonato sódico, solución acuosa de cloruro sódico y similares, se seca sobre sulfato magnésico anhidro y similares, y a continuación se concentra para dar el producto deseado. En el caso en que se desee, el producto puede ser purificado de forma adicional por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En la Etapa C3, se prepara un compuesto de fórmula (C3) por introducción de un grupo R^{2}-X^{2} en el compuesto de fórmula (C2). Esta etapa puede ser llevada a cabo por reacción del compuesto (C2) de una forma similar a la descrita en la Etapa B3.
En la Etapa C4, se prepara un compuesto (C4) por hidrólisis alcalina del compuesto de fórmula (C3). Esta etapa puede ser llevada a cabo por reacción del compuesto (C3) de una forma similar a la descrita en la Etapa B2.
En la Etapa C5, se prepara un compuesto de fórmula (Ic) por introducción de un grupo R^{1}-X^{1} en el compuesto de fórmula (C4). Esta etapa puede ser llevada a cabo por reacción del compuesto (C4) de una forma similar a la descrita en la Etapa B3.
El producto de fórmula (Ic) puede ser convertido en un compuesto en donde R^{3} es hidrógeno o en un derivado de tipo éter o éster del mismo por un procedimiento que se describe a continuación.
Método D
Se prepara un compuesto de fórmula (Id), que es un compuesto de fórmula (I) en donde R^{3} es hidrógeno, por el Método D.
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Método D
242
en donde R^{1} , R^{2}, X^{1}, X^{2} y R^{p} son tal como se han definido anteriormente.
En la Etapa D1, se prepara un compuesto de fórmula (D1) por protección de los dos grupos hidroxilo en el anillo de dihidropirano del compuesto de fórmula (Ic) utilizando un reactivo formador de acetal. Esta etapa puede ser llevada a cabo por reacción de compuesto (Ic) de una forma similar a la descrita en la Etapa B1.
En la Etapa D2, se prepara un compuesto de fórmula (D2) por introducción de un grupo fenoxitiocarbonilo en el compuesto de fórmula (D1). Esta etapa puede ser llevada a cabo por reacción del compuesto (D1) con un reactivo de fenoxitiocarbonilación en presencia de una base en un disolvente inerte.
Ejemplos de reactivos de fenoxitiocarbonilación utilizados en esta etapa incluyen haluros de fenoxitiocarbonilo o anhídridos de ácidos fenoxitiocarboxílicos. Un reactivo preferido de fenoxitiocarbonilación es el cloruro de fenoxitiocarbonilo.
El disolvente utilizado en esta etapa no está particularmente limitado siempre que éste no tenga un efecto adverso en la reacción y disuelva el producto de partida y el reactivo en alguna extensión. Ejemplos de dichos disolventes incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; éteres tales como dietil éter, dioxano y tetrahidrofurano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; y piridina. Los disolventes preferidos son los hidrocarburos halogenados.
Ejemplos de bases utilizadas en esta etapa incluyen piridina, lutidina, colidina, trietilamina, y 4-N,N-dimetilaminopiridina. Una base preferida es la 4-N,N-dimetilaminopiridina.
La temperatura de reacción de esta etapa depende del disolvente y de la base utilizada en esta etapa y similares y normalmente está comprendida entre -20ºC y 100ºC, preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción de esta etapa depende de la temperatura de reacción y similares y está normalmente comprendido entre 30 minutos y 10 horas, preferiblemente entre 1 hora y 3 horas.
Después de la reacción de esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (D2) puede ser aislado de la mezcla de reacción por una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es neutralizada de forma apropiada, filtrada cuando haya materiales insolubles, y concentrada a vacío. Se reparte el residuo entre agua y un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo y diclorometano. Se lava el extracto de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, solución acuosa de bicarbonato sódico, solución acuosa de cloruro sódico y similares, se seca sobre sulfato magnésico anhidro y similares, y a continuación se concentra para dar el producto deseado. En el caso en que se desee, el producto puede ser purificado de forma adicional por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En la Etapa D3, se prepara un compuesto de fórmula (D3) por eliminación reductiva del grupo fenoxitiocarboniloxi del compuesto de fórmula (D2). Esta etapa puede ser llevada a cabo por reacción del compuesto de fórmula (D2) con un hidruro de estaño en presencia de un reactivo de iniciación de radicales en un disolvente inerte.
Ejemplos de hidruros de estaño utilizados en esta etapa incluyen hidruro de tributilestaño e hidruro de trifenilestaño. Un hidruro de estaño preferido es el hidruro de tributilestaño.
Ejemplos de disolventes utilizados en esta etapa incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; éteres tales como dietil éter, dioxano y tetrahidrofurano; e hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno. Un disolvente preferido es tolueno.
Un ejemplo preferido de reactivo de iniciación de radicales es el 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (AIBN).
La temperatura de reacción de esta etapa depende del disolvente y de la base utilizada en esta etapa y similares y normalmente está comprendida entre 20ºC y 150ºC, preferiblemente entre 80ºC y 120ºC.
El tiempo de reacción de esta etapa, depende de la temperatura de reacción y similares y está normalmente comprendido entre 1 hora y 3 días, preferiblemente entre 5 horas y 1 día.
Después de la reacción de esta etapa el compuesto deseado de fórmula (D3) puede ser aislado de la mezcla de reacción por una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es neutralizada de forma apropiada, filtrada cuando haya materiales insolubles, y concentrada a vacío. Se reparte el residuo entre agua y un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo o diclorometano. Se lava el extracto de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, solución acuosa de bicarbonato sódico, solución acuosa de cloruro sódico y similares, se seca sobre sulfato magnésico anhidro y similares, y a continuación se concentra para dar el producto deseado. En el caso en que se desee, el producto puede ser purificado de forma adicional por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En la Etapa D4, se prepara un compuesto de fórmula (Id) por desprotección del grupo acetal de los dos grupos hidroxi en el anillo de dihidropirano del compuesto de fórmula (D3). Esta etapa puede ser llevada a cabo por reacción del compuesto de fórmula (D3) de una forma similar a la descrita en la Etapa B4.
El producto de fórmula (Id) puede ser convertido en un derivado de tipo éter o éster del mismo por un procedimiento que se describe a continuación.
Método E
En el Método E, se sintetizaron los derivados de tipo éter de fórmula (E4) de los compuestos definidos por la fórmula general (I).
Método E
243
En el anterior esquema de reacción, R^{1}, R^{2}, X^{1}, X^{2} y R^{p} son tal como se han definido anteriormente, R^{8} es un residuo de tipo éter, y R^{u} es un grupo protector de un residuo de uracilo.
En la Etapa E1, se sintetiza un compuesto de fórmula (E1) por introducción de un grupo protector de un residuo uracilo en el compuesto de fórmula (D1). Esta etapa se lleva a cabo por reacción del compuesto de fórmula (D1) con un agente de protección de un residuo de uracilo en presencia de una base en un disolvente inerte.
En esta reacción, se utiliza preferiblemente el p-metoxibencil clorometil éter como agente protector del residuo uracilo.
El disolvente inerte utilizado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que éste no tenga un efecto adverso en la reacción y disuelva el producto de partida y el reactivo en alguna extensión. Ejemplos del disolvente utilizado en esta reacción incluyen éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano o dioxano; amidas tales como N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o cloroformo; o acetonitrilo. Los preferidos son N,N-dimetilformamida y acetonitrilo.
Ejemplos de la base utilizada en esta reacción incluyen aminas terciarias tales como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN); o hidruros de metales alcalinos tales como hidruro sódico o hidruro potásico, y la preferida es 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU).
La temperatura de esta reacción depende principalmente del agente de protección y de la base utilizada. Sin embargo, ésta normalmente está comprendida entre 0ºC y 100ºC, y preferiblemente está comprendida entre 20ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción depende principalmente de la temperatura de reacción utilizada. Sin embargo, éste está normalmente comprendido entre 30 min y un día, y preferiblemente está comprendido entre 1 hr y 5 hr.
Después de que la reacción sea completa, el compuesto deseado de esta reacción es aislado de la mezcla de reacción utilizando una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es neutralizada de forma apropiada o los residuos insolubles, en el caso en que los haya, son eliminados por filtración, y se evapora a presión reducida la mezcla de reacción neutralizada o el filtrado de la mezcla de reacción. Se disuelve el residuo obtenido en un disolvente orgánico que sea inmiscible con agua tal como acetato de etilo o diclorometano, se lava de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, bicarbonato sódico acuoso o cloruro sódico acuoso, se seca sobre sulfato magnésico anhidro o similares y a continuación se evapora para dar el producto deseado. l producto así obtenido puede ser purificado, en el caso en que sea necesario por una técnica convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En la Etapa E2, se sintetiza un compuesto de fórmula (E2) por introducción de un residuo de tipo éter al grupo hidroxilo libre del compuesto de fórmula (E1). Esta Etapa puede ser llevada a cabo por reacción del compuesto de fórmula (E1) con un agente de éterificación en presencia de una base en un disolvente inerte.
El agente de eterificación utilizado en esta reacción es un compuesto de fórmula R^{8}L (en donde R^{8} es un residuo de tipo éter definido anteriormente y L es un grupo saliente) y es, por ejemplo, un derivado de tipo haluro o un derivado triplanoo de R^{8}, y el preferido es un derivado de tipo yoduro de R^{8}.
Ejemplos del disolvente inerte utilizado en esta reacción incluyen éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano o dioxano; amidas tales como N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o cloroformo; o acetonitrilo; y el preferido es la N,N-dimetilformamida.
Ejemplos de la base utilizada en esta reacción incluyen aminas terciarias tales como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN); o hidruros de metales alcalinos tales como hidruro sódico o hidruro potásico; y los preferidos son los hidruros de metales alcalinos.
La temperatura de esta reacción depende principalmente de varios factores tales como el agente de eterificación y la base utilizados. Sin embargo, normalmente está comprendida entre -30ºC y 100ºC, y preferiblemente entre -10ºC y 30ºC.
El tiempo de reacción para la reacción depende principalmente de la temperatura de reacción utilizado. Sin embargo, está normalmente comprendido entre 30 min y un día, y es preferiblemente entre 1 hr y 5 hr.
Después de que la reacción sea completa, el compuesto deseado de esta reacción es aislado de la mezcla de reacción utilizando una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es neutralizada de forma apropiada o los residuos insolubles, en el caso en que los haya, son eliminados por filtración, y la mezcla de reacción neutralizada o el filtrado de la mezcla de reacción son evaporados a presión reducida. Se disuelve el residuo obtenido en un disolvente orgánico que sea inmiscible con agua tal como acetato de etilo o diclorometano, se lava de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, bicarbonato sódico acuoso o cloruro sódico acuoso, se seca sobre sulfato magnésico anhidro o similares, y se evapora para dar el producto deseado. El producto así obtenido puede, en el caso en que sea necesario, ser purificado de forma adicional utilizando una técnica convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En la Etapa E3, se sintetiza un compuesto de fórmula (E3) a partir del compuesto de fórmula (E2) por eliminación del grupo protector del residuo uracilo. Esta Etapa se lleva cabo por reacción del compuesto de fórmula (E2) con un agente para la eliminación del grupo protector en un disolvente inerte.
El agente para la eliminación del grupo protector utilizado en esta reacción es, por ejemplo, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) o nitrato de amonio y cerio (IV) (CAN), y el preferido es la 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ).
El disolvente inerte utilizado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que éste no tenga un efecto adverso en la reacción y disuelva el producto de partida y reactivo en alguna extensión. Ejemplos del disolvente utilizado en esta reacción incluyen agua; alcoholes tales como metanol o etanol; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano o dioxano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o cloroformo; o una mezcla de los mismos, y el preferido es una mezcla de disolventes, de agua y diclorometano.
La temperatura de esta reacción depende principalmente de varios factores tales como el agente para la eliminación del grupo protector utilizado. Normalmente está comprendida entre 0ºC y 150ºC, y preferiblemente entre 10ºC y 100ºC.
El tiempo de reacción depende principalmente de la temperatura de reacción utilizada. Está normalmente comprendido entre 1 hr y dos días, y está preferiblemente entre 1 hr y 10 hr.
Después de que la reacción sea completa, se aísla el compuesto deseado de esta reacción de la mezcla de reacción utilizando una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es neutralizada de forma apropiada o los residuos insolubles, en el caso en que los haya, son eliminados por filtración, y la mezcla de reacción neutralizada o el filtrado de la mezcla de reacción es evaporada a presión reducida. Se disuelve el residuo obtenido en un disolvente orgánico que sea inmiscible con agua tal como acetato de etilo o diclorometano, se lava de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, bicarbonato sódico acuoso o cloruro sódico acuoso, se seca sobre sulfato magnésico anhidro o similares, y se evapora para dar el producto deseado. El producto así obtenido puede ser purificado de forma adicional, en el caso en que sea necesario, por una técnica convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En la Etapa E4, se sintetiza un compuesto de fórmula (E4) a partir del compuesto de fórmula (E3) por eliminación del grupo protector de los dos grupos hidroxilo en el anillo de dihidropirano. Esta Etapa puede ser llevada a cabo utilizando el compuesto de fórmula (E3) como producto de partida de un modo similar al mencionado en la Etapa B4.
El compuesto de tipo éter de fórmula (E4) que tiene el residuo de tipo éter sólo en el grupo hidroxilo de la posición 3- del anillo de oxolano del compuesto de fórmula (I) puede ser preparado por el método sintético utilizado en esta Etapa.
El compuesto de tipo éter de fórmula (E4) así obtenido puede ser convertido, en el caso en que sea necesario, en un derivado de tipo éster por procedimientos mencionados a continuación. Esto es, por reacción del compuesto de tipo éter de fórmula (E4) con un reactivo de esterificación, puede prepararse un derivado que tiene el residuo de tipo éter en el grupo hidroxilo en la posición 3- del anillo de oxolano y de forma adicional, un residuo(s) de tipo éster introducido en los grupos hidroxilo en el anillo de dihidropirano.
Método F
En el Método F, se sintetizan los derivados de tipo éster de fórmula (F2) de los compuestos definidos por la fórmula general (I).
Método F
244
2440
En el esquema de reacción anterior, R^{1}, R^{2}, X^{1}, X^{2} y Rp son tal como se han definido anteriormente, y R^{9} es un residuo de tipo éster definido anteriormente.
En la Etapa F1, se sintetiza un compuesto de fórmula (F1) a partir del compuesto de fórmula (D1) por introducción de un residuo de tipo éster sobre un grupo hidroxilo. Esta etapa se lleva a cabo por reacción del compuesto (D1) con un haluro de ácido o con un anhídrido de ácido, teniendo cualquiera de ellos un residuo de tipo éster deseado, en presencia de una base en un disolvente inerte.
El haluro de ácido o el anhídrido de ácido utilizado en esta reacción es, por ejemplo, un compuesto que tiene las fórmulas R^{a}CO-Y, R^{a}CO_{2}CO_{2}R^{10}, R^{a}CO-O-COR^{a} o R^{a}OCO-Y [en donde R^{a} es tal como se han definido anteriormente, Y es un átomo de halógeno (se prefiere un átomo de cloro o un átomo de bromo), y R^{10} es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono (se prefiere un grupo etilo o propilo)], un anhídrido de ácido mixto preparado a partir de ácido fórmico y ácido acético, un anhídrido de ácido cíclico tal como anhídrido succínico, anhídrido glutárico, o anhídrido adípico, o un compuesto que tiene la fórmula (R^{11a}O)(R^{11b}O)PO-Y que es utilizado como un agente de fosforilación [en donde Y es tal como se han definido anteriormente, y R^{11a} y R^{11b} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un grupo alquilo que tiene entre 2 y 16 átomos de carbono], y se prefiere un compuesto que tiene la fórmula R^{a}CO-Y, R^{a}CO_{2}CO_{2}R^{10}, R^{a}CO-O-COR^{a} o R^{a}OCO-Y (en donde R^{a}, Y y R^{10} son tal como se han definido anteriormente].
Ejemplos de las bases utilizadas incluyen hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de potasio; o aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina, colidina, 1,5-diazobiciclo[4,3,0]non-5-eno o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. De estas, las preferidas son las aminas orgánicas, y son particularmente preferidas la trietilamina, tributilamina, piridina o lutidina. Cuando se utilizan aminas orgánicas líquidas en la reacción, puede utilizarse un gran exceso de amina pudiendo también utilizarse como disolvente de la reacción.
De las reacciones de esterificación mencionadas anteriormente, la reacción de fosforilación también puede ser llevada a cabo del modo siguiente. Así pues, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (D1) con un fosfito que tenga el residuo éster deseado en presencia de un ácido o base en un disolvente inerte, y subsecuentemente se oxida el intermedio obtenido con un agente de oxidación para proporcionar el derivado de tipo éster del ácido fosfórico deseado.
El fosfito utilizado en esta reacción es, por ejemplo, un compuesto que tiene una fórmula de (R^{11a}O)(R^{11b}O)P-Z [en donde, R^{11a} es un grupo alquilo que tiene entre 2 y 16 átomos de carbono, R^{11b} es un grupo alquilo que tiene entre 2 y 16 átomos de carbono o un grupo 2-cianoetilo, y Z es un átomo de halógeno o un grupo que tiene a fórmula de -N(isopropil)_{2}].
Cuando Z, en la fórmula que se ha mostrado anteriormente, es un átomo de halógeno, se utiliza la base definida anteriormente como el catalizador. Por otra parte, cuando Z no es un átomo de halógeno, cualquier ácido puede ser utilizado como catalizador siempre que su acidez sea comparable a la del ácido acético, y preferiblemente se utiliza tetrazol.
El agente de oxidación utilizado en esta reacción es, por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico, hidroperóxido de t-butil o ácido peracético, y el preferido es el ácido m-cloroperbenzoico.
El disolvente inerte utilizado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que éste no tenga efecto en la reacción. Ejemplos del disolvente inerte utilizado incluyen hidrocarburos tales como hexano, benceno o tolueno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono o 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter, tetrahidrofurano o dioxano; cetonas tales como acetona o metil etil cetona; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o hexametilfosforamida; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo; o una mezcla de los mismos, y los preferidos son los hidrocarburos o las amidas.
La temperatura de esta reacción depende principalmente de varios factores tales como el compuesto (D1) utilizado como producto de partida y el tipo de haluro de ácido y disolvente utilizado en la reacción. Sin embargo, ésta normalmente está comprendida entre -10ºC y 100ºC, y es preferiblemente entre 0ºC y 50ºC. El tiempo de reacción para la reacción depende principalmente de la temperatura de reacción utilizada. Está normalmente comprendido entre 10 min y dos días, y es preferiblemente entre 30 min y 10 hr.
Cuando en la reacción de fosforilación se utiliza un fosfito que tiene la fórmula en la que R^{11b} es un grupo 2-cianoetilo, se obtiene un derivado de tipo éster del ácido fosfórico que tiene un grupo 2-cianoetilo después de la reacción de oxidación. Subsecuentemente, por hidrólisis del grupo 2-cianoetilo del derivado de tipo éster por tratamiento con una solución básica acuosa tal como una solución de amoníaco, se proporciona el correspondiente derivado de tipo éster del ácido mono-alquilfosfórico.
Además, la reacción de esterificación también puede ser llevada a cabo por reacción del compuesto de fórmula (D1) con un ácido carboxílico que tiene el residuo de tipo éster deseado en presencia de un agente de condensación en un disolvente inerte.
Ejemplos del agente de condensación utilizado en esta reacción son carbodiimidas tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol; o el clorhidrato de la 1-(N,N-dimetilaminopropil)-3-metilcarbodiimida; y la preferida es la N,N'-diciclohexilcarbodiimida.
El disolvente inerte utilizado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que éste no tenga efecto en la reacción. Ejemplos del disolvente inerte utilizado incluyen hidrocarburos tales como hexano, benceno o tolueno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono o 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter, tetrahidrofurano o dioxano; cetonas tales como acetona o metil etil cetona; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o hexametilfosforamida; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo; o una mezcla de los mismos, y los preferidos son los hidrocarburos, los hidrocarburos halogenados o las amidas.
La temperatura de esta reacción depende principalmente de varios factores tales como el compuesto de fórmula (D1) utilizado como producto de partida y el tipo de ácido carboxílico y de disolvente utilizado en la reacción. Sin embargo, normalmente está comprendida entre -10ºC y 100ºC, y es preferiblemente entre 0ºC y 50ºC. El tiempo de reacción para la reacción depende principalmente de la temperatura de reacción utilizada. Está normalmente comprendido entre 10 min y dos días, y es preferiblemente entre 30 min y 10 hr.
Después de que la reacción sea completa, se aísla el compuesto deseado de esta reacción de la mezcla de reacción utilizando una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es neutralizada de forma apropiada o los residuos insolubles, en el caso en que los haya, son eliminados por filtración, y la mezcla de reacción neutralizada o el filtrado de la mezcla de reacción es evaporada a presión reducida. Se disuelve el residuo obtenido en un disolvente orgánico que sea inmiscible con agua tal como acetato de etilo o diclorometano, se lava de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, bicarbonato sódico acuoso o cloruro sódico acuoso, se seca sobre sulfato magnésico anhidro o similares, y se evapora para dar el producto deseado. El producto así obtenido puede ser purificado, en el caso en que sea necesario, de forma adicional por una técnica convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En la Etapa F2, se sintetiza un compuesto de fórmula (F2) a partir del compuesto de fórmula (F1) por eliminación del grupo protector de los dos grupos hidroxilo en el anillo de dihidropirano. Esta Etapa puede ser llevada a cabo utilizando el compuesto de fórmula (F1) como producto de partida de un modo similar al mencionado en la Etapa B4.
Mediante el método sintético utilizado en esta etapa, puede prepararse el derivado de tipo éster de fórmula (F2) que tiene el residuo éster sólo en el grupo hidroxilo de la posición 3- del anillo de oxolano del compuesto (I).
Además, puede prepararse un derivado de tipo éster que tiene un residuo éster en uno o más grupos hidroxilo del anillo de dihidropirano, junto con el residuo éster en el grupo hidroxilo en la posición 3- del anillo de oxolano, a partir del derivado éster de fórmula (F2) por reacción con una cantidad de un equivalente molar del agente de esterificación. Además, puede prepararse un derivado que tenga residuos éster en todos los grupos hidroxilo por reacción del derivado diéster así obtenido con una cantidad adicional de un equivalente molar del agente de esterificación. Los residuos éster en estos derivados así sintetizados pueden ser iguales o diferentes.
Por otro lado, puede prepararse un derivado que tenga un residuo éster en el grupo hidroxilo de la posición 3- del anillo de oxolano y residuo(s) éter en los grupos hidroxilo del anillo de dihidropirano a partir del derivado éster de fórmula (F2) por realización de las siguientes reacciones de forma sucesiva. Es decir, se protege el residuo uracilo del derivado éster de fórmula (F2) con un agente de protección; a continuación, el intermedio obtenido se hace reaccionar con un agente de eterificación; y finalmente, el grupo protector del residuo uracilo se elimina para proporcionar el derivado deseado.
Además, se obtuvo una mezcla de compuestos de los que entre uno y tres grupos hidroxilos están esterificados a partir del compuesto definido por la fórmula (I) por una reacción con cantidades de entre uno y tres equivalentes molares del reactivo de esterificación. A continuación, mediante el aislamiento y la purificación de los compuestos en la mezcla obtenida anteriormente por cromatografía de columna y similar, puede obtenerse, respectivamente, el derivado que tiene sólo un grupo hidroxilo esterificado, el que tiene dos grupos hidroxilo esterificados y el que tiene tres grupos hidroxilo esterificados. Tal como la ocasión lo pide, puede sintetizarse el derivado éster que tiene dos grupos hidroxilo esterificados y el que tiene tres grupos hidroxilo esterificados a partir del derivado que tiene un grupo hidroxilo o del que tiene dos grupos hidroxilo por reacción con una cantidad de uno o dos equivalentes molares del agente de esterificación, respectivamente. Los residuos éster en estos derivados sintetizados por cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente pueden ser iguales o diferentes.
Además, los derivados que tienen tanto un residuo éster como un residuo éter pueden ser sintetizados a partir del derivado que tiene un grupo hidroxilo esterificado o que tiene dos grupos hidroxilo esterificados, respectivamente, del modo siguiente. Es decir, el residuo uracilo de estos derivados utilizado como productos de partida está protegido con un agente protector; a continuación, el intermedio obtenido reacciona con un agente de eterificación, y finalmente, el grupo protector del residuo uracilo es eliminado para proporcionar los derivados deseados.
Método G
En el Método G, se sintetiza un compuesto de fórmula (G3), que es un compuesto definido por la fórmula general (I), en el que X^{2} es un grupo -NH- y R^{3} es un grupo hidroxilo.
Método G
245
2450
En el esquema de reacción anterior, R^{1}, R^{2}, X^{1} y R^{z} son tal como se han definido anteriormente.
En la Etapa G1, se sintetiza un compuesto de fórmula (G1) por introducción de un grupo protector R^{z} en el grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (Ib) preparado por el Método B descrito previamente. Esta etapa puede ser llevada a cabo utilizando el compuesto de fórmula (Ib) como producto de partida de un modo similar al previamente mencionado en la Etapa C1.
En la Etapa G2, se sintetiza un compuesto de fórmula (G2) por hidrólisis del grupo carbamoilo del compuesto de fórmula (G1) a un grupo carboxilo, seguido por metilación del grupo carboxilo. La reacción de hidrólisis en esta etapa se lleva a cabo de un modo similar al mencionado en la Etapa C2, y la etapa de metilación se lleva a cabo por reacción del compuesto ácido carboxílico obtenido con diazometano en un disolvente.
Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción de metilación incluyen diclorometano, dietil éter, tertahidrofurano y una mezcla de los mismos, y el preferido es un disolvente mezcla de diclorometano y dietil éter.
La temperatura de esta reacción depende principalmente del disolvente utilizado en la reacción. Sin embargo, normalmente está comprendida entre -20ºC y 100ºC, y es preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción para la reacción depende principalmente de la temperatura de reacción utilizada. Está normalmente comprendido entre 5 min y 2 hr, y es preferiblemente entre 10 min y 30 min.
Después de que la reacción sea completa, se aísla el compuesto deseado de esta reacción de la mezcla de reacción utilizando una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es neutralizada de forma apropiada o los residuos insolubles, en el caso en que los haya, son eliminados por filtración, y la mezcla de reacción neutralizada o el filtrado de la mezcla de reacción es evaporada a presión reducida. Se disuelve el residuo obtenido en un disolvente orgánico que sea inmiscible con agua tal como acetato de etilo o diclorometano, se lava de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, bicarbonato sódico acuoso o cloruro sódico acuoso, se seca sobre sulfato magnésico anhidro o similares, y se evapora para dar el producto deseado. El producto así obtenido puede, en el caso en que sea necesario, ser purificado de forma adicional por una técnica convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En la Etapa G3, se sintetiza un compuesto de fórmula (G3) por conversión de la mitad éster del compuesto de fórmula (G2) en una mitad amida. Esta etapa se lleva a cabo por reacción del compuesto de fórmula (G2) con una amina que tiene el grupo sustituyente deseado R^{2} en un disolvente.
El disolvente utilizado en esta reacción es, por ejemplo, un alcohol tal como metanol o etanol, y el preferido es metanol.
La temperatura de esta reacción depende principalmente de varios factores tales como la amina y el disolvente utilizados en la reacción. Sin embargo, normalmente está comprendida entre 0ºC y 100ºC, y es preferiblemente entre 20ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción para la reacción depende principalmente de la temperatura de reacción utilizada. Normalmente está comprendido entre 1 hr y 5 días, y preferiblemente entre 10 hr y 2 días.
Después de que la reacción sea completa, se aísla el compuesto deseado de esta reacción de la mezcla de reacción utilizando una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es neutralizada de forma apropiada o los residuos insolubles, en el caso en que los haya, son eliminados por filtración, y la mezcla de reacción neutralizada, o el filtrado de la mezcla de reacción, es evaporada a presión reducida. Se disuelve el residuo obtenido en un disolvente orgánico que sea inmiscible con agua tal como acetato de etilo o diclorometano, se lava de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, bicarbonato sódico acuoso o cloruro sódico acuoso, se seca sobre sulfato magnésico anhidro o similares, y se evapora para dar el producto deseado. El producto así obtenido puede ser purificado, en el caso en que sea necesario, de forma adicional por una técnica convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Método H
En el Método H, se sintetiza un N-alquilo derivado de fórmula (H4) del compuesto definido por la fórmula general (I).
Método H
246
2460
En el esquema de reacción anterior, R^{1}, R^{p} y X^{1} son tal como se han definido anteriormente; R^{s} es un grupo protector de un grupo hidroxilo (grupos sililo), y los preferidos son los grupos trialquilsililo tales como los grupos trimetilsililo, trietilsililo o t-butildimetilsililo, y el grupo t-butilsililo es el particularmente preferido; y R^{12} es grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 al 21 átomos de carbono, un grupo alquilo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 21 átomos de carbono, un grupo 1-[(C_{2}-C_{20})alcanoiloxi]alquilo que tiene entre 1 al 3 átomos de carbono, o un grupo 1-[(C_{1}-C_{20})alcoxicarboniloxi]alquilo que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono.
En la Etapa H1, se sintetiza un compuesto de fórmula (H1) por introducción de un grupo protector, R^{s}, en un grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (B3). En esta etapa, se proporciona el compuesto de fórmula (H1) por reacción del compuesto de fórmula (B3) con un grupo protector del grupo hidroxilo en presencia de una base en un disolvente inerte.
El agente protector del grupo hidroxilo utilizado en esta reacción es, por ejemplo, un haluro de trialquilsililo tal como cloruro de trimetilsililo o cloruro de t-butildimetilsililo; o un triflato de un trialquilsililo tal como triflato de t-butildimetilsililo, y el preferido es el cloruro de t-butildimetilsililo.
El disolvente inerte utilizado en esta reacción es, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo; dimetilformamida; dimetilacetamida; o piridina; y el preferido es la dimetilformamida o la piridina.
Ejemplos de la base utilizada en esta reacción incluyen imidazol, piridina o 4-dimetilaminopiridina, y los preferidos son imidazol o piridina.
La temperatura de esta reacción depende principalmente del disolvente utilizado en la reacción. Sin embargo, normalmente está comprendida entre -20ºC y 100ºC, y es preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción para la reacción depende principalmente de la temperatura de reacción utilizada. Sin embargo, está normalmente comprendido entre 30 min y 1 día, y es preferiblemente entre 1 hr y 5 hr.
Después de que la reacción sea completa, se aísla el compuesto deseado de esta reacción de la mezcla de reacción utilizando una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es neutralizada de forma apropiada o los residuos insolubles, en el caso en que los haya, son eliminados por filtración, y la mezcla de reacción neutralizada, o el filtrado de la mezcla de reacción, es evaporada a presión reducida. Se disuelve el residuo obtenido en un disolvente orgánico que sea inmiscible con agua tal como acetato de etilo o diclorometano, se lava de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, bicarbonato sódico acuoso o cloruro sódico acuoso, se seca sobre sulfato magnésico anhidro o similares, y se evapora para dar el producto deseado. El producto así obtenido puede ser purificado, en el caso en que sea necesario, de forma adicional por una técnica convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En la Etapa H2, se sintetiza un compuesto de fórmula (H2) por introducción del grupo alquilo deseado (R^{12}) en el átomo de nitrógeno en la posición 3- del residuo uracilo del compuesto de fórmula (H1). En esta etapa, se proporciona el compuesto de fórmula (H2) por reacción del compuesto de fórmula (H1) con un agente N-alquilante en presencia de una base en un disolvente inerte.
El agente N-alquilante preferiblemente utilizado en esta reacción es un haluro de alquilo tal como un cloruro de alquilo, bromuro de alquilo o yoduro de alquilo.
Ejemplos de la base utilizada en esta reacción incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio o carbonato potásico; bicarbonato sódico; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro sódico o hidruro de litio; o aminas terciarias tales como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazobiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), y la preferida es carbonato potásico o DBU.
El disolvente inerte utilizado en esta reacción es, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo; dimetilformamida; dimetilacetamida; o piridina, y el preferido es la dimetilformamida.
La temperatura de esta reacción depende principalmente del disolvente utilizado en la reacción. Sin embargo, normalmente está comprendida entre -20ºC y 120ºC, y es preferiblemente entre 20ºC y 80ºC.
El tiempo de reacción para la reacción depende principalmente de la temperatura de reacción utilizada. Sin embargo, está normalmente comprendido entre 1 hr y 1 día, y preferiblemente entre 3 hr y 10 hr.
Después de que la reacción sea completa, se aísla el compuesto deseado de esta reacción de la mezcla de reacción utilizando una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es neutralizada de forma apropiada o los residuos insolubles, en el caso en que los haya, son eliminados por filtración, y la mezcla de reacción neutralizada o el filtrado de la mezcla de reacción se evapora a presión reducida. Se disuelve el residuo obtenido en un disolvente orgánico que sea inmiscible con agua tal como acetato de etilo o diclorometano, se lava de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, bicarbonato sódico acuoso o cloruro sódico acuoso, se seca sobre sulfato magnésico anhidro o similares, y se evapora para dar el producto deseado. El producto así obtenido puede ser purificado, en el caso en que sea necesario, de forma adicional por una técnica convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En la Etapa H3, se sintetiza un compuesto de fórmula (H3) por eliminación del grupo protector, R^{s}, del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (H2). Esta etapa se lleva a cabo por reacción del compuesto (H2) con un agente para la eliminación del grupo protector R^{s} en un disolvente inerte.
El agente para la eliminación del grupo protector R^{s} utilizado en esta reacción es, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio o fluoruro de cesio, y el preferido es el fluoruro de tetrabutilamonio.
El disolvente inerte utilizado en esta reacción es, por ejemplo, tetrahidrofurano, dietil éter o acetonitrilo, y el preferido es el tetrahidrofurano.
La temperatura de esta reacción depende principalmente del disolvente utilizado en la reacción. Sin embargo, normalmente está comprendida entre -20ºC y 100ºC, y es preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción para la reacción depende principalmente de la temperatura de reacción utilizada. Sin embargo, está normalmente comprendido entre 30 min y 10 hr, y preferiblemente entre 1 hr y 3 hr.
Después de que la reacción sea completa, se aísla el compuesto deseado de esta reacción de la mezcla de reacción utilizando una técnica convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es neutralizada de forma apropiada o los residuos insolubles, en el caso en que los haya, son eliminados por filtración, y la mezcla de reacción neutralizada o el filtrado de la mezcla de reacción es evaporada a presión reducida. Se disuelve el residuo obtenido en un disolvente orgánico que sea inmiscible con agua tal como acetato de etilo o diclorometano, se lava de forma apropiada con ácido clorhídrico diluido, bicarbonato sódico acuoso o cloruro sódico acuoso, se seca sobre sulfato magnésico anhidro o similares, y se evapora para dar el producto deseado. El producto así obtenido puede ser purificado, en el caso en que sea necesario, de forma adicional por una técnica convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En la Etapa H4, se sintetiza un compuesto de fórmula (H4) a partir del compuesto de fórmula (H3) por eliminación del grupo protector, R^{p}, de los dos grupos hidroxilo en el anillo de dihidropirano. Esta etapa puede ser llevada a cabo utilizando el compuesto (H3) como producto de partida de un modo similar al mencionado en la Etapa B4.
Por otro lado, los Compuestos (VI) y (VII), que son utilizados como productos de partida en los Métodos A a C, son asequibles por el Método descrito en la patente WO00/02892. En otras palabras, son obtenidos por cultivo de un microorganismo que pertenece a los Streptomyces spp., produciendo dichos compuestos en un medio adecuado, y a continuación separando los compuestos del caldo de cultivo. El Streptomyces griseus Cepa SANK60196 (que de aquí en adelante es nombrado "Cepa SANK60196"), que es un microorganismo preferido capaz de producir los Compuestos (VI) y (VII), ha sido recogido y separado del suelos de Mt. Tsukuba/Ibaraki-ken de un modo conocido para los expertos en la materia. Las propiedades micológicas de la Cepa SANK60196 son las siguientes:
1) Apariencia morfológica
La cepa SANK60196 mostró la apariencia morfológica tal como se describe a continuación después del cultivo a 28ºC durante 14 días en un medio especificado por el International Streptomyces Project (que de aquí en adelante será referido como "ISP") (referencia de Shirling, E.B. y Gottlieb, D., Int. J. Syst. Bacteriol. 16, 313-340(1996)). La observación a través de un microscopio óptico indica que los micelios del substrato de SANK60196 crecen y se ramifican de forma favorable y muestran un color gris amarillento, marrón amarillento o un color oliva pálido, pero son diferentes de la cepa que pertenece a la Nocardia spp., en el hecho de que están libres de roturas o extensión en zigzag. Los micelios aéreos muestran ramificación simple. La forma de la cadena de esporas es lineal o curvada y su cadena está formada por entre 10 y 50 o más esporas. La observación a través del microscopio electrónico de escaneo muestra que la espora tiene una forma oval y tiene una estructura de superficie lisa. La espora tiene una dimensión de 0,6-0,8 x 0,7-1,2 mm. La espora está formada sólo en los micelios aéreos. No se reconoce la formación de esporangia, división axial o micelios aéreos, rotura de micelios aéreos y esclerotia.
2) Características del crecimiento en varios medios de cultivo
Las características de crecimiento de la Cepa SANK60196 en un medio de agar después del cultivo a 28ºC durante 14 días son tal como se describen a continuación en la Tabla 4. En la Tabla, la composición del medio unido con el No. ISP es tal como ha sido especificado por ISP. En los ítems, las abreviaciones G, AM, R y SP significan crecimiento, micelios aéreos, color reverso y pigmento soluble, respectivamente. El tono de color está descrito de acuerdo con los "Estándares de colores", ed. por Japan Color Laboratory. La indicación del tono del color en paréntesis es un número de color de acuerdo con el sistema de color Munsell. El pigmento soluble de color amarillo pálido producido en un medio de agua-agar cambia a un menor color con ácido clorhídrico 0,05 N, pero no muestra cambio con hidróxido sódico acuoso 0,05N
TABLA 4
Naturaleza del Medio;
Ítem: características
Agar de extracto de levadura \cdot extracto de malta (ISP 2);
G: Excelente, plano, marrón amarillento (10YR 5/6)
AM: Abundantemente formado, aterciopelado, marrón pálido (2,5Y 8/2)
R: Marrón amarillento (10YR 5/8)
SP: Marrón amarillento (10YR 6/8)
Harina de avena - agar (ISP 3);
G: Excelente, plano, marrón amarillento (2,5Y 6/6)
AM: Abundantemente formado, aterciopelado, pálido naranja amarillento (5Y 9/2)
R: Amarillo oscuro (2,5Y 8/8)
SP: No producido
Agar de almidón \cdot sal inorgánica (ISP 4);
G: Bueno, plano, marrón amarillento (2,5Y 6/4)
AM: Abundantemente formado, aterciopelado, gris amarillento (7,5Y 9/2)
R: Marrón amarillento (2,5Y 6/4)
Agar de glicerina \cdot asparagina (ISP 5);
G: Excelente, plano, pálido marrón amarillento (2,5Y 7/6)
AM: Abundantemente formado, aterciopelado, gris amarillento (5Y 8/2)
R: Pálido marrón amarillento (2,5Y 8/6)
SP: No producido
Agar de peptona \cdot extracto de levadura \cdot hierro (ISP 6);
G: Excelente, plano, color oliva pálido (5Y 8/3)
AM: Escasamente producido, aterciopelado, gris amarillento (5Y 9/1)
R: Amarillo pálido (5Y 8/6)
SP: No producido
Agar de tirosina (ISP 7);
G: Bueno, plano, marrón amarillo grisáceo (2,5Y 5/4)
AM: Abundantemente formado, aterciopelado, ligero gris oliva (7,5Y 8/2)
R: Marrón amarillento (10YR 5/4)
SP: Marrón amarillo grisáceo (2,5Y 4/3)
Agar de sacarosa \cdot nitrato;
G: No suficientemente bueno, plano, amarillo pálido (5Y 8/6)
AM: Abundantemente formado, aterciopelado, ligero gris oliva (7,5Y 8/2)
R: Amarillo oscuro (5Y 8/8)
SP: Amarillo pálido (5Y 9/6)
Agar de glucosa \cdot asparagina;
G: Bueno, plano, amarillo pálido (5Y 9/3)
AM: No suficientemente bueno, aterciopelado, gris amarillento (5Y 9/1)
R: Gris amarillento (7,5Y 9/3)
SP: No producido
Agar nutriente (producto de Difco Laboratories);
G: Bueno, plano, pálido marrón amarillento (2,5Y 8/3)
AM: Bueno, aterciopelado, gris amarillento (5Y 9/1)
R: Gris amarillento (5Y 9/4)
SP: No producido
Agar de extracto de patata \cdot zanahoria;
G: No suficientemente bueno, plano, gris amarillento (7,5Y 9/2)
AM: No suficientemente bueno, aterciopelado, gris amarillento (5Y 9/2)
R: gris amarillento (7,5Y 9/3)
SP: Gris amarillento (7,5Y 9/3)
Agar de agua;
G: No bueno, plano, gris amarillento (5Y 9/1)
AM: No bueno, aterciopelado, gris amarillento (5ZY 9/1)
R: Gris amarillento (7,5Y 9/4)
SP: Amarillo pálido (5Y 9/6)
3) Características fisiológicas
Las características fisiológicas de la cepa presente observadas entre los días 2 a 21 después del cultivo a 28ºC se muestran en la Tabla 5. En la Tabla, el Medio 1 es un medio agar de extracto de levadura \cdot extracto de malta (ISP 2).
TABLA 5
Hidrólisis de almidón positivo
Licuación de la gelatina positivo
Reducción de nitratos positivo
Coagulación de leche negativo
Peptonización de leche positivo
Formación de melanina-tipo pigmento positivo
Descomposición del sustrato: caseina positivo
\hskip4,1cm tirosina positivo
\hskip4,1cm xantina negativo
Intervalo de la temperatura de crecimiento (Medio 1) 6 a 35ºC
Temperatura de crecimiento óptima (Medio 1) 18 al 30ºC
Crecimiento en presencia de sal (Medio 1) 10%
La asimilación de una fuente de carbono por la Cepa SANK60196 observada después del cultivo a 28ºC durante 14 días en un medio agar Pridham-Gottlieb (ISP 9) es tal como se describe en la Tabla 6. En la tabla, "+" significa asimilable, mientras que "-" significa no-asimilable.
TABLA 6
D-glucosa +
L-arabinosa -
D-xilosa +
Inositol -
D-manitol +
D-fructosa +
L-ramnosa -
Sacarosa -
Rafinosa -
Control -
4) Propiedades quemotaxonómicas
Se investigó la pared celular de la presente cepa de acuerdo con el método de Hasegawa, y col. (referencia de Hasegawa, T., y col., The Journal of General and Applied Microbiology, 29, 319-322 (1983)), dando lugar a la detección del ácido L,L-diaminopimélico. El principal componente de tipo azúcar en las células completas de la presente cepa fue investigada de acuerdo con el método de M.P. Lechevalier (referido en Lechevalier, M.P., Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 71, 934-944(1968)). Como resultado, no se detectó ningún componente característico.
Las propiedades micológicas descritas anteriormente han revelado que la cepa presente pertenece a los Streptomyces spp. entre los Actinomyces. Queda claro que la presente cepa está marcadamente relacionada con los Streptomyces griseus, como resultado de la comparación con el microorganismo descrito en las cepas ISP por Shirling y Gottlieb (referido en Shirling, E.B. y Gottlieb, D., International Journal of Systematic Bacteriology, 18, 68-189 y 279-392 (1968); 19, 391-512 (1969); 22, 265-394 (1972)), el microorganismo descrito en "The actinomycetes Vol. 2" escrito por Waksman (referido en Waksman, S.A., "The actinomycetes 2 (1961)"), el microorganismo descrito en el Manual Bergey editado por Buchanan y Gibbons (referido en R.E. Buchanan y N.E. Gibbons, "Bergey's Manual of Determinative Bacteriology", 8ª edición (1974)), el microorganismo descrito en "Bergey's Manual of Systematic Bacteriology", editado por Williams (referido en Williams, S.T., y col., "Bergey's Manual of Systematic Bacteriology 4 (1989)") y el microorganismo descrito en la reciente literatura sobre Actinomyces perteneciendo a Streptomyces spp. Sin embargo, se ha reconocido ser diferente a Streptomyces griseus, debido a que produce un pigmento soluble gris amarillento en un medio de agar de glicerina \cdot asparagina y un pigmento soluble marrón amarillento pálido en un medio de agar de peptona \cdot extracto de levadura \cdot hierro pero no produce un pigmento soluble ni en un medio agar de extracto de
patata \cdot extracto de zanahoria ni en un medio de agar de agua; la máxima temperatura de crecimiento es de 40ºC; y se hace el crecimiento en presencia de un 7% de sal.
La cepa presente que tiene dichas características micológicas es considerada como una nueva cepa diferente del Streptomyces griseus, pero es imposible distinguirlas en base sólo a las diferencias anteriormente descritas. Por consiguiente, los presente inventores identificaron la cepa presente como Streptomyces griseus SANK60196.
Esta cepa se depositó internacionalmente en la Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry (1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, 305, JAPAN) el 22 de Febrero de 1996 y se depositó bajo el nombre de FERM BP-5420.
Anteriormente se ha dado una descripción de la Cepa SANK60196. Se conoce que no están fijadas las diferentes propiedades de los Actinomyces pero cambian fácilmente de forma natural o artificial. La cepa utilizable en la presente invención incluye todas dichas variantes. En otras palabras, la presente invención incluye todas las cepas que pertenecen a los Streptomyces spp. y que son capaces de producir los compuestos de las fórmulas (VI) o (VII).
Como medio utilizable para el cultivo de microorganismos capaces de producir los compuestos de las fórmulas (VI) o (VII) de la presente invención, puede utilizarse cualquier medio sintético o natural en tanto en cuanto contenga, según lo precise, una sustancia seleccionada entre las fuentes de carbono, fuentes de nitrógeno, iones inorgánicos y fuentes de nutrición orgánicas.
Como dichas fuentes de nutrición, pueden utilizarse fuentes de carbono conocidas, fuentes de nitrógeno y sales inorgánicas convencionalmente utilizadas para el cultivo de una cepa de Eumycetes o Actinomycetes y son asimilables por un microorganismo.
Ejemplos específicos de fuentes de carbono incluyen glucosa, fructosa, maltosa, sacarosa, manitol, glicerol, dextrina, avena, centeno, almidón de maíz, patata, harina de maíz, polvo de habas de soja, aceite de semillas de algodón, jarabe de malta espeso, theriac, aceite de habas de soja, ácido cítrico y ácido tartárico. Pueden utilizarse tanto solos como en combinación. La cantidad de la fuente de carbono a añadir varía de forma habitual, pero no está limitada a, dentro del intervalo de entre el 1 y el 10% en peso de la cantidad del medio.
Como fuente de nitrógeno, puede utilizarse de forma habitual una sustancia que contenga proteína o hidrolizados de la misma. Ejemplos preferidos de la fuente de nitrógeno incluyen polvo de habas de soja, salvado de trigo, harina de cacahuete, harina de semillas de algodón, leche desnatada, hidrolizado de caseína, Farmamina (producto de Sheffield Chemical), harina de pescado, licor de macerar maíz, peptona, extracto de carne, levadura en bruto, levadura seca, extracto de levadura, extracto de malta, patata, sulfato amónico, nitrato amónico y nitrato sódico. Se prefiere utilizar la fuente de nitrógeno tanto sola como en combinación con una cantidad que oscila entre 0,2 y 6% en peso de la cantidad del medio.
Como sal inorgánica de nutrición, se utilizan las sales normalmente utilizadas que tienen un ion disponible, tales como sales de sodio, sales de amonio, sales de calcio, fosfatos, sulfatos, cloruros y carbonatos. Además, son utilizables trazas de metales tales como potasio, calcio, cobalto, manganeso, hierro y magnesio.
Para la producción de los compuestos de fórmulas (VI) o (VII), es particularmente efectiva la adición de cobalto, leche desnatada o extracto de levadura.
Para el cultivo puede añadirse el microorganismo capaz de producir los compuestos de fórmulas (VI) y (VII), un inhibidor de la biosíntesis de antibióticos. Pueden producirse los compuestos de fórmulas (VI) y (VII), por ejemplo, por utilización, como un medio aditivo, de S-(2-aminoetil)-L-cisteína o una sal de los mismos que es in inhibidor del aspartato quinasa, sólo o en combinación con cobalto, leche desnatada o extracto de levadura. Una combinación de dicho aditivo al medio con leche desnatada acelera especialmente la producción de los compuestos de fórmulas (VI) y (VII). El aditivo puede ser adicionado para dar su concentración final oscilando entre 1 y 100 mM. Preferiblemente, el uso de éste para dar una concentración final de 10 mM permite la producción favorable de compuestos de fórmulas (VI) y (VII).
Para el cultivo líquido, puede añadirse un aceite de silicona, aceite vegetal o tensioactivo como antiespumante.
El medio utilizado para el cultivo de la Cepa SANK60196 para producir los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) tiene preferiblemente un pH de entre 5,0 y 8,0.
La temperatura de crecimiento de la Cepa SANK60196 es de entre 12 y 36ºC. Se prefiere cultivar la cepa entre 18 y 28ºC con el fin de producir los compuestos de fórmulas (VI) y (VII), siendo más preferida entre 19 y 23ºC.
Los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) son asequibles a partir del cultivo aeróbico de la Cepa SANK60196. Como dicho método de cultivo, puede utilizarse de forma ordinaria un cultivo sólido, cultivo con vibración, y cultivo con agitación de ventilación.
Para el cultivo a pequeña escala, se prefiere el cultivo con agitación durante varios días entre 19 y 23ºC. El cultivo se inicia a partir de la etapa de crecimiento de los cultivos de semillas en la primera a segunda etapa en un frasco de tipo Erlenmeyer equipado con una pantalla separadora (separación que ajusta el flujo de agua) o un frasco Erlenmeyer de los utilizados de forma ordinaria. Como medio en la etapa de crecimiento del cultivo de semillas, puede utilizarse una fuente de carbono y una fuente de nitrógeno en combinación. El frasco de semillas puede ser agitado por vibración entre 19 y 23ºC durante 5 días en una incubadora termostada o agitada hasta que los cultivos de semillas crezcan de forma suficiente. Se utilizan los cultivos de semillas que hayan crecido de este modo para la inoculación en el segundo medio o un medio de producción. Cuando se utilizan los cultivos de semillas bajo una etapa de crecimiento del intermedio, se les deja crecer esencialmente de un modo similar, seguido por inoculación de una parte del mismo en un medio de producción. Se somete el frasco en el que se han introducido las semillas inoculadas a cultivo con vibración a una temperatura constante durante varios días y después de que el cultivo sea completo, el producto cultivado en el frasco es centrifugado o filtrado.
Por otro lado, para el cultivo a gran escala se prefiere el cultivo en un fermentador en jarra o tanque equipado con un agitador y un aparato de aireación. Antes del cultivo en dicho contenedor, se calienta el medio de cultivo entre 121 y 130ºC para esterilización. Después del enfriamiento, los cultivos de semillas que se han dejado crecer con anterioridad por el método anteriormente descrito son inoculados en el medio esterilizado. A continuación, se lleva a cabo la aireación y agitación entre 19 y 23ºC para el cultivo. Este método es adecuado para obtener una gran cantidad de los compuestos deseados.
Los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) pueden ser producidos por adición, como un inhibidor de aspartato quinasa, de una solución acuosa de S-(2-aminoetil)-L-cisteina o una sal de la misma que ha sido filtrada de forma esterilizada con anterioridad sobre un medio esterilizado al inicio del cultivo o durante el cultivo.
La cantidad de los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) producidos con el paso del cultivo puede ser medida por muestreo de una parte del caldo de cultivo y sometiéndolo a cromatografía líquida de alta resolución. La cantidad de producción de los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) alcanza normalmente un pico entre los 3 y los 15 días.
Después de que el cultivo sea completo, se separa el componente celular del caldo de cultivo por filtración con la ayuda de tierra de diatomeas o por centrifugación. Los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) presentes en el filtrado o sobrenadante son purificados por utilización de sus propiedades fisicoquímicas con datos analíticos de HPLC como un índice. Como tierra de diatomeas, se utiliza de forma preferible el "Celite 545" (nombre comercial; producto de Celite Corporation). Los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) presentes en el filtrado pueden ser purificados utilizando adsorbentes solos o en combinación, por ejemplo, de carbón activo y una resina de adsorción tal como "Amberlite XAD-2 o XAD-4" (nombre comercial; producto de Rohm & Haas), y "Diaion HP-10, HP-20, CHP-20P, HP-50 o SP207" (nombre comercial; producto de Mitsubishi Chemical). Los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) pueden ser separados haciendo que una disolución que los contenga pase a través de la capa de dicho adsorbente, y eliminando las impurezas adsorbidas en la misma de la solución; o por elución de los compuestos adsorbidos con metanol acuosos, acetona acuosa, butanol normal acuoso, amoníaco acuoso, metanol acuosos conteniendo amoníaco o acetona acuosa conteniendo amoníaco.
Los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) así obtenidos pueden ser purificados por cromatografía en columna de adsorción utilizando un soporte tal como gel de sílice, "Florisil" (nombre comercial), "Cosmosil" (nombre comercial; producto de Nacalai Tesque), o "Diaion CHP-20P o SP207" (nombre comercial; producto de Mitsubishi Chemical); cromatografía por filtración sobre gel utilizando "Sephadex GH-10" (nombre comercial; producto de Pharmacia Biotech) o "Toyopearl HW40F" (nombre comercial; producto de TOSOH Corp); cromatografía de intercambio aniónico utilizando "Dowex1 o SBR-P" (nombre comercial; producto de Dow Chemical) o "Diaion PA316" (nombre comercial; producto de Mitsubishi Chemical), o cromatografía líquida de alta resolución utilizando una columna de fase normal o de fase reversa; o similares.
Los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) de acuerdo con la presente invención pueden ser separados y purificados utilizando los medios de separación y de purificación anteriormente ejemplificados tanto solos como en combinación según se precise, o en algunos casos, por utilización de los mismos repetidas veces.
Los procedimientos de preparación típicos para los compuestos de fórmula (I), un ester, éter o N-alquilo derivado de los mismos, y para los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) que son utilizados como producto de partida han sido descritos anteriormente, pero los procedimientos de preparación no están limitados a los mismos y también pueden utilizarse otros procedimientos ya conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de fórmula (I), ésteres, éteres y N-alquilo derivados de los mismos así obtenidos son compuestos nuevos no publicados en la literatura y muestran una potente actividad antibacteriana frente a bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. Ejemplos de bacterias Gram-positivas frente a las que se espera que estos compuestos muestren una potente actividad antibacteriana, incluyen Mycobacteria tales como Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulae, Mycobacterium kansaii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum y Mycobacterium tuberculosis; Bacillus subtilis y cocos Gram-positivos tales como Staphilococcus aureus, Streptococcus pirogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium. Ejemplos de bacterias Gram-negativas frente a las que se espera que estos compuestos muestren una potente actividad antibacteriana, incluyen Moraxella catarrhalis y Haemophilus influenzae. De estos, la actividad antibacteriana más potente se demuestra frente a Mycobacteria, particularmente Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulae, Mycobacterium kansaii y Mycobacterium tuberculosis.
Su actividad inhibitoria del crecimiento frente a bacterias Gram positivas o bacterias Gram negativas en general puede ser determinada por el método del ensayo del disco utilizando un medio de agar normal (producto de Eiken Chemical) o un medio agar de infusión de corazón (producto de Difco Laboratories). La actividad de inhibición del crecimiento frente a Mycobacteria, bacterias Gram positivas que pertenecen a los Actinomycetales, puede ser determinada de forma similar en el medio anteriormente descrito al que además se ha añadido glicerina.
Los métodos de evaluación típica de la actividad biológica del Compuesto (I) se han descrito anteriormente, pero el método de evaluación no está limitado a los mismos: también pueden utilizarse otros métodos de evaluación ya conocidos por los expertos en la materia.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención, un éster, éter o N-alquilo derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden ser administrados solos o como mezcla de dicho compuesto y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable en varias formas que incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, inyecciones, ungüentos, líquidos y soluciones, suspensiones, aerosoles, tabletas y similares. Los medicamentos de la presente invención pueden ser administrados de forma oral o parenteral. Pero es preferible que el Compuesto (I), un componente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administre por liberación en el pulmón o vía aérea (incluyendo pulverización en la boca o administración
intranasal).
Estas formulaciones pueden ser preparadas, de un modo convencional, por adición, a un medicamento, de los soportes utilizados de forma ordinaria conocidos en el campo de la técnica de la formulación farmacéutica tal como un excipiente, aglutinante, desintegrante, lubricante, corrector, adyuvante para la solubilización, agente de suspensión, agente de recubrimiento y/o similar.
Para la formación de comprimidos, pueden utilizarse varios soportes conocidos de forma convencional en el estado de la técnica. Ejemplos de los mismos incluyen excipientes tales como lactosa, sacarosa, cloruro sódico, glucosa, urea, almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa cristalina y ácido silícico; aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, shellac, metilcelulosa, fosfato potásico y polivinil pirrolidona; desintegrantes tales como almidón seco, alginato sódico, polvo de agar, polvo de laminaran, bicarbonato sódico, carbonato cálcico, éster del ácido graso polioxietilen sorbitan, lauril sulfato sódico, monoglicérido de ácido esteárico, almidón y lactosa; supresores de la desintegración tales como sacarosa, estearina, mantequilla de cacao y aceite hidrogenado; facilitadores de la absorción tales como sales de amonio cuaternario y lauril sulfato sódico; humectantes tales como glicerina y almidón; adsorbentes tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita y ácido silícico coloidal; y lubricantes tales como talco purificado, estearatos, polvo de ácido bórico y polietilen glicol. Los comprimidos pueden ser formados como los que tienen un recubrimiento ordinario en el caso en que se precise tales como comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos encapsulados con gelatina, comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con película, o comprimidos con doble o múltiple
capa.
Para la formación de los comprimidos, pueden utilizarse varios soportes convencionalmente conocidos en este campo. Ejemplos de los mismos incluyen excipientes tales como glucosa, lactosa, mantequilla de cacao, almidón, aceite vegetal endurecido, caolin y talco; aglutinantes tales como polvo de goma arábica, polvo de tragacanto, gelatina y etanol; y desintegrantes tales como agar laminaran.
Para la formación de supositorios, pueden utilizarse varios soportes convencionalmente conocidos en este campo. Ejemplos de los mismos incluyen polietilen glicol, mantequilla de cacao, alcoholes superiores y ésteres de los mismos, gelatina y glicérido semi-sintético.
Para la formulación como inyecciones, se prefiere que las soluciones o suspensiones sean esterilizadas y sean hechas isotónicas con la sangre. Las soluciones, emulsiones o las suspensiones pueden ser formadas utilizando cualquier diluyente convencionalmente utilizado en este campo. Ejemplos de los mismos incluyen agua, etanol, propilen glicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxietilado y éster del ácido graso polioxietilen sorbitan. También es posible incorporar, en una preparación farmacéutica, sal, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente para la preparación de una solución isotónica, o añadir un adyuvante utilizado de forma ordinaria para la solubilización, un tampón, un agente de tinción y/o similar.
Cuando se utilizan líquidos y soluciones, y suspensiones para un sistema de liberación de fármacos pulmonares, se adoptan las soluciones acuosas y las suspensiones y se preparan utilizando sólo agua (por ejemplo, agua esterilizada o libre de pirógenos) o agua y un disolvente fisiológicamente aceptable (por ejemplo etanol, propilen glicol, y polietilen glicol incluyendo el PEG 400). También es posible incorporar, en líquidos y soluciones, y suspensiones, excipientes adicionales incluyendo antisépticos (por ejemplo cloruro de benzalconio), adyuvantes para solubilización (por ejemplo polisorbato)/tensioactivos (por ejemplo Tween 80, Span 80, cloruro de benzalconio), tampones, agentes reguladores de la isotonicidad (por ejemplo cloruro sódico), facilitadores de la absorción, agentes incrementadores de la viscosidad y/o similares. También es posible incorporar, en suspensiones, agentes de suspensión (por ejemplo celulosa cristalina fina y carboximetilcelulosa sódica). Los líquidos y las soluciones, y las suspensiones son administradas directamente de forma intranasal o son pulverizadas en la boca por métodos ordinarios utilizando jeringas, pipetas y atomizadores. Estas preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas como dosis únicas o múltiples. En el último caso, es preferible el uso de un dispositivo de medida de dosis. Cuando se utiliza una jeringa o pipeta, puede administrarse la dosis precisada por un paciente de un volumen prescrito de líquidos y soluciones, y suspensiones. Cuando se utiliza un atomizador, éste funciona con una bomba de pulverización de dosis medida como dispositivo de medida de dosis. La administración a las vías aéreas o al pulmón puede llevarse a cabo por un filtro de aerosol con un clorofluorocarbono (CFC, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano), dióxido de carbono u otro gas propelente adecuado. Se prefiere la formulación en aerosol conteniendo tensioactivos tales como lecitina. La dosis puede ser controlada por una válvula de medida controlada.
Para la formación de polvos para un sistema de liberación de fármaco en el pulmón, el compuesto puede ser mezclado con un polvo seco. Ejemplos del mismo incluyen lactosa, almidón y derivados de almidón (por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa), y polivinilpirrolidona (PVP). Es preferible que las partículas de soporte formen un gel en el sistema nasal. Los polvos pueden ser administrados en una forma de dosis unitaria tal como una cápsula o un cartílago que está hecho de gelatina, o un envase en blister (a partir del cual los polvos pueden ser administrados utilizando un inhalador). En los polvos para un sistema de liberación pulmonar incluyendo las formulaciones nasales, el tamaño de partícula es generalmente pequeño, por ejemplo, no mayor de 5 \mum. El tamaño de partícula puede ser obtenido por métodos ya conocidos en el estado de la técnica, tales como ultrapulverización. En el caso en que sea necesario, pueden utilizarse los polvos que liberan de forma continua un ingrediente activo.
En el caso en que sea necesario, puede incorporarse un colorante, preservativo, aroma, edulcorante u otros medicamentos.
No hay una limitación particular en el contenido del compuesto incorporado como ingrediente activo en la preparación farmacéutica anteriormente descrita. Puede seleccionarse de forma adecuada en un amplio margen. En general, se desea que esté contenido en una cantidad de entre el 1 y el 70% en peso, preferiblemente entre el 1 y el 30% en peso de la composición total.
No hay ninguna limitación particular en el método de administración de la preparación farmacéutica anteriormente descrita y éste se determina dependiendo de la forma de dosis o edad, sexo u otras condiciones de un paciente al que se administre o de la seriedad de la enfermedad del paciente. Por ejemplo, se administran de forma oral comprimidos, pastillas, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o cápsulas. Las inyecciones son administradas de forma intravenosa tanto solas como una mezcla con un fluido de los utilizados de forma ordinaria tal como glucosa o un amino ácido. En el caso en que sea necesario, son administrados solos de forma intramuscular, subcutánea, intracutánea o intraperitoneal. Se administra un supositorio de forma rectal.
Aunque la dosis del ingrediente activo difiere con las condiciones, edad, y peso del paciente, la vía de administración o la forma de dosis, la dosis diaria oscila normalmente entre 2000 mg (preferiblemente 100 mg) como límite superior y 0,1 mg (preferiblemente 1 mg, más preferiblemente 10 mg) como límite inferior por adulto. Puede ser administrada en una o varias porciones al día de acuerdo con las condiciones.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se describirá de aquí en adelante en mayor detalle por vía de los Ejemplos, Los Ejemplos de Ensayo y los Ejemplos de Preparación que se detallan a continuación.
Ejemplo 1 Número del compuesto de ejemplificación 6306
247
Se añadió sobre una solución del compuesto de fórmula (VI) (57 mg) en metanol (1,5 mL) n-propilamina (99 \muL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de 2 días, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC; Intersil PREP-ODS, 30 x 250 mm) utilizando como eluyente acetonitrilo acuoso al 12%. Se liofilizó la solución acuosa para dar el compuesto deseado (41 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 2,0 y 5,2 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3360, 2963, 2935, 2878, 2835, 1685, 1535, 1463, 1387, 1267, 1139, 1116, 1094, 1058, 1023, 978.
Ejemplo 2 Número del compuesto de ejemplificación 6321
248
Sobre una solución del compuesto de fórmula (VI) (47 mg) en metanol (1 mL) se añadió n-hexilamina (132 \muL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de 2 días, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC; Intersil PREP-ODS, 30 x 250 mm) utilizando acetonitrilo acuoso al 50% como eluyente. Se liofilizó la solución acuosa para dar el compuesto deseado (23 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 1,8 y 5,4 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,33 (m, 6H), 0,91 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3352, 2956, 2931, 2872, 2858, 1685, 1532, 1464, 1386, 1267, 1137, 1115, 1094, 1058, 992.
Ejemplo 3 Número del compuesto de ejemplificación 6336
249
Sobre una solución del compuesto de fórmula (VI) (47 mg) en metanol (1 mL) se añadió n-nonilamina (200 \muL) y se agitó la mezcla a 50ºC. Después de 4 horas, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC; Intersil PREP-ODS, 30 x 250 mm) utilizando acetonitrilo acuoso del 50\sim80% como eluyente. Se liofilizó la solución acuosa para dar el compuesto deseado (31 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 1,9 y 5,2 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,23 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,33 (m, 12H), 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3339, 2960, 2926, 2855, 1686, 1533, 1464, 1383, 1262, 1203, 1095, 1058, 1025.
Ejemplo 4 Número del compuesto de ejemplificación 6346 
\vskip1.000000\baselineskip
250
Se obtuvo el compuesto deseado (10 mg) utilizando n-undecilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 2,0 y 5,2 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,33 (m, 16H), 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3404, 2955, 2925, 2854, 1682, 1531, 1466, 1408, 1385, 1266, 1115, 1095, 1059.
Ejemplo 5 Número del compuesto de ejemplificación 6351
251
Se obtuvo el compuesto deseado (45 mg) utilizando n-dodecilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,23 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,33 (m, 18H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3350, 2954, 2925, 2854, 1686, 1532, 1465, 1391, 1267, 1139, 1116, 1094, 1057.
Ejemplo 6 Número del compuesto de ejemplificación 6361
252
Se obtuvo el compuesto deseado (11 mg) utilizando n-hexadecilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 1,9 y 5,2 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,33 (m, 26H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3349, 2924, 2853, 1686, 1531, 1466, 1385, 1267, 1115, 1095, 1057.
Ejemplo 7 Número del compuesto de ejemplificación 6371
253
Se obtuvo el compuesto deseado (26 mg) utilizando 2-etilhexilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 2,1 y 5,1 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,33 (m, 8H), 0,90 (m, 6H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3365, 2959, 2930, 2874, 2860, 1684, 1530, 1463, 1385, 1266, 1139, 1116, 1093, 1057.
Ejemplo 8 Número del compuesto de ejemplificación 6376
254
Se obtuvo el compuesto deseado (12 mg) utilizando ciclohexilamina (114 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 1,8 y 5,1 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,71 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 1,90-1,15 (m, 9H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3408, 3352, 2933, 2855, 1686, 1527, 1462, 1386, 1327, 1267, 1115, 1090, 1060, 1021.
Ejemplo 9 Número del compuesto de ejemplificación 6381
255
Ejemplo (9-1)
400
Sobre una solución del compuesto de fórmula (VI) (5 g) en acetona (500 mL) se añadieron 2,2-dimetoxipropano (52 mL) y "Amberlyst 15" (1,25 g), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de 19 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó el disolvente del filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (250 g) utilizando como eluyente metanol al 4% en cloruro de metileno para dar el compuesto deseado (3,82 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 8,42 (singulete ancho, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (singulete ancho, 1H), 6,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,80 (singulete ancho, 1H), 5,74 (dd, J = 2,2 y 8,1 Hz, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,03 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).
Ejemplo (9-2)
256
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (9-1) (3,82 g) en metanol acuoso del 50% (744 mL) se añadió una solución de hidróxido sódico acuoso 0,2 N (186 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se purificó la mezcla de reacción a través de una columna Dowex 50W x 8 (H^{+}) utilizando metanol acuoso al 50% como eluyente para dar el compuesto deseado (3,68 g).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,00 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).
Ejemplo (9-3)
257
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (9-2) (150 mg) en dimetilformamida (DMF) (2,6 mL) se añadieron 4-t-butilciclohexilamina (101 \muL), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (61 mg) y diisopropilcarbodiimida (DIPC) (102 \muL), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de 6 horas, se evaporó el disolvente a presión reducida. Sobre el residuo se añadió acetato de etilo (30 mL). Se lavó la mezcla resultante con ácido clorhídrico 0,01 N (30 mL), solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (30 mL), se seca sobre sulfato sódico anhidro y a continuación se concentra por evaporación a presión reducida. Se sometió a reflujo una solución del residuo en metanol (5,5 mL) con "Amberlyst 15" (225 mg) durante 2,5 horas. Después se eliminó el material insoluble por filtración, se evaporó el disolvente del filtrado por evaporación a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía sobre una columna con gel de sílice (8 g) utilizando metanol al 5% en cloruro de metileno como eluyente para dar el compuesto deseado (mezcla diastereoisomérica consistente en una mezcla de aproximadamente 7:3) (78 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 0,3H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 0,7H), 5,95 (d, J = 2,5 Hz, 0,3H), 5,93 (d, J = 4,0 Hz, 0,7H), 5,81 (d, J = 4,4 Hz, 0,7H), 5,79 (d, J = 3,9 Hz, 0,3H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 4,4 Hz, 0,3H), 5,20 (d, J = 4,6 Hz, 0,7H), 4,72 (d, J = 1,7 Hz, 0,7H), 4,61 (d, J = 1,7 Hz, 0,3H), 4,51 (dd, J = 1,8 y 5,2 Hz, 0,7H), 4,47 (dd, J = 1,9 y 5,5 Hz, 0,3H), 4,38 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,64 (s, 0,9H), 3,39 (s, 2,1H), 1,97-1,82 (m, 3H), 1,70-1,53 (m, 1H), 1,40-0,97 (m, 5H), 0,87 (s, 9H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3408, 2944, 2864, 1686, 1524, 1463, 1385, 1366, 1329, 1266, 1190, 1116, 1090, 1060, 1022, 987.
Ejemplo 10 Número del compuesto de ejemplificación 6386
258
Se obtuvo el compuesto deseado (47 mg) utilizando cicloheptilamina (200 \muL) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 1,9 y 5,2 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,75-1,45 (m, 10H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3403, 2929, 2857, 1685, 1525, 1462, 1385, 1330, 1267, 1115, 1091, 1060, 1018, 994, 978.
Ejemplo 11 Número del compuesto de ejemplificación 6396
259
Se obtuvo el compuesto deseado (22 mg) utilizando ciclododecilamina (200 \muL) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 2,0 y 5,0 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,60-1,27 (m, 22H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3363, 2935, 2864, 1685, 1529, 1469, 1446, 1332, 1262, 1206, 1186, 1137, 1095, 1064, 1024.
Ejemplo 12 Número del compuesto de ejemplificación 6401
260
Se obtuvo el compuesto deseado (28 mg) utilizando (aminometil)ciclohexano (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 2,0 y 5,2 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 3,3 y 4,2 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,70 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,81 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,75-1,50 (m, 6H), 1,22 (m, 2H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3333, 2925, 2853, 1684, 1530, 1462, 1451, 1386, 1263, 1137, 1116, 1093, 1058.
Ejemplo 13 Número del compuesto de ejemplificación 6406
261
Se obtuvo el compuesto deseado (30 mg) utilizando 2-(1-ciclohexenil)etilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,80 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,48 (singulete ancho, 1H), 5,20 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,38 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 2,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 1,98 (m, 4H), 1,65-1,53 (m, 4H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3348, 2929, 2858, 2836, 1685, 1530, 1462, 1389, 1267, 1137, 1115, 1093, 1059.
Ejemplo 14 Número del compuesto de ejemplificación 6411 
\vskip1.000000\baselineskip
262 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto deseado (32 mg) utilizando cis-octadecen-9-ilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,81 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,34 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 5,21 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 2,0 y 5,2 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,00 (m, 6H), 1,55 (m, 4H), 1,32 (m, 20H), 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3308, 3006, 2925, 2854, 1685, 1533, 1466, 1385, 1098.
Ejemplo 15 Número del compuesto de ejemplificación 6416
263
Se obtuvo el compuesto deseado (35 mg) utilizando 3-(etoxi)propilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 4,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 2,0 y 5,6 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 3,2 y 4,3 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,69 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,18 (t J = 7,2 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3351, 2972, 2933, 2874, 1685, 1532, 1462, 1386, 1267, 1221, 1136, 1115, 1058, 1023.
Ejemplo 16 Número del compuesto de ejemplificación 6421
264
Se obtuvo el compuesto deseado (30 mg) utilizando 3-(metiltio)propilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 2,0 y 5,6 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 3,2 y 4,3 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,84 (m, 2H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3351, 2925, 1685, 1532, 1462, 1390, 1267, 1137, 1115, 1094, 1057, 976.
Ejemplo 17 Número del compuesto de ejemplificación 6431
265
Se obtuvo el compuesto deseado (21 mg) utilizando 2,2-(dietoxi)etilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,97 (m, 1H), 5,81 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 2,0 y 5,2 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,47-3,33 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,20 (m, 6H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3350, 2877, 2935, 1686, 1531, 1462, 1385, 1268, 1122, 1091, 1058.
Ejemplo 18 Número del compuesto de ejemplificación 6436 
\vskip1.000000\baselineskip
266
Se obtuvo el compuesto deseado (28 mg) utilizando 2-hidroxietilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 1,8 y 5,1 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,73 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,37 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3337, 2937, 1684, 1535, 1462, 1426, 1394, 1361, 1264, 1139, 1115, 1092, 1058.
Ejemplo 19 Número del compuesto de ejemplificación 6441 
\vskip1.000000\baselineskip
267 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto deseado (26 mg) utilizando 1,2-diaminoetano (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,77 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 2,0 y 5,7 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 3,2 y 4,3 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,95 (m, 2H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3305, 2940, 1682, 1532, 1464, 1428, 1396, 1265, 1203, 1180, 1136, 1095, 1060, 1021.
Ejemplo 20 Número del compuesto de ejemplificación 6451 
\vskip1.000000\baselineskip
268
Se obtuvo el compuesto deseado (19 mg) utilizando 5-hidroxipentilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,80 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 1,9 y 5,4 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 3,3 y 4,3 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,55 (m, 6H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3336, 2935, 1684, 1644, 1532, 1461, 1391, 1264, 1139, 1115, 1091, 1057.
Ejemplo 21 Número del compuesto de ejemplificación 6456 
\vskip1.000000\baselineskip
269
Se obtuvo el compuesto deseado (35 mg) utilizando 2-feniletilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 5,96 (m, 1H), 5,80 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 2,0 y 5,3 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 3,3 y 4,2 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3392, 3368, 2932, 1685, 1532, 1497, 1458, 1390, 1267, 1136, 1115, 1094, 1059, 1029.
Ejemplo 22 Número del compuesto de ejemplificación 6461 
\vskip1.000000\baselineskip
270
Se obtuvo el compuesto deseado (29 mg) utilizando 2-(4-metilfenil)etilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 4H), 5,96 (m, 1H), 5,80 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 2,0 y 5,5 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,69 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,79 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3400, 2930, 1684, 1531, 1517, 1463, 1385, 1267, 1137, 1115, 1095, 1060.
Ejemplo 23 Número del compuesto de ejemplificación 6466 
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271
Se obtuvo el compuesto deseado (28 mg) utilizando 2-(2-metoxifenil)etilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,80 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 1,9 y 5,6 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,86 (m,2H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3365, 2933, 1685, 1531, 1495, 1464, 1389, 1266, 1245, 1118, 1054, 1024.
Ejemplo 24 Número del compuesto de ejemplificación 6476 
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272
Se obtuvo el compuesto deseado (35 mg) utilizando 2-(4-metoxifenil)etilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,96 (m, 1H), 5,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 2,0 y 5,3 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,23 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,69 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,76 (m, 2H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3342, 2935, 1685, 1513, 1461, 1391, 1361, 1301, 1247, 1178, 1138, 1115, 1093, 1059, 1031.
Ejemplo 25 Número del compuesto de ejemplificación 6481 
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273
Se obtuvo el compuesto deseado (39 mg) utilizando 2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 1,7 y 8,1 Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 5,79 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 1,9 y 5,3 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3350, 2937, 2837, 1685, 1516, 1464, 1418, 1389, 1263, 1237, 1141, 1116, 1094, 1059, 1026.
Ejemplo 26 Número del compuesto de ejemplificación 6486 
\vskip1.000000\baselineskip
274
Se obtuvo el compuesto deseado (33 mg) utilizando 2-(4-fluorofenil)etilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,01 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,95 (m, 1H), 5,80 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 2,0 y 5,3 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 3,3 y 4,2 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3349, 2935, 1685, 1531, 1510, 1463, 1391, 1266, 1222, 1137, 1116, 1098, 1059.
Ejemplo 27 Número del compuesto de ejemplificación 6496
275
Se obtuvo el compuesto deseado (33 mg) utilizando 2-(3-clorofenil)etilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 4H), 5,96 (m, 1H), 5,80 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 2,0 y 5,3 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,69 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3401, 2934, 1684, 1599, 1574, 1530, 1463, 1389, 1267, 1136, 1116, 1096, 1059.
Ejemplo 28 Número del compuesto de ejemplificación 6506
276
Se obtuvo el compuesto deseado (33 mg) utilizando 2-(2,4-diclorofenil)etilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 5,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 1,8 y 5,4 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,98 (m, 2H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3402, 2931, 1684, 1591, 1530, 1473, 1386, 1268, 1115, 1054.
Ejemplo 29 Número del compuesto de ejemplificación 6511 
\vskip1.000000\baselineskip
277
Se obtuvo el compuesto deseado (43 mg) utilizando 2-(4-hidroxifenil)etilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42-7,25 (m, 4H), 5,98 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,83 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,20 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,40 y 3,35 (2 s, 3H), 3,33 (m, 1H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3339, 2934, 1681, 1532, 1495, 1455, 1389, 1267, 1199, 1138, 1115, 1094, 1062, 1027.
Ejemplo 30 Número del compuesto de ejemplificación 6516 
\vskip1.000000\baselineskip
278
Se obtuvo el compuesto deseado (22 mg) utilizando 2,2-difeniletilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (m, 8H), 7,20 (m, 2H), 5,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 2,1 y 5,2 Hz, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,20 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,63 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3416, 3062, 3028, 2934, 1685, 1527, 1495, 1454, 1385, 1268, 1115, 1092, 1059.
Ejemplo 31 Número del compuesto de ejemplificación 6521 
\vskip1.000000\baselineskip
279
Se obtuvo el compuesto deseado (25 mg) utilizando 2-(2-piridil)etilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,80 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 2,0 y 5,3 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3367, 2935, 1684, 1596, 1570, 1531, 1462, 1438, 1387, 1265, 1139, 1116, 1094, 1058.
Ejemplo 32 Número del compuesto de ejemplificación 6526 
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280
Se obtuvo el compuesto deseado (29 mg) utilizando 2-(2-tienil)etilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 3,7 y 5,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 1,9 y 5,2 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,71 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H).
IR (KBr) 3335, 2933, 1685, 1529, 1462, 1390, 1266, 1115, 1094, 1059.
Ejemplo 33 Número del compuesto de ejemplificación 6531 
\vskip1.000000\baselineskip
281
Se obtuvo el compuesto deseado (28 mg) utilizando bencilamina (109 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,79 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,21 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3350, 2929, 1685, 1529, 1457, 1391, 1267, 1115, 1093, 1059, 1022.
Ejemplo 34 Número del compuesto de ejemplificación 6536 
\vskip1.000000\baselineskip
282
Se obtuvo el compuesto deseado (29 mg) utilizando 2-metilbencilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 5,98 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,48 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 4,22 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,69 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3349, 2935, 1685, 1527, 1462, 1386, 1268, 1116, 1091, 1058.
Ejemplo 35 Número del compuesto de ejemplificación 6546 
\vskip1.000000\baselineskip
283
Se obtuvo el compuesto deseado (13 mg) utilizando 4-fluorobencilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 5,98 (m, 1H), 5,78 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 4,39 (dd, J = 3,2 y 4,3 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3351, 2935, 1684, 1526, 1510, 1462, 1416, 1387, 1359, 1266, 1222, 1137, 1115, 1095, 1059, 1020.
Ejemplo 36 Número del compuesto de ejemplificación 6561 
\vskip1.000000\baselineskip
284
Se obtuvo el compuesto deseado (29 mg) utilizando 3,4,5-trimetoxibencilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 5,99 (m, 1H), 5,77 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,47-4,34 (m, 4H), 4,21 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3349, 2939, 2838, 1686, 1594, 1527, 1507, 1462, 1423, 1387, 1357, 1330, 1265, 1237, 1125, 1058, 1020.
Ejemplo 37 Número del compuesto de ejemplificación 6566
285
Se obtuvo el compuesto deseado (31 mg) utilizando 3,4-metilenedioxibencilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (m, 3H), 5,97 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 5,79 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 1,8 y 5,4 Hz, 1H), 4,41-4,31 (m, 3H), 4,20 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,66 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3350, 2935, 1685, 1528, 1503, 1491, 1462, 1444, 1386, 1253, 1115, 1096, 1056, 1039.
Ejemplo 38 Número del compuesto de ejemplificación 6571
286 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo (38-1) 
\vskip1.000000\baselineskip
287
Sobre una solución del compuesto de fórmula (VI) (1,5 g) en ciclopentanona (75 mL) se añadieron 1,1-dimetoxiciclopentano (16,5 g) y "Amberlyst 15" (350 mg), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se eliminara el material insoluble por filtración, se evaporó el disolvente del filtrado por evaporación a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en una columna sobre gel de sílice (86 g) utilizando metanol el 3% en cloruro de metileno como eluyente para dar el compuesto deseado (1,31 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 8,94 (singulete ancho, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,18 (singulete ancho, 1H), 6,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,31 (m, 1H), 5,94 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,25 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,05-1,60 (m, 8H).
Ejemplo (38-2) 
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288
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (38-1) (1,31 g) en metanol (200 mL) y agua (200 mL) se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 0,2 N (100 mL), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de 4 minutos, se purificó la mezcla de reacción a través de una columna Dowex 50W x 8 (H^{+}) utilizando como eluyente metanol acuoso al 50% para dar el compuesto deseado.
Ejemplo (38-3) 
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289
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (80 mg) en DMF (1,4 mL) se añadieron L-(-)-\alpha-fenetilamina (38 \muL), HOBT (33 mg) y DIPC (54 \muL), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la adición de metanol (1 mL), se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (33 mL). Se agitó la solución con ácido trifluoroacético (TFA) (1,76 mL) a temperatura ambiente durante 5,5 horas. Después se evaporó el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en una columna sobre gel de sílice (9 g) utilizando metanol al 7% en cloruro de metileno como eluyente para dar el compuesto deseado (79 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,78 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,14 (cuarteto, J = 6,9 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 1,7 y 5,1 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,61 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3339, 2927, 2853, 1685, 1524, 1462, 1386, 1332, 1269, 1205, 1137, 1117, 1060, 1022.
Ejemplo 39 Número del compuesto de ejemplificación 6576 
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290
Se obtuvo el compuesto deseado (28 mg) utilizando 2-(aminometil)naftaleno (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,85 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 6,02 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 2,0 y 5,2 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3349, 2935, 1685, 1527, 1462, 1397, 1266, 1116, 1094, 1060, 1023.
Ejemplo 40 Número del compuesto de ejemplificación 6581 
\vskip1.000000\baselineskip
291
Se obtuvo el compuesto deseado (26 mg) utilizando 2-(aminometil)furano (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,85 (m, 3H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,80 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,51-4,37 (m, 4H), 4,21 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,68 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3365, 2934, 1685, 1528, 1463, 1391, 1332, 1268, 1140, 1115, 1093, 1059, 1019.
Ejemplo 41 Número del compuesto de ejemplificación 6586 
\vskip1.000000\baselineskip
292
Se obtuvo el compuesto deseado (22 mg) utilizando 2-aminometiltiofeno (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 1,7 y 5,1 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,66 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3334, 2930, 1684, 1522, 1462, 1390, 1267, 1223, 1115, 1092, 1059.
Ejemplo 42 Número del compuesto de ejemplificación 6591
293
Se obtuvo el compuesto deseado (79 mg) utilizando 2-(aminometil)piridina (108 \muL) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,51 (dd, J = 2,0 y 5,2 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,75 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3334, 2932, 1684, 1597, 1572, 1528, 1463, 1438, 1392, 1266, 1139, 1116, 1095, 1059, 1021.
Ejemplo 43 Número del compuesto de ejemplificación 2
294
El compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (50 mg) se hizo reaccionar con anilina (108 \muL) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3). Después de purificación por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC; Intersil PREP-ODS, 30 x 250 mm) utilizando como eluyente acetonitrilo acuoso al 15%, se liofilizó la solución acuosa para dar el compuesto deseado (22 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 1,8 y 6,0 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,26 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,75 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3339, 2936, 1685, 1599, 1534, 1497, 1462, 1444, 1391, 1323, 1269, 1113, 1060, 1018, 977.
Ejemplo 44 Número del compuesto de ejemplificación 142
295
El compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (120 mg) se hizo reaccionar con 4-etilanilina (57 \muL) en lugar de
L-(-)-\alpha-fenetilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3). Después de purificación por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC; Intersil PREP-ODS, 30 x 250 mm) utilizando como eluyente acetonitrilo acuoso al 30%, se liofilizó la solución acuosa para dar el compuesto deseado (48 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,14 (m, 1H), 5,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 1,9 y 6,1 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,26 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,62 (cuarteto, J = 7,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3341, 2963, 2932, 1685, 1594, 1527, 1462, 1413, 1392, 1319, 1268, 1112, 1060, 1019, 977.
Ejemplo 45 Número del compuesto de ejemplificación 3012
296
El compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (120 mg) se hizo reaccionar con 4-fluoroanilina (43 \muL) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3). Después de purificación por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC; Intersil PREP-ODS, 30 x 250 mm) utilizando como eluyente acetonitrilo acuoso al 30%, se liofilizó la solución acuosa para dar el compuesto deseado (122 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,08 (m, 1H), 5,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,51 (dd, J = 1,9 y 6,2 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 3,2 y 4,3 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 3,8 y 4,8 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,74 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3342, 2969, 2936, 1686, 1624, 1576, 1533, 1510, 1464, 1410, 1391, 1326, 1314, 1269, 1215, 1129, 1115, 1060, 1018.
Ejemplo 46 Número del compuesto de ejemplificación 3152
297
El compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (120 mg) se hizo reaccionar con 4-bromoanilina (79 mg) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3). Después de purificación por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC; Intersil PREP-ODS, 30 x 250 mm) utilizando como eluyente acetonitrilo acuoso al 30%, se liofilizó la solución acuosa para dar el compuesto deseado (52 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,08 (m, 1H), 5,76 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,51 (dd, J = 2,0 y 6,0 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 3,2 y 4,3 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 3,7 y 4,8 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,27 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3400, 2933, 1685, 1591, 1527, 1490, 1464, 1397, 1310, 1271, 1243, 1113, 1061, 1017, 977.
Ejemplo 47 Número del compuesto de ejemplificación 2452 
\vskip1.000000\baselineskip
298
El compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (120 mg) se hizo reaccionar con 3-benciloxianilina (90 mg) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3). Después de purificación por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC; Intersil PREP-ODS, 30 x 250 mm) utilizando como eluyente acetonitrilo acuoso al 30%, se liofilizó la solución acuosa para dar el compuesto deseado (106 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 1,9 y 6,2 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,74 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3342, 2929, 1685, 1605, 1537, 1493, 1456, 1444, 1426, 1386, 1269, 1206, 1183, 1157, 1138, 1115, 1060, 1022.
Ejemplo 48 Número del compuesto de ejemplificación 5462 
\vskip1.000000\baselineskip
299
El compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (120 mg) se hizo reaccionar con 2-nitroanilina (63 mg) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3). Después de purificación por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC; Intersil PREP-ODS, 30 x 250 mm) utilizando como eluyente acetonitrilo acuoso al 30%, se liofilizó la solución acuosa para dar el compuesto deseado (8 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 8,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,45 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3402, 3342, 2932, 1687, 1608, 1586, 1505, 1460, 1436, 1385, 1341, 1274, 1243, 1111, 1088, 1060, 1018.
Ejemplo 49 Número del compuesto de ejemplificación 1822 
\vskip1.000000\baselineskip
300
El compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (120 mg) se hizo reaccionar con 2-metoxianilina (51 \muL) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3). Después de purificación por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC; Intersil PREP-ODS, 30 x 250 mm) utilizando como eluyente acetonitrilo acuoso al 25%, se liofilizó la solución acuosa para dar el compuesto deseado (77 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 2,0 y 5,4 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,78 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3401, 3319, 2975, 2937, 2840, 1686, 1603, 1531, 1486, 1464, 1437, 1386, 1332, 1291, 1254, 1219, 1203, 1117, 1060, 1022.
Ejemplo 50 Número del compuesto de ejemplificación 1472 
\vskip1.000000\baselineskip
301
El compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (120 mg) se hizo reaccionar con 4-(trifluorometil)anilina (57 \muL) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3). Después de purificación por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC; Intersil PREP-ODS, 30 x 250 mm) utilizando como eluyente acetonitrilo acuoso al 32%, se liofilizó la solución acuosa para dar el compuesto deseado (49 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,12 (m, 1H), 5,76 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 2,0 y 6,2 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,23 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 5,0 y 6,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3401, 3349, 2936, 1686, 1617, 1602, 1532, 1464, 1412, 1326, 1266, 1251, 1163, 1114, 1066, 1017.
Ejemplo 51 Número del compuesto de ejemplificación 1542
302
Se preparó el compuesto deseado (118 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (120 mg) después de reacción con 2,4-dimetilanilina (56 \mul) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,81 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 1,8 y 5,7 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,80 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3408, 3349, 2925, 2854, 1685, 1598, 1525, 1462, 1395, 1265, 1205, 1183, 1135, 1113, 1061, 1019.
Ejemplo 52 Número del compuesto de ejemplificación 4622
303
Se preparó el compuesto deseado (104 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (120 mg) por reacción con 3-fluoro-4-metilanilina (52 \muL) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 2,0 y 11,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,0 y 8,2 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,51 (dd, J = 1,8 y 6,1 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,73 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3332, 2927, 2854, 1685, 1599, 1530, 1462, 1414, 1316, 1268, 1204, 1119, 1060, 1020.
Ejemplo 53 Número del compuesto de ejemplificación 212
304
Se preparó el compuesto deseado (93 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (150 mg) por reacción con 4-n-propilanilina (81 \muL) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 1,9 y 6,1 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 3,3 y 4,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 3,9 y 4,8 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,57 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,64 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3400, 3351, 2958, 2932, 2972, 1685, 1595, 1527, 1463, 1413, 1385, 1320, 1269, 1112, 1060, 1018.
Ejemplo 54 Número del compuesto de ejemplificación 352
305
Se preparó el compuesto deseado (38 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (150 mg) por reacción con 4-n-butilanilina (81 \muL) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 1,9 y 6,1 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,25 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3390, 2957, 2929, 2873, 2859, 1685, 1595, 1527, 1465, 1413, 1385, 1353, 1320, 1259, 1107, 1060, 1019.
Ejemplo 55 Número del compuesto de ejemplificación 562
306
Se obtuvo el compuesto deseado (27 mg) utilizando 4-n-pentilanilina (81 \muL) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 2,0 y 6,0 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,75 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,59 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,33 (m, 4H), 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3323, 2957, 2930, 2857, 1687, 1595, 1526, 1464, 1413, 1386, 1320, 1262, 1111, 1060, 1018.
Ejemplo 56 Número del compuesto de ejemplificación 2662
307
Se obtuvo el compuesto deseado (98 mg) utilizando 3,4-metilenedioxianilina (109 mg) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,1 y 8,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,06 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 1,9 y 6,0 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,73 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3332, 2925, 2853, 1685, 1538, 1503, 1491, 1462, 1434, 1385, 1269, 1245, 1194, 1139, 1111, 1060, 1038, 1020.
Ejemplo 57 Número del compuesto de ejemplificación 3712
308
Se preparó el compuesto deseado (20 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (200 mg) después de la reacción con 3,4-difluoroanilina (75 \muL) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,23 (cuarteto, J = 9,5 Hz, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,50 (dd, J = 2,0 y 6,4 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 3,7 y 4,7 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,26 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3396, 3334, 2938, 2837, 1685, 1618, 1536, 1518, 1463, 1414, 1386, 1327, 1267, 1242, 1210, 1115, 1060, 1019.
Ejemplo 58 Número del compuesto de ejemplificación 982
309
Se preparó el compuesto deseado (111 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (200 mg) por reacción con 3-etilanilina (75 \muL) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,5 y 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,53 (dd, J = 1,9 y 6,1 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,76 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,64 (cuarteto, J = 7,6 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3410, 2964, 2930, 1685, 1611, 1595, 1542, 1490, 1462, 1448, 1422, 1385, 1330, 1307, 1266, 1113, 1059, 1020.
Ejemplo 59 Número del compuesto de ejemplificación 5742
310
Se obtuvo el compuesto deseado (118 mg) utilizando 3-aminofenol (87 \muL) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,1 y 8,0 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 2,1 y 8,0 Hz, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 1,9 y 6,0 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,76 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3390, 2936, 2836, 1684, 1604, 1541, 1494, 1455, 1386, 1334, 1271, 1175, 1113, 1060, 1020.
Ejemplo 60 Número del compuesto de ejemplificación 4132
311
Se obtuvo el compuesto deseado (27 mg) utilizando 3-cloro-4-fluoroanilina (116 \muL) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,90 (dd, J = 2,7 y 6,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,09 (m, 1H), 5,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,51 (dd, J = 2,0 y 6,2 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 3,2 y 4,2 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,26 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3409, 2957, 2928, 2854, 1685, 1604, 1537, 1502, 1466, 1400, 1385, 1260, 1138, 1116, 1065, 1007.
Ejemplo 61 Número del compuesto de ejemplificación 1192 
\vskip1.000000\baselineskip
312
Se obtuvo el compuesto deseado (44 mg) utilizando 2-n-propilanilina (135 \muL) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,09 (m, 1H), 5,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 2,0 y 5,7 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,29 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,80 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,63 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3423, 2960, 2933, 2873, 1685, 1588, 1525, 1455, 1385, 1267, 1111, 1060, 1019.
Ejemplo 62 Número del compuesto de ejemplificación 2242
313
Se obtuvo el compuesto deseado (47 mg) utilizando 4-n-butoxianilina (95 \muL) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,06 (m, 1H), 5,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 2,0 y 5,9 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 3,3 y 4,2 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,08 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3407, 3358, 2958, 2935, 2874, 1685, 1597, 1528, 1512, 1465, 1414, 1385, 1245, 1173, 1112, 1061.
Ejemplo 63 Número del compuesto de ejemplificación 2382
314
Se obtuvo el compuesto deseado (46 mg) utilizando 4-n-hexiloxianilina (110 mg) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,06 (m, 1H), 5,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 2,1 y 5,9 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,37 (m, 4H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3348, 2933, 2871, 1685, 1597, 1528, 1513, 1467, 1414, 1385, 1245, 1111, 1078, 1060, 1019.
Ejemplo 64 Número del compuesto de ejemplificación 2312
315
Se obtuvo el compuesto deseado (105 mg) utilizando 4-n-pentoxianilina (105 \muL) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,07 (m, 1H), 5,77 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 1,9 y 5,9 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,09 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3407, 2956, 2934, 2872, 1685, 1597, 1528, 1513, 1466, 1414, 1386, 1247, 1112, 1060, 1019.
Ejemplo 65 Número del compuesto de ejemplificación 4202
316
Se obtuvo el compuesto deseado (114 mg) utilizando 3-trifluorometil-4-fluoroanilina (73 \muL) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 8,09 (dd, J = 2,6 y 6,3 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,75 (m, 2H), 5,31 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 2,0 y 6,3 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 3,2 y 4,3 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,72 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3407, 2932, 1686, 1542, 1508, 1464, 1429, 1386, 1329, 1269, 1243, 1136, 1056, 1019.
Ejemplo 66 Número del compuesto de ejemplificación 6596
317
Se preparó el compuesto deseado (81 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (120 mg) por reacción con 2-aminotiazol (45 mg) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,76 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,50 (dd, J = 2,3 y 5,8 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,75 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3334, 2937, 2834, 1685, 1541, 1463, 1393, 1322, 1269, 1224, 1138, 1113, 1059, 1019.
Ejemplo 67 Número del compuesto de ejemplificación 6601
318
Se preparó el compuesto deseado (54 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (120 mg) por reacción con 2-amino-4,5-dihidrotiazol (45 mg) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 2,1 y 4,8 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,34 (m, 2H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3313, 2939, 1685, 1614, 1549, 1465, 1442, 1395, 1333, 1266, 1224, 1204, 1113, 1058, 1018.
Ejemplo 68 Número del compuesto de ejemplificación 6606
319
Se preparó el compuesto deseado (59 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (80 mg) por reacción con 2-amino-5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol (42 mg) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 2,2 y 5,8 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 2,3 y 4,2 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,73 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,47 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 1,06 (m, 2H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3333, 2935, 2853, 1685, 1536, 1483, 1464, 1393, 1308, 1273, 1204, 1137, 1115, 1058, 1017.
Ejemplo 69 Número del compuesto de ejemplificación 6611 
\vskip1.000000\baselineskip
320
Se preparó el compuesto deseado (56 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (120 mg) por reacción con 2-aminoquinolina (42 mg) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 9,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (m, 4H), 6,18 (m, 1H), 5,76 (m, 2H), 5,36 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,54 (dd, J = 2,0 y 6,1 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 2,1 y 4,2 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 3,6 y 4,9 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,76 (dd, J = 5,1 y 6,2 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H).
Ejemplo 70 Número del compuesto de ejemplificación 6616 
\vskip1.000000\baselineskip
321
Se obtuvo el compuesto deseado (81 mg) utilizando clorhidrato de horoestaño (153 mg) y trietilamina (204 \muL) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 2,2 y 5,1 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,79 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3379, 3071, 2936, 2834, 1683, 1520, 1462, 1385, 1316, 1268, 1190, 1110, 1060, 1018.
Ejemplo 71 Número del compuesto de ejemplificación 6621 
\vskip1.000000\baselineskip
322
Se obtuvo el compuesto deseado (12 mg) utilizando pirrolidina (82 \muL), de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,33 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,93 (m, 4H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3389, 2935, 2883, 1687, 1614, 1515, 1455, 1389, 1338, 1268, 1196, 1136, 1114, 1091, 1060.
Ejemplo 72 Número del compuesto de ejemplificación 66 
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323
Se preparó el compuesto deseado (40 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (80 mg) por reacción con N-metilanilina (32 \muL) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45-7,05 (m, 5H), 5,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,36 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3335, 2935, 2833, 1685, 1593, 1496, 1463, 1390, 1271, 1203, 1134, 1089, 1060.
Ejemplo 73 Número del compuesto de ejemplificación 6626 
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324
Se preparó el compuesto deseado (61 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (160 mg) por reacción con N-metil-n-butilamina (300 \muL) en lugar de L-(-)-\alpha-fenetilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (38-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 4,3 y 18,0 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,31 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,29 (singulete ancho, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,44 y 3,42 (2s, 3H), 3,10 y 2,92 (2s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3403, 2958, 2933, 2874, 1686, 1625, 1492, 1463, 1408, 1386, 1268, 1111, 1091, 1061, 1024.
Ejemplo 74 Número del compuesto de ejemplificación 6627 
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325
Se obtuvo el compuesto deseado (30 mg) utilizando 3-fenilpropilamina (200 \muL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28-7,14 (m, 5H), 5,95 (m, 1H), 5,79 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,23 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,70 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3350, 2935, 1685, 1532, 1496, 1462, 1391, 1267, 1136, 1116, 1094, 1058.
Ejemplo 75 Número del compuesto de ejemplificación 6628 
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326
Se obtuvo el compuesto deseado (36 mg) utilizando 3,3-difenilpropilamina (200 \muL), de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30-7,12 (m, 10H), 5,93 (m, 1H), 5,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,23 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,68 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,35-3,17 (m, 2H), 2,32 (cuarteto, J = 7,7 Hz, 2H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3344, 3061, 3027, 2936, 1685, 1529, 1495, 1453, 1390, 1268, 1136, 1115, 1095, 1057, 1030.
Ejemplo 76 Número del compuesto de ejemplificación 69 
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327
Se obtuvo el compuesto deseado (14 mg) utilizando fenol (160 mg) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,34 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 4,4 Hz, 1h), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,45 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,42 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3404, 2925, 2852, 1684, 1591, 1487, 1460, 1386, 1301, 1248, 1195, 1162, 1111, 1064, 1019.
Ejemplo 77 Número del compuesto de ejemplificación 6629 
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328
Se obtuvo el compuesto deseado (38 mg) utilizando fenetil alcohol (191 \muL) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (m, 5H), 6,07 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,39 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,86 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3420, 2934, 1684, 1462, 1389, 1265, 1113, 1088, 1062, 1026.
Ejemplo 78 Número del compuesto de ejemplificación 6630 
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329 
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Se obtuvo el compuesto deseado (33 mg) utilizando ciclohexanol (169 \muL) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,36 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,60-1,30 (m, 6H).
Ejemplo 79 Número del compuesto de ejemplificación 6631 
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330 
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Ejemplo (79-1) 
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331
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (38-2) (2 g) en DMF (30 mL) se añadieron anilina (1,04 mL), HOBT (820 mg) y DIPC (1,37 mL), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición de metanol (1 mL), se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (80 g) utilizando metanol al 3% en cloruro de metileno como eluyente para dar el compuesto deseado (1,5 g).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,16 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,78 (dd, J = 3,8 y 5,9 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 1,8 y 6,1 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,84 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,88 (m, 4H), 1,72 (m, 4H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3331, 3100, 3064, 2959, 2940, 1690, 1599, 1533, 1498, 1445, 1388, 1321, 1300, 1268, 1243, 1207, 1101, 1072.
Ejemplo (79-2) 
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332
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (79-1) (150 mg) en piridina (4,5 mL) se añadieron anhídrido n-heptanoico (131 \muL) y dimetilaminopiridina (3 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la adición de metanol (1 mL), se evaporó el disolvente a presión reducida. A continuación se disolvió el residuo en acetato de etilo (150 mL) y se lavó la solución con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (150 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (150 mL). Después de secado sobre sulfato sódico anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (8 g) utilizando como eluyente metanol al 1,5% en cloruro de metileno para dar el compuesto deseado (155 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,38 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,39 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,72 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,30 (m, 6H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo (79-3) 
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333
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (79-2) (155 mg) en cloruro de metileno (73 mL) se añadió ácido trifluoroacético (3 mL), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Después se evaporó el disolvente a presión reducida, se llevó a cabo una destilación azeotrópica con etanol varias veces. A continuación se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (8 g) utilizando metanol al 6% en cloruro de metileno como eluyente para dar el compuesto deseado (121 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,02 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,30 (m, 6H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3342, 3100, 3065, 2958, 2931, 2957, 1689, 1599, 1534, 1498, 1462, 1444, 1384, 1322, 1263, 1238, 1206, 1158, 1109, 1060, 1021.
Ejemplo 80 Número del compuesto de ejemplificación 5
334
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (79-1) (150 mg) en piridina (4,5 mL) se añadieron anhídrido pelargónico (180 \muL) y dimetilaminopiridina (8 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se evaporó el disolvente a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL). Se lavó la solución con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 mL). Después de secado sobre sulfato sódico anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno (77 mL). Se agitó la solución con ácido trifluoroacético (3,85 mL) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después se evaporó el disolvente a presión reducida, se llevó a cabo una destilación azeotrópica con tolueno varias veces. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (25 g) utilizando metanol al 10% en cloruro de metileno como eluyente para dar el compuesto deseado (41 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,02 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,28 (m, 10H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3357, 3100, 3063, 2955, 2927, 2855, 1687, 1600, 1535, 1498, 1465, 1444, 1385, 1322, 1270, 1243, 1154, 1113, 1060, 1021.
Ejemplo 81 Número del compuesto de ejemplificación 6
335
Se obtuvo el compuesto deseado (120 mg) utilizando anhídrido n-decanoico en lugar de anhídrido pelargónico de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 80.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,09 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,27 (m, 12H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3343, 3098, 3064, 2955, 2927, 2854, 1690, 1599, 1534, 1498, 1463, 1444, 1383, 1321, 1266, 1243, 1152, 1112, 1060, 1021.
Ejemplo 82 Número del compuesto de ejemplificación 7
336
Se obtuvo el compuesto deseado (79 mg) utilizando anhídrido n-dodecanoico en lugar de anhídrido pelargónico, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 80.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,08 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,02 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,27 (m, 16H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3343, 3098, 3064, 2926, 2854, 1689, 1600, 1534, 1498, 1464, 1444, 1384, 1322, 1269, 1243, 1149, 1113, 1060, 1021.
Ejemplo 83 Número del compuesto de ejemplificación 9
337
Se preparó el compuesto deseado (297 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (79-1) (270 mg) por reacción con anhídrido palmítico (465 mg) en lugar de anhídrido pelargónico, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 80.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,02 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,27 (m, 24H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3346, 3099, 3064, 2925, 2853, 1691, 1599, 1534, 1498, 1464, 1444, 1412, 1382, 1320, 1268, 1242, 1148, 1113, 1086, 1060, 1021.
Ejemplo 84 Número del compuesto de ejemplificación 567 
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338 
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Ejemplo (84-1) 
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339
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (9-2) (700 mg) en DMF (9 mL) se añadieron 4-n-amilanilina (497 \muL), HOBT (303 mg) y DIPC (504 \muL), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 105 minutos. Después se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en acetato de etilo (200 mL). Se lavó la solución con ácido clorhídrico 0,01 N (200 mL), solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (103 g) utilizando metanol al 4% en cloruro de metileno como eluyente para dar el compuesto deseado (764 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 9,06 (singulete ancho, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,10 (singulete ancho, 1H), 6,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,10 (singulete ancho, 1H), 5,79 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 4,4 y 5,9 Hz, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,60 (singulete ancho, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,35 (m, 4H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo (84-2) 
\vskip1.000000\baselineskip
340
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (84-1) (760 mg) en piridina (25 mL) se añadieron anhídrido dodecanoico (677 mg) y dimetilaminopiridina (15 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y 40 minutos. Después se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en cloruro de metileno (200 mL) y se lavó la solución con ácido clorhídrico 0,01 N (200 mL), solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 mL). Después de secado sobre sulfato sódico anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida. A continuación se disolvió el residuo en metanol (50 mL) y se sometió a reflujo la solución con "Amberlyst 15" (700 mg) durante 6 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (104 g) utilizando metanol al 7% en cloruro de metileno como eluyente para dar el compuesto deseado (665 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,07 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,36 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 1,6 y 5,1 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,03 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,59 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,40-1,25 (m, 20H), 0,90 (m, 6H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3344, 2956, 2926, 2854, 1690, 1595, 1527, 1464, 1413, 1381, 1319, 1269, 1242, 1150, 1112, 1060, 1021.
Ejemplo 85 Número del compuesto de ejemplificación 20
341
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 43 (300 mg) en piridina (3 mL) se añadieron anhídrido acético (0,15 mL) y dimetilaminopiridina (4 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en acetato de etilo (50 mL) y se lavó la solución dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 mL). Después de secado sobre sulfato sódico anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(8 g) utilizando metanol al 3% en cloruro de metileno como eluyente para dar el compuesto deseado (270 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,09 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,51 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 3,7 y 5,1 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 2,0 y 6,5 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 5,4 y 6,3 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,08 (s, 6H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3342, 3098, 3064, 2935, 2850, 1750, 1693, 1600, 1534, 1498, 1445, 1375, 1322, 1238, 1114, 1053.
Ejemplo 86 Número del compuesto de ejemplificación 163
342
Ejemplo (86-1)
343
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (9-1) (206 mg) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (120 \muL) en DMF (4 mL) se añadió 4-metoxibencil clorometil éter (T. Benneche, P. Strande y K. Undeheim, Synthesis, 9, 762-763, (1983)) (130 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en cloruro de metileno (100 mL) y se lavó la solución con ácido clorhídrico 0,01 N (100 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 mL). Después de secado sobre sulfato magnésico anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 g) utilizando metanol al 1,5% en cloruro de metileno como eluyente para dar el compuesto deseado (224 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (singulete ancho, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,40 (d, 4,4 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,59 (singulete ancho, 1H), 5,44 (dd, J = 9,5 y 16,1 Hz, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,13 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 5,9 y 8,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,02 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3449, 3362, 3104, 2988, 2934, 2853, 1715, 1669, 1612, 1514, 1457, 1412, 1371, 1304, 1280, 1248, 1219, 1167, 1086, 1065, 1015.
Ejemplo (86-2)
344
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (86-1) (224 mg) en DMF (2 mL) se añadieron hidruro sódico del 60% (20 mg) y 1-iodohexano (497 \muL) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción subiera hasta temperatura ambiente en 5 minutos. Después de 35 minutos, se evaporó el disolvente a presión reducida. A continuación se disolvió el residuo en cloruro de metileno (100 mL) y se lavó la solución con ácido clorhídrico 0,01 N (100 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 mL). Después de secado sobre sulfato magnésico anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 g) utilizando metanol al 1% en cloruro de metileno como eluyente para dar el compuesto deseado (64 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (singulete ancho, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,68 (singulete ancho, 1H), 5,43 (dd, J = 10,3 y 17,5 Hz, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,40-1,22 (m, 6H), 0,88 (m, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3450, 3342, 3103, 2932, 2858, 1713, 1699, 1670, 1612, 1514, 1456, 1411, 1371, 1304, 1278, 1248, 1220, 1167, 1092, 1067, 1017.
Ejemplo (86-3)
345
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (86-2) (64 mg) en cloruro de metileno (1 mL) se añadieron agua (50 \muL) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (98 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de eliminar el material insoluble por filtración, se diluyó el filtrado con cloruro de metileno (100 mL). A continuación se lavó la solución con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 mL). Después de secado sobre sulfato magnésico anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 g) utilizando metanol al 3% en cloruro de metileno como eluyente para dar el compuesto deseado (40 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 8,33 (singulete ancho, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (singulete ancho, 1H), 6,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,77 (singulete ancho, 1H), 5,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 4,4 y 6,6 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,00 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,40-1,22 (m, 6H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3454, 3199, 3098, 3063, 2988, 2934, 2859, 1696, 1458, 1383, 1307, 1265, 1248, 1220, 1166, 1122, 1092, 1066, 1016.
Ejemplo (86-4)
346
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (86-3) (40 mg) en metanol (6 mL) y agua (3 mL) se añadió hidróxido sódico acuoso 1 N (334 \muL), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de 8 minutos, se pasó la mezcla de reacción a través de una columna Dowex 50W x 8 (H^{+}) (10 mL) utilizando metanol acuoso al 50% (100 mL). Después se evaporó el disolvente a presión reducida, se llevó a cabo una destilación azeotrópica del residuo con tolueno. Sobre una solución del residuo resultante en DMF (0,6 mL) se añadieron HOBT (14 mg), DIPC (24 \muL) y 4-etilanilina (0,6 mL), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida. A continuación se disolvió el residuo en cloruro de metileno (100 mL), y se lavó la solución con ácido clorhídrico 0,01 N (100 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 mL). Después de secado sobre sulfato magnésico anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en metanol (2 mL) y se sometió a reflujo la solución con "Amberlyst 15" (60 mg) durante 7 horas. Después de eliminar el material insoluble por filtración, se obtuvo el compuesto deseado (30 mg) por cromatografía de capa fina preparativa (TLC) en un placa con gel de sílice utilizando como disolvente de desarrollo una mezcla de cloruro de metileno-metanol (12:1).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,11 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,62 (cuarteto, J = 7,6 Hz, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 6H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,87 (m, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3333, 2960, 2932, 2872, 2860, 1686, 1595, 1527, 1464, 1413, 1386, 1319, 1268, 1102, 1060, 1019.
Ejemplo 87 Número del compuesto de ejemplificación 5042
347
Ejemplo (87-1)
Sobre una solución de 1H,1H-heptafluorobutanol (1,2 mL) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadieron hidróxido sódico (400 mg) y 4-fluoronitrobenceno (1,27 mL), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de adición de acetato de etilo (100 mL), se lavó la mezcla con agua (100 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 mL). Después de secado sobre sulfato magnésico anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (150 g) utilizando hexano:acetato de etilo (30:1) como eluyente para dar 1H,1H-heptafluorobutil 4-nitrofenilo éter (2,0189 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 8,26 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 12,4 Hz, 2H).
Ejemplo (87-2)
Sobre una solución de monohidrato de hidracida (3,12 g) en metanol (20 mL) se añadió el compuesto obtenido en el Ejemplo (87-1) (2 g) en metanol (16 mL) y tetrahidrofurano (4 mL). Después de la adición de paladio sobre carbón al 10% (667 mg), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 80 minutos. A continuación se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (60 g) utilizando como eluyente una mezcla de hexano:acetato de etilo (15:1\sim7:2) para dar 1H,1H-heptafluorobutil 4-aminofenilo éter (1,7178 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 3,52 (singulete ancho, 1H), 1,57 (singulete ancho, 1H)
Ejemplo (87-3)
Se preparó el compuesto deseado (226 mg) utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo (87-2) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,07 (m, 1H), 5,68 (m, 2H), 5,30 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,64 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,28 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3398, 3348, 3101, 2935, 2852, 1687, 1602, 1530, 1513, 1462, 1414, 1393, 1354, 1228.
Ejemplo 88 Número del compuesto de ejemplificación 2942 
\vskip1.000000\baselineskip
348
Se obtuvo el compuesto deseado (90 mg) utilizando 3-fluoroanilina en lugar de 4-t-butilciclohexilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,76 (m, 2H), 5,30 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 1,9 y 6,2 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 3,8 y 4,9 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,74 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3401, 2937, 2836, 1685, 1614, 1604, 1537, 1493, 1463, 1446, 1425, 1393, 1319, 1267.
Ejemplo 89 Número del compuesto de ejemplificación 3502
349
Se obtuvo el compuesto deseado (131 mg) utilizando 2,4-difluoroanilina en lugar de 4-t-butilciclohexilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,10 (d, J = 3,9, 1H), 5,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 1,8 y 5,3 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3417, 2936, 2836, 1686, 1611, 1534, 1498, 1463, 1432, 1386, 1330, 1263.
Ejemplo 90 Número del compuesto de ejemplificación 3852
350
Se obtuvo el compuesto deseado (168 mg) utilizando 2,3,4-trifluoroanilina en lugar de 4-t-butilciclohexilamina, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,80 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,77 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3414, 2939, 2838, 1686, 1623, 1547, 1516, 1468, 1385, 1294, 1265.
Ejemplo 91 Número del compuesto de ejemplificación 5322 
\vskip1.000000\baselineskip
351
Ejemplo (91-1)
Se agitó una solución de 2-(4-nitrofenil)etanol (835 mg) en cloruro de metileno (30 mL) a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Sobre esta solución, se añadió gota a gota, durante 10 minutos, trifluoruro de dietilaminosulfuro (1,98 mL) en cloruro de metileno (20 mL). Se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción subiera hasta temperatura ambiente mediante agitación. Después de 30 minutos, se detuvo la reacción por adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 mL) en un baño de hielo. Se lavó la solución de cloruro de metileno con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 mL). Después de secado sobre sulfato magnésico anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (25 g) utilizando como eluyente una mezcla de hexano:acetato de etilo (7:2) para dar 1-fluoro-2-(4-nitrofenil)etano (359 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 8,20 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 4,67 (m, 2H), 3,10 (m, 2H).
Ejemplo (91-2)
Sobre una solución de monohidrato de hidracina (1,014 mL) en metanol (5 mL) se añadió el compuesto de Ejemplo (91-1) (353 mg) en metanol (4 mL) y tetrahidrofurano (1 mL). Después de la adición de paladio sobre carbón al 10% (200 mg), se agitó la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. A continuación se sometió la mezcla de reacción a reflujo a 80ºC toda la noche. Después de la adición de paladio sobre carbón al 10% (200 mg), se continuó el reflujo durante 9 horas. A continuación se filtró la mezcla de reacción sobre Celite y el disolvente del filtrate se evaporó a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (50 mL). Se lavó la solución resultante con agua (50 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 g) utilizando hexano:acetato de etilo (4:1) como eluyente para dar 1-fluoro-2-(4-aminofenil)etano (207 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 6,10 (m, 2H), 5,75 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,68 (singulete ancho, 2H), 1,99 (m, 2H).
Ejemplo (91-3)
Se agitó una solución del compuesto de Ejemplo (91-2) (207 mg), el compuesto de fórmula (VII) (367 mg), DIPC (254 \muL) y HOBT (162 mg) en DMF (8 mL) a 0ºC durante 1 hora y se dejó en reposo a temperatura ambiente toda la noche. Después se evaporó el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 g) utilizando cloruro de metileno: metanol (93:7) como eluyente para dar un producto crudo. El producto se purificó de forma adicional por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC; Intersil PREP-ODS, 30 x 250 mm) utilizando acetonitrilo acuoso al 30% como eluyente. Se liofilizó la solución acuosa para dar el compuesto deseado (359 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,08 (m, 1H), 5,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,44 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,74 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,00 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 6,3 Hz, 1H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3385, 2937, 2835, 1685, 1596, 1528, 1464, 1414, 1389, 1323, 1269.
Ejemplo 92 Número del compuesto de ejemplificación 4412
352
Se preparó el compuesto deseado (51 mg) a partir de 4-metiltioanilina (118 \muL), el compuesto de fórmula (VII) (218 mg), DIPC (169 \mul) y HOBT (102 mg) en DMF (3 mL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (91-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,08 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,76 (m, 2H), 5,30 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,25 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3401, 2924, 2834, 1685, 1587, 1522, 1496, 1463, 1400, 1326, 1312, 1271, 1243.
Ejemplo 93 Número del compuesto de ejemplificación 4342
353
Se preparó el compuesto deseado de fórmula (201 mg) a partir de 4-trifluorometoxianilina (117 \muL), el compuesto de fórmula (VII) (201 mg), DIPC (158 \muL) y HOBT (95 mg) en DMF (2,9 mL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (91-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,10 (m, 1H), 5,76 (m, 2H), 5,31 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 1,9 y 6,2 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 3,2 y 4,3 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 3,8 y 4,8 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3409, 2938, 2836, 1686, 1609, 1533, 1511, 1464, 1413, 1268, 1223, 1203.
Ejemplo 94 Número del compuesto de ejemplificación 4482
354
Se preparó el compuesto deseado de fórmula (102 mg) a partir de 4-trifluorometiltioanilina (121 \muL), el compuesto de fórmula (VII) (195 mg), DIPC (151 \muL) y HOBT (94 mg) en DMF (2,8 mL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (91-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,12 (m, 1H), 5,75 (m, 2H), 5,31 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 1,9 y 4,3 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,73 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3408, 3352, 3104, 2936, 2836, 1686, 1589, 1522, 1463, 1401, 1315, 1271, 1243.
Ejemplo 95 Número del compuesto de ejemplificación 5532
355
Se preparó el compuesto deseado de fórmula (103 mg) a partir de 3-nitroanilina (102 \muL), el compuesto de fórmula (VII) (169 mg), DIPC (133 \muL) y HOBT (83 mg) en DMF (2,9 mL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (91-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 8,70 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 2,1 y 7,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,0 y 9,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,13 (m, 1H), 5,75 (m, 2H), 5,33 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,51 (dd, J = 2,0 y 6,4 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 3,2 y 4,3 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,74 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3351, 2937, 2835, 1685, 1595, 1533, 1463, 1430, 1391, 1355, 1328, 1300, 1268, 1248.
Ejemplo 96 Número del compuesto de ejemplificación 4762
356
Se preparó el compuesto deseado (132 mg) a partir de 4-bromo-3-metilanilina (164 mg), el compuesto de fórmula (VII) (203 mg), DIPC (158 \muL) y HOBT (95 mg) en DMF (2,9 mL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (91-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,4 y 8,7 Hz, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,75 (m, 2H), 5,30 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 2,0 y 6,0 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 3,2 y 4,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 3,8 y 4,8 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 5,2 y 6,0 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3338, 2934, 2834, 1685, 1605, 1583, 1530, 1478, 1463, 1403, 1390, 1305, 1270.
Ejemplo 97 Número del compuesto de ejemplificación 4832
357
Se preparó el compuesto deseado (75 mg) a partir de 4-fluoro-3-nitroanilina (156 mg), el compuesto (VII) (229 mg), DIPC (180 \muL) y HOBT (108 mg) en DMF (3,3 mL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (91-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 8,55 (dd, J = 2,6 y 6,8 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,0 y 10,7 Hz, 1H), 6,13 (m, 1H), 5,75 (m, 2H), 5,32 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 2,0 y 6,2 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 3,1 y 4,3 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 3,5 y 4,5 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 5,1 y 6,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3370, 2937, 2836, 1685, 1604, 1540, 1501, 1463, 1406, 1353, 1265, 1223.
Ejemplo 98 Número del compuesto de ejemplificación 842
358
Se preparó el compuesto deseado (157 mg) a partir de 4-decilanilina (211 mg), el compuesto de fórmula (VII) (208 mg), DIPC (162 \muL) y HOBT (97 mg) en DMF (3 mL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (91-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,07 (m, 1H), 5,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 1,8 y 6,0 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 3,3 y 4,3 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,09 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,30 (m, 14H), 0,89 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3340, 2925, 2853, 1687, 1611, 1595, 1526, 1464, 1413, 1319, 1269.
Ejemplo 99 Número del compuesto de ejemplificación 6633 
\vskip1.000000\baselineskip
359
Se preparó el compuesto deseado (103 mg) a partir de 1,3-fenilenediamina (115 mg), el compuesto de fórmula (VII) (242 mg), DIPC (191 \muL) y HOBT (119 mg) en DMF (3,5 mL) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (91-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 2,0 y 8,0 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 2,0 y 8,0 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 2,0 y 5,9 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3351, 2936, 2833, 1685, 1610, 1540, 1497, 1459, 1391, 1325, 1269.
Ejemplo 100 Número del compuesto de ejemplificación 6665 
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360 
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Ejemplo (100-1) 
\vskip1.000000\baselineskip
361
Se agitó una solución del compuesto de Ejemplo (9-2) (301 mg), diclorhidrato de la N,N-dimetil-1,4-fenilenediamina (252 mg), trietilamina (336 \muL), DIPC (216 \muL) y HOBT (130 mg) en DMF (4 mL) a temperatura ambiente durante 5 horas. Después se evaporó el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 g) utilizando cloruro de metileno: metanol (97,5:2,5) como eluyente para dar el compuesto deseado (231 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,56 (dd, J = 2,2 y 5,9 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,82 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,92 (s, 6H).
Ejemplo (100-2) 
\vskip1.000000\baselineskip
362
Se sometió a reflujo una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (100-1) en una mezcla de ácido acético (1,4 mL), agua (0,6 mL) y etilen glicol (0,3 mL) durante 2 horas. Después se evaporó el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (3 g) utilizando cloruro de metileno: metanol (95:5) como eluyente para dar el compuesto deseado (93 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,05 (m, 1H), 5,78 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 1,9 y 5,8 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,91 (s, 6H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3340, 2930, 2853, 2802, 1685, 1616, 1591, 1525, 1461, 1408, 1386, 1324, 1267.
Ejemplo 101 Número del compuesto de ejemplificación 6162 
\vskip1.000000\baselineskip
363
Se obtuvo el compuesto deseado (94 mg) utilizando 2-(perfluorobutil)etilamina (F. Szonyi, F. Guennouni y A. Cambon, Journal of Fluorine Chemistry, 55(1), 85-92 (1991)) en lugar de 4-t-butilciclohexilamina de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (9-3).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,97 (m, 1H), 5,80 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 2,0 y 5,4 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 3,2 y 4,2 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,48 (m, 2H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3352, 3101, 2928, 2854, 1688, 1532, 1463, 1395, 1357, 1332, 1237.
Ejemplo 102 Número del compuesto de ejemplificación 561
364 
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Ejemplo (102-1) 
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365
Se agitó una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (84-1) (845 mg), 4-dimetilaminopiridina (480 mg) y clorotioformiato de fenilo (353 \muL) en cloruro de metileno (30 mL) secado sobre alúmina a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (300 mL). A continuación se lavó la solución con ácido clorhídrico 0,1 N (300 mL), solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (300 mL). Después de secado sobre sulfato sódico anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (110 g) utilizando cloruro de metileno: metanol (97:3) como eluyente para dar el compuesto deseado (950 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,89 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,48 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,33 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo (102-2) 
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366
Sobre una solución del compuesto (113 mg) obtenido en el Ejemplo (102-1) en tolueno (5 mL) se añadieron hidruro de tributilestaño (113 \muL) y azobis(isobutironitrilo) (6 mg). Después de reflujo durante 1,5 horas, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (8 g) utilizando cloruro de metileno: metanol (99:1) como eluyente para dar el compuesto deseado (68 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 6,0 y 7,8 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,44 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,59 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,34 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo (102-3) 
\vskip1.000000\baselineskip
367
Se sometió a reflujo una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (102-2) (68 mg) en metanol (2,5 mL) con "Amberlyst 15" (H^{+}) (110 mg) durante 140 minutos. Después de eliminar el material insoluble por filtración, se evaporó el disolvente del filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo por CCF preparativa utilizando cloruro de metileno: metanol (85:15) como disolvente de desarrollo para dar el compuesto deseado (39 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,14 (dd, J = 6,0 y 7,8 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,59 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,32 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 103 Número del compuesto de ejemplificación 41 
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368 
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Ejemplo (103-1) 
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369
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 85 (222 mg) en cloruro de metileno (6 mL) se añadió agua (3,5 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se añadió a la solución ácido nitrosil sulfúrico (2,99 g) en porciones durante 20 minutos. Después de agitación durante 5 minutos, se diluyó la mezcla de reacción con cloruro de metileno (10 mL) y se eliminó la capa acuosa. A continuación se lavó la solución con agua (4 mL) dos veces y solución acuosa saturada de cloruro sódico (5 mL). Se evaporó el disolvente a presión reducida. Sobre una solución del residuo en cloruro de metileno (10 mL), se añadió una solución de diazometano (1,66 mmol) en éter. Después de agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (7 g) utilizando cloruro de metileno: metanol (99:1) como eluyente para dar el compuesto deseado (123 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,64 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 7,16 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
Ejemplo (103-2)
370
Sobre una solución del compuesto (120 mg) obtenido en el Ejemplo (103-1) en metanol (4,2 mL) se añadió n-dodecilamina (1,19 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Después de pasar la mezcla de reacción a través de una columna Dowex 50W x 8 (H^{+}) (10 g) utilizando metanol acuoso al 50%, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 g) utilizando cloruro de metileno: metanol (91:1) como eluyente para dar el compuesto deseado (11,9 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,09 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 2,0 y 5,7 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,80 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,30 (m, 5H), 1,55 (m, 2H), 1,27 (m, 18H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3351, 3098, 3062, 2925, 2854, 1684, 1600, 1535, 1498, 1464, 1444, 1385, 1321, 1269.
Ejemplo 104 Número del compuesto de ejemplificación 6696
371 
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Ejemplo (104-1) 
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372
Se agitó una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (9-2) (807 mg), anilina (265 \muL), DIPC (496 \muL) y HOBT (393 mg) en DMF (16 mL) en un baño de hielo durante 1 hora y a continuación a temperatura ambiente durante 14 horas. Después se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en acetato de etilo (200 mL). Se lavó la solución con ácido clorhídrico 0,05N (200 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 mL). Después de secado sobre sulfato magnésico anhidro, el disolvente se concentró a presión reducida. A continuación se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (80 g) utilizando cloruro de metileno: metanol (96:4) como eluyente para dar el compuesto deseado (596 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}:CD_{3}OD; 19: 1) \delta ppm: 8,53 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,48 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,78 (m, 4H), 4,37 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 5,1 y 6,6 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3418, 3341, 3100, 3064, 2989, 2936, 2833, 1691, 1599, 1533, 1498, 1445, 1383, 1321, 1299, 1269, 1244, 1218.
Ejemplo (104-2)
373
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (104-1) (593 mg) en DMF (2 mL) se añadieron cloruro de t-butildimetilsililo (311 mg) e imidazol (140 mg), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de una nueva adición de cloruro de t-butildimetilsililo (165 mg) e imidazol (70 mg), se continuó la agitación durante 16 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 mL). Se lavó la solución con agua (100 mL). Después de secado sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró el disolvente a presión reducida. A continuación se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (80 g) utilizando cloruro de metileno: metanol (98:2) como eluyente para dar el compuesto deseado (632 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 8,47 (singulete ancho, 1H), 8,42 (singulete ancho, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,07 (singulete ancho, 1H), 6,52 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,87 (singulete ancho, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 5,9 y 7,8 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 3,9 y 4,9 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), 0,15 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3458, 3417, 3340, 3198, 3098, 3064, 2988, 2952, 2933, 2897, 2857, 1695, 1600, 1533, 1499, 1444, 1382, 1320, 1298, 1251, 1220.
Ejemplo (104-3)
374
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (104-2) (318 mg) en DMF (5 mL) se añadieron 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (102 \muL) y cloruro de pivaloiloximetilo (100 \muL), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 23 horas. Después de la adición de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (102 \muL) y cloruro de pivaloiloximetilo (100 \muL), se continuó la agitación durante 4 horas. A continuación se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo (200 mL). Se lavó la solución con agua (200 mL). Después de secado sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró el disolvente a presión reducida. A continuación se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 g) utilizando hexano:acetato de etilo (1:1) como eluyente para dar el compuesto deseado (273 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 8,40 (singulete ancho, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,05 (singulete ancho, 1H), 6,53 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,74 (singulete ancho, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 0,22 (s, 3H), 0,13 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3466, 3422, 3350, 3194, 3103, 3064, 2958, 2934, 2906, 2858, 1731, 1685, 1600, 1533, 1499, 1480, 1456, 1445, 1404, 1375, 1321, 1279, 1251, 1220.
Ejemplo (104-4) 
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375
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (104-3) (272 mg) en tetrahidrofurano (340 \muL) se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (340 \muL) en tetrahidrofurano, y se dejó la mezcla en reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de una nueva adición de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (100 \muL) en tetrahidrofurano, se dejó de nuevo la mezcla de reacción en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se evaporó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 g) utilizando cloruro de metileno-metanol (99:1) como eluyente para dar el compuesto deseado (218 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 8,31 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (singulete ancho, 1H), 6,51 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,92 (m, 2H), 5,86 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,76 (singulete ancho, 1H), 4,81 (m, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,40 (singulete ancho, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,17 (singulete ancho, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,19 (s, 9H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3459, 3422, 3355, 3105, 3063, 2982, 2935, 2877, 1728, 1682, 1600, 1533, 1499, 1481, 1456, 1445, 1404, 1376, 1321, 1280, 1241, 1219.
Ejemplo (104-5) 
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376
Se sometió a reflujo una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (104-4) (216 mg) en metanol (3 mL) con "Amberlyst 15" (100 mg) durante 3 horas. Después de eliminar el material insoluble por filtración, se evaporó el disolvente del filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20 g) utilizando cloruro de metileno: metanol (96:4) como eluyente para dar el compuesto deseado (146 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0, 2H), 7,15 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,89 (m, 3H), 5,79 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 1,9 y 6,2 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 5,1 y 6,2 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 1,17 (s, 9H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3411, 3368, 3108, 2973, 2935, 2877, 1726, 1671, 1599, 1534, 1497, 1481, 1458, 1445, 1405, 1376, 1324, 1280, 1240.
Ejemplo 105 Número del compuesto de ejemplificación 6707 
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377 
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Ejemplo (105-1) 
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378
Se obtuvo el compuesto deseado (1,405 g) utilizando 3,4-difluoroanilina en lugar de anilina de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (104-1).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,23 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 3,7 y 5,1 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,44 (s, 3H).
Ejemplo (105-2) 
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379
Se obtuvo el compuesto deseado (981 mg) utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo (105-1) (1 g) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (104-2).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), 0,10 (s, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3415, 3341, 3101, 2988, 2933, 2897, 2858, 1694, 1617, 1518, 1461, 1439, 1413, 1383, 1265.
Ejemplo (105-3)
380
Sobre una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (105-2) (717 mg) y carbonato potásico (232 mg) en DMF (18 mL) se añadió hexanoato de 1-cloroetilo (530 mg), y se agitó la mezcla en un baño de hielo durante 5 minutos y a continuación a 60ºC durante 6 horas. Después se evaporó el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (32 g) utilizando cloruro de metileno: metanol (98,5:1,5) como eluyente para dar el compuesto deseado (230 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 8,54 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,22-7,00 (m, 5H), 6,51 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,25 (m, 4H), 0,95 (s, 9H), 0,85 (m, 3H), 0,23 (s, 3H), 0,18 y 0,17 (2s, 3H).
Ejemplo (105-4)
381
Se preparó el compuesto deseado (177 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (105-3) (282 mg) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (104-4).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,21 (m, 1H), 5,76 (m, 2H), 5,27 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,43 (m, 6H), 1,30 (m, 5H), 0,90 (m, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3442, 3106, 2987, 2957, 2935, 2874, 1718, 1677, 1617, 1537, 1518, 1444, 1414, 1383, 1280, 1239, 1214.
Ejemplo (105-5)
382
Se preparó el compuesto deseado (54 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (105-4) (175 mg) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (104-5).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,08 (m, 1H), 5,75 (m, 2H), 5,30 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,89 (m, 3H).
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3412, 3349, 3105, 2957, 2935, 2873, 1719, 1665, 1617, 1536, 1518, 1444, 1414, 1384, 1320, 1279, 1241, 1210.
Ejemplo 106 Número del compuesto de ejemplificación 6703 
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383 
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Ejemplo (106-1) 
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384
Se obtuvo el compuesto deseado (152 mg) utilizando carbonato de 1-cloroetil etilo en lugar del hexanoato de 1-cloroetilo de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (105-3).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 8,54 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,00 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,73 (m, 2H), 5,67 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,18 (m, 3H), 4,08 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,30 (m, 5H), 0,95 (s, 9H), 0,24 y 0,23 (2s, 3H), 0,15 (s, 3H).
Ejemplo (106-2) 
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385
Se preparó el compuesto deseado (111 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (106-1) (194 mg) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (104-4).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,84 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 5,75 (m, 2H), 5,26 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 1,80 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,26 (m, 3H).
Ejemplo (106-3)
386
Se preparó el compuesto deseado (42 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (106-2) (110 mg) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (104-5).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,30 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 1,79 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,25 (m, 3H).
Ejemplo 107 Número del compuesto de ejemplificación 6706 
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387 
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Ejemplo (107-1) 
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388
Se obtuvo el compuesto deseado (194 mg) utilizando carbonato de 1-cloroetil ciclohexilo en lugar de hexanoato de 1-cloroetilo de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (105-3).
Ejemplo (107-2) 
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389
Se preparó el compuesto deseado (122 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (107-1) (193 mg) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (104-4).
Ejemplo (107-3)
390
Se preparó el compuesto deseado (51 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (107-2) (120 mg) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (104-5).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,31 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,79 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,55-1,25 (m, 6H).
Ejemplo 108 Número del compuesto de ejemplificación 6730
391 
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Ejemplo (108-1) 
\vskip1.000000\baselineskip
392
Se agitó una solución de ácido N-t-butoxicarbonil-6-aminohexanoico (106 mg) y trietilamina (77 \muL) en cloruro de metileno (16 mL) a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Sobre esta solución se añadió cloroformiato de etilo (53 \muL). Después de 1 hora, se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción aumentara hasta 0ºC y se agitó la mezcla durante 40 minutos. A continuación se añadió gota a gota una solución de clorhidrato de horoestaño (115 mg) y trietilamina (154 \muL) en DMF (14 mL) sobre la mezcla de reacción. Después de 30 minutos, se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción aumentara hasta temperatura ambiente. Se continuó la agitación durante 90 minutos. Después se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en acetato de etilo (50 mL). Se lavó la solución de acetato de etilo con agua (50 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 mL). Después de secado sobre sulfato magnésico anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 g) utilizando cloruro de metileno:metanol (99:1) como eluyente para dar el compuesto deseado (84 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 8,96 (singulete ancho, 1H), 8,21 (singulete ancho, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,63 (singulete ancho, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,75-1,40 (m, 15H).
Ejemplo (108-2)
393
Se agitó una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo (108-1) (84 mg) en ácido trifluoroacético: agua (4:1) (30 mL) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después se evaporó el disolvente a presión reducida, se llevó a cabo una destilación azeotrópica con etanol varias veces para dar una sustancia amarilla. Se añadió sobre la sustancia el compuesto de fórmula (VII) (107 mg) y HOBT (48 mg). Después de disolver la mezcla en DMF (1,5 mL), se añadió trietilamina (46 \muL) y DIPC (70 \muL) sobre la solución. Después de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(6 g) utilizando cloruro de metileno:metanol (4:1) como eluyente para dar el compuesto deseado (75 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,81 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 2,0 y 5,2 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,24 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 2,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
Ejemplo 109 Número del compuesto de ejemplificación 6732
394
Ejemplo (109-1)
395
Se obtuvo el compuesto deseado (162 mg) utilizando ácido N-t-butoxicarbonil-8-aminooctanoico en lugar de ácido N-t-butoxicarbonil-6-aminohexanoico de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (108-1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 8,62 (singulete ancho, 1H), 7,78 (singulete ancho, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,53 (singulete ancho, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,35 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,75-1,30 (m, 19H).
Ejemplo (109-2)
396
Se preparó el compuesto deseado (43 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo (109-1) en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo (108-1) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (108-2).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,94 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 2,2 y 5,1 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,02 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,38 (singulete ancho, 6H).
Ejemplo de fabricación 1
Cultivo de Streptomyces griseus Cepa SANK60196 (FERM BP-5420)
Se inoculó en cada uno de los cuatro frascos Erlenmeyer de 2 L (frascos de siembra), conteniendo cada uno de ellos 500 mL de un medio de precultivo que se había esterilizado antes de la inoculación y que tenía la composición que se describe a continuación, cuatro ciclos de la cepa SANK60196 seguido por agitación en un agitador rotatorio a 23ºC y 210 revoluciones/min (revoluciones por minuto: que de aquí en adelante se abrevia como "rpm"). De este modo el precultivo se llevó a cabo durante 3 días.
Medio de precultivo
Maltosa 30 g
Extracto de carne 5 g
Polipeptona 5 g
Cloruro sódico 5 g
CaCO_{3} 3 g
Antiespumante ("CB442"; producto de NOF Corporation) 50 mg
Agua hasta \; \; \; 1000 mL
pH antes de la esterilización: 7,4
Esterilización: a 121ºC durante 30 minutos.
Se realizó el cultivo tal como se describe a continuación. Descrito de forma específica, se inoculó el caldo de sembrado al 3% (v/v) en cada una de las dos jarras fermentadoras de 30 L, cada uno de las cuales contenía 15 L de un medio de cultivo principal esterilizado que tenía la composición que se describe a continuación. Seis horas después del inicio del cultivo a 23ºC, se añadió clorhidrato de S-(2-aminoetil)-L-cisteína esterilizada por filtración para dar una concentración final de 10 mM, seguido por cultivo con aireación y agitación a 23ºC durante 6 días.
Medio de cultivo principal
Maltosa 30 g
Extracto de levadura (producto de Difco Laboratories) 5 g
Extracto de carne 5 g
Polipeptona 5 g
Cloruro sódico 5 g
CaCO_{3} 3 mg
Antiespumante ("CB442"; producto de NOF Corporation) 50 mg
Agua hasta \; \; \; 1000 mL
pH antes de la esterilización: 7,4
Esterilización: a 125ºC durante 30 minutos
Ejemplo de fabricación 2
Purificación del Compuesto (VI)
Después de finalizar el cultivo, se filtró el caldo (30 L) obtenido anteriormente en el Ejemplo de fabricación 1 con la ayuda de "Celite 545" (producto de Celite Corporation).
\newpage
Después de la purificación tal como se describe a continuación, se monitorizó por HPLC la sustancia activa de cada fracción bajo las siguientes condiciones.
Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6\phi x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.)
Disolvente: acetonitrilo acuoso al 4% conteniendo un 0,04% de ácido trifluoroacético
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
Detección: UV 210 nm
Tiempo de retención: 21,2 min
Se cargó el concentrado resultante (30 L) en una columna "Diaion HP-20P" (producto de Mitsubishi Chemical Corporation; 6 L). Después de lavar la columna con 12 L de agua pura, se combinaron la fracción no retenida que pasó a través de la columna y la fracción de lavado (de aquí en adelante referida como "fracción no retenida/de lavado"). Se eluyó la fracción activa con acetona acuosa al 10%. Se concentró el eluido para eliminar la acetona y a continuación se liofilizó para dar 39 g de un producto en forma de polvo como crudo.
El producto en forma de polvo en crudo se disolvió en 200 mL de agua pura. Se cargó la solución resultante en una columna "Diaion CHP-20P" (producto de Mitsubishi Chemical Corporation; 2 L). Después de lavar la columna con 4 L de agua pura y 4 L de metanol acuoso al 10%, se eluyó la fracción activa con 4 L de metanol acuoso al 15% y 4 L de metanol acuoso al 20%. Se combinaron la parte eluida entre 2 y 4 L con metanol acuoso al 15% y todas las fracciones eluidas com metanol acuoso al 20% y se concentraron para eliminar el metanol y a continuación se liofilizaron para dar 8,9 g de un producto en forma de polvo.
Se disolvió el producto en forma de polvo en 200 mL de agua pura. Se cargó la solución resultante en una columna "Toyopearl HW-40F" (producto de Tosoh Corporation; 1 L), seguido por el desarrollo con agua pura. Como resultado del fraccionamiento del eluido en fracciones de 100 mL cada una, se eluyó una sustancia activa con un pico a un tiempo de retención de 21,2 minutos en el HPLC anteriormente descrito en las Fracciones No. 5 a 10. Se recogieron estas fracciones y se concentraron y se liofilizó el concentrado resultante para dar 2,7 g de un producto en forma de polvo.
El producto en forma de polvo así obtenido se disolvió en 200 mL de agua pura. Se cargó la solución resultante en una columna de HPLC ("YMC-Pack ODS-1050-20-SR" (100\phi x 500 mm; producto de YMC Co., Ltd.)) equilibrada con una solución acuosa de acetonitrilo al 4% conteniendo ácido trifluoroacético al 0,04%, seguido por el desarrollo con una solución acuosa de acetonitrilo al 4% conteniendo ácido trifluoroacético al 0,04% con una velocidad de flujo de 208 mL/min. Como resultado del fraccionamiento del eluido en fracciones de 1 L cada una, se eluyó la sustancia activa en las Fracciones No. 6 al 7.
Se concentraron las fracciones resultantes con el "Evapor" (producto de Okawara Seisakujo) en 200 mL, seguido por liofilización, con lo que se obtuvieron 99 mg de una sustancia como un producto en forma de polvo. Después el producto en forma de polvo se disolvió en 5 mL de agua destilada, y se eliminó por filtración el residuo insoluble. Se concentró el filtrado hasta 2 mL con un evaporador rotatorio y el concentrado resultante se liofilizó para dar 87 mg del compuesto de fórmula (VI) como un producto puro. Los siguientes datos son las propiedades físico-químicas de la sustancia resultante.
1) Apariencia de la sustancia: polvo blanco
2) Solubilidad: soluble en agua; ligeramente soluble en metanol; insoluble en hexano normal y cloroformo
3) Fórmula molecular: C_{18}H_{23}N_{3}O_{12}
4) Peso molecular: 473 (medido por el método de espectro de masas FAB)
5) Masa precisa, [M+H]^{+}, tal como se midió por el método de espectro de masas FAB de alta resolución del modo siguiente:
Encontrado: 474,1349
Calculado: 474,1359
6) Espectro de absorción ultravioleta: el espectro de absorción del ultravioleta medido en agua mostró el siguiente máximo de absorción:
251 nm (\varepsilon 10,000)
7) Rotación óptica: la rotación óptica medida en agua mostró el siguiente valor:
[\alpha]^{20}_{D}: +115º (c 1,00, H_{2}O)
8) Espectro de absorción al infrarrojo: el espectro de absorción de infrarrojo tal como se midió por el método de pastilla de bromuro potásico (KBr) mostró las siguientes absorciones máximas:
3410, 2955, 1683, 1464, 1441, 1396, 1309, 1267, 1206, 1138, 1115, 1088, 1062, 1023 cm^{-1}.
9) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H se midió en dimetil sulfóxido deuterado con tetrametilsilano como estándar interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
3,24 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J=4,5, 6,1 Hz), 3,72 (3H, s), 3,98 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,25 (1H, m), 4,29 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,33 (1H, dd, J=2,0, 6,1 Hz), 5,05 (1H, d, J=3,9 Hz), 5,16 (1H, d, J=6,8 Hz), 5,45 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,54 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,61 (1H, d, J=3,3 Hz), 5,61 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,93 (1H, dd, J=1,3, 2,9 Hz), 7,56 (1H, br. s), 7,69 (1H, br. s), 7,74 (1H, d, J=8,1 Hz) ppm.
10) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C se midió en dimetil sulfóxido deuterado con tetrametilsilano como estándar interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C es el siguiente:
52,0 (q), 57,3 (q), 61,5 (d), 64,9 (d), 72,1 (d), 75,4 (d), 78,2 (d), 81,3 (d), 89,0 (d), 99,2 (d), 101,2 (d), 114,2 (d), 139,2 (s), 139,8 (d), 150,3 (s), 161,8 (s), 163,1 (s), 170,1 (s) ppm.
11) Cromatografía líquida de alta resolución
Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6\phi x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.)
Disolvente: acetonitrilo acuoso al 4% conteniendo ácido trifluoroacético del 0,04%
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
Detección: UV 210 nm
Tiempo de retención: 21 min
Ejemplo de fabricación 3
Purificación de Compuesto (VII)
Mediante la purificación tal como se describe a continuación, se monitorizó la sustancia activa de cada fracción por HPLC bajo las siguientes condiciones.
Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6\phi x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.)
Disolvente: ácido trifluoroacético acuoso al 0,04%
Velocidad de flujo: 1,5 mL/min
Detección: UV 210 nm
Tiempo de retención: 18 min
Se ajustó el pH de la "fracción no retenida/ de lavado" (42 L) en el Ejemplo de fabricación 2 a 9 con una solución de hidróxido sódico acuoso 6N. Se cargó la solución resultante en una columna "Diaion PA316 (C1^{-})" (producto de Mitsubishi Chemical; 8,5 L). Después de lavado de la columna con 27 L de agua pura, se eluyó la sustancia activa con 27 L de ácido clorhídrico 0,1 N.
Se ajustó el pH del eluido a 7 con hidróxido sódico acuoso 6 N. Se cargó la solución resultante en una columna con carbón activo (2 L). Después de lavado de la columna con 10 L de agua pura, se eluyó la sustancia activa con 8 L de una solución acuosa de acetona al 10% conteniendo amoníaco acuoso 0,5 N. Se concentró el eluido para eliminar la acetona y a continuación se liofilizó para dar 28 g de un producto en forma de polvo.
Después de disolver el producto en forma de polvo en 400 mL de agua destilada, se ajustó el pH de la solución a 3,0. Se cargó la solución resultante en una columna "Diaion CHP-20P" (producto de Mitsubishi Chemical Corporation; 2 L) y se lavó con suficiente agua pura. La fracción no retenida que pasó a través de la columna y la fracción de lavado se combinaron, concentraron y liofilizaron para dar 12 g de un producto pegajoso.
El producto pegajoso así obtenido se disolvió en 200 mL de agua destilada. Después se ajustó el pH a 3,3 con ácido trifluoroacético, se cargó la solución resultante en una columna "Diaion CHP-20P" (producto de Mitsubishi Chemical Corporation; 1 L) equilibrada con ácido trifluoroacético acuoso al 0,04%, seguido por desarrollo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,04% (2 L). Después se recogió una fracción de 0,8 a 1,4 L (fracción H), se cambió el eluyente a agua destilada (2 L). Una fracción eluida con agua destilada (fracción F, 2 L) se concentró y liofilizó para dar 605 mg de un producto en forma de polvo.
Se disolvió el producto en forma de polvo así obtenido de la fracción F en 15 mL de agua. Se cargó cada 1 mL en una columna de HPLC ("Senshu Pak ODS-H-5251" 20\phi x 250 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.)) equilibrada con ácido trifluoroacético acuoso del 0,04%, seguida por el desarrollo a una velocidad de flujo de 10 mL/min. Se eluyó la fracción activa detectada por UV a 210 nm con un tiempo de retención de 29\sim31 minutos. Se repitió el procedimiento 15 veces. Se concentraron las fracciones combinadas por un evaporador rotatorio y el concentrado resultante se liofilizó para dar 134 mg del compuesto de fórmula (VII) como un producto puro. Los datos siguientes son las propiedades físico-químicas de la sustancia resultante.
1) Apariencia de la sustancia: polvo blanco
2) Solubilidad: soluble en agua; ligeramente soluble en metanol; insoluble en hexano normal y cloroformo
3) Fórmula molecular: C_{17}H_{21}N_{3}O_{12}
4) Peso molecular: 459 (medido por el método de espectro de masas FAB)
5) Masa precisa, [M+H]^{+}, tal como se midió por el método del espectro de masas FAB de alta resolución es el siguiente:
Encontrado: 460,1201
Calculado: 460,1203
6) Espectro de absorción al ultravioleta: el espectro de absorción al ultravioleta medido en agua muestra el siguiente máximo de absorción:
262 nm (\varepsilon 7,000)
7) Rotación óptica: la rotación óptica medida en agua muestra el siguiente valor:
[\alpha]^{20}_{D}: +111º (c 0,41, H_{2}O)
8) Espectro de absorción al infrarrojo: el espectro de absorción al infrarrojo medido por el método de la pastilla de bromuro potásico (KBr) muestra las siguientes absorciones máximas:
3391, 2941, 1684, 1466, 1400, 1333, 1269, 1205, 1137, 1115, 1062, 1020 cm^{-1}.
9) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H se midió en agua deuterada utilizando la señal del protón de agua como 4,75 ppm. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H es el siguiente:
3,37 (3H, s), 3,79 (1H, dd, J=5,1, 6,4Hz), 4,17 (1H, ddd, J=1,6, 3,4, 4,6 Hz), 4,38 (1H, dd, J=3,5, 5,1 Hz), 4,48 (1H, dd, J=2,4, 6,4 Hz), 4,49 (1H, ddd, J=0,6, 2,7, 4,6 Hz), 4,69 (1H, d, J=2,4 Hz), 5,32 (1H, dd, J=0,6, 3,4 Hz), 5,77 (1H, d, J=3,5 Hz), 5,90 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,11 (1H, dd, J=1,6, 2,7 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,1 Hz) ppm.
10) El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C se midió en agua deuterada utilizando 1,4-dioxano (67,4 ppm) como estándar interno. El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C es el siguiente:
58,6 (q), 62,7 (d), 65,5 (d), 72,7 (d), 76,3 (d), 78,8 (d), 91,2 (d), 100,0 (d), 102,7 (d), 114,8 (d), 140,7 (s), 141,9 (d), 152,1 (s), 165,4 (s), 167,0 (s), 173,9 (s) ppm.
11) Cromatografía líquida de alta resolución
Columna: "Senshu Pak ODS-H-2151" 6\phi x 150 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.)
Disolvente: ácido trifluoroacético acuoso del 0,04%
Velocidad de flujo: 1,5 mL/min
Detección: UV 210 nm
Tiempo de retención: 18 min
Ejemplo de fabricación 4
Método de Fabricación del Compuesto (VII) (Hidrólisis del Compuesto (VI))
Se disolvió el compuesto de fórmula (VI) (4,4 mg) obtenido en el Ejemplo de fabricación 2 anterior en agua destilada (0,5 mL). Después de la adición de 0,5 mL de hidróxido sódico acuoso 0,02 N, se añadió 1 mL de hidróxido sódico acuoso 0,1 N sobre la solución. Se dejó la solución resultante en reposo a temperatura ambiente durante 50 minutos. Después de neutralización con ácido clorhídrico 1 N, se cargó la solución en una columna de carbón activo (2 mL). Se lavó la columna con 8 mL de agua destilada y se eluyó el producto de la reacción con 8 mL de una solución acuosa de acetona al 10% conteniendo amoníaco acuoso 0,5N.
Se concentró el eluido hasta 700 \muL y se dividió en tres partes. Cada 230 \muL se cargó en una columna de HPLC ("Senshu Pak ODS-H-4251" 10\phi x 250 mm (producto de Senshu Scientific Co., Ltd.)) equilibrada con ácido trifluoroacético acuoso del 0,04%, seguido por desarrollo a una velocidad de flujo de 4 mL/min. Se eluyó la sustancia activa detectada por UV a 210 nm con un tiempo de retención de 25\sim30 minutos. Este procedimiento se repitió 3 veces. Se concentraron las fracciones combinadas con un evaporador rotatorio y se liofilizó el concentrado resultante para dar 2,6 mg del compuesto de fórmula (VII) como un producto puro.
Ejemplo del Ensayo 1
Actividad antibacteriana in vitro (1)
Se determinó la concentración inhibitoria mínima de los compuestos de esta invención frente a la cepa de Mycobacterium avium, NIHJ 1605. Específicamente descrito, se añadió Tween 80 (0,1%) al caldo Middlebrook 7H9. Después de esterilización con vapor a alta presión, se añadió enriquecimiento de Middlebrook ADC (20%). Se introdujo en cada uno de los tubos de micro-ensayo una parte de 0,8 mL de la mezcla resultante. Se añadió a cada uno de los tubos de ensayo una fracción de 0,1 mL de cada uno de los compuestos de esta invención diluida dos veces en un sistema de dilución (que de aquí en adelante se abrevia como "el medio que contiene el medicamento"). Aparte de esto, se cargó una colonia obtenida por un precultivo de Mycobacterium avium NIHJ1605 en un medio de huevo en Tween durante 10 a 14 días en un tubo de ensayo conteniendo Tween 80 y granos de cristal. Después de una mezcla suficiente, se añadió caldo Middlebrook 7H9 para formar una solución uniforme de microorganismo. La solución de microorganismo se ajustó a OD_{625nm} = 0,10 (contaje de células viables: aproximadamente 1 x 10^{8} CFU/mL), seguido por dilución 100 veces. Se inoculó una parte de 0,1 mL de la solución del microorganismo resultante en el medio que contiene el medicamento anteriormente descrito (contaje de células viables final: aproximadamente 1 x 10^{5} CFU/mL), seguido por cultivo aeróbico a 37ºC durante 6 días. Se determinó la cantidad de medicamento mínima en la que no se reconoció ninguna colonia con un diámetro de 1 mm o superior en el fondo del tubo de ensayo como MIC (\mug/mL). Los resultados se muestran en la Tabla 7.
TABLA 7 Actividades antibacterianas frente a Mycobacterium avium NIHJ 1605
Compuesto de Ejemplificación No. Concentración inhibitoria mínima (\mug/mL)
Capuramicina 8
5 (Ejemplo 80) 0,25
6 (Ejemplo 81) 0,5
7 (Ejemplo 82) 1
9 (Ejemplo 83) 2
20 (Ejemplo 85) 4
42 (Ejemplo 44) 2
163 (Ejemplo 86) 4
352 (Ejemplo 54) 4
562 (Ejemplo 55) 1
982 (Ejemplo 58) 2
1472 (Ejemplo 50) 2
2242 (Ejemplo 62) 1
2312 (Ejemplo 64) 0,25
2382 (Ejemplo 63) 0,5
3012 (Ejemplo 45) 4
3712 (Ejemplo 57) 2
TABLA 7 (continuación)
Compuesto de Ejemplificación No. Concentración inhibitoria mínima (\mug/mL)
4132 (Ejemplo 60) 2
5742 (Ejemplo 59) 4
6351 (Ejemplo 5) 4
6411 (Ejemplo 14) 1
6526 (Ejemplo 32) 4
6631 (Ejemplo 79) 0,5
Ejemplo del Ensayo 2
Actividad antibacteriana in vitro (2)
Se determinó la concentración inhibitoria mínima (MICs) de los compuestos de ensayo frente al Mycobacterium tuberculosis por el método de dilución del caldo. Después de la solución del compuesto de ensayo en dimetil sulfóxido (DMSO) o agua destilada se diluyó con acetona acuosa al 50% o agua destilada, llevándose a cabo cada doble dilución de la solución con caldo Middlebrook 7H9 conteniendo Tween 80 al 0,05%, dextrosa al 0,2% y enriquecimiento con Middlebrook ADC. Las concentraciones finales de DMSO y acetona no excedieron el 0,05% y el 2,5% respectivamente. Los microorganismos cultivados en medio Ogawa se suspendieron de forma uniforme en un caldo Middlebrook 7H9 conteniendo Tween 80, dextrosa al 0,2% y enriquecimiento con Middlebrook ADC. La solución del microorganismo se ajustó a aproximadamente 1 x 10^{7} CFU/mL utilizando un espectrofotómetro. La solución del microorganismo resultante se diluyó de nuevo con caldo Middlebrook 7H9 conteniendo Tween 80 al 0,05%, dextrosa al 0,2% y enriquecimiento con Middlebrook ADC (contaje de células viables finales: aproximadamente 1 x 10^{5} CFU/mL). Después de mezclar la solución del microorganismo diluido con el compuesto de ensayo diluido en el tubo de ensayo, se llevó a cabo el cultivo a 35ºC durante 10-21 días. Cuando se encontró un crecimiento significativo en el tubo de ensayo control sin ningún compuesto de ensayo, se determinó la MIC como la concentración mínima del compuesto a la que no se reconoce macroscópicamente ninguna colonia en el tubo de ensayo.
Las concentraciones inhibitorias mínimas (MICs) de los compuestos de ensayo frente al Mycobacterium tuberculosis se muestran en la Tabla 8.
TABLA 8 MICs (\mug/mL) del Compuesto 3712 frente a Mycobacterium tuberculosis
Compuesto de M. tuberculosis Kato M. tuberculosis No. 74
ejemplificación No.
3712 1 8
(Ejemplo 57)
Aunque el M. tuberculosis No. 74 es una cepa resistente a rifampicina (MIC: \geq 128 \mug/mL), el Compuesto de Ejemplificación No. 3712 (Ejemplo 57) demostró una excelente actividad antibacteriana frente a la cepa.
Ejemplo de Preparación 1
Cápsula
Compuesto del Ejemplo 43 100,0 mg
Lactosa 100,0 mg
Almidón de maíz 148,8 mg
Estearato de magnesio 1,2 mg
Cantidad total 350,0 mg
Se obtuvo una cápsula por mezcla de los polvos descritos anteriormente, pasando la mezcla resultante a través de un tamiz de 60 mesh, y cargando, a continuación, el polvo resultante en una cápsula de gelatina.
Ejemplo de Preparación 2
Solución 1
Se prepara una solución para la siguiente composición:
Compuesto del Ejemplo 57 10% (peso/peso)
Cloruro de Benzalconio 0,04% (peso/peso)
Fenetil alcohol 0,40% (peso/peso)
Agua purificada 89,56% (peso/peso)
Ejemplo de Preparación 3
Solución 2
Se prepara una solución para la siguiente composición:
Compuesto del Ejemplo 57 10% (peso/peso)
Cloruro de benzalconio 0,04% (peso/peso)
Polietilen glicol 400 10% (peso/peso)
Propilen glicol 30% (peso/peso)
Agua purificada 39,96% (peso/peso)
Ejemplo de Preparación 4
Polvo
Se prepara un polvo de la siguiente composición:
Compuesto del Ejemplo 57 40% (peso/peso)
Lactosa 60% (peso/peso)
Ejemplo de Preparación 5
Aerosol
Se prepara un aerosol de la siguiente composición:
Compuesto del Ejemplo 57 10% (peso/peso)
Lecitina 0,5% (peso/peso)
Flon 11 34,5% (peso/peso)
Flon 12 55% (peso/peso)
Ventaja de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), un éter o éster farmacéutico del compuesto y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estos compuestos muestran una excelente actividad antibacteriana frente a muchas clases de bacterias (preferiblemente bacterias Mycobacterium y particularmente preferible Mycobacterium tuberculosis). Por consiguiente, son útiles en la prevención o tratamiento (preferiblemente tratamiento) de infecciones bacterianas atribuibles a estas bacterias.

Claims (53)

1. Un compuesto de fórmula (I), un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
397
en donde
X^{1} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula -N(R^{4})- (en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1} - C_{3}, o R^{4}, junto con R^{1} y el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica de 3- a 7- miembros que puede tener un átomo de oxígeno o de azufre en el anillo);
X^{2} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula -N(R^{5})- (en el que R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1} - C_{3}, o R^{5}, junto con R^{2} y el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica de 3- a 7- miembros que puede tener un átomo de oxígeno o de azufre en el anillo);
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa:
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo arilo de C_{6} - C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes [de modo que dicho uno o más
sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A, que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino (de modo que dicho grupo amino puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo de C_{1} - C_{6}), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1} - C_{4}, un grupo carbamoilo, un grupo alquilendioxi de C_{1} - C_{10}, un grupo aralquiloxi de C_{7} - C_{14}, un grupo alquilo de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno), un grupo alquenilo de C_{2} - C_{16}, un grupo alcoxi de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno), un grupo alquiltio de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquiltio puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno), un grupo arilazo de C_{6} - C_{10}, y un grupo heterocíclico que tiene entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno en el anillo],
(3) un grupo heterocíclico que tiene entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno y que puede tener uno o más sustituyentes [de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo B, que consiste en un grupo oxo, un grupo tiooxo, un grupo imino, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino (de modo que dicho grupo amino puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo de C_{1} - C_{16}), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1} - C_{4}, un grupo carbamoilo, un grupo aralquiloxi de C_{7} - C_{14}, un grupo alquilo de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno), un grupo alquenilo de C_{2} - C_{16}, un grupo alcoxi de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno), y un grupo alquiltio de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquiltio puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno)];
(4) un grupo alquilo de C_{1} - C_{14} que está sustituido con entre uno y tres grupos arilo de C_{6} - C_{10} que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos puede tener uno o más sustituyentes [de modo que dicho uno o más sustituyentes en el grupo arilo estén seleccionados entre el Grupo A];
(5) un grupo alquilo de C_{1} - C_{14} que está sustituido con entre uno y tres grupo heterocíclicos que pueden ser iguales o diferentes, tiene entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno y puede tener uno o más sustituyentes [de modo que dicho uno o más sustituyentes en el grupo heterocíclico estén seleccionados entre el Grupo B];
(6) un grupo alquilo de C_{1} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes [de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo C, que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1} - C_{4}, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxi de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno), y un grupo alquiltio de C_{1} - C_{16} (de modo que dicho grupo alquiltio puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno)];
(7) un grupo alquenilo de C_{2} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes [de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre los listados en (2) o (3) anteriormente o entre el Grupo C]; o
(8) un grupo de fórmula (a)
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[en el que n representa un número entero comprendido entre 1 y 20 y m representa 0 ó 2]; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo;
con la condición que están excluidos:
un compuesto en donde X^{1} y X^{2} representan un grupo de fórmula -NH-, R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmulas (II), (III), (IV) o (V), R^{2} es un átomo de hidrógeno y R^{3} es un grupo hidroxilo, y
un compuesto en donde X^{1} es un átomo de oxígeno, X^{2} representa un grupo de fórmula -NH-, R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R^{2} es un átomo de hidrógeno y R^{3} es un grupo hidroxilo.
399
2. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con reivindicación 1, en donde X^{1} representa un grupo de fórmula -N(R^{4})-.
3. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con reivindicación 1, en donde X^{1} representa un grupo de fórmula -N(R^{4})- (en el que R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1} - C_{3}).
4. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X^{1} representa un grupo de fórmula -NH-.
5. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X^{2} representa un grupo de fórmula -N(R^{5})-.
6. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X^{2} representa un grupo de fórmula -N(R^{5})- (en el que R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1} - C_{3}).
7. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X^{2} representa un grupo de fórmula -NH-.
8. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno.
9. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{1} representa un grupo arilo de C_{6} - C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A).
10. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R^{1} representa un grupo fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A).
11. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R^{1} representa un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A).
12. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{1} representa un grupo heterocíclico que tiene entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno en el anillo y que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo B).
13. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R^{1} representa un grupo heterocíclico aromático de 5- o 6- miembros o un grupo heterocíclico aromático de 5- o 6- miembros fusionado a un anillo de benceno, que tiene entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno en el anillo y que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo B).
14. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{1} representa un grupo alquilo de C_{1} - C_{14} que está sustituido con entre uno y tres grupos arilo de C_{6} - C_{10} que pueden ser iguales o diferentes y puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A).
15. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la mitad arilo de R^{1} es un grupo fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A).
16. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la mitad arilo de R^{1} es un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A).
17. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde la mitad alquilo de R^{1} es un grupo alquilo de C_{1} - C_{8}.
18. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde la mitad alquilo de R^{1} es un grupo alquilo de C_{1} - C_{4}.
19. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde la mitad alquilo de R^{1} es un grupo alquilo de C_{2}.
20. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{1} representa un grupo alquilo de C_{1} - C_{14} que está sustituido con entre uno y tres grupo heterocíclicos que pueden ser iguales o diferentes, cada uno de ellos tiene entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno en el anillo y puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más substituyentes estén seleccionados entre el Grupo B).
21. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la mitad heterocíclica de R^{1} es un grupo heterocíclico aromático de 5- o 6- miembros o un grupo heterocíclico aromático de 5- o 6- miembros fusionado a un anillo de benceno, que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo B).
22. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21, en donde la mitad alquilo de R^{1} es un grupo alquilo de C_{1} - C_{8}.
23. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21, en donde la mitad alquilo de R^{1} es un grupo alquilo de C_{1} - C_{4}.
24. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21, en donde la mitad alquilo de R^{1} es un grupo alquilo de C_{2}.
25. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{1} representa un grupo alquilo de C_{1} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo C).
26. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 25, en donde R^{1} representa un grupo alquilo de C_{1} - C_{18} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo C).
27. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{1} representa un grupo alquenilo de C_{2} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre los listados en los grupos (2) y (3) en la definición de R^{1} en reivindicación 1, o un sustituyente seleccionado entre el Grupo C).
28. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con reivindicación 27, en donde R^{1} representa un grupo alquenilo de C_{2} - C_{22} que no tiene sustituyente.
29. Un compuesto, un éster, eter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 27, en donde R^{1} representa un grupo alquenilo de
C_{2} - C_{18} que no tiene sustituyente.
30. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} está representado por la fórmula (a) (en el que n representa un número entero comprendido entre 1 y 20 y m representa 0 ó 2).
31. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 30, en donde n representa un número entero comprendido entre 4 y 8.
32. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 30, en donde m representa 0 y n representa un número entero comprendido entre 4 y 8.
33. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en donde R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo C) o un grupo alquenilo de C_{2} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo C).
34. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en donde R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1} - C_{22} que no tiene sustituyente o un grupo alquenilo de C_{2} - C_{22} que no tiene sustituyente.
35. Un compuesto o un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en donde R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{6} - C_{20} que no tiene sustituyente o un grupo alquenilo de C_{10} - C_{20} que no tiene sustituyente.
36. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en donde R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{6} - C_{20} que no tiene sustituyente.
37. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en donde R^{2} representa un átomo de hidrógeno.
38. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, en donde R^{3} representa un grupo hidroxilo.
39. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
X^{1} está representado por la fórmula -N(R^{4})-;
X^{2} está representado por la fórmula -N(R^{5})-;
R^{1} representa (2) un grupo arilo de C_{6} - C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A), (4) un grupo alquilo de C_{1} - C_{14} que está sustituido con entre uno y tres grupos arilo de C_{6} - C_{10} que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A), (5) un grupo alquilo de C_{1} - C_{14} que está sustituido con entre uno y tres grupo heterocíclicos que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos tiene entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno en el anillo y puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo B), (6) un grupo alquilo de C_{1} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo C), (7) un grupo alquenilo de C_{2} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre los listados en los grupos (2) o (3) de la definición de R^{1} en la reivindicación 1, o entre el Grupo C) o (8) un grupo de fórmula (a);
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{6} - C_{20} que no tiene sustituyente y R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo.
40. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH-;
R^{1} representa (2) un grupo arilo de C_{6} - C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A), (4) un grupo alquilo de C_{1} - C_{14} que está sustituido con entre uno y tres grupos arilo de C_{6} - C_{10} que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A), (5) un grupo alquilo de C_{1} - C_{14} que está sustituido con entre uno y tres grupo heterocíclicos que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos tiene entre 1 - 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno en el anillo y puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo B), (6) un grupo alquilo de C_{1} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo C), (7) un grupo alquenilo de C_{2} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre un sustituyente listado en los grupos (2) o (3) en la definición de R^{1} en la reivindicación 1, o un sustituyente seleccionado entre el Grupo C) o (8) un grupo de fórmula (a);
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{6} - C_{20} que no tiene sustituyente; y R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo.
41. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH-;
R^{1} representa (2) un grupo arilo de C_{6} - C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A), (6) un grupo alquilo de C_{1} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo C) o (7) un grupo alquenilo de C_{2} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo C);
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{6} - C_{20} que no tiene sustituyente; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo.
42. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH-;
R^{1} representa (2) un grupo arilo de C_{6} - C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A) o (6) un grupo alquilo de C_{1} - C_{22} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo C);
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{6} - C_{20} que no tiene sustituyente; y R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo.
43. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH-;
R^{1} representa (2) un grupo arilo de C_{6} - C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A);
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{6} - C_{20} que no tiene sustituyentes; y R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo.
44. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH-;
R^{1} representa un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A);
R^{2} representa un átomo de hidrógeno; y
R^{3} representa un grupo hidroxilo.
45. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH-;
R^{1} representa un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A);
R^{2} representa un grupo alquilo de C_{6} - C_{20} que no tiene sustituyente; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno.
46. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH-;
R^{1} representa un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes (de modo que dicho uno o más sustituyentes estén seleccionados entre el Grupo A); y
R^{2} y R^{3} representan átomos de hidrógeno.
47. Un compuesto, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de lasa reivindicaciones 1 a 46, en donde el compuesto es de fórmula (I'):
4000
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X^{1} y X^{2} son tal como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 al 46.
48. Un compuesto de fórmula (I') de acuerdo con la reivindicación 47, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto está seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo fenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo hidroxilo;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo fenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo decanoiloxi;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 4-etilfenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo hidroxilo;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 4-etilfenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo decanoiloxi;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 4-pentilfenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo hidroxilo;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 3-etilfenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo hidroxilo;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 4-trifluorometilfenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo hidroxilo;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 4-trifluorometilfenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo decanoiloxi;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 4-butoxifenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo hidroxi;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 4-pentiloxifenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo hidroxilo;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 4-hexiloxifenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo hidroxilo;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 4-fluorofenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo hidroxilo;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 4-fluorofenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo decanoiloxi;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 3,4-difluorofenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo hidroxilo;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 3,4-difluorofenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo decanoiloxi;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 3-cloro-4-fluorofenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo hidroxilo;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 3-cloro-4-fluorofenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo decanoiloxi;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 3-trifluorometil-4-fluorofenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo hidroxilo;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 3-trifluorometil-4-fluorofenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo decanoiloxi;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 3-metil-4-bromofenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo hidroxilo;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 3-metil-4-bromofenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo decanoiloxi;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 3-nitro-4-fluorofenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo hidroxilo;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 3-nitro-4-fluorofenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo decanoiloxi;
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 3-nitrofenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo hidroxilo; y
un compuesto en donde R^{1} representa un grupo 3-nitrofenilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, X^{1} y X^{2} están representados por la fórmula -NH- y R^{3} representa un grupo decanoiloxi.
49. Un compuesto de fórmula (I) o (I') de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un medicamento.
50. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente activo junto con un soporte o diluyente del mismo, en donde dicho compuesto farmacológicamente activo es un compuesto de fórmula (I) o (I') de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
51. El uso de un compuesto de fórmula (I) o (I') de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana.
52. El uso de un compuesto de fórmula (I) o (I') de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana por Mycobacterium.
53. El uso de un compuesto de fórmula (I) o (I') de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 al 48, un éster, éter o N-alquil derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la infección por Mycobacterium tuberculosis.
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