ES2217534T3

ES2217534T3 - Composicion farmaceutica para tratar la enfermedad de parkinson o la depresion.

Info

Publication number: ES2217534T3
Application number: ES98901388T
Authority: ES
Inventors: Keith Bridgeman
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-01-28
Filing date: 1998-01-27
Publication date: 2004-11-01
Anticipated expiration: 2018-01-27
Also published as: WO1998032464A1; AU741511B2; US6200607B1; ATE260117T1; DE69821929D1; ZA98687B; EP0980260A1; AU5772598A; GB9701675D0; EP0980260B1; DE69821929T2

Abstract

La invención se refiere a un producto farmacéutico que contiene una combinación de tirosina y de hierro. Este producto se destina a ser administrado de manera fraccionada, simultánea o en un orden de sucesión determinado, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o de la depresión. En un modo de realización preferido, este producto contiene también al menos una vitamina B6 (por ejemplo piridoxina), un folato (por ejemplo el ácido fólico), una vitamina B3 (por ejemplo nicotinamida), o zinc. Este producto facilita la biosíntesis, la secreción y la acción naturales de la dopamina, así como el transporte natural de ésta.

Description

Composición farmacéutica para tratar la enfermedad de Parkinson o la depresión.

Esta invención se refiere al tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Parkinson o de la depresión.

La enfermedad de Parkinson es un trastorno médico cuyos síntomas característicos son debidos a una contracción muscular excesiva. Ésta comienza a menudo como un temblor, que puede evolucionar en una rigidez muscular, y entonces a una falta completa de movimiento físico. Habitualmente, no se desarrolla hasta la madurez y se hace progresivamente más habitual con la edad.

Está provocada por la acción insuficiente de dopamina, que normalmente actúa evitando la contracción muscular excesiva. Aunque la dopamina se produce en las neuronas dopaminérgicas en el cerebro, normalmente no se administra para tratar el trastorno puesto que la dopamina no pasa fácilmente la barrera hematoencefálica.

Algunos métodos existentes para tratar la enfermedad de Parkinson hacen uso de agonistas de dopamina, que imitan la acción de la dopamina. Sin embargo, aunque el uso de agonistas de dopamina puede ser eficaz durante un tiempo, puede provocar efectos secundarios, y su uso a largo plazo conduce a la desensibilización progresiva de los receptores que responden a ellos.

Se comparó la L-tirosina frente al uso de productos destacados para la enfermedad de Parkinson, y se encontró que era más eficaz (Comples Rendus academie des science (III) [1989] 309 (2): 43-47). Se comparó el uso de hierro en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson frente a métodos existentes de tratamiento, y se encontró que era beneficioso en todos los pacientes ensayados (Journal of neural transmission [1986] 67: 287-292). La deficiencia de cinc ha demostrado conducir, entre otros, a síntomas de la enfermedad de Parkinson. Se ha informado que la nicotinamida adenina dinucleótido (NADH) puede ser beneficiosa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (Annals of Clinnical and laboratory science [1989] 19 (1): 38-43). También se encontró que la tetrahidrobiopterina (BH_{4}) tiene un efecto terapéutico sobre pacientes con enfermedad de Parkinson (Advances in neurology 40: 463-466 y Proceedings, Japan Academy series B [1982] 58: 283-287).

A principio de los 40 se dio a conocer un número de estudios que se habían llevado a cabo principalmente en los Estados Unidos de América, en los que se relacionaba a la piridoxina con mejoras en la enfermedad de Parkinson (Minnesota medical association [1940] 23: 542, Journal of the American medical association [1940] 115: 839, Minnesota medicine [1940] 23: 542, Journal of the American medical association [1941] 116: 1985, y New York State medical journal [1941]41: 461).

El documento GB-A-2.292.522 se refiere a una preparación nutricional para revitalizar el sistema inmunológico humano o animal. Una preparación preferida comprende una mezcla de al menos ocho aminoácidos (opcionalmente una decena), un complejo de vitamina B mezclado, una mezcla de minerales y oligoelementos, vitaminas C, E, A y D, y un emulsionante. Se alega que los efectos revitalizantes de la preparación son beneficiosos para las personas con un abanico de estados que incluyen cansancio, acúfenos, enfermedad gingival, cáncer, angina, SIDA, artritis y enfermedad de Parkinson.

El documento GB-A-2.268.871 se refiere a una composición para uso como un suplemento alimentario. La composición comprende un componente proteinoso (que puede ser un aminoácido, proteína o péptido, y preferiblemente comprende extracto tisular), y al menos una sustancia nutriente, tal como una vitamina o mineral. Las composiciones están destinadas como suplementos alimentarios para mejorar la calidad de vida de las personas, con particular referencia a la potencia sexual, tono de la piel, vitalidad, control del estrés y control del sistema inmune, problemas de próstata, de menopausia y artríticos, entre otros.

El documento US-A-5.122.461 describe un método para producir productos pirocatecólicos (incluyendo L-dopa) mediante la reacción de compuestos monofenólicos (incluyendo tirosina) con oxígeno en presencia de la enzima monofenol oxigenasa y hierro. El método proporciona un rendimiento mejorado de productos pirocatecólicos, con respecto a métodos previos.

El documento RO-A-94381 se refiere a una composición farmacéutica para soportar esfuerzos deportivos a medio y largo plazo. La composición puede comprender tirosina, ácido ascórbico, clorhidrato de piridoxina, ácido fólico y sulfato ferroso.

La depresión mental (trastornos depresivos, enfermedades depresivas) y trastornos maníaco depresivos consisten en un grupo de trastornos psiquiátricos habituales caracterizados por síntomas tanto mentales como somáticos. El tratamiento incluye psicoterapia, terapia electroconvulsiva (ECT) y fármacos antidepresivos tales como los inhibidores de la monoamina oxidasa, inhibidores de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de noradrenalina.

Se ha informado que la falta de dopamina provocará depresión mental. La nicotinamida y sustancias similares, tales como ácido nicotínico, se han usado con un grado bastante exitoso en el tratamiento de la depresión (Canadian psychiatric association [1971] 16: 413). La piridoxina se ha usado en el tratamiento de depresión, y ha demostrado tener éxito en ciertos tipos de casos (The Lancet [1973]: 897). La deficiencia de ácido fólico/folatos ha demostrado dar como resultado depresión (Psychological medicine [1992] 22:871).

En el presente, la base más habitual para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es la administración de L-dopa. La L-dopa se metaboliza a dopamina in vivo y, a diferencia de la dopamina, la L-dopa puede pasar la barrera hematoencefálica. Sin embargo, su administración, vía inhibición por retroalimentación, provoca una producción correspondientemente reducida de la propia dopamina corporal. Por lo tanto, aunque el uso de L-dopa puede ser inicialmente eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, pasado el tiempo conduce a que el estado empeore progresivamente. También hay efectos secundarios provocados por el uso de L-dopa.

Es un objeto de la invención o invenciones proporcionar un tratamiento eficaz de la enfermedad de Parkinson y de la depresión, y particularmente más eficaz que la L-dopa.

Es un objeto adicional obviar o mitigar las desventajas del tratamiento con L-dopa.

Según el primer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso del compuesto tirosina, o un derivado farmacológicamente aceptable del mismo, y un compuesto que contiene hierro, en la fabricación de un medicamento que contiene estos compuestos, para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Parkinson y/o de la depresión, en el que la tirosina, o un derivado farmacológicamente aceptable de la misma, constituye la parte principal del medicamento. La combinación se puede administrar separadamente, secuencialmente, simultáneamente o como un producto farmacológico unitario combinado. De este modo, por ejemplo, estaría dentro del alcance de la invención un paquete de blíster que contiene hierro y tirosina como comprimidos separados para ser administrados juntos. Sin embargo, se prefiere un comprimido o cápsula unitaria que contiene la combinación.

Un segundo aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como los únicos activos, tirosina o un derivado farmacológicamente aceptable de la misma junto con un compuesto que contiene hierro, una vitamina B6, un folato, una vitamina B3 y un compuesto que contiene cinc, con uno o más vehículos o excipientes, en la que la tirosina o el derivado farmacológicamente aceptable de la misma constituye la parte principal de la composición. La composición debe ser preferiblemente adecuada para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Parkinson y/o de la depresión.

A diferencia de la L-dopa, la invención se puede usar a largo plazo sin efectos secundarios significativos, puesto que permite la biosíntesis natural, la secreción, el transporte y la acción de la propia dopamina corporal.

Por derivado farmacológicamente aceptable de tirosina se quiere decir que se incluye cualquier precursor que se metabolizará a tirosina in vivo, tal como fenilalanina (típicamente la L-fenilalanina). De forma ideal, según la invención se usa la L-tirosina o DL-tirosina y sus sales. Una dosis diaria adecuada de tirosina (típicamente L-tirosina) o derivado según la invención es 240 mg a 6000 mg, preferiblemente 1200 mg a 3600 mg, típicamente alrededor de 2400 mg.

El hierro también debe estar disponible in vivo con la tirosina, y de este modo cualquier compuesto o elemento que suministre hierro in vivo es un compuesto que contiene hierro según la invención. Preferiblemente, el compuesto que contiene hierro contiene hierro ferroso (por ejemplo, sulfato ferroso o un complejo férrico ferroso, por ejemplo oxiferriscorbona), puesto que parece que éste se absorbe mejor por el cuerpo. El hierro ferroso se usa en la biosíntesis de dopamina. La dosis diaria adecuada de hierro, en un compuesto que contiene hierro, es 2 mg a 100 mg, preferiblemente 10 mg a 30 mg, típicamente alrededor de 20 mg de hierro. Si el hierro está presente como sulfato de hierro, entonces el peso de compuesto que contiene hierro debe ser mayor, tal como 54 mg de sulfato ferroso (que corresponde a 20 mg de Fe^{2+}).

Preferiblemente, el producto de combinación de la invención también comprende, para la administración separada, secuencial, simultánea, o para la administración como una preparación combinada, al menos uno de una vitamina B6 (por ejemplo piridoxina), un folato (por ejemplo ácido fólico), una vitamina B3 (por ejemplo nicotinamida), o un compuesto que contiene cinc.

De forma ventajosa, la combinación de la invención comprende al menos una vitamina B6, tal como piridoxal y piridoxamina. Sin embargo, lo más preferible, la vitamina B6 es sustancialmente piridoxina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, tal como hidrocloruro de piridoxina. Adecuadamente, la dosis diaria total de vitamina B6 (tal como piridoxina) es 0,2 mg a 240 mg, más preferiblemente 1,2 mg a 3,6 mg, típicamente alrededor de 2,4 mg.

Se prefiere adicionalmente que se administre un folato en la combinación de la invención. Lo más preferible, se usa ácido fólico. Una dosis diaria total adecuada de folato (tal como ácido fólico) es 0,04 mg a 10 mg, preferiblemente 0,2 mg a 0,8 mg, típicamente 0,4 mg.

Preferiblemente además, al menos está presente una vitamina B3, tal como ácido nicotínico, en la combinación de la invención, pero idealmente está presente la nicotinamida. Una dosis diaria total adecuada de vitamina B3 (tal como nicotinamida) es 2 mg a 500 mg, preferiblemente 10 mg a 30 mg, típicamente 20 mg.

Aún de forma más preferible, también está presente en la combinación de la invención un compuesto que contiene cinc, tal como sulfato de cinc, para suministrar Zn^{2+} in vivo. Una dosis diaria adecuada del compuesto que contiene cinc es 2 mg a 80 mg, preferiblemente 10 mg a 30 mg, típicamente 20 mg (que corresponde a 50 mg de sulfato de cinc).

Cuando se menciona un derivado de un compuesto de la combinación, se quiere decir que se incluyen sales, ésteres, amidas y otros precursores que se metabolizan in vivo al compuesto de interés.

Las sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición de ácidos normalmente serán farmacéuticamente aceptables, aunque las sales de ácidos farmacéuticamente no aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. De este modo, por ejemplo, las sales incluyen las formadas a partir de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, succínico, oxálico, fumárico, maleico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico e isetiónico.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo mediante la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo asociando el ingrediente activo con el vehículo o vehículos o excipiente o excipientes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y solutos, que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor al que van destinadas; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo ampollas y viales cerrados herméticamente, y se pueden almacenar en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las disoluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas, tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; disoluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

La forma de dosificación unitaria de la invención se puede administrar una, dos, tres, cuatro o más veces al día según las dosis diarias totales recomendadas aquí anteriormente. De este modo, para un tratamiento de cuatro veces al día la dosis unitaria contendría adecuadamente 60 mg a 1500 mg de tirosina o derivado (es decir, 240 mg a 6000 mg dividido entre 4), y 0,5 mg a 25 mg de hierro presente como un compuesto que contiene hierro. Preferiblemente, también contendría 0,05 mg a 60 mg de vitamina B6 y/o 0,01 mg a 2,5 mg de folato y/o 0,5 mg a 125 mg de vitamina B3 y/o 0,5 mg a 20 mg de cinc presente como un compuesto que contiene cinc. De forma similar, si se administra una dosis tres veces al día, entonces la forma de dosificación unitaria sería un múltiplo de tres de la dosis diaria total.

Preferiblemente, los únicos activos en el medicamento según el primer aspecto de la invención son tirosina, o un derivado farmacológicamente aceptable de la misma, hierro, como un compuesto que contiene hierro, y opcionalmente uno o más de vitamina B6, un folato, vitamina B3 y cinc como un compuesto que contiene cinc.

Un ejemplo de un comprimido o cápsula según la invención, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de la depresión, tiene los siguientes ingredientes activos:

600,00 mg	L-Tirosina
13,50 mg	Sulfato ferroso (seco)
12,50 mg	Sulfato de cinc (seco)
5,00 mg	Nicotinamida
0,60 mg	Hidrocloruro de piridoxina
0,10 mg	Ácido fólico

Se puede tomar un total de cuatro comprimidos por día por el paciente, durante varios meses, hasta que se obtenga una mejora beneficiosa. Las dosis se basan en un adulto de 70 kg de media, y de este modo un adulto más pesado se puede beneficiar de dosis diarias más elevadas. De forma similar, los pacientes con enfermedad de Parkinson que se han tratado previamente con L-dopa se pueden beneficiar de mayores dosis.

Claims

1. Uso del compuesto tirosina, o un derivado farmacológicamente aceptable del mismo, junto con un compuesto que contiene hierro, en la fabricación de un medicamento que contiene estos compuestos, para la administración combinada, secuencial o simultánea para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Parkinson o de la depresión, en el que la tirosina, o un derivado farmacológicamente aceptable de la misma, constituye la parte principal del medicamento.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que los únicos activos en el medicamento son la tirosina, o un derivado farmacológicamente aceptable de la misma, el compuesto que contiene hierro, y, opcionalmente, uno o más de una vitamina B6, un folato, una vitamina B3, y un compuesto que contiene cinc.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que el medicamento comprende 60 a 1500 mg de tirosina o un derivado farmacológicamente aceptable de la misma, 0,5 a 25 mg de hierro como un compuesto que contiene hierro, y, opcionalmente, uno o más de 0,05 a 60 mg de vitamina B6, 0,01 a 2,5 mg de folato, 0,5 a 125 mg de vitamina B3, y 0,5 a 20 mg de cinc como un compuesto que contiene cinc.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que el medicamento comprende 300 a 900 mg de tirosina, o un derivado farmacológicamente aceptable de la misma, 2,5 a 7,5 mg de hierro como un compuesto que contiene hierro, y, opcionalmente, uno o más de 0,3 a 0,9 mg de vitamina B6, 0,05 a 0,2 mg de folato, 2,5 a 7,5 mg de vitamina B3, y 2,5 a 7,5 mg de cinc como un compuesto que contiene cinc.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que el medicamento comprende como los únicos activos la tirosina o un derivado farmacológicamente aceptable de la misma, un compuesto que contiene hierro, una vitamina B6, un folato, una vitamina B3, y un compuesto que contiene cinc.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la tirosina o el derivado se seleccionan de L-tirosina, DL-tirosina y L-fenilalanina.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que la tirosina es L-tirosina.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que el medicamento comprende como los únicos activos 60 a 1500 mg de L-tirosina, 0,5 a 25 mg de hierro como sulfato ferroso, 0,05 a 60 mg de hidrocloruro de piridoxina, 0,01 a 2,5 mg de ácido fólico, 0,5 a 125 mg de nicotinamida, y 0,5 a 20 mg de cinc como sulfato de cinc.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que el medicamento comprende como los únicos activos 300 a 900 mg de L-tirosina, 2,5 a 7,5 mg de hierro como sulfato ferroso, 0,3 a 0,9 mg de hidrocloruro de piridoxina, 0,05 a 0,2 mg de ácido fólico, 2,5 a 7,5 mg de nicotinamida, y 2,5 a 7,5 mg de cinc como sulfato de cinc.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento contiene la tirosina o un derivado farmacológicamente aceptable de la misma en una cantidad de 60 a 1500 mg, y comprende vitamina B3.

11. Una composición farmacéutica que comprende, como los únicos activos, tirosina o un derivado farmacológicamente aceptable de la misma, un compuesto que contiene hierro, una vitamina B6, un folato, una vitamina B3, y un compuesto que contiene cinc, con uno o más vehículos o excipientes, en la que la tirosina o el derivado farmacológicamente aceptable de la misma constituye la parte principal de la composición.

12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende 60 a 1500 mg de tirosina o un derivado farmacológicamente aceptable de la misma, 0,5 a 25 mg de hierro como un compuesto que contiene hierro, 0,05 a 60 mg de vitamina B6, 0,01 a 2,5 mg de folato, 0,5 a 125 mg de vitamina B3, y 0,5 a 20 mg de cinc como un compuesto que contiene cinc.

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, que comprende 300 a 900 mg de tirosina o un derivado farmacológicamente aceptable de la misma, 2,5 a 7,5 mg de hierro como un compuesto que contiene hierro, 0,3 a 0,9 mg de vitamina B6, 0,05 a 0,2 mg de folato, 2,5 a 7,5 mg de vitamina B3, y 2,5 a 7,5 mg de cinc como un compuesto que contiene cinc.

14. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en la que la tirosina o el derivado se selecciona de L-tirosina, DL-tirosina y L-fenilalanina.

15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que la tirosina es L-tirosina.

16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15, que comprende 60 a 1500 mg de L-tirosina, 0,5 a 25 mg de hierro como sulfato ferroso, 0,05 a 60 mg de hidrocloruro de piridoxina, 0,01 a 2,5 mg de ácido fólico, 0,5 a 125 mg de nicotinamida, y 0,5 a 20 mg de cinc como sulfato de cinc.

17. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16, que comprende 300 a 900 mg de L-tirosina, 2,5 a 7,5 mg de hierro como sulfato ferroso, 0,3 a 0,9 mg de hidrocloruro de piridoxina, 0,05 a 0,2 mg de ácido fólico, 2,5 a 7,5 mg de nicotinamida, y 2,5 a 7,5 mg de cinc como sulfato de cinc.