ES2312657T3 - Utilizacion de desoxipeganina en el tratamiento de la depresion clinica. - Google Patents

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Abstract

Uso de desoxipeganina en forma de base libre o de sal de adición de ácido para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la depresión clínica.

Description

Utilización de desoxipeganina en el tratamiento de la depresión clínica.
La presente invención se refiere a la utilización de desoxipeganina en la elaboración de medicamentos para la terapia de la depresión clínica, especialmente la depresión relacionada con la demencia o el abuso de alcohol o nicotina.
La depresión unipolar (al contrario que la bipolar, un trastorno denominado antiguamente psicosis maníacodepresiva) según la International Classification of Diseases (ICD-10), o según el Diagnostic and Statistics Manual (DSM-IV) Norteamericano es un cuadro que se caracteriza por la combinación de abatimiento, pérdida general de motivación e interés, unidos con frecuencia a inquietud, trastornos del sueño y retraimiento social. Aparte del padecimiento y del peligro de suicidio del afectado, la depresión causa en conjunto un perjuicio económico casi incalculable en costes terapéuticos e incapacidad laboral, que en Estados Unidos se cifraba para el año 1990 en unos 43,7 millardos de dólares.
La depresión es de lejos la enfermedad psíquica más extendida del mundo. Un compendio de cientos de estudios epidemiológicos abordados en profundidad indica que del 10 al 25% de las mujeres y del 5 al 12% de los hombres sufren al menos una depresión en su vida. En los países industrializados sufre depresiones permanentemente un 5% de la población; esta estadística parte de la base que del 15 al 25% de todos los pacientes que visitan a un especialista o acuden a un hospital sufren una depresión. Esto afecta a escala mundial a uno de cada diez pacientes de este tipo. Se trata de una enfermedad en constante aumento y que registra una elevada y progresiva cuota de recaídas. La posibilidad de una recaída aumenta desde un 50% después de un episodio depresivo hasta un 70% después de dos y un 90% después de tres episodios de este tipo. La OMS parte de la base de que el 5,7% de las patologías de la población mundial en el año 2020 se deberán a depresiones, una cuota ligeramente inferior a las patologías cardiovasculares. Según estos datos, se calcula que en cada momento hay 150 millones de personas que padecen depresión clínica (Mucke HAM.: Next-Generation CNS Therapeutics. Decision Resources, Inc. [Waltham, Mass., USA],
2001).
En numerosos estudios se ha comprobado muchas veces que existen tres vías de morbilidad relacionadas entre sí, a saber, las depresiones, el abuso de alcohol y el abuso de nicotina (ver por ejemplo J. Hamalainen et al., J. Epidemiol. Community Health 2001; 55(8): 573-576). Las experiencias traumáticas y el estrés crónico, dos factores etiológicos fundamentales de la depresión, están significativamente relacionados con la adopción de hábitos de consumo en relación con el alcohol y la nicotina (H.J. Little, Alcohol Res. Health 2000; 24(4): 215-224).
Los medicamentos más eficaces para el tratamiento de la depresión clínica son los denominados "tricíclicos", compuestos tricíclicos que bloquean los receptores neuronales de la serotonina y norepinefrina e inhiben asimismo la recaptación de estos neurotransmisores en las correspondientes neuronas, tendiendo de ese modo a normalizar la concentración intrasináptica, que se reduce en la depresión. Los tricíclicos siguen utilizándose ampliamente, a pesar de que su uso se asocia a importantes efectos secundarios, particularmente de tipo cardiovascular.
Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRI) empezaron a utilizarse hacía la mitad de la década de los 80. Como fármaco no es tan potente como los típicos tricíclicos, y tarda de 1 a 2 semanas en mostrar toda su eficacia, pero sus efectos secundarios son considerablemente menores y es prácticamente imposible suicidarse por sobredosis, debido a la toxicidad aguda mucho más baja que presentan. Por esta razón, los SSRI pasaron a ser en gran parte los antidepresivos de primera elección.
No obstante, al margen de los efectos secundarios, tanto los tricíclicos como los SSRI dejan bastante que desear en la terapia de las depresiones: aproximadamente el 30% de los pacientes tratados no responden adecuadamente a ninguno de los dos antidepresivos (la llamada depresión refractaria a la terapia). Por otra parte, no hay ningún principio activo que permita tratar el problema de los pacientes depresivos bebedores en el plano de la depresión y en el de la reducción de la ingesta de alcohol. Hasta el momento sólo se dispone de un principio activo (bupropion, GlaxoSmithKline) para pacientes fumadores empedernidos, aunque se presenta en dos versiones distintas con dosis diferentes, una de las cuales (Wellbutrin®) sólo sirve para el tratamiento de la depresión, y la otra (Zyban®) está autorizada exclusivamente para apoyar la deshabituación.
Los inhibidores de la monoaminoxidasa (MAOI) representan una alternativa a los tricíclicos y a los SSRI. Se trata de una categoría de principios activos conocidos desde hace casi 50 años que aumentan la concentración de todos los "neurotransmisores monoamínicos" (es decir, incluida la dopamina) en el cerebro por inhibición de la degradación de dichos neurotransmisores. Los primeros principios activos de este tipo inhiben ambos subtipos de la monoaminoxidasa (A y B) de modo parcialmente irreversible. Debido a la aparición de lesiones hepáticas por un lado y al "efecto queso" (una crisis de hipertensión provocada por el bloqueo de la degradación de las tiraminas ingeridas con los alimentos, por ejemplo las contenidas en el queso) por otro dejaron de utilizarse los MAOI, decantándose por la utilización de los tricíclicos.
El consumo de antidepresivos, en particular de los más idóneos para la terapia de la depresión refractaria y de la situación específica de los pacientes que abusan del alcohol y/o la nicotina, sigue siendo considerable en comparación con el de los principios activos habituales existentes en el mercado.
Por tanto, el propósito de la presente invención consiste en elaborar un medicamento para la terapia de la demencia, especialmente de la demencia refractaria, pero que resulte asimismo más idóneo en la situación específica de los pacientes que abusan del alcohol y/o la nicotina que los principios activos comunes existentes en el mercado, sin presentar los inconvenientes anteriormente mencionados.
La desoxipeganina (1,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b] quinazolina, un alcaloide de fórmula empírica C_{11}H_{12}N_{2}) se encuentra en las plantas de la familia de las zigofiláceas. La desoxipeganina se obtiene preferentemente de la ruda esteparia (Peganum harmala) por extracción selectiva o por síntesis química. La comunidad farmacéutica tiene conocimiento del producto a través de la bibliografía y, sobre todo, de las memorias de patentes.
Las patentes DE-A 199 06 978 y WO 00/48582 describen medicamentos a base de desoxipeganina para la terapia de la toxicomanía y la drogadicción.
Las patentes DE-A 199 06 975 y WO 00/48599 describen la utilización de desoxipeganina para la terapia de la demencia provocada por la enfermedad de Alzheimer.
Las patentes DE-A 199 06 979 y WO 00/48445 describen medicamentos a base de desoxipeganina para la terapia de la dependencia a la nicotina.
Por sus características farmacológicas, la desoxipeganina pertenece al grupo de las sustancias de acción reversible inhibidoras de la colinesterasa. El hecho de que la desoxipeganina no solo inhiba la acetilcolinesterasa, sino también las monoaminoxidasas es conocido en el plano general a través de dichas publicaciones, si bien en dicha documentación no se hace ninguna mención de las diferencias entre los subtipos A y B de la monoaminoxidasa. Sobre todo se describe la inhibición de la monoaminoxidasa, sin excepción, como un simple efecto complementario, que tiene por objeto reforzar el efecto de inhibición de la desoxipeganina sobre la acetilcolinesterasa, considerado el efecto principal; así, por ejemplo, se menciona expresamente que la ventaja de la inhibición simultánea de la acetilcolinesterasa y la monoaminoxidasa queda compensada por la menor inhibición de la colinesterasa por unidad de peso (en comparación con la potente fisostigmina, prototipo de inhibidor de la colinesterasa) con respecto a las aplicaciones requeridas en cada caso. Por último, en ninguno de dichos documentos se hace referencia a la depresión como posible indicación.
Más adelante, en el curso de nuevas investigaciones farmacológicas, se observó con sorpresa que, aunque la desoxipeganina inhibe sin duda la acetilcolinesterasa, como se describe en la documentación antes mencionada, su principal efecto cuantitativo in vitro reside en la inhibición selectiva de la monoaminoxidasa del tipo A (MAO-A), mientras que la enzima del tipo B no es inhibida de modo determinante. Los conocidos efectos secundarios de los primeros inhibidores de la monoaminoxidasa pueden soslayarse con creces mediante los inhibidores selectivos reversibles de la monoaminoxidasa A (RIMA).
En relación con esta doble circunstancia, pero igualmente sorprendente en relación con el estado de los conocimientos científicos, se descubrió además que la desoxipeganina muestra una intensa actividad antidepresiva y estimuladora del aparato psicomotriz en un modelo animal específico. El máximo efecto resultante de dicha actividad se obtiene con dosis que aún no muestran efecto significativo estadístico alguno en un modelo animal de activación colinérgica.
La acción inhibidora de la desoxipeganina en relación con la monoaminoxidasa A procedente de cerebro de la rata (raza Wistar) se midió en el intervalo de concentración de 10 nM a 10 \muM según el método descrito por Medvedev et al. (Biochem Pharmacol 1994; 47(2): 303-308) y se comparó con clorgilina como control positivo, utilizándose en ambos casos un sustrato de 95 \muM de [^{3}H] serotonina en una solución de dimetilsulfóxido al 1% en 20 mM de fosfato diácido de potasio como amortiguador de pH 7,4. Se obtuvo un valor de 1,49 \muM de concentración inhibidora al 50% (inhibitory concentration 50% = IC_{50}) para la desoxipeganina. Este valor es casi diez veces inferior al valor IC_{50} de concentración inhibidora de la acetilcolinesterasa obtenido en otro sistema in vitro. En cambio, la inhibición de la monoaminoxidasa B para una concentración de desoxipeganina de 10 \muM sólo fue del 15 al 20%.
Para comprobar la importancia de este efecto inhibidor sobre la MAO-A in vivo, se ensayó la desoxipeganina en ratas en un "Forced Swimming Test" (R.D. Porsolt et al., Nature 1977; 266(5604): 730-732). Este modelo se basa en el comportamiento calificado de "behavioral despair" que muestran los animales en una situación que ellos saben no tiene escapatoria: cuando se les coloca en un recipiente con agua del que no pueden escapar, al cabo de un tiempo determinado renuncian a todo intento de escapar y sólo realizan los movimientos natatorios imprescindibles. Se mide el tiempo transcurrido hasta que los animales abandonan sus intentos de escape y caen en dicha inactividad psicomotriz (la cual se considera equivalente a una depresión); una actividad más prolongada equivale a un efecto antidepresivo.
En concreto se repartieron 50 ratas macho de unas 6 semanas de edad (raza Sprague Dawley; suministradas por Charles River UK Ltd.) en 7 grupos de 10 ratas. El primer día, una vez finalizada la fase de aclimatación, se puso a cada una de las ratas separadamente durante 10 minutos en un recipiente cilíndrico con unos 15 cm de agua a 25°C; a esto siguieron tres administraciones por vía oral de (según el grupo) control negativo (agua), 15 mg/kg. de control positivo (imipramina\cdotHCl), o desoxipeganina\cdotHCl en dosis de 1, 0, 2, 5, 7, 5, 15,0 ó 22,5 mg/kg de peso corporal después de una hora, 19 horas y 23 horas. El volumen administrado en cada caso con ayuda de una sonda gástrica fue de 5 ml/kg de peso corporal. Una hora después del último de estos tratamientos volvió a dejarse cada rata durante 5 minutos exactos en el recipiente y se midió el tiempo transcurrido en movilidad mínima.
Según los resultados obtenidos en ensayos previos con el potente antidepresivo tricíclico imipramina, la mencionada dosis de 15 mg/kg define el efecto máximo alcanzable en este sistema. La imipramina redujo el tiempo transcurrido en movilidad mínima con respecto al agua entre 56,5% y 58,9%. Mientras que la desoxipeganina a una dosis de 1 mg/kg aún no presentaba actividad y a dosis de 2,5 mg/kg solo era relativamente activa, a partir de 7,5 mg/kg alcanzó reducciones medias de alrededor del 41,4% al 44,1% en todas las concentraciones. Toda esta plataforma de valores es estadísticamente significativa en el nivel p < 0,01. Por consiguiente, aunque el efecto del tratamiento con desoxipeganina en todas las concentraciones quedó por debajo del máximo alcanzable en este sistema, alcanzó el valor máximo para esta sustancia con la mitad de la dosis utilizada para el control positivo (7,5 mg/kg)(ver tabla 1).
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Actividad de desoxipeganina HCl en el ensayo de Porsolt (forced swimming test)(rata, raza SD)
1
Dado que estos resultados también pueden obtenerse en principio mediante sustancias estimulantes de la actividad psicomotriz, se comprobó también la actividad de la desoxipeganina en el mismo ámbito de dosificación en el denominado Open Field Paradigma. La comprobación se basa en el hecho de que los espacios abiertos e iluminados provocan estrés en la rata, por lo cual se evita esta situación todo lo posible. Sin embargo, un ensayo de este tipo, realizado asimismo tratando ratas Sprague-Dawley durante 2 semanas con dosis diarias de desoxipeganina de 2,5 a 22,5 mg/kg no dio indicación alguna de aumento de la actividad psicomotriz, de modo que el resultado del ensayo Porsolt (máxima actividad a 7,5 mg/kg p.o., comparada con el antidepresivo imipramina) ha de interpretarse como válido.
Esto resultó aún más sorprendente al comprobarse, en un ensayo ulterior, en el cual se compensaron las carencias colinérgicas de memoria en ratas con las vías de transmisión colinérgicas centrales parcialmente inutilizadas, mediante el efecto inhibidor de la desoxipeganina para la acetilcolines-terasa, que había una clara dependencia lineal en el mismo intervalo de dosificación que el del ensayo anterior, la cual para una dosis por vía oral de 7,5 mg/kg todavía no era estadísticamente significativa y para una dosis de 22,5 mg/kg todavía no había alcanzado su valor máximo. De todo esto se deduce que el efecto observable en el ensayo con ratas en agua alcanza su punto máximo con una fracción de la dosis necesaria para la activación máxima del sistema colinérgico, lo cual resultaba inesperado en el estado actual de los conocimientos científicos.
Así, en un modelo animal reconocido, la desoxipeganina tiene un efecto antidepresivo, o bien psicomotriz, de grado máximo incluso con una dosis con la que el efecto está absolutamente por debajo del óptimo en un modelo de comportamiento de la compensación colinérgica en condiciones equiparables.
Por tanto, la desoxipeganina es potencialmente apropiada como antidepresivo.
La administración de desoxipeganina puede realizarse por vía oral o parenteral. Para la primera pueden utilizarse las formas de presentación convencionales como comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas. También pueden utilizarse formas de presentación líquidas o semifluídas, por ejemplo soluciones bebibles, presentándose el principio activo en forma de solución o suspensión. Como agentes de disolución o suspensión puede emplearse agua, sistemas acuosos o aceites farmacológicamente inocuos (aceites vegetales o minerales).
Los medicamentos a base de desoxipeganina se formulan preferentemente como medicamentos de acción retardada, es decir, que pueden transferir dicho principio activo al organismo de forma controlada a lo largo de un periodo prolongado.
Por otra parte, también puede administrarse desoxipeganina según la invención por vía rectal (por ejemplo, mediante supositorios), por inhalación (mediante aerosoles con una concentración y tamaño de partícula definidos), por vía transdérmica (mediante apósitos portadores de principio activo, linimentos, geles, etc.), por vía transmucosal (es decir, por resorción a través de la mucosa de la boca y la nariz, liberándose el principio activo en la cavidad bucal por disolución en la saliva, o mediante soluciones pulverizarles y similares a través de la nariz), mediante receptáculos implantados (los cuales liberan el principio activo por ósmosis pasiva o controlado por minibombas o similares), por inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea y por vía intracerebroventricular.
En relación con la administración parenteral, las formas de presentación transdérmicas o transmucosales resultan particularmente ventajosas en la administración de desoxipeganina según la invención, en especial los sistemas adhesivos de administración transdérmica (apósitos de principio activo), descritos específicamente para desoxipeganina en la patente DE-A 199 06 977. Estos sistemas permiten transferir el principio activo de forma controlada durante un periodo prolongado a través de la piel de los pacientes a tratar.
De acuerdo con la invención, la desoxipeganina puede utilizarse para el tratamiento tanto en forma de base libre como en forma de sal de adición de ácido; en su forma Salina se prefiere utilizar el clorhidrato y el bromhidrato. Asimismo pueden utilizarse sales de otros ácidos farmacológicamente aceptables, por ejemplo citratos, tartratos o acetatos.
Las formas medicinales que se utilizan para la administración de desoxipeganina según la presente invención pueden contener uno o varios de los aditivos siguientes:
-
Antioxidantes, sinergizantes, estabilizantes;
-
Conservantes;
-
Correctores de sabor;
-
Colorantes;
-
Disolventes, coadyuvantes de solubilidad;
-
Tensioactivos (emulgentes, solubilizantes, mojantes, antiespumantes);
-
Modificadores de la viscosidad y la consistencia, gelificantes;
-
Acelerantes de resorción;
-
Adsorbentes, conservantes de humedad, lubrificantes;
-
Modificadores de desintegración y solución, cargas (diluyentes), peptizadores;
-
Retardantes de liberación.
Esta relación no es excluyente; las sustancias fisiológicamente inocuas son conocidas por el experto.
La desoxipeganina se administra preferentemente en un preparado medicinal que contiene el principio activo en proporciones del 0,1 al 90% en peso, con especial preferencia en proporciones del 2 al 20% en peso, siempre calculado como desoxipeganina libre. Los preparados medicinales que contienen desoxipeganina utilizados según la invención pueden contener asimismo aditivos como sustancias auxiliares, vehículos y/o estabilizadores en cantidades conocidas por el experto.
La dosis diaria de administración es preferentemente de 0,1 a 100 mg, en particular de 10 a 50 mg, y debe ajustarse de acuerdo con las condiciones individuales.
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Bibliografía citada en la descripción
Esta lista de referencias citada por el solicitante, es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente europea. Aunque se ha puesto mucho cuidado en recopilar las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO declina toda responsabilidad al respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet DE 19906978 A [0012]
\bullet DE 19906979 A [0014]
\bullet WO 0048582 A [0012]
\bullet WO 0048445 A [0014]
\bullet DE 19906975 A [0013]
\bullet DE 19906977 A [0029]
\bullet WO 0048599 A [0013]
Literatura (no siendo patentes) citada en la descripción
\bullet J. HAMALAINEN et al. J. Epidemiol. Community Health, 2001, vol. 55 (8), 573-576 [0004]
\bullet H.J. LITTLE. Alcohol Res. Health, 2000, vol. 24 (4), 215-224 [0004]
\bulletMEDVEDEV et al. beschnebenen Methode. Biochem Pharmacol, 1994. vol. 47 (2), 303-308 [0018]
\bullet R.D. PORSOLT et al. Nature, 1977, vol. 266 (5604), 730-732 [0019]

Claims (10)

1. Uso de desoxipeganina en forma de base libre o de sal de adición de ácido para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la depresión clínica.
2. Uso según la reivindicación 1, caracterizada por ser la depresión clínica una depresión refractaria al tratamiento.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada por ser la depresión clínica una depresión vinculada con demencia.
4. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por ser la depresión una depresión vinculada con el abuso de sustancias adictivas o estupefacientes.
5. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por ser el abuso de sustancias adictivas un abuso de alcohol y/o nicotina.
6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por contener el medicamento la sustancia activa desoxipeganina en proporciones de 0,1 a 90% en peso, preferentemente 2 a 20% en peso, calculado en forma de desoxipeganina libre.
7. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por tener el medicamento un efecto de depósito.
8. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por ser el medicamento un medicamento de administración por vía oral.
9. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por ser el medicamento un medicamento de administración por vía parenteral.
10. Uso según la reivindicación 9, caracterizada por ser el medicamento un medicamento de administración transdérmica.
ES02798337T 2001-12-21 2002-12-14 Utilizacion de desoxipeganina en el tratamiento de la depresion clinica. Expired - Lifetime ES2312657T3 (es)

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DE10163667A DE10163667B4 (de) 2001-12-21 2001-12-21 Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung der klinischen Depression
DE10163667 2001-12-21

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