ES2218376T3 - Derivados de carboxamidas heteroaromaticas y su uso como inhibidores de la enzima ikk-2. - Google Patents

Derivados de carboxamidas heteroaromaticas y su uso como inhibidores de la enzima ikk-2.

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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que: A representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre; R1 representa un grupo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre; estando dicho fenilo o dicho anillo heteroaromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, -NR3R4, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -S(O)mR10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R10, alquilo C1-C6, trifluorometilo, -(CH2)nR11, -O(CH2)nR11 o -OR12; R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR13R14, -CONR15R16, -COOR17, -NR18COR19, -S(O)mR20, -SO2NR15R16, -NR18SO2R20, alquilo C1-C2, trifluorometilo, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, trifluorometoxi, alcoxi C1-C2 o alcanoilo C1-C2; X representa oxígeno o azufre; cada uno de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R12 representa independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C6; y excluyendo 4-carbamoil-3-fenilpirazol-5-iltiourea.

Description

Derivados de carboxamidas heteroaromáticas y su uso como inhibidores de la enzima IKK-2.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de carboxamidas heteroaromáticas, a procedimientos e intermedios usados en su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
La familia NF-\kappaB (factor nuclear \kappaB) está compuesta de homo- y heterodímeros de la familia Rel de factores de transcripción. Un papel clave de estos factores de transcripción es inducir y coordinar la expresión de un amplio espectro de genes proinflamatorios, incluyendo citoquinas, quimioquinas, interferones, proteínas MHC, factores de crecimiento y moléculas de adhesión celular (para un repaso, véase Verma et al., Genes Dev. 9:2723-35, 1995; Siebenlist et al., Ann. Rev. Cell. Biol. 10:405-455, 1994; Bauerle y Henkel, Ann. Rev. Immunol., 12:141-179, 1994; Barnes y Karin, New Engl. J. Med., 336:1066-1071, 1997).
El complejo dimérico de la familia Rel más comúnmente encontrado está compuesto de p50 NF\kappaB y p65 RelA (Baeuerle y Baltimore, Cell 53:211-217, 1988; Baeuerle y Baltimore, Genes Dev. 3:1689-1698, 1989). En condiciones de reposo, los dímeros de NF-\kappaB son retenidos en el citoplasma mediante un miembro de la familia I\kappaB de proteínas inhibidoras (Beg et al., Genes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore y Morin, Trends Genet. 9:427-433, 1993; Haskil et al., Cell 65:1281-1289, 1991). Sin embargo, con la activación celular mediante una variedad de citoquinas u otros estímulos externos, las proteínas I\kappaB se fosforilan en dos restos de serina críticos (Traenckner et al., EMBO J., 14:2876, 1995), y entonces se seleccionan como dianas para la ubiquitinación y la degradación mediada por proteosomas (Chen, Z.J. et al., Genes and Dev. 9:1586-1597, 1995; Scherer, D.C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:11259-11263, 1996; Alkalay, I. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:10599-10603, 1995). El NF-\kappaB liberado es entonces capaz de ubicarse en el núcleo y activar la transcripción génica (Beg et al., Genes Dev., 6:1899-1913, 1992).
Se ha demostrado que un amplio intervalo de estímulos externos son capaces de activar NF-\kappaB (Baeuerle, P.A., y Baichwal, V.R., Adv. Immunol., 65:111-136, 1997). Aunque la mayoría de los activadores de NF-\kappaB dan como resultado la fosforilación de I\kappaB, está claro que múltiples rutas conducen a este suceso clave. La activación de NF-\kappaB mediada por receptores reside en interacciones específicas entre las moléculas receptoras y adaptadoras/señalizadoras (por ejemplo, TRADD, RIP, TRAF, MyD88) y las quinasas asociadas (IRAK, NIK) (Song et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:9792-9796, 1997; Natoli et al., JBC 272:26079-26082, 1997). El estrés medioambiental, tal como la luz UV y la radiación \gamma, parece que estimula NF-\kappaB mediante mecanismos alternativos, menos definidos.
Publicaciones recientes han elucidado parcialmente la activación de NF-\kappaB. Este trabajo ha identificado tres enzimas clave que regulan interacciones específicas de I\kappaB/NF-\kappaB: la quinasa inductora de NF-\kappaB (NIK) (Boldin et al., Cell 85:803-815, 1996), la quinasa-1 de I\kappaB (IKK-1) (Didonato et al., Nature 388:548, 1997; Regnier et al., Cell 90:373 1997) y la quinasa-2 de I\kappaB (IKK-2) (Woronicz et al., Science 278:866, 1997; Zandi et al., Cell 91:243, 1997).
La NIK parece representar un mediador común de cascadas señalizadoras de NF-\kappaB disparadas por el factor de necrosis tumoral e interleuquina-1, y es una inductora potente de la fosforilación de I\kappaB. Sin embargo, la NIK es incapaz de fosforilar directamente I\kappaB.
Se piensa que las IKK-1 e IKK-2 se encuentran inmediatamente en dirección 3' de NIK, y son capaces de fosforilar directamente los tres subtipos de I\kappaB. La IKK-1 e IKK-2 son idénticas en un 52% a nivel de los aminoácidos, pero parece que tienen especificidades similares por el sustrato; sin embargo, las actividades enzimáticas parecen ser diferentes: la IKK-2 es varias veces más potente que IKK-1. Los datos de expresión, acoplados con estudios de mutagénesis, sugieren que la IKK-1 e IKK-2 son capaces de formar homo- y heterodímeros mediante sus motivos de cremallera de leucina C-terminal, prefiriéndose la forma heterodímera (Mercurio et al., Mol. Cell Biol., 19:1526, 1999; Zandi et al., Science; 281:1360, 1998; Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9319, 1998).
Las NIK, IKK-1 e IKK-2 son todas serina/treonina quinasas. Datos recientes han demostrado que las tirosina quinasas también desempeñan un papel regulando la activación de NF-\kappaB. Un gran número de grupos han demostrado que la activación de NF-\kappaB inducida por TNF-\alpha se puede regular mediante proteína tirosina fosfatasas (PTP) y tirosina quinasas (Amer et al., JBC 273:29417-29423, 1998; Hu et al., JBC 273:33561-33565, 1998; Kaekawa et al., Biochem. J. 337:179-184, 1999; Singh et al., JBC 271: 31049-31054, 1996). El mecanismo de acción de estas enzimas parece estar en la regulación del estatus de fosforilación de I\kappaB. Por ejemplo, la PTP1B y una tirosina quinasa no identificada parecen controlar directamente la fosforilación de un resto de lisina (K42) en I\kappaB-\alpha, que a su vez tiene una influencia crítica en la accesibilidad de los restos de serina adyacentes como dianas para la fosforilación mediante IKK.
Varios grupos han demostrado que IKK-1 e IKK-2 forman parte de una estructura "señalosómica" en asociación con proteínas adicionales que incluyen IKAP (Cohen et al., Nature 395:292-296, 1998; Rothwarf et al., Nature 395:297-300, 1998), MEKK-1, la fosfatasa MAP quinasa putativa (Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9319-9324, 1998), así como NIK e I\kappaB. Ahora aparecen datos que sugieren que aunque tanto la IKK-1 como la IKK-2 se asocian con NIK, se activan de forma diferente, y por lo tanto pueden representar un punto importante de integración para el espectro de señales que activan NF-\kappaB. De forma importante, se ha encontrado que MEKK-1 (uno de los componentes del señalosoma putativo y una diana para moléculas señalizadoras inducidas por luz ultravioleta y LPS, y pequeñas GTPasas) activa IKK-2 pero no IKK-1. De forma similar, la fosforilación de NIK de IKK-1 da como resultado un aumento dramático en la actividad de IKK-1 pero sólo un pequeño efecto sobre IKK-2 (para un repaso, véase Mercurio, F., y Manning, A.M., Current Opinion in Cell Biology, 11:226-232, 1999).
Es probable que la inhibición de la activación de NF-\kappaB sea de amplia utilidad en el tratamiento de enfermedad inflamatoria.
Los documentos WO98/02430 y EP 853.083 describen diversos derivados 4-piridílicos, y el documento EP 908.456 describe diversos derivados 3-pirazolílicos.
El documento DE 19725450 describe diversos derivados 3-piridinílicos y 5-pirimidílicos.
Los documentos WO 99/46244, WO 98/54116 y EP 202.538 describen una serie de compuestos tienílicos sustituidos que se afirma poseen actividad biológica.
Descripción de la invención
Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
en la que:
A representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre;
R' representa un grupo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre; estando dicho fenilo o dicho anillo heteroaromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, -NR^{3}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -S(O)_{m}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo,
-(CH_{2})_{n}R^{11}, -O(CH_{2})_{n}R^{11} o -OR^{12};
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR^{13}R^{14}, -CONR^{15}R^{16}, -COOR^{17}, -NR^{18}COR^{19}, -S(O)_{m}R^{20}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, -NR^{18}SO_{2}R^{20}, alquilo C_{1}-C_{2}, trifluorometilo, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, trifluorometoxi, alcoxi C_{1}-C_{2} o alcanoilo C_{1}-C_{2};
X representa oxígeno o azufre;
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{12} representa independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{11} representa NR^{21}R^{22} en el que R^{21} y R^{22} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}; o R^{21} y R^{22}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR^{23} adicional, en el que R^{23} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{11} representa OR^{24} en el que R^{24} representa alquilo C_{1}-C_{6};
cada uno de R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} representa independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};
m representa un número entero 0, 1 ó 2;
n representa un número entero 2, 3 ó 4;
e isómeros ópticos, racematos y tautómeros del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo;
con la condición de que:
cuando A representa tiofeno, furano o pirrol, entonces R^{1} no es 4-piridinilo o 3-pirazolilo; y
cuando A representa oxazol, tiazol o imidazol, entonces R^{1} no es 3-piridinilo o 5-pirimidilo;
y excluyendo 4-carbamoil-3-fenilpirazol-5-iltiourea.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención engloba todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I), y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.
Preferiblemente, X representa oxígeno.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros y racematos, tienen la ventaja de que son inhibidores de la enzima IKK2.
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato de los mismos.
Según la invención, también se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo, para uso como un medicamento.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o estados en los que es beneficiosa la inhibición de la actividad de IKK2.
Un aspecto más particular de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad inflamatoria.
Según la invención, también se proporciona un método para tratar, o reducir, el riesgo de enfermedades o estados en los que es beneficiosa la inhibición de la actividad de IKK2, que comprende administrar a una persona que sufre o tiene el riesgo de dicha enfermedad o estado, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo.
Más particularmente, también se proporciona un método para tratar o reducir el riesgo de enfermedad inflamatoria en una persona que sufre o tiene riesgo de dicha enfermedad, en el que el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo.
En la fórmula (I), el grupo A es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno o dos heteroaromáticos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre. Preferiblemente, A está sustituido como se muestra a continuación en la fórmula (Ia) en la que B y D se seleccionan de CR^{2}, S, O y NR^{25} en el que R^{25} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}:
2
Los grupos A preferidos incluyen tiofeno, furano, pirrol, imidazol, tiazol y oxazol. Se prefiere particularmente que el anillo A represente tiofeno.
Adecuadamente, el grupo R^{1} es un grupo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre; estando dicho fenilo o anillo heteroaromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, -NR^{3}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -S(O)_{m}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6},trifluorometilo,
-(CH_{2})_{n}R^{11}, -O(CH_{2})_{n}R^{11} o -OR^{12}. Los sustituyentes preferidos son halógeno, ciano, -NR^{3}R^{4}, -SO_{2}R^{10}, trifluorometilo, -O(CH_{2})_{n}R^{11} o -OR^{12}. En una realización preferida, R^{1} representa fenilo opcionalmente sustituido. En otra realización preferida, R^{1} representa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre.
Cuando R^{11} es NR^{21}R^{22}, y R^{21} y R^{22}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros, los ejemplos preferidos de tales anillos incluyen morfolina, pirrolidina y piperidina. Cuando R^{11} es NR^{21}R^{22}, y R^{21} y R^{22} son alquilo, estos grupos alquilo son preferiblemente metilo.
Compuestos particularmente ventajosos de fórmula (I) son aquellos en los que R^{1} representa fenilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, R^{1} representa fenilo o fenilo sustituido con halógeno, metoxi, hidroxi, OCH_{2}CH_{2}N
Me_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}NMe_{2}, morfolinoliletoxi, pirrolidiniletoxi y piperidiletoxi.
Se prefiere que el grupo R^{2} en la fórmula (I) represente H, halógeno o alquilo C_{1}-C_{2}. Es más preferido que el grupo R^{2} represente H o metilo. Incluso es más preferido que el grupo R^{2} en la fórmula (I) represente H.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen los ejemplificados aquí:
3-[(aminocarbonil)amino]-5-fenil-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-clorofenil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-fluorofenil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-clorofenil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-isobutilfenil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-tienil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-tienil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-hidroxifenil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-clorofenil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-metoxifenil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-metoxifenil)-2-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-fenil-3-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(1-morfolinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(1-morfolinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(1-piperidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[3-(dimetilamino)propoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(1-morfolinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(1-piperidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-clorofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-etil-5-fenil-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-metoxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-fluorofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-fluorofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-metoxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2-clorofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-trifluorometilfenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-metil-4-metoxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3,5-dimetoxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2,3-dimetoxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-isopropilfenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2-piridil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(5-metoxipiridil)]-4-metil-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-pirimidil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2-pirazinil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3,4-diclorofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-cianofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-hidroxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[2-(dietilamino)-etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2-furil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-trifluorometil-5-fenil-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2-(4-metiltiazolil))-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-fenil-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-metilisoxazol-5-il)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-cianofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-trifluorometilfenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2,4-difluorofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-piridil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-piridil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[5-(2-metoxipiridil)]-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[5-(2,4-dimetoxipirimidil)]-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-hidroxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-clorofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metanosulfonilfenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-(N-t-butoxicarbonil)-pirrolil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-(5-cianotienil))-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-furil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-pirrolil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-pirimidinil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-(5-clorotienil))-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(5-trifluorometilpiridil)]-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(5-bromopiridil)]-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-(5-cianofuril))-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-fenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(1-(2,2,6,6-tetrametil)piperidinil)etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-(tiazol-4-il-metoxi)fenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(1-morfolinil)etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-furil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-(5-metilfuril))-3-tiofencarboxamida;
5-[(aminocarbonil)amino]-2-(3,5-diclorofenil)-1,3-oxazol-4-carboxamida;
5-[(aminocarbonil)amino]-2-(4-trifluorometilfenil)-1,3-oxazol-4-carboxamida;
2-[(aminotiocarbonil)amino]-5-fenil-3-tiofencarboxamida;
y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
Excepto que se indique de otro modo, la expresión "alquilo C_{1}-C_{6}" citada aquí representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. La expresión "alquilo C_{1}-C_{2}" se ha de interpretar de forma
análoga.
Excepto que se indique de otro modo, la expresión "alquenilo C_{2}-C_{3}" citada aquí representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 ó 3 átomos de carbono que incorporan al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen etenilo y propenilo.
Excepto que se indique de otro modo, la expresión "alquinilo C_{2}-C_{3}" citada aquí representa un grupo alquilo de cadena lineal que tiene 2 ó 3 átomos de carbono que incorporan un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen etinilo y propinilo.
Excepto que se indique de otro modo, la expresión "alcoxi C_{1}-C_{4}" citada aquí representa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi. La expresión "alcoxi C_{1}-C_{2}" se ha de interpretar de forma análoga.
Excepto que se indique de otro modo, la expresión "alcanoilo C_{1}-C_{2}" citada aquí representa un grupo formilo o acetilo.
Excepto que se indique de otro modo, el término "halógeno" citado aquí representa fluoro, cloro, bromo y yodo.
Ejemplos de anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre incluyen furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, triazol, piridina, piridazina, pirimidina y pirazina.
Según la invención, también se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
3
en la que A, R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I), con un isocianato (X=O) o un isotiocianato (X=S); o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV)
4
en las que A, X, R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I), y LG representa un grupo saliente; o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI)
5
en las que A, X, R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I), y LG representa un grupo saliente;
y, cuando sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y, cuando se desee, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.
En el proceso (a), los reactivos isocianato adecuados incluyen trimetilsililisocianato, trimetilsililisotiocianato, clorosulfonilisocianato, tricloroacetilisocianato e isocianato de sodio. La reacción con trimetilsililisocianato o trimetilsililisotiocianato se puede llevar a cabo en un disolvente tal como diclorometano/dimetilformamida a una temperatura elevada adecuada, por ejemplo, a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La reacción con clorosulfonilisocianato se puede llevar a cabo en un disolvente tal como tolueno a temperatura ambiente. La reacción con isocianato de sodio se puede llevar a cabo en un sistema disolvente adecuado tal como ácido acético acuoso a temperatura ambiente. La reacción con tricloroacetilisocianato se puede llevar a cabo en un sistema disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, a temperatura ambiente, tratando subsiguientemente la mezcla con amoníaco para dar compuestos de la fórmula general (I).
En los procesos (b) y (c), los compuestos de las fórmulas (III) y (IV), o de las fórmulas (V) y (VI), se hacen reaccionar juntos bajo catálisis proporcionada por un complejo de un metal de transición, tal como paladio o níquel. En compuestos de fórmulas (III) y (VI), en condiciones apropiadas, el "metal" puede ser un metal o un semimetal tal como magnesio, cinc, cobre, estaño, silicio, circonio, aluminio o boro. Los grupos salientes adecuados incluyen yodo, bromo, cloro, triflato o fosfonato.
Se apreciará por los expertos en la técnica que, en los procesos de la presente invención, puede ser necesario proteger mediante grupos protectores a ciertos grupos funcionales tales como los grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermedios. De este modo, la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la adición y eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
La presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en forma de sales, en particular sales de adición de ácidos. Las sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición de ácidos normalmente serán farmacéuticamente aceptables aunque las sales de ácidos no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. De este modo, las sales preferidas incluyen las formadas a partir de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanosulfónico y bencenosulfónico.
Las sales de compuestos de fórmula (I) se pueden formar haciendo reaccionar la base libre, o una sal, enantiómero o racemato de la misma, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o en un medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente en el que la sal es soluble, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, o una mezcla de disolventes, que se puede eliminar a vacío o mediante liofilización. La reacción también puede ser un proceso metatético, o se puede llevar a cabo en una resina de intercambio iónico.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar mediante química estándar descrita en la bibliografía [por ejemplo, J. Het. Chem. 36, 333 (1999)] o mediante reacción de compuestos de fórmula (VII):
6
en la que A, R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I), y L representa un grupo saliente, con amoníaco. Los grupos L adecuados incluyen halógeno, en particular cloro.
Los compuestos de fórmula (VII), en la que L es halo, se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente de fórmula (VIII):
7
en la que A, R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I), mediante tratamiento con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo.
Los compuestos de fórmulas (III), (IV), (V), (VI) y (VIII) están comercialmente disponibles o se pueden preparar usando la química estándar como se ejemplifica aquí.
Ciertos compuestos intermedios nuevos forman un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como compuestos farmacéuticos, en particular como inhibidores de la enzima IKK2, y se pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de estados/enfermedades en animales humanos y no humanos en los que es beneficiosa la inhibición de IKK2. Los ejemplos de tales estados/enfermedades incluyen enfermedades inflamatorias o enfermedades con un componente inflamatorio. Las enfermedades particulares incluyen artritis inflamatoria incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, síndrome de Reiters, artritis psoriática, lupus y enfermedad de resorción ósea; esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino que incluye la enfermedad de Crohn; asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, rinitis, miastenia grave, enfermedad de Graves, rechazo de aloinjerto, psoriasis, dermatitis, trastornos alérgicos, enfermedades del complejo inmunitario, caquexia, ARDS, choque tóxico, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, infartos de miocardio, aterosclerosis, lesión por reperfusión, SIDA y cáncer.
De este modo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o estados en los que es beneficiosa la modulación de la actividad de la enzima IKK2.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye "profilaxis", excepto que haya indicaciones específicas en sentido contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben interpretar en consecuencia.
Es de esperar que la profilaxis sea particularmente importante para el tratamiento de personas que han sufrido un episodio previo o de otro modo se considera que tienen riesgo de la enfermedad o estado en cuestión. Las personas con riesgo de desarrollar un estado o enfermedad particular generalmente incluyen aquellas que tienen un historial familiar del estado o enfermedad, o aquellas que han sido identificadas mediante ensayos o detecciones genéticas y son particularmente susceptibles a desarrollar el estado o enfermedad.
Para los usos terapéuticos anteriormente mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado.
Los compuestos de fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, se pueden usar por sí mismos, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto/sal/solvato de fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, diluyente o vehículo. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50% en peso, del ingrediente activo, basándose todos los porcentajes en peso en la composición total.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha definido aquí anteriormente, en asociación con un coadyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha definido aquí anteriormente, con un coadyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o a las vías respiratorias, o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcanos y formulaciones en polvo secas; o sistémicamente, por ejemplo mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o mediante administración subcutánea o mediante administración rectal en forma de supositorios, o transdérmicamente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen en, por ejemplo, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
La invención se ilustra pero de ningún modo se limita mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-fenil-2-tiofencarboxamida
Se calentó a reflujo durante 3 días 3-amino-5-fenil-2-tiofencarboxamida (0,5 g), trimetilsililisocianato (3 ml), diclorometano (15 ml) y dimetilformamida (3 ml).
La mezcla de reacción se enfrió, y el sólido resultante se separó por filtración, se lavó con metanol y después con éter, para dar la urea del título (0,39 g).
p.f. >300ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,06 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,62 (2H, d), 7,50-7,37 (5H, m), 6,63 (2H, s).
Ejemplo 2 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-(3-clorofenil)-2-tiofencarboxamida a) 3-Amino-5-(3-clorofenil)-2-tiofencarboxilato de metilo
Se añadió oxicloruro de fósforo (6,7 ml) a dimetilformamida (11 ml) con enfriamiento con hielo para mantener la temperatura interna por debajo de 25ºC. Después de 20 minutos, se añadió en porciones (3-clorofenil)etanona (5 g), manteniendo la temperatura interna por debajo de 30ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC, y después se trató con precaución con hidrocloruro de hidroxilamina (10 g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente, y se añadió agua (50 ml). Después de 30 minutos adicionales, la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite. Este aceite se disolvió en metanol (50 ml) y se trató con mercaptoacetato de metilo (2,7 ml) y metóxido sódico (7,3 ml de una disolución al 25% en metanol). Después de 1 hora a reflujo, la mezcla de reacción enfriada se redujo hasta un tercio de su volumen, y se añadió agua. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), el disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano/isohexano, para dar el éster del subtítulo (2,0 g).
p.f. 105-6ºC.
MS (EI) 267 (M)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,68 (1H, s); 7,60 (1H, m); 7,48 (2H, m); 7,02 (1H, s); 6,60 (2H, s); 3,74 (3H, s).
b) Ácido 3-amino-5-(3-clorofenil)-2-tiofencarboxílico
Se calentó a 70ºC durante 2 días 3-amino-5-(3-clorofenil)-2-tiofencarboxilato de metilo (1,0 g), hidróxido sódico 2 M (2 ml) y metanol (10 ml). El metanol se separó por evaporación, y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2 M. La extracción en acetato de etilo, seguido del secado (MgSO_{4}) y evaporación del disolvente, dio el ácido del subtítulo (0,8 g).
MS (APCI) 252 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,62 (1H, d); 7,60 (1H, m); 7,43 (2H, m); 7,02 (1H, s).
c) 3-Amino-5-(3-clorofenil)-2-tiofencarboxamida
Se calentó a reflujo durante 1 h el ácido 3-amino-5-(3-clorofenil)-2-tiofencarboxílico (0,8 g) y cloruro de tionilo (20 ml). Tras enfriar, el exceso de cloruro de tionilo se separó por evaporación, y las trazas finales se eliminaron mediante destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se disolvió en acetonitrilo (50 ml), y se añadió amoníaco (d 0,88, 10 ml). Después de agitar durante 1 h, el disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/diclorometano. La trituración con éter dio la amida del subtítulo (0,48 g).
p.f. 164-5ºC
MS (APCI) 253 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,62 (1H, d); 7,55 (1H, dd); 7,45 (2H, m); 7,02 (1H, s); 6,98 (2H, s); 6,50 (2H, s).
d) 3[(Aminocarbonil)amino]-5-(3-clorofenil)-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 1 a partir de 3-amino-5-(3-clorofenil)-2-tiofencarboxamida y trimetilsililisocianato.
p.f. >300ºC.
MS (APCI) 253 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,03 (1H, s); 8,30 (1H, s); 7,62 (1H, d); 7,60-7,40 (4H, m); 7,30-7,00 (1H, m); 6,70 (2H, s).
Ejemplo 3 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-fluorofenil)-2-tiofencarboxamida
Se añadió en porciones isocianato de sodio (1,08 g) a una suspensión agitada de 3-amino-5-(4-fluorofenil)-2-tiofencarboxamida (3,2 g) en ácido acético (150 ml) y agua (90 ml). Después de 20 h, el sólido se separó por filtración y se lavó con agua, metanol y éter. La recristalización en metanol/dimetilsulfóxido dio la urea del título (0,5 g) como un solvato 1:1 de dimetilsulfóxido.
p.f. >320ºC.
MS (APCI) 278 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,07 (1H, s); 8,22 (1H, s); 7,67 (2H, t); 7,40 (2H, s); 7,29 (2H, t); 6,65 (2H, s).
Ejemplo 3a 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-clorofenil)-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 3 a partir de 3-amino-5-(4-clorofenil)-2-tiofencarboxamida.
MS (ES) 296 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,03 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,6 (2H, d), 7,5 (2H, d), 7,4 (2H, s), 6,8 (2H, s).
Ejemplo 3b 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-isobutilfenil)-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 3 a partir de 3-amino-5-(4-isobutilfenil)-2-tiofencarboxamida.
MS (ES) 318 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,03 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,5 (2H, m), 7,4 (2H, s), 7,2 (2H, m), 6,6 (2H, s), 2,4 (1H, m), 1,8 (2H, m), 0,8 (6H, m).
Ejemplo 3c 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-tienil)-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 3 a partir de 3-amino-5-(2-tienil)-2-tiofencarboxamida.
MS (ES) 266 (M-H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,03 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,6 (1H, d), 7,4 (3H, m), 7,1 (1H, t), 6,6 (2H, s).
Ejemplo 4 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 1 a partir de 3-amino-5-(4-metoxifenil)-2-tiofencarboxamida y trimetilsililisocianato.
p.f. >300ºC.
MS (APCI) 292 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,06 (1H, s); 8,12 (1H, s); 7,55 (2H, d); 7,37 (2H, s); 7,03 (2H, d); 6,61 (2H, s); 3,80 (3H, s).
Ejemplo 5 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-(3-tienil)-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 1 a partir de 3-amino-5-(3-tienil)-2-tiofencarboxamida y trimetilsililisocianato.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,0 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,8 (1H, d), 7,65 (1H, m), 7,4 (3H, m), 6,6 (2H, s).
Ejemplo 6 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-(3-hidroxifenil)-2-tiofencarboxamida
Se calentó a reflujo durante 3 días 3-amino-5-(3-metoxifenil)-2-tiofencarboxamida (0,5 g), trimetilsililisocianato (2 ml), dimetilformamida (2 ml) y diclorometano. Tras enfriar, el sólido se separó por filtración, se suspendió en diclorometano (100 ml), y se trató con tribromuro de boro (5 ml de una disolución 1 M en diclorometano). Después de 3 días, se añadió metanol (50 ml). Después de 1 h, el disolvente se evaporó y el residuo se trituró con ácido clorhídrico 2 M. La urea del título se separó por filtración (0,35 g).
p.f. >300ºC.
MS (APCI) 278 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,05 (1H, s); 9,71 (1H, s); 8,19 (1H, s); 7,41 (2H, m); 7,26 (1H, t); 7,03 (2H, m); 6,79 (1H, dd); 6,62 (2H, s).
Ejemplo 7 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-clorofenil)-2-tiofencarboxamida a) Ácido 3-amino-5-(2-clorofenil)-2-tiofencarboxílico
Preparado mediante el método del Ejemplo 2(b) a partir de 3-amino-5-(2-clorofenil)-2-tiofencarboxilato de metilo.
MS (APCI) 252 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,60 (2H, m); 7,40 (2H, m); 6,92 (1H, s).
b) 3-Amino-5-(2-clorofenil)-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 2(c) a partir de ácido 3-amino-5-(2-clorofenil)-2-tiofencarboxílico.
p.f. 87-89ºC.
MS (APCI) 253 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,60 (2H, m); 7,40 (2H, m); 7,00 (2H, s); 6,90 (1H, s); 6,42 (2H, s).
c) 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-clorofenil)-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 1 a partir de 3-amino-5-(2-clorofenil)-2-tiofencarboxamida y trimetilsililisocianato.
p.f. >300ºC.
MS (APCI) 296 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,34 (2H, s); 6,80 (2H, m); 6,70 (2H, m); 6,52 (4H, m).
Ejemplo 8 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-metoxifenil)-2-tiofencarboxamida a) 3-amino-5-(2-metoxifenil)-2-tiofencarboxilato de metilo
Preparado mediante el método del Ejemplo 2(a) a partir de (2-metoxifenil)etanona.
p.f. 119-20ºC.
MS (APCI) 264 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,62 (1H, dd); 7,40 (1H, t); 7,18 (1H, d); 7,05 (1H, s); 7,02 (1H, t); 6,45 (2H, s); 3,95 (3H, s); 3,75 (3H, s).
b) Ácido 3-amino-5-(2-metoxifenil)-2-tiofencarboxílico
Preparado mediante el método del Ejemplo 2(b) a partir de 3-amino-5-(2-metoxifenil)-2-tiofencarboxilato de metilo, y usado directamente para la etapa (c).
c) 3-Amino-5-(2-metoxifenil)-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 2(c) a partir de ácido 3-amino-5-(2-metoxifenil)-2-tiofencarboxílico, y usada directamente para la etapa (d).
d) 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-metoxifenil)-2-tiofen-carboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 1 a partir de 3-amino-5-(2-metoxifenil)-2-tiofencarboxamida y trimetilsililisocianato.
p.f. >300ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,01 (1H, s); 8,33 (1H, s); 7,62 (1H, dd); 7,40-7,00 (5H, m); 6,57 (2H, s); 3,90 (3H, s).
Ejemplo 9 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida a) 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-hidroxifenil)-2-tiofencarboxamida
Se agitó a temperatura ambiente durante 16h 3-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-metoxifenil)-2-tiofen-carboxamida (0,1 g), tribromuro de boro (2 ml de una disolución 1 M en diclorometano) y diclorometano (10 ml). Se añadió metanol (5 ml) y, tras 1 h, el disolvente se evaporó. Se añadió ácido clorhídrico 2 M (10 ml) y, después de agitar durante 1 h, el fenol se separó por filtración y se usó directamente en la etapa (b).
b) 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(dimetilamino)-etoxi]fenil}-2- tiofencarboxamida
Se agitó a 80ºC durante 24 h el fenol (0,05 g), carbonato de potasio (0,05 g) e hidrocloruro de (2-cloroetil)dimetilamina (0,03 g) en dimetilformamida (2 ml). La reacción enfriada se vertió en acetato de etilo y salmuera. La capa acuosa se separó y se lavó dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente. La cromatografía en sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano/metanol, dio el compuesto del título (6 mg).
p.f. 180ºC.
MS (APCI) 349 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,00 (1H, s); 8,40 (1H, s); 7,62 (1H, dd); 7,38 (3H, m); 7,20 (1H, d); 7,05 (1H, t); 6,60 (2H, s); 4,20 (2H, t); 2,80 (2H, t); 2,50 (6H, s).
Ejemplo 10 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida a) 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-hidroxifenil)-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 6 a partir de 3-amino-5-(4-metoxifenil)-2-tiofencarboxamida, y usada directamente en la etapa (b).
b) 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dimetilamino)-etoxi]fenil}-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 9 (b) a partir de 3-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-hidroxifenil)-2-tiofencarboxamida.
p.f. >300ºC.
MS (APCI) 349 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,06 (1H, s); 8,12 (1H, s); 7,53 (2H, d); 7,40 (2H, s); 7,00 (2H, d); 6,60 (2H, s); 4,10 (2H, t); 2,60 (2H, t); 2,20 (6H, s).
Ejemplo 11 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-(3-metoxifenil)-2-tiofencarboxamida a) 3-Amino-5-(3-metoxifenil)-2-tiofencarboxilato de metilo
Preparado mediante el método del Ejemplo 2(a) a partir de (3-metoxifenil)etanona.
p.f. 81-2ºC.
MS (APCI) 264 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,40 (1H, t); 7,20 (1H, d); 7,15 (1H, m); 7,00 (2H, m); 6,60 (2H, s); 3,80 (3H, s); 3,70 (3H, s).
b) Ácido 3-amino-5-(3-metoxifenil)-2-tiofencarboxílico
Preparado mediante el método del Ejemplo 2(b) a partir de 3-amino-5-(3-metoxifenil)-2-tiofencarboxilato de metilo, y usado directamente en la etapa (c).
c) 3-Amino-5-(3-metoxifenil)-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 2(c) a partir de ácido 3-amino-5-(3-metoxifenil)-2-tiofencarboxílico.
p.f. 101-3ºC.
MS (APCI) 249 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,35 (1H, t); 7,20 (1H, d); 7,10 (1H, m); 7,00-6,90 (4H, m); 6,42 (2H, s); 3,80 (3H, s).
d) 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-(3-metoxifenil)-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 1 a partir de 3-amino-5-(3-metoxifenil)-2-tiofencarboxamida y trimetilsililisocianato.
p.f. 105-6ºC.
MS (EI) 267 (M)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,05 (1H, s); 8,23 (1H, s); 7,43 (2H, s); 7,39 (1H, t); 7,19 (1H, d); 7,10 (1H, s); 6,98 (1H, d); 6,62 (2H, s); 3,82 (3H, s).
Ejemplo 12 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-fenil-3-tiofencarboxamida
Se añadió clorosulfonilisocianato (0,081 ml) a una suspensión agitada a 0ºC de 2-amino-5-fenil-3-tiofencarboxamida (0,2 g) en tolueno (10 ml). Tras agitar durante 16 h a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en acetonitrilo (20 ml). Se añadió disolución de bicarbonato de sodio al 10% (2 ml), y la mezcla se agitó durante 1 h. Después de acidificar con ácido clorhídrico 2 M, la disolución se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se evaporó. La cromatografía en sílice, eluyendo con mezclas de metanol/diclorometano, dio la urea del título (0,027 g).
p.f. 395ºC.
MS (APCI) 262 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,01 (1H, s); 7,73 (1H, s); 7,69 (1H, s); 7,58 (1H, s); 7,54 (1H, s); 7,40 (2H, t); 7,35-7,20 (2H, m); 7,00 (2H, s).
La 2-amino-5-fenil-3-tiofencarboxamida de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una disolución de fenilacetaldehído (7,2 g), azufre (1,92 g), cianoacetamida (5,1 g) y trietilamina (4,53 ml) en dimetilformamida (45 ml). La disolución resultante se añadió a agua (300 ml), y el precipitado sólido se separó por filtración y se lavó con agua. El sólido seco se trituró con éter y se recogió (5,5 g).
MS (ES) 219 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,55 (1H, s), 7,4 (2H, m), 7,35 (5H, m), 7,1 (1H, m).
Ejemplo 13 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(1-morfolinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 9(b) usando el producto del Ejemplo 10(a) y N-(2-cloroetil)morfolina.
MS (EI) 390 (M)^{+}.
Ejemplo 14 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 9(b) usando el producto del Ejemplo 10(a) y N-(2-cloroetil)pirrolidina.
MS (EI) 374 (M)^{+}.
Ejemplo 15 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 9(b) usando el producto del Ejemplo 10(a) y N-(2-cloroetil)piperidina.
MS (EI) 388 (M)^{+}.
Ejemplo 16 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 9(b) usando el producto del Ejemplo 10(a) y N-(3-cloropropil)-dimetilamina.
MS (EI) 362 (M)^{+}.
Ejemplo 17 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 9(b) usando el producto del Ejemplo 6 y N-(2-cloroetil)dimetilamina.
MS (EI) 348 (M)^{+}.
Ejemplo 18 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(1-morfolinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 9(b) usando el producto del Ejemplo 6 y N-(2-cloroetil)morfolina.
MS (EI) 390 (M)^{+}.
Ejemplo 19 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 9(b) usando el producto del Ejemplo 6 y N-(2-cloroetil)pirrolidina.
MS (EI) 374 (M)^{+}.
Ejemplo 20 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(1-piperidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 9(b) usando el producto del Ejemplo 6 y N-(2-cloroetil)piperidina.
MS (EI) 388 (M)^{+}.
Ejemplo 21 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-[3-(dimetilamino)propoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 9(b) usando el producto del Ejemplo 6 y N-(3-cloropropil)dimetilamina.
MS (EI) 362 (M)^{+}.
Ejemplo 22 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(1-morfolinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 9(b) pero usando N-(2-cloroetil)morfolina.
MS (APCI) 391 (M+H)^{+}.
Ejemplo 23 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 9(b) pero usando N-(2-cloroetil)pirrolidina.
MS (APCI) 375 (M+H)^{+}.
Ejemplo 24 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(1-piperidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 9(b) pero usando N-(2-cloroetil)piperidina.
MS (APCI) 389 (M+H)^{+}.
Ejemplo 25 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 9(b) pero usando N-(3-cloropropil)dimetilamina.
MS (APCI) 363 (M+H)^{+}.
Ejemplo 26 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-clorofenil)-3-tiofencarboxamida a) 2-Amino-4-metil-5-(4-clorofenil)-3-tiofencarboxamida
Se agitó (4-clorofenil)acetona (1,7 g), cianoacetamida (0,84 g), azufre (0,36 g) y morfolina (1 ml) en etanol (5 ml), y se calentó a 55ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró de una pequeña cantidad de material insoluble antes de añadir agua (150 ml). El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, y entonces se secó. El producto se trituró entonces con éter y se recogió (1,0 g).
MS (EI) 266 (M)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,4 (2H, d), 7,3 (2H, d), 6,9 (2H, s), 6,8 (2H, s), 2,2 (3H, s).
b) 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-clorofenil)-3-tiofencarboxamida
Se suspendió 2-amino-4-metil-5-(4-clorofenil)-3-tiofencarboxamida (0,44 g) en acetonitrilo (25 ml), y se añadió gota a gota tricloroacetilisocianato (0,2 ml) con agitación durante 10 minutos. La agitación se continuó durante 3 h adicionales a temperatura ambiente, y entonces se añadió una disolución 2 M de amoníaco en metanol (10 ml), y la agitación se continuó durante otras 2 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se trató con agua. El sólido resultante se separó por filtración y se lavó con más agua. El producto bruto se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano/metanol. La trituración con éter dio la urea del título (0,1 g).
MS (ES) 310 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,05 (1H, s), 7,4 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,25 (2H, m), 6,8 (2H, s), 2,25 (3H, s).
Ejemplo 27 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (4-metilfenil)acetona.
MS (ES) 290 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,04 (1H, m), 7,2 (6H, m), 6,7 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,25 (3H, s).
Ejemplo 28 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-etil-5-fenil-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de 1-fenil-2-butanona.
MS (ES) 290 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 9,6 (1H, m), 7,2 (7H, m), 6,6 (2H, m), 2,7 (2H, m), 1,0 (3H, t).
Ejemplo 29 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-metoxifenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (4-metoxifenil)acetona.
MS (ES) 306 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,04 (1H, s), 7,8 (1H, m), 7,25 (3H, m), 7,0 (2H, m), 6,75 (2H, m), 3,8 (3H, s), 2,2 (3H, s).
Ejemplo 30 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-fluorofenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (4-fluorofenil)acetona.
MS (ES) 294 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,05 (1H, s), 8,3 (1H, m), 7,8 (1H, m), 7,35 (2H, m), 7,2 (2H, m), 6,8 (2H, m), 2,2 (3H, s).
Ejemplo 31 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-fluorofenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (3-fluorofenil)acetona.
MS (ES) 294 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,0 (1H, s), 7,4 (3H, m), 7,2 (3H, m), 6,8 (2H, s), 2,25 (3H, s).
Ejemplo 32 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-metoxifenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (3-metoxifenil)acetona.
MS (ES) 306 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (3-cloro-4-metoxifenil)acetona.
MS (ES) 340/342 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,25 (5H, m), 6,8 (2H, s), 3,9 (3H, s), 2,2 (3H, s).
Ejemplo 34 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2-clorofenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (2-clorofenil)acetona.
MS (ES) 310/312 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,22 (1H, s), 7,6 (1H, m), 7,4 (3H, m), 7,2 (2H, m), 6,8 (2H, s), 2,05 (3H, s).
Ejemplo 35 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-trifluorometilfenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (3-trifluorometilfenil)acetona.
MS (ES) 344 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,65 (3H, m), 7,6 (1H, s), 7,4 (2H, m), 7,2 (2H, m), 6,8 (2H, s), 2,25 (3H, s).
Ejemplo 36 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-metil-4-metoxifenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (3-metil-4-metoxifenil)acetona.
MS (ES) 320 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,04 (1H, m), 7,2 (1H, m), 7,1 (3H, m), 6,95 (1H, d), 6,7 (2H, s), 3,8 (3H, s), 2,2 (3H, s), 2,15 (3H, s).
Ejemplo 37 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3,5-dimetoxifenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (3,5-dimetoxifenil)acetona.
MS (ES) 336 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 6,7 (2H, m), 6,4 (3H, s), 3,8 (6H, s), 2,25 (3H, s).
Ejemplo 38 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2,3-dimetoxifenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (2,3-dimetoxifenil)acetona.
MS (ES) 336 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,16 (1H, m), 7,2 (1H, m), 7,05 (3H, m), 6,8 (1H, m), 6,7 (2H, m), 3,8 (3H, s), 3,5 (3H, s), 2,1 (3H, s).
Ejemplo 39 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-isopropilfenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (4-isopropilfenil)acetona.
MS (ES) 316 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,25 (4H, s), 7,25 (2H, m), 6,7 (2H, m), 2,9 (1H, m), 2,25 (3H, s), 1,2 (6H, d).
Ejemplo 40 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (3,4,5-trimetoxifenil)acetona.
MS (ES) 364 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 6,7 (2H, m), 6,6 (2H, s), 3,8 (6H, s), 3,7 (3H, s), 2,3 (3H, s).
Ejemplo 41 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-piridil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (4-piridil)acetona.
MS (ES) 275 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 8,55 (2H, m), 7,2 (4H, m), 7,1 (2H, m), 2,35 (3H, s).
Ejemplo 42 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2-piridil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (2-piridil)acetona.
MS (ES) 275 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 9,9 (1H, s), 8,5 (1H, m), 7,8 (1H, m), 7,5 (1H, m), 7,4 (2H, m), 7,2 (2H, m), 6,7 (2H, m).
a) (2-Piridil)acetona
Se disolvió 2-picolina (2 g) en tetrahidrofurano (30 ml), y la disolución se enfrió hasta -75ºC. Se añadió gota a gota butil-litio (14,73 ml de una disolución 1,6 M en hexano), y la mezcla se agitó durante 2 h. Entonces se añadió gota a gota dimetilacetamida (1,87 ml), y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se continuó la agitación durante 2 h adicionales. Se añadió agua (8,6 ml) y ácido clorhídrico al 36% (1,3 ml), y, después de agitar durante otros 30 minutos, se añadió acetato de etilo. La fase de disolvente separada se lavó con salmuera y entonces se secó (MgSO_{4}). Con la evaporación se obtuvo un aceite, y se usó sin purificación adicional.
MS (ES) 134 (M-H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 8,6 (1H, m),7,6 (1H, m), 7,2 (2H, m), 3,9 (2H, s), 2,2 (3H, s).
Ejemplo 43 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-(5-metoxipiridil)]-4-metil-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de [2-(5-metoxipiridil)]acetona.
MS (ES) 307 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 9,93 (1H, s), 8,26 (1H, d), 7,46-7,37 (2H, m), 7,33 (2H, bs), 6,72 (2H, bs), 3,83 (3H, s), 2,40 (3H, s).
a) [2-(5-Metoxipiridil)]acetona
Preparada de manera similar al Ejemplo 42(a) a partir de 3-metoxi-6-metilpiridina.
MS (ES) 166 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 8,25 (1H, d), 7,22-7,10 (2H, m), 3,85 (5H, s), 2,22 (3H, s).
b) 3-Metoxi-6-metilpiridina
Se calentó a reflujo en argón, durante 2,5 h, una disolución de 3-hidroxi-6-metilpiridina (2,5 g), metóxido de sodio (1,36 g) y cloruro de feniltrimetilamonio (4,33 g) en dimetilformamida seca (25 ml). La mezcla se dejó enfriar y después se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El material insoluble se eliminó por filtración y se lavó con etanol. El filtrado se acidificó con ácido clorhídrico 6 M, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se diluyó entonces con agua, se basificó con hidróxido sódico 2 M, y se extrajo con éter. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 3% en hexano (1,55 g, 55%).
MS (ES) 124 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 8,19 (1H, d), 7,10 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 3,83 (3H, s), 2,48 (3H, s).
Ejemplo 44 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-pirimidil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (4-pirimidil)acetona.
MS (ES) 278 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 9,95 (1H, s), 9,00 (1H, s), 8,64 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,50 (2H, bs), 6,84 (2H, bs), 2,54 (3H, s).
a) (4-Pirimidil)acetona
Se agitó 4-metilpirimidina (2 g) en tetrahidrofurano seco (65 ml) en argón, y la disolución se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota diisopropilamiduro de litio (13,8 ml, disolución 2 M) durante 20 minutos, y la agitación se continuó a -78ºC durante 1,5 h antes de la adición gota a gota de N-metoxi-N-metilacetamida (2,49 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 40 minutos adicionales antes de dejar calentar hasta temperatura ambiente durante 1,25 h, y después se repartió entre carbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo.
Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 40-50% de acetato de etilo en hexano, para dar un aceite que cristalizó al dejar reposar (0,70 g, 24%).
MS (ES) 135 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 14,40 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,35 (1H, d), 6,74 (1H, dd), 5,29 (1H, s), 2,06 (3H, s).
Ejemplo 45 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2-pirazinil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (2-pirazinil)acetona.
MS (ES) 278 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 9,95 (1H, s), 8,76 (1H, d), 8,57 (1H, t), 8,42 (1H, d), 7,45 (2H, bs), 6,91 (2H, bs).
a) (2-Pirazinil)acetona
Preparada mediante el método del Ejemplo 44(a) a partir de 2-metilpirazina.
MS (ES) 135 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 8,56-8,51 (2H, m), 8,48 (1H, d), 3,95 (2H, s), 2,28 (3H, s).
Ejemplo 46 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3,4-diclorofenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (3,4-diclorofenil)acetona.
MS (ES) 342 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,0 (1H, s), 8,3 (2H, m), 7,6 (1H, m), 7,35 (3H, m), 6,8 (2H, m), 2,2 (3H, s).
Ejemplo 47 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-cianofenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (4-cianofenil)acetona.
MS (ES) 299 (M-H)^{-}.
Ejemplo 48 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-hidroxifenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada desmetilando 2-[(aminocarbonil)-amino]-4-metil-5-(4-metoxifenil)-3-tiofencarboxamida, usando tribromuro de boro como en el Ejemplo 9 (a).
MS (ES) 290 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,02 (1H, s), 7,8 (1H, m), 7,2 (3H, m), 7,15 (2H, m), 6,8 (2H, m), 2,2 (3H, s).
Ejemplo 49 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 a partir de (4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil)acetona.
MS (ES) 401 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,04 (1H, s), 7,25 (3H, m), 7,1 (2H, m), 6,7 (2H, m), 4,05 (2H, m), 2,6 (2H, m), 2,4 (4H, m), 2,2 (3H, s), 1,5 (4H, m), 1,4 (2H, m).
La (4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil)acetona se preparó según lo siguiente:
Se agitó (4-hidroxifenil)acetona (1,5 g), hidrocloruro de N-cloroetilpiperidina (2,2 g) y carbonato de potasio (3,0 g) en dimetilformamida (15 ml), y se calentó a 80ºC durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase del disolvente separada se lavó dos veces con salmuera saturada, y entonces se secó (MgSO_{4}). El aceite resultante se usó sin purificación adicional.
MS (ES) 262 (M+H)^{+}.
Ejemplo 50 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 usando (4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil)acetona.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,35 (3H, m), 7,15 (1H, m), 7,0 (2H, m), 6,8 (2H, m), 4,05 (2H, m), 2,8 (2H, m), 2,45 (4H, m), 2,4 (3H, s), 1,0 (6H, t).
La (4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil)acetona se preparó de manera similar al Ejemplo 49(a).
MS (ES) 249 (M+H)^{+}.
Ejemplo 51 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2-furil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26 usando 1-(2-furil)-propan-2-ona.
La 1-(2-furil)-propan-2-ona se preparó según lo siguiente:
a) 1-(2-Furil)-propan-2-ol
Se añadió gota a gota n-butil-litio (80,2 ml, 1,6 M en hexanos) a una disolución de furano (7,93 g) en tetrahidrofurano (100 ml) enfriado hasta 5ºC. La mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió gota a gota una disolución de óxido de propileno (12,2 ml), y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se paralizó con cloruro de amonio saturado, y se extrajo con éter dietílico. Los orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El aceite bruto se destiló para dar 1-(2-furil)-propan-2-ol (3,85 g, p.e. 68-70ºC a 6,0 mm).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 7,35 (1H, d), 6,3 (1H, m), 6,1 (1H, d), 4,1 (1H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 1,8 (1H, s), 1,2 (3H, d).
b) 1-(2-Furil)-propan-2-ona
Se añadió en una porción clorocromato de piridinio (13,0 g) a una disolución de 1-(2-furil)-propan-2-ol (3,25 g) en diclorometano (200 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y entonces se filtró a través de un pequeño lecho de sílice. Los orgánicos se evaporaron para dar el producto bruto que se usó sin purificación adicional (3,53 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 7,4 (1H, d), 6,35 (1H, m), 6,2 (1H, d), 3,7 (2H, s), 2,2 (3H, s).
Ejemplo 52 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-trifluorometil-5-fenil-3-tiofencarboxamida a) 2-Amino-4-trifluorometil-5-fenil-3-tiofennitrilo
Se agitó una disolución de 3,3,3-trifluoro-1-fenilpropan-2-ona (1 g), malononitrilo (0,39 g), azufre (0,25 g), trietilamina (0,22 g), en etanol (5 ml), y se calentó a 85ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se añadió a agua (200 ml) y se extrajo dos veces en acetato de etilo (100 ml). La mezcla se separó y la capa orgánica se secó (sulfato de sodio anhidro), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/isohexano. El disolvente se eliminó y el producto se recogió (0,5 g).
MS (ES) 267 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,65 (2H, s), 7,35-7,45 (5H, m).
b) 2-Amino-4-trifluorometil-5-fenil-3-tiofencarboxamida
Se agitó una mezcla de 2-amino-4-trifluorometil-5-fenil-3-tiofennitrilo (0,12 g) y ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml), y se calentó a 50ºC durante 8 h. La mezcla de reacción se añadió a bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta que se obtuvo un pH de 7. El producto se extrajo en acetato de etilo (100 ml), y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro (3 g), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/isohexano. El disolvente se eliminó y el producto se recogió (0,07 g).
MS (ES) 285 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,35-7,45 (5H, m), 7,2 (2H, s), 6,2 (2H, s).
c) 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-trifluorometil-5-fenil-3-tiofencarboxamida
Se suspendió 2-amino-4-trifluorometil-5-fenil-3-tiofencarboxamida (0,35 g) en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió gota a gota tricloroacetilisocianato (0,19 g) con agitación durante 5 minutos. La agitación se continuó durante 1 h a temperatura ambiente, y entonces se añadió una disolución 2 M de amoníaco en metanol (10 ml), y se continuó la agitación durante 12 h adicionales. Se formó un precipitado y se separó por filtración y se lavó con acetato de etilo (5 ml) para dar la urea del título (0,12 g).
MS (ES) 328 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 9,2 (1H, s), 7,6 (2H, s), 7,35-7,45 (5H, m), 6,6 (2H, s).
Ejemplo 53 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2-(4-metiltiazolil))-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26(b) usando 2-amino-4-metil-5-(2-(4-metiltiazolil))-3-tiofencarboxamida.
RMN (DMSO-D6) 9,9 (1H, bs), 7,45 (2H, bs), 7,19 (1H, s), 6,85 (2H, bs), 2,49 (3H, s ensombrecido por DMSO), 2,35 (3H, s).
MS (M+H)^{+} 297,3.
La preparación del material de partida se logró según lo siguiente:
a) La 2-amino-4-metil-5-(2-(4-metiltiazolil))-3-tiofencarboxamida se preparó mediante el método del Ejemplo 52(b) a partir de 2-amino-3-ciano-4-metil-5-(2-(4-metiltiazolil))tiofeno
RMN (DMSO-D6) 7,12 (2H, s), 7,08 (1H, s), 6,97 (2H, bs), 3,27 (3H, s), 2,44 (3H, s).
MS (M+H)^{+} 254.
b) El 2-amino-3-ciano-4-metil-5-(2-(4-metiltiazolil))-tiofeno se preparó mediante el método del Ejemplo 52(a) usando 1-(4-metiltiazol-2-il)-propan-2-ona.
RMN (DMSO-D6) 7,63 (2H, s), 7,15 (1H, s), 2,26 (3H, s), 2,24 (3H, s)
MS (M+H)^{+} 236.
c) 1-(4-metiltiazol-2-il)-propan-2-ona
A una disolución de 2,4-dimetiltiazol (2 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml) a -70ºC en argón se añadió n-butil-litio 1,6 M en hexanos (12 ml) gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. Después de agitar a -60ºC durante 30 minutos, se añadió N-metoxi-N-metilacetamida (1,9 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y entonces se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir un aceite amarillo. Éste se purificó mediante cromatografía en columna, usando un gradiente de isohexano a 40% de acetato de etilo/isohexano como eluyente, para producir el producto como un aceite amarillo (630 mg, 23%). RMN (CDCl_{3}) 6,84 (1H, s), 4,1 (2H, s), 2,44 (3H, s), 2,27 (3H, s).
MS (M+H)^{+} 156.
Ejemplo 54 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-fenil-3-tiofencarboxamida a) Amida del ácido 2-ciano-3-bencil-but-2-enoico (mezcla E/Z)
Se puso a reflujo en tolueno (50 ml) una mezcla de (fenil)acetona (5 g), cianoacetamida (3,15 g), acetato de amonio (0,29 g) y ácido acético (0,45 ml), usando un colector Dean Stark para eliminar agua durante 6 h. La mezcla se enfrió y el producto cristalino se separó por filtración (3 g) y se usó sin purificación adicional.
MS (ES) 201 (M+H)^{+}.
b) 2-Amino-4-metil-5-fenil-3-tiofencarboxamida
Se calentó una mezcla de amida del ácido 2-ciano-3-bencil-but-2-enoico (mezcla E/Z) (1,0 g), morfolina (0,5 ml) y azufre (0,18 g) en etanol (10 ml), y se agitó a 40ºC durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró para eliminar una traza de material insoluble, y el filtrado se añadió a agua. El precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con más agua, y entonces se cristalizó en 2-propanol (0,35 g).
MS (ES) 233 (M+H)^{+}.
RMN^{1}H (DMSO-D6) 7,4 (2H, m), 7,25 (3H, m), 6,9 (2H, s), 6,8 (2H, s), 2,2 (3H, s).
c) 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-fenil-3-tiofencarboxamida
Se añadió isocianato de sodio (101 mg) a una mezcla de 2-amino-4-metil-5-fenil-3-tiofencarboxamida (0,18 g) en ácido acético glacial (5 ml) y agua (0,5 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y entonces se vertió en agua. El precipitado se separó por filtración y se lavó con más agua. El producto se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano/metanol, para dar el producto del título como un sólido (30 mg).
MS (ES) 276 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,05 (1H, s), 7,4 (5H, m), 7,35 (1H, m), 6,6 (2H, s), 6,4 (2H, m), 2,4 (3H, s).
Ejemplo 55 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-metil-isoxazol-5-il)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 54 a partir de 1-(3-metil-isoxazol-5-il)-propan-2-ona.
MS (ES) 281 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 9,95 (1H, s), 7,5 (2H, bs), 6,9 (2H, bs), 6,4 (1H, s), 2,4 (3H, s), 2,25 (3H, s).
La 1-(3-metil-isoxazol-5-il)-propan-2-ona de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota n-butil-litio (37,4 ml, disolución 1,6 M en hexanos) a una disolución de 3,5-dimetilisoxazol (5,28 g) en tetrahidrofurano (80 ml), enfriado a -75ºC. Después de terminar la adición, la mezcla se agitó a -75ºC durante 2 h. Se añadió gota a gota, durante 15 minutos, una disolución de N-metoxi-N-metilacetamida en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y entonces se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla se paralizó con acetato de sodio saturado, y se extrajo con éter dietílico. Los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El producto bruto se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con una mezcla 1:1 de éter dietílico/hexano, para dar el compuesto del título como un aceite (1,57 g).
MS (ES) 140 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 6,1 (1H, s), 3,8 (2H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s).
Ejemplo 56 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-cianofenil)-3-tiofencarboxamida a) 2-Amino-3-cianotiofeno
Se suspendió 2,5-dihidroxi-1,4-ditiano (14,3 g) en etanol (250 ml), y se añadió malononitrilo (13,0 g). La mezcla se enfrió hasta 5ºC, y se añadió dietilamina (20,6 ml) en etanol (15 ml) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo a 5ºC. La mezcla se calentó entonces a 30-35ºC durante 1,5 h. Se añadió agua (280 ml), y la mezcla se vertió sobre hielo machacado (400 g). Después de un corto período de tiempo, se formaron cristales de color marrón pálido que se separaron por filtración y se secaron en el filtro (14,6 g).
MS (ES) 125 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 6,7 (1H, d), 6,4 (1H, d), 4,8 (2H, bs).
b) 2-Acetilamino-3-cianotiofeno
Se calentó 2-amino-3-cianotiofeno (12 g) a reflujo en anhídrido acético (34 ml) durante 15 minutos, se enfrió y se refrigeró durante 3 h. El producto cristalino se separó por filtración (13,6 g).
MS (ES) 167 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,6 (1H, bs), 7,1 (2H, m), 2,1 (3H, s).
c) 2-Acetilamino-5-bromo-3-cianotiofeno
Se disolvió 2-acetilamino-3-cianotiofeno (13,5 g) en dimetilformamida (110 ml), y se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadió en porciones N-bromosuccinimida (15,9 g) durante 20 minutos, y entonces la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen, y se añadió agua para precipitar el producto. Éste se separó por filtración y se secó a 60ºC a vacío (18,8 g).
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 12,0 (1H, bs), 7,4 (1H, s), 2,1 (3H, s).
d) 2-Acetilamino-3-ciano-5-(4-cianofenil)tiofeno
Se añadió 2-acetilamino-5-bromo-3-cianotiofeno (500 mg), ácido 4-cianofenilborónico (360 mg) y carbonato de potasio (845 mg) a dimetoxietano (15 ml) y agua (2 ml), y el sistema se purgó con argón durante 15 minutos.
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (236 mg), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 3,25 h. La mezcla se enfrió, se concentró a presión reducida para eliminar la mayoría del dimetoximetano, se añadió diclorometano, y la mezcla se filtró para dar el producto como un sólido marrón pálido (470 mg).
MS (ES) 266 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,8 (5H, m), 2,1 (3H, s).
e) 2-Amino-5-(4-cianofenil)-3-tiofencarboxamida
El 2-acetilamino-3-ciano-5-(4-cianofenil)tiofeno (470 mg) se calentó a reflujo en etanol (15 ml) y ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml) durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se basificó con hidróxido sódico 2 N, con enfriamiento, y el producto se separó por filtración y se secó (360 mg).
MS (ES) 242 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,8 (1H, s), 7,7 (4H, m), 7,5 (2H, d), 7,3 (1H, bs), 7,0 (1H, bs).
f) 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-cianofenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26(b).
MS (ES) 285 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,0 (1H, bs), 8,0 (1H, s), 7,8 (2H, d), 7,7 (3H, m), 7,4 (1H, bs), 7,0 (2H, bs).
Ejemplo 57 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-trifluorometilfenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante los métodos del Ejemplo 56(d-f) pero usando ácido 4-trifluorometilfenilborónico.
MS (ES) 328 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,0 (1H, bs), 7,9 (1H, s), 7,7 (5H, m), 7,3 (1H, bs), 7,0 (2H, bs).
Ejemplo 58 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2,4-difluorofenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante los métodos del Ejemplo 56(d-f) pero usando ácido 2,4-difluorofenilborónico.
MS (ES) 296 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,0 (1H, bs), 7,7 (2H, m), 7,6 (1H, m), 7,3 (2H, m), 7,2 (1H, m), 7,0 (2H, bs).
Ejemplo 59 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-piridil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26(b) a partir de 2-amino-5-(2-piridil)-3-tiofencarboxamida.
MS (ES) 263 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,04 (1H, s), 8,46-8,41 (1H, m), 7,99 (1H, s), 7,81-7,73 (1H, m), 7,65 (1H, bs), 7,61 (1H, d), 7,27 (1H, bs), 7,19-7,12 (1H, m), 6,95 (2H, bs).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
a) 2-(2-Metoxivinil)piridina
Se enfrió en un baño de hielo una suspensión agitada de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (12,48 g) en tetrahidrofurano (60 ml) en argón. Se añadió entonces gota a gota terc-butóxido de potasio (36,41 ml, disolución 1 M en tetrahidrofurano) durante 30 minutos para dar un color naranja rojizo oscuro. La agitación se continuó a 0-5ºC durante 50 minutos, y entonces la mezcla se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota 2-piridincarboxaldehído, y la agitación se continuó a -78ºC durante 2 h adicionales, y entonces se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió hexano (100 ml), la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano, para dar la cis-2-(2-metoxivinil)piridina pura (0,91 g, 24%):
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 8,51 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,63-7,55 (1H, m), 7,02 (1H, dd), 6,35 (1H, d, J = 7 Hz), 5,50 (1H, d, J = 7 Hz), 3,84 (3H, s);
y una mezcla de productos cis:trans (1:1, 2,54 g, 67%):
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 8,52-8,49 (0,5H, m), 8,46-8,41 (0,5H, m), 7,86 (0,5H, d), 7,63-7,48 (1,5H, m), 7,07-6,95 (1,5H, m), 6,35 (0,5H, d, J = 7 Hz), 5,87 (0,5H, d, J = 13 Hz), 5,50 (0,5H, d, J = 7 Hz), 3,84 (1,5H, s), 3,73 (1,5H, s).
b) 2-Amino-5-(2-piridil)-3-tiofencarboxamida
Se disolvió 2-(2-metoxivinil)piridina (1,28 g) en etanol (13 ml), y se añadió ácido sulfúrico 6 M (3,6 ml) a la disolución. La disolución se calentó hasta 80ºC durante 20 minutos y después se dejó enfriar hasta 55ºC. Se añadió morfolina (8 ml) seguido de cianoacetamida (0,796 g) y azufre (0,334 g). La mezcla se calentó a 55ºC durante 4 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la disolución se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se eluyó con 2-5% de metanol en diclorometano para dar un sólido naranja (345 mg, 17%).
MS (ES) 220 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 8,36 (1H, dd), 7,83 (1H, s), 7,76-7,67 (1H, m), 7,62 (2H, s), 7,54 (1H, d), 7,25 (1H, bs), 7,12-7,05 (1H, m), 6,83 (1H, bs).
Ejemplo 60 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(3-piridil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 59 a partir de 3-(2-metoxivinil)piridina.
MS (ES) 263 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,02 (1H, s), 8,74 (1H, d), 8,41 (1H, dd), 7,84 (1H, dd), 7,82 (1H, s), 7,66 (1H, bs), 7,38 (1H, dd), 7,33 (1H, bs), 6,98 (2H, bs).
3-(2-Metoxivinil)piridina
Preparada mediante el método del Ejemplo 59(a) a partir de 3-piridincarboxaldehído.
Productos cis:trans 1:2,1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 8,66 (0,32H, d), 8,47 (0,68H, d), 8,39-8,32 (1H, m), 7,99-7,92 (0,32H, m), 7,55-7,49 (0,68H, m), 7,21-7,12 (1H, m), 7,06 (0,68H, d, J = 13 Hz), 6,25 (0,32H, d, J = 7 Hz), 5,75 (0,68H, d, J = 13 Hz), 5,20 (0,32H, d, J = 7 Hz), 3,80 (0,96H, s), 3,70 (2,04H, s).
Ejemplo 61 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-piridil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 59 a partir de 4-(2-metoxivinil)piridina.
MS (ES) 263 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,09 (1H, s), 8,50 (2H, d), 8,03 (1H, s), 7,72 (1H, bs), 7,44 (2H, d), 7,35 (1H, bs), 7,04 (2H, bs).
4-(2-Metoxivinil)piridina
Preparada mediante el método del Ejemplo 59(a) a partir de 4-piridincarboxaldehído.
Productos cis:trans 1:1,13.
MS (EI) 135 (M^{+}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 8,48 (0,94H, d), 8,43 (1,06H, d), 7,41 (0,94H, d), 7,25 (0,53H, d, J = 14 Hz), 7,08 (1,06H, d), 6,32 (0,47H, d, J = 8 Hz), 5,70 (0,53H, d, J = 14 Hz), 5,17 (0,47H, d, J = 8 Hz), 3,85 (1,41H, s), 3,73 (1,59H, s).
Ejemplo 62 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[5-(2-metoxipiridil)]-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 59 a partir de 2-metoxi-5-(2-metoxivinil)piridina.
MS (ES) 293 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,96 (1H, bs), 8,27 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,61 (1H, s), 7,61 (1H, bs) 7,28 (1H, bs), 6,95 (2H, bs), 6,85 (1H, d), 3,84 (3H, s).
2-Metoxi-5-(2-metoxivinil)piridina
Preparada mediante el método del Ejemplo 59(a) a partir de 5-(2-metoxipiridin)carboxaldehído.
Productos cis:trans 1:1,44.
MS (EI) 165 (M^{+}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 8,24 (0,41H, d), 7,98 (0,59H, d), 7,91 (0,41H, dd), 7,47 (0,59H, dd), 6,92 (0,59H, d, J = 13 Hz), 6,70-6,63 (1H, m), 6,11 (0,41H, d, J = 7 Hz), 5,72 (0,59H, d, J = 13 Hz), 5,14 (0,41H, d, J = 7 Hz), 3,92 y 3,90 (3H, s), 3,76 (1,23H, s), 3,68 (1,77H, s).
El 5-(2-metoxipiridin)carboxaldehído se preparó según lo siguiente:
a) Se añadió gota a gota bromo (0,99 ml) a una suspensión agitada de acetato de sodio (1,59 g) y 2-metoxipiridina (1,93 ml) en ácido acético (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos, y después a 80ºC durante 2,5 h. La mezcla se dejó entonces enfriar y se vertió en agua con hielo, se neutralizó con hidróxido sódico 2 M y se extrajo con éter. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de acetato de etilo en hexano, para dar 5-bromo-2-metoxipiridina como un aceite incoloro (1,75 g, 51%).
MS (ES) 190, 188 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 8,20 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 6,65 (1H, d), 3,90 (3H, s).
b) Se agitó 5-bromo-2-metoxipiridina (1,53 g) en tetrahidrofurano seco (35 ml) en argón a -78ºC. Se añadió gota a gota butil-litio (6,6 ml, disolución 1,6 M) a la disolución, y la agitación se continuó a -78ºC durante 1,5 h. Entonces se añadió gota a gota dimetilformamida (1,3 ml), y la agitación se continuó a -78ºC durante otros 30 minutos antes de permitir calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y la fase acuosa se extrajo con éter. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 5-(2-metoxipiridin)carboxaldehído como un sólido blanco (0,91 g, 81%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 9,95 (1H, s), 8,63 (1H, d), 8,06 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 4,04 (3H, s).
Ejemplo 63 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[5-(2,4-dimetoxipirimidil)]-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 59 a partir de 2,4-dimetoxi-5-(2-metoxivinil)pirimidina.
MS (ES) 324 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,01 (1H, s), 8,50 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,69 (1H, bs), 7,31 (1H, bs), 6,95 (2H, bs), 4,05 (3H, s), 3,94 (3H, s).
5-(2,4-Dimetoxipirimidina)carboxaldehído
Preparada mediante el método del Ejemplo 62(b) a partir de 5-bromo-2, 4-dimetoxipirimidina.
MS (EI) 168 (M^{+}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 10,17 (1H, s), 8,78 (1H, s), 4,11 (3H, s), 4,09 (3H, s).
2,4-Dimetoxi-5-(2-metoxivinil)-pirimidina
Preparada mediante el método del Ejemplo 59(a) a partir de 5-(2,4-dimetoxipirimidina)carboxaldehído.
29% de producto trans aislado:
MS (EI) 196 (M^{+}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 8,06 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 13 Hz), 5,64 (1H, d, J = 13 Hz), 4,02 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,67 (3H, s).
49% de producto cis aislado:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 8,95 (1H, s), 6,19 (1H, d, J = 7 Hz), 5,30 (1H, d, J = 7 Hz), 3,97 (6H, s), 3,75 (3H, s).
Ejemplo 64 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-hidroxifenil)-3-tiofencarboxamida a) 2-Amino-3-tiofencarboxamida
Se agitó una suspensión de 2,5-dihidroxi-1,4-ditiano (25 g) y cianoacetamida (19,3 g) en etanol (120 ml), y se calentó hasta 50ºC. Se añadió trietilamina (9,2 ml) durante 15 minutos, y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h adicionales. Tras enfriar con hielo, el sólido se separó por filtración y se secó (21,4 g).
MS (ES) 143 (M+H)^{+}.
b) 2-[(Aminocarbonil)amino]-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 26(b) a partir de 2-amino-3-tiofencarboxamida.
MS (ES) 186 (M+H)^{+}.
c) 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofencarboxamida
La 2-[(aminocarbonil)amino]-3-tiofencarboxamida (1,0 g) se disolvió en ácido acético (20 ml), y se añadió una disolución de bromo (0,35 ml) en ácido acético (5 ml) durante 5 minutos con agitación rápida. La mezcla se agitó durante 90 minutos, y entonces se añadió a agua (50 ml). El producto se separó por filtración y se lavó con agua, y se secó a vacío (0,55 g).
MS (ES) 262/264 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,63 (1H, s), 7,9 (1H, m), 7,8 (1H, s), 7,35 (1H, m), 7,15 (1H, m).
d) 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-3-tiofencarboxamida
Una disolución de 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofencarboxamida (0,55 g), carbonato de sodio (0,44 g) y ácido 4-metoxifenilborónico (0,51 g) en dimetoxietano (60 ml) y agua (2 ml) se purgó con argón durante 10 minutos. Entonces se añadió tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0,243 g), y la mezcla se puso a reflujo con agitación durante 18 h. Después de enfriar, la mezcla se tamizó y se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio 2 N, y la capa interfacial sólida se separó por filtración (0,2 g).
MS (ES) 290 (M-H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,54 (1H, s), 8,0 (1H, m), 7,9 (1H, s), 7,45 (2H, d), 7,35 (1H, m), 6,95 (2H, d), 3,8 (3H, s).
e) 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-hidroxifenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 9(a).
MS (ES) 276 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,12 (1H, s), 8,0 (1H, m), 7,85 (1H, s), 7,4 (2H, d), 7,35 (1H, m), 6,9 (2H, d).
Ejemplo 65 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-clorofenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 64(d) usando ácido 4-clorofenilborónico.
MS (ES) 294 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,6 (1H, s), 8,1 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,5 (2H, d), 7,4 (3H, m), 7,0 (2H, m).
Ejemplo 66 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-metanosulfonilfenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 64(d) usando ácido 4-metanosulfonilfenilborónico.
MS (ES) 338,28 (M+H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,06 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,90 (2H, d), 7,70 (3H, m), 7,35 (1H, s), 7,00 (2H, s), 3,20 (3H, s).
Ejemplo 67 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-(N-t-butoxicarbonil)-pirrolil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 64(d) a partir de ácido 1-(t-butoxicarbonil)pirrolil-2-borónico.
MS (ES) 351 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,97 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,2 (1H, s), 7,18 (1H, s), 6,85 (2H, m), 6,25 (2H, m), 1,40 (9H, s).
Ejemplo 68 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-(5-cianotienil))-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 64(d) a partir de ácido 5-cianotiofenil-2-borónico.
MS (ES) 291 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,1 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,4 (1H, s), 7,2 (1H, d), 7,1 (2H, s).
Ejemplo 69 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 64(d) a partir de ácido 3,5-dimetilisoxazolil-4-borónico.
MS (ES) 279 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,0 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,4 (1H, s), 7,3 (1H, s), 6,9 (2H, s), 2,53 (3H, s), 2,3 (3H, s).
Ejemplo 70 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(3-furil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 64(d) a partir de ácido 3-furilborónico.
MS (ES) 250 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,9 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,6 (1H, s), 7,4 (1H, s), 7,2 (1H, s), 6,9 (2H, s), 6,5 (1H, m).
Ejemplo 71 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-pirrolil)-3-tiofencarboxamida
Se agitó a temperatura ambiente 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-(N-t-butoxicarbonil)pirrolil)-3-tiofencarboxamida (0,1 g), agua (0,1 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml) durante 8 minutos antes de la adición gota a gota a una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (15 ml). El producto se extrajo en acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. El producto bruto se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezclas de metanol/diclorometano. El disolvente se eliminó y el producto se recogió (0,04 g).
MS (ES) 249 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,04 (1H, s), 10,86 (1H, s), 7,5 (1H, s), 7,2-7,15 (2H, m), 6,85 (2H, s), 6,7 (1H, m), 6,15 (1H, m), 6,05 (1H, m).
Ejemplo 72 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(5-pirimidinil)-3-tiofencarboxamida
Se añadió borato de triisopropilo (1,48 ml) a una disolución agitada de 5-bromopirimidina (200 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) en argón. La disolución se enfrió entonces hasta -78ºC, y se añadió gota a gota n-butil-litio (3,30 ml, disolución 1,6 M en hexanos). La agitación se continuó a -78ºC durante 5 minutos antes de dejar que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió dimetoxietano (12 ml) seguido de 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofencarboxamida (200 mg) e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (3,5 ml). El matraz se purgó con argón, y se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (90 mg). La mezcla se calentó a 90ºC durante 4 h, y después se dejó enfriar. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se recogió en hidróxido de sodio 2 M y 10% de metanol en diclorometano. Las capas se separaron, y la fase acuosa se filtró para eliminar una pequeña cantidad de material insoluble. El filtrado se neutralizó entonces con ácido clorhídrico 6 M, y el precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. El producto se trituró entonces con metanol, se recogió por filtración y se secó a alto vacío (47 mg, 24%).
MS (ES) 264 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,02 (1H, bs), 9,01 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,93 (1H, s), 7,66 (1H, bs), 7,39 (1H, bs), 7,04 (2H, bs).
Ejemplo 73 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-(5-clorotienil)-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 72 usando 5-cloro-2-bromotiofeno.
MS (ES) 300,18 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,0 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,0 (1H, d), 6,95 (3H, d+bs).
Ejemplo 74 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-(5-trifluorometilpiridil)]-3-tiofencarboxamida
Preparada de manera similar al Ejemplo 72 a partir de 2-bromo-5-trifluorometilpiridina.
MS (ES) 331 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6, 400 MHz) 11,17 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,21 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,76 (1H, bs), 7,39 (1H, bs), 7,07 (2H, bs).
Ejemplo 75 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-(5-bromopiridil)]-3-tiofencarboxamida
Preparada de manera similar al Ejemplo 72 a partir de 2,5-dibromopiridina.
MS (ES) 343, 341 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6, 500 MHz) 11,07 (1H, s), 8,55 (1H, d), 8,03 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,63 (1H, bs), 7,58 (1H, d), 7,26 (1H, bs), 6,95 (2H, bs).
Ejemplo 76 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-(5-cianofuril))-3-tiofencarboxamida
Preparada mediante el método del Ejemplo 72 usando 5-ciano-2-bromofurano.
MS (ES) 275 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,1 (1H, bs), 7,85 (1H, s), 7,8 (1H, bs), 7,6 (1H, d), 7,35 (1H, bs), 7,1 (2H, bs), 6,75 (1H, d).
Ejemplo 77 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada como en el Ejemplo 72 usando 4-[2-(1-piperidinil)etoxi]bromobenceno.
MS (ES) 389 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,98 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,6 (1H, s), 7,42 (2H, d), 7,25 (1H, d), 6,98 (2H, d), 6,9 (2H, s), 4,15 (2H, m), 1,6 (4H, m), 1,42 (2H, m).
El 4-[2-(1-piperidinil)etoxi]bromobenceno se preparó según lo siguiente:
a) Se agitó 4-bromofenol (1 g), hidrocloruro de N-(2-cloroetil)piperidina (0,94 g) y carbonato de potasio (1,76 g) en dimetilformamida (15 ml), y se agitó a 60ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase de disolvente separada se lavó dos veces con hidróxido de sodio 2 N, una vez con salmuera saturada y después se secó (MgSO_{4}). El aceite resultante se usó sin purificación adicional.
MS (ES) 284 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,2 (2H, d), 6,9 (2H, d), 4,05 (2H, m), 2,62 (2H, t), 2,38 (4H, m), 1,48 (4H, m), 1,36 (2H, m).
Ejemplo 78 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(1-(2,2,6,6-tetrametil)piperidinil)etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada como en el Ejemplo 72 usando 4-[2-(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)etoxi]bromobenceno que se preparó de manera similar al Ejemplo 77(a).
MS (ES) 445 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,48 (2H, d), 6,96 (2H, d), 4,22 (2H, m), 3,62 (2H, m), 1,8 (4H, m), 1,56 (2H, m), 1,42 (6H, s), 1,36 (6H, s).
Ejemplo 79 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-(tiazol-4-il-metoxi)fenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada como en el Ejemplo 72 usando 4-[tiazol-4-il-metoxi]bromobenceno que se preparó de manera similar al Ejemplo 77(a).
MS (ES) 375 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,91 (1H, s), 9,1 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,82 (1H, bs), 7,75 (1H, s), 7,42 (2H, d), 7,24 (1H, bs), 7,08 (2H, d), 6,9 (1H, bs), 5,11 (2H, s).
Ejemplo 80 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada como en el Ejemplo 72 usando 4-[2-(dimetilamino)etoxi]bromobenceno que se preparó de manera similar al Ejemplo 77(a).
MS (ES) 349 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11 (1H, s), 7,65 (1H, bs), 7,6 (1H, s), 7,5 (2H, d), 7,28 (1H, bs), 7,05 (2H, d), 6,9 (2H, bs), 4,45 (2H, t), 3,5 (2H, t), 2,85 (6H, s).
Ejemplo 81 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada como en el Ejemplo 72 usando 4-[2-(dietilamino)etoxi]bromobenceno que se preparó de manera similar al Ejemplo 77(a).
MS (ES) 377 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11 (1H, s), 7,65 (1H, bs), 7,6 (1H, s), 7,5 (2H, d), 7,28 (1H, bs), 7,05 (2H, d), 6,9 (2H, bs), 4,35 (2H, t), 3,5 (2H, t), 3,25 (4H, m), 1,2 (6H, t).
Ejemplo 82 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(1-morfolinil)etoxi]-fenil)-3-tiofencarboxamida
Preparada como en el Ejemplo 72 usando 4-[2-(1-morfolinil)etoxi]bromobenceno que se preparó de manera similar al Ejemplo 77(a).
MS (ES) 391 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 10,9 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,5 (2H, d), 7,15 (1H, bs), 7,05 (2H, d), 6,55 (2H, bs), 4,4 (2H, s), 3,8 (4H, s), 3,4-2,8 (6H, bm).
Ejemplo 83 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-furil)-3-tiofencarboxamida
Se añadió gota a gota n-butil-litio (7,16 ml, disolución 1,6 M en hexanos) a una disolución de furano (598 mg) en tetrahidrofurano seco (15 ml) enfriado hasta -75ºC en argón. La mezcla se dejó calentar hasta -10ºC, y se agitó a esta temperatura durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta -60ºC, y se añadió borato de triisopropilo (3,04 ml), y después de la adición la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 0,5 h. La mezcla se concentró, y se añadió dimetoxietano (12 ml), 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiocarboxamida y bicarbonato de sodio saturado (5,5 ml). La mezcla se purgó con argón, y se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (150 mg), y entonces se puso a reflujo en atmósfera de argón durante 4 h. La mezcla se concentró y después se repartió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio 2 N. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con mezcla de etanol/cloruro de metileno, para dar el compuesto del título como un sólido (152 mg).
MS (ES) 235 (M-NH_{2})^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,7 (1H, bs), 7,65 (1H, s), 7,5 (1H, s), 7,3 (1H, bs), 7,25 (1H, bs), 7,0 (2H, bs), 6,5 (2H, dd).
Ejemplo 84 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-(5-metilfuril))-3-tiofencarboxamida
Preparada de manera similar al Ejemplo 83 a partir de 2-metilfurano.
MS (ES) 266 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 11,0 (1H, bs), 7,7 (1H, bs), 7,4 (1H, s), 7,2 (1H, bs), 6,95 (2H, bs), 6,35 (1H, d), 6,1 (1H, d), 2,3 (3H, s).
Ejemplo 85 5-[(Aminocarbonil)amino]-2-(3,5-diclorofenil)-1,3-oxazol-4-carboxamida
Preparada como en el Ejemplo 26(b) a partir de 5-amino-2-(3,5-diclorofenil)-1,3-oxazol-4-carboxamida.
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,8 (2H, s), 7,75 (1H, s), 7,54 (1H, bs), 7,43 (1H, bs), 6,81 (2H, bs).
MS (M+H)^{+} 315,2/317,9.
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (5 ml) a 5-amino-2-(3,5-diclorofenil)-1,3-oxazol-4-carbonitrilo (490 mg) a 0ºC. Tras agitar a temperatura ambiente durante 90 minutos, la mezcla se vertió sobre hielo y se neutralizó por adición de carbonato de potasio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo que entonces se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para producir un sólido amarillo pálido (420 mg, 80%).
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,67 (2H, s), 7,63 (1H, s), 7,15 (2H, bs), 6,99 (2H, bs).
MS (M+Na)+ 294,23/296,22.
Ejemplo 86 5-[(Aminocarbonil)amino]-2-(4-trifluorometilfenil)-1,3-oxazol-4-carboxamida
Preparada como en el Ejemplo 26(b) a partir de 5-amino-2-((4-trifluorometil)fenil)-1,3-oxazol-4-carboxamida para producir un sólido de color crema (54%).
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 9,26 (1H, bs), 8,08 (2H, d), 7,91 (2H, d), 7,52 (1H, bs), 7,43 (1H, bs), 6,79 (2H, bs).
MS (M+H)+ 315,28.
El material de partida se obtuvo como en el Ejemplo 85, pero partiendo de 5-amino-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1,3-oxazol-4-carbonitrilo, para producir un sólido crema (61%).
RMN ^{1}H (DMSO-D6) 7,93 (2H, d), 7,82 (2H, d), 7,16 (2H, bs), 6,99 (1H, bs).
MS (M-H)^{-} 270,3.
Ejemplo 87 2-[(Aminotiocarbonil)amino]-5-fenil-3-tiocarboxamida
Se agitó a 75ºC durante 7 días una disolución de 2-amino-5-fenil-3-tiofencarboxamida (1,09 g, 5 mmoles) y trimetilsililisocianato (0,85 ml, 6 mmoles) en N,N-dimetilacetamida. Se añadió N,N-dimetilformamida hasta disolución. El disolvente se eliminó, y la suspensión resultante se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con isohexano seguido de cloruro de metileno y éter dietílico, para dar el producto como un sólido amarillo (0,49 g, 35%).
RMN ^{1}H (DMSO-D6, 300 MHz) \delta 12,59 (1H, s), 8,40 (2H, s), 7,85 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,53 (3H, d+s), 7,39 (2H, t), 7,25 (1H, t).
MS (ES) 278 (M+H)^{+}.
Evaluación farmacológica de los compuestos Ensayo de quinasa en filtro para IKK2
Los compuestos se ensayaron para determinar la inhibición de IKK2 usando un ensayo de quinasa en placas con filtro. Los compuestos de ensayo se disolvieron hasta 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO). Los compuestos se diluyeron entonces 1 en 40 en tampón de quinasa (50 mM de Tris, pH 7,4, que contiene 0,1 mM de EGTA, 0,1 mM de ortovanadato de sodio y 0,1% de \beta-mercaptoetanol). Se realizaron a partir de esta disolución diluciones en serie de 1 en 3 con 2,5% de DMSO en tampón de quinasa. Se añadieron 20 \mul de dilución del compuesto a los pocillos de una placa de 96 pocillos, por duplicado. Se añadieron 20 \mul de 2,5% de DMSO en tampón de quinasa, en lugar del compuesto, a los pocillos del control (0% de inhibición). Se añadieron 20 \mul de EDTA 0,5 M, en lugar de compuesto, a los pocillos del fondo (100% de inhibición).
Se añadieron 10 \mul de una mezcla de acetato de magnesio, ATP sin marcar, y ATP marcado con ^{33}P, a cada pocillo, y se realizó de forma que la concentración final fue 10 mM de acetato de magnesio, 1 \muM de ATP y 0,1 \muCi de ^{33}P-ATP. Al comienzo de la reacción se añadieron a cada pocillo 20 \mul de una mezcla de IKK2 (0,15 \mug/pocillo), 1-53 GST-I\kappaB (0,5 \mug/pocillo) y seroalbúmina bovina (BSA) (8,5 \mug/pocillo). El volumen final de la reacción fue 50 \mul.
Las reacciones de quinasa se incubaron a 21ºC durante 80 minutos, y la reacción se detuvo precipitando la proteína por adición de un volumen igual (50 \mul) de ácido tricloroacético al 20% (TCA). Se dejó que el precipitado se formara durante 10 minutos y después se filtró en una placa de 96 pocillos de unifiltro GF/C. Cada filtro se lavó dos veces con aproximadamente 1 ml de TCA al 2%. La placa del filtro se secó a 30-40ºC durante 60 minutos, se añadieron 20 \mul de producto para centelleo a cada pocillo, y la placa se cerró herméticamente y se contó la radioactividad en un contador de centelleo para microplacas Packard Topcount.
Ensayo de quinasa en filtro para IKK1
La selectividad de los compuestos se determinó ensayándolos en busca de la inhibición de IKK1 usando un ensayo de quinasa en filtro. Las condiciones del ensayo fueron idénticas al ensayo de quinasa en filtro para IKK2, excepto que se añadió a cada pocillo, al comienzo de la reacción, una mezcla de IKK1 (0,25 \mug/pocillo) y 1-53 GST I\kappaB (9 \mug/pocillo).
Inhibición de la producción por PBMC de TNF\alpha inducida por LPS
Se determinó el efecto de los compuestos de ensayo sobre la activación del factor nuclear \kappaB (NF\kappaB) en células midiendo la inhibición de la producción de factor alfa de necrosis tumoral (TNF\alpha) por células mononucleares de sangre periférica (PBMC) estimuladas mediante lipopolisacárido bacteriano (LPS).
Se recogió sangre humana (250 ml), anticoagulada con heparina, procedente de voluntarios sanos. Se colocaron alícuotas de sangre (25 ml) en 20 ml de Lymphoprep (Nycomed) en tubos de centrífuga de polipropileno de 50 ml. Los tubos se centrifugaron (Sorval RT600B) a 2.500 rpm durante 30 minutos. Se recogió la capa turbia que contiene las PBMC, con una pipeta Pasteur de punta fina, se transfirieron en 8 tubos limpios de centrífuga de polipropileno (aproximadamente 10 ml por tubo) y se diluyeron hasta 50 ml con disolución salina tamponada con fosfato (PBS). Estos tubos se centrifugaron a 2.000 rpm durante 8 minutos. Se añadió PBS (10 ml) a cada pelete celular, y las células se resuspendieron suavemente. Las células se agruparon en 4 tubos de centrífuga, se añadió PBS a cada tubo para completar el volumen hasta 50 ml, y los tubos se centrifugaron a 1.400 rpm durante 8 minutos. Los peletes celulares se resuspendieron nuevamente en 10 ml de PBS, se reunieron en 2 tubos de centrífuga, el volumen se completó hasta 50 ml con PBS, y los tubos se centrifugaron a 900 rpm durante 10 minutos.
Los peletes celulares finales se resuspendieron suavemente en 10 ml de medio de cultivo de tejidos (RPMI que contiene 1% de suero humano inactivado por calor, L-glutamina y penicilina y estreptomicina), se combinaron en un tubo, y el volumen se completó hasta 30 ml con medio RPMI. Las células se contaron, y la suspensión celular se diluyó hasta 2,6 x 10^{6} células/ml.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO hasta 10 mM, y se diluyeron 1 en 250 (40 \muM) con medio RPMI. Los compuestos se diluyeron entonces en serie de 1 en 3 con 0,4% de DMSO en medio RPMI. Se transfirieron alícuotas de las diluciones del compuesto de ensayo (50 \mul) a los pocillos de una placa de 96 pocillos. Los pocillos del control contenían 0,4% de DMSO en RPMI, en lugar del compuesto.
Se añadieron a cada pocillo alícuotas de la suspensión celular (100 \mul), y las placas se incubaron a 37ºC durante 30 minutos. Se añadieron a los pocillos 50 \mul de 40 \mug/ml de LPS (Sigma, L-4130) para estimular la producción de TNF\alpha por las células, y las placas se incubaron toda la noche a 37ºC. Se añadió medio RPMI (50 \mul) a los pocillos de control negativo, en lugar de LPS. El volumen final de la incubación fue 200 \mul.
Las placas se centrifugaron durante 4 minutos a 1.200 rpm, y los sobrenadantes se retiraron para medir la concentración de TNF\alpha. Se midió la viabilidad del pelete celular que queda, usando el reactivo WST-1 (Boehringer Mannheim, 1044807). Se añadieron 100 \mul de medio RPMI que contiene 10 \mul de reactivo WST-1, a cada pocillo, y las placas se incubaron durante 0,5 a 3 h. Entonces se midió la absorbancia a 450 nm usando un espectrofotómetro de placas de 96 pocillos.
Se midió el TNF\alpha en los sobrenadantes (recientemente recogidos o almacenados congelados a -20ºC), usando un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). La placa de ELISA se preparó revistiendo los pocillos de una placa de 96 pocillos con un anticuerpo monoclonal anti-TNF\alpha humano de oveja (100 \mul de 1 \mug/ml de anticuerpo diluido en tampón de revestimiento; 0,5 M de tampón de carbonato/bicarbonato, pH 9,6 que contiene 0,2 g/l de azida sódica), e incubando toda la noche a 4ºC. Los pocillos del blanco no se revistieron. Los pocillos se lavaron una vez con 0,1% de BSA en PBS que contiene 0,05% de Tween (PBS/Tween) y después se incubaron durante 1 h a temperatura ambiente con 1% de BSA en tampón de revestimiento (200 \mul). Los pocillos se lavaron entonces 3 veces con 0,1% de BSA en PBS/Tween.
Las muestras de sobrenadante procedentes de la incubación de PBMC se diluyeron 1 en 3 con 1% de BSA en PBS/Tween. Se añadieron a la placa de Elisa alícuotas de 100 \mul de estas diluciones. Otros pocillos contenían 100 \mul de patrón de TNF\alpha (10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,04, 0,014 y 0 ng/ml). La placa de ELISA se incubó a temperatura ambiente durante 2 h antes de que los pocillos se lavaran 3 veces con 0,1% de BSA en PBS/Tween. Se añadió a cada pocillo un anticuerpo anti-TNF\alpha humano de conejo (100 \mul de una disolución de 2,5 \mug/ml), y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Los pocillos se lavaron entonces 3 veces con 0,1% de BSA en PBS/Tween. Se añadió a cada pocillo conjugado de IgG anti-conejo de cabra con peroxidasa de rábano picante (ICN, 674371; 100 \mul de una dilución 1 en 10.000), y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Los pocillos se lavaron 3 veces con 0,1% de BSA en PBS/Tween.
El sustrato de peroxidasa se preparó disolviendo un comprimido de TMB de 1 mg (Sigma, T-5525) en 100 \mul de DMSO (100 \mul), y añadiendo éste y 36 \mul de UHPO (BDH, 30559; comprimido de 1 g disuelto en 25 ml de agua destilada) a 10 ml de tampón de citrato/acetato 0,1 M, pH 6. Se añadieron 100 \mul de sustrato a cada pocillo, y la placa se incubó en la oscuridad a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. La reacción se detuvo añadiendo 25 \mul de ácido sulfúrico 2 M a cada pocillo. La absorbancia se midió a 450 nm en un espectrofotómetro de placas de 96 pocillos.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula (I)
8
en la que:
A representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre;
R^{1} representa un grupo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre; estando dicho fenilo o dicho anillo heteroaromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, -NR^{3}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -S(O)_{m}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo,
-(CH_{2})_{n}R^{11}, -O(CH_{2})_{n}R^{11} o -OR^{12};
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR^{13}R^{14}, -CONR^{15}R^{16}, -COOR^{17}, -NR^{18}COR^{19}, -S(O)_{m}R^{20}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, -NR^{18}SO_{2}R^{20}, alquilo C_{1}-C_{2}, trifluorometilo, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, trifluorometoxi, alcoxi C_{1}-C_{2} o alcanoilo C_{1}-C_{2};
X representa oxígeno o azufre;
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{12} representa independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{11} representa NR^{21}R^{22} en el que R^{21} y R^{22} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}; o R^{21} y R^{22}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR^{23} adicional, en el que R^{23} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{11} representa OR^{24} en el que R^{24} representa alquilo C_{1}-C_{6};
cada uno de R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} representa independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};
m representa un número entero 0, 1 ó 2;
n representa un número entero 2, 3 ó 4;
e isómeros ópticos, racematos y tautómeros del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo;
con la condición de que:
cuando A representa tiofeno, furano o pirrol, entonces R^{1} no es 4-piridinilo o 3-pirazolilo; y
cuando A representa oxazol, tiazol o imidazol, entonces R^{1} no es 3-piridinilo o 5-pirimidilo;
y excluyendo 4-carbamoil-3-fenilpirazol-5-iltiourea.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que X representa hidrógeno.
3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en la que el grupo A está sustituido como se muestra a continuación en la fórmula (Ia), en la que B y D se seleccionan de CR^{2}, S, O y NR^{25}, en el que R^{2} es como se define en la reivindicación 1, y R^{25} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}:
9
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anillo A es tiofeno.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} representa fenilo opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{2} representa H o metilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{2} representa H.
8. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado de:
3-[(aminocarbonil)amino]-5-fenil-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-clorofenil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-fluorofenil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-clorofenil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-isobutilfenil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-tienil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-tienil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-hidroxifenil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-clorofenil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-metoxifenil)-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-metoxifenil)-2-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-fenil-3-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(1-morfolinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(1-morfolinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(1-piperidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[3-(dimetilamino)propoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(1-morfolinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(1-piperidinil)etoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]-fenil}-2-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-clorofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-etil-5-fenil-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-metoxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-fluorofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-fluorofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-metoxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2-clorofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-trifluorometilfenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-metil-4-metoxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3,5-dimetoxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2,3-dimetoxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-isopropilfenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2-piridil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(5-metoxipiridil)]-4-metil-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-pirimidil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2-pirazinil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3,4-diclorofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-cianofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-hidroxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[2-(dietilamino)-etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2-furil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-trifluorometil-5-fenil-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(2-(4-metiltiazolil))-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-fenil-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-metilisoxazol-5-il)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-cianofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-trifluorometilfenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2,4-difluorofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-piridil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-piridil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[5-(2-metoxipiridil)]-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[5-(2,4-dimetoxipirimidil)]-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-hidroxifenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-clorofenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metanosulfonilfenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-(N-t-butoxicarbonil)-pirrolil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-(5-cianotienil))-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-furil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-pirrolil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-pirimidinil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-(5-clorotienil))-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(5-trifluorometilpiridil)]-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(5-bromopiridil)]-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-(5-cianofuril))-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-fenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(1-(2,2,6,6-tetrametil)piperidinil)etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-(tiazol-4-il-metoxi)fenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(1-morfolinil)etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-furil)-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-(5-metilfuril))-3-tiofencarboxamida;
5-[(aminocarbonil)amino]-2-(3,5-diclorofenil)-1,3-oxazol-4-carboxamida;
5-[(aminocarbonil)amino]-2-(4-trifluorometilfenil)-1,3-oxazol-4-carboxamida;
2-[(aminotiocarbonil)amino]-5-fenil-3-tiofencarboxamida;
y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
10
en la que A, R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1, con un isocianato (X=O) o un isotiocianato (X=S); o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV)
11
en las que A, X, R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1, y LG representa un grupo saliente; o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI)
12
en las que A, X, R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1, y LG representa un grupo saliente;
y, cuando sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y, cuando se desee, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en asociación con un coadyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
11. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 10, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, con un coadyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
12. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en terapia.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
14. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o estados en los que es beneficiosa la inhibición de la actividad de IKK2.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedad inflamatoria.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que la enfermedad es asma.
17. El uso según la reivindicación 15, en el que la enfermedad es artritis reumatoide.
18. El uso según la reivindicación 15, en el que la enfermedad es esclerosis múltiple.
19. El uso según la reivindicación 15, en el que la enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
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