ES2218677T3 - Derivados de n-(amidinofenil)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-ona como inhibidores del factor xa. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE SOLICITUD DESCRIBE ANALOGOS DE N - (AMIDINOFENIL) CICLOUREA DE FORMULA (I), QUE SON UTILES COMO INHIBIDORES DEL FACTOR XA.

Description

Derivados de N-(amidinofenil)-N'-(subst.)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona como inhibidores de factor Xa.

Campo de la invención

Esta invención se refiere de un modo general a análogos de N-(amidinofenil)ciclourea que son inhibidores del factor Xa, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a los mismos para ser usados como agentes anticoagulantes para el tratamiento y la prevención de trastornos tromboembólicos.

Fundamento de la invención

Bovy et al., patente de EE.UU. nº 5.430.043, describen fenilamidinas de fórmula:

1

que se ha señalado que son inhibidores de la agregación plaquetaria. Sin embargo, no se menciona que inhiban el factor Xa.

Himmelsbach et al., documento CA 2.105.934, estudian ureas cíclicas de fórmula:

2

en la que, entre una infinidad de elecciones, X puede ser un carbonilo, Y puede ser un alquileno C_{2}-C_{4}, R_{a} puede ser A-B-C- y R_{b} puede ser -D-E-F. El grupo F se elige entre -CO_{2}R, fosfono, tetrazolilo y R_{8}CO-O-CHR_{9}-O-CO-. Se afirma que los compuestos descritos por la fórmula anterior tienen propiedades inhibidoras de la agregación y/o de unión de fibrinógeno. No se discute la inhibición del factor Xa.

Lam et al., documento WO 94/19329, informan acerca de carbonilos cíclicos que pueden ser ureas cíclicas de fórmula:

3

en la que al menos uno de los grupos R^{4}, R^{4a}, R^{7} y R^{7a} es un grupo distinto del hidrógeno. Se dice que los compuestos de esta clase son útiles como inhibidores de la proteasa del HIV. No se sugieren las N-(amidinofenil)cicloureas como inhibidores del factor Xa.

Currie et al., documento WO 96/36639, exponen derivados de amidina de fórmula

4

en la que A puede ser una urea cíclica de 6 miembros, que pueden ser útiles como inhibidores anti-agregación plaquetaria. Sin embargo, Y es nitrato, nitrito o un grupo donador de óxido nítrico. Los presentes compuestos, en cambio, no contienen los grupos donadores de óxido nítrico del documento WO 96/36639.

Klinger et al., documento WO 04/21607, exponen compuestos heterocíclicos ilustrativos de fórmula:

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en la que, al hacer una elección acertada de las variables, Z^{1} puede ser un carbonilo, A puede ser NR^{1}, R^{1} puede ser un fenilo sustituido con amidino, y B y Z^{2} pueden ser cada uno de ellos CH_{2}. Sin embargo, los presentes compuestos no incluyen la cadena del lado derecho que se mostró antes.

Mohan et al., documento WO 96/38421, describen derivados de N,N-di(arilmetil)urea cíclica de fórmula:

6

en la que R^{7} y R^{8} pueden combinarse para formar un anillo de benceno y el doble enlace que se muestra puede estar ausente, que puede ser útil como inhibidor del factor Xa. Estos compuestos son preferentemente bis-amidino sustituidos. Sin embargo, los compuestos actualmente reivindicados no son bis-fenilo sustituidos ni bis-amidino sustituidos.

Chakravarty et al., documento WO 95/03044, discute benzimidazoles sustituidos con derivados de ácido fenoxifenilacético de fórmula:

7

en la que R^{12} puede ser un grupo arilo sustituido. Pero esta referencia no considera grupos amidino-fenilo. Además, los presentes compuestos no contienen la anterior variable Z, que se define como un grupo carbonilo, sulfonilo o fosforilo.

El factor Xa activado, cuyo principal papel práctico es la producción de trombina por la proteolisis limitada de protrombina, mantiene una posición central que une los mecanismos de activación intrínsecos y extrínsecos en la ruta común final de la coagulación de la sangre. La generación de trombina, la proteasa de serina final en la ruta para generar un coágulo de fibrina, a partir de su precursor se amplifica por la formación de complejo protrombinasa (factor Xa, factor V, Ca^{+2} y fosfolípido). Dado que se calcula que una molécula de factor Xa puede generar 138 moléculas de trombina (Elodi, S.; Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor Ixa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulatio0n. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), la inhibición del factor Xa puede ser más eficiente que la inactivación de la trombina en la interrupción del sistema de coagulación de la sangre.

Por tanto, se necesitan inhibidores del factor Xa eficaces y específicos como agentes terapéuticos potencialmente valiosos para el tratamiento de trastornos tromboembólicos. Por ello es deseable descubrir nuevos inhibidores del factor Xa.

Sumario de la invención

En consecuencia, un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos inhibidores del factor Xa de N-(amidinofenil)ciclourea o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar compuestos de la presente invención o una forma de sal de los mismos aceptable farmacéuticamente, para ser usados en el tratamiento de trastornos tromboembólicos.

Estos y otros objetos, que se irán haciendo evidentes durante la descripción detallada que sigue, han sido conseguidos por el descubrimiento de los inventores de que los compuestos de fórmula (I):

8

o formas de sales o estereoisómeras de los mismos aceptables farmacéuticamente, en la que A, B, R^{1}, R^{2}, m y n son como se definen más adelante, son inhibidores eficaces del factor Xa.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

[1] Así, en una primera realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I:

9

o estereoisómeros o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en la que:

D es C(=NH)NH_{2};

D' es H;

R^{1} se elige entre H, OR^{3}, OR^{3}, (CH_{2})OR_{3}, halo, NR^{4}R^{4}', (CH_{2})NR^{4}R^{4}', C(=O)R^{4}, (CH_{2})C(=O)R^{4}, NHC(=O)R^{4}, (CH_{2})NHC(=O)R^{4}, SO_{2}R^{5}, (CH_{2})SO_{2}R^{5}, NHSO_{2}R^{5}, y (CH_{2})NHSO_{2}R^{5};

R^{2} es H;

R^{2a} está ausente;

alternativamente, R^{2} y R^{2a} pueden estar presentes en átomos de carbono adyacentes y combinarse para formar un anillo de benceno sustituido con 0-2 R^{10} o un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, O y S y sustituido con 0-2 R^{10a};

R^{3} y R^{3'} se eligen independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo y fenilo;

R^{3} y R^{3'} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 5 ó 6 miembros sustituido con 0-2 R^{6};

R^{4} y R^{4'} se eligen independientemente entre H, OR^{3}, alquilo C_{1}-C_{4} y NR^{3}R^{3'}:

R^{5} se elige entre alquilo C_{1}-C_{4} y NR^{3}R^{3'};

Z se elige entre un enlace, alquileno C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}OC(O)N-R^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}SO_{2}(CH_{2})_{r}, y (CH_{2})_{2}NR^{3}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r};

A se elige entre un resto carbocíclico C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N y O sustituido con 0-1 R^{6};

B se elige entre X-Y y NR^{3}R^{3'};

X se elige entre -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)CHR^{3}-, -CHR^{3}C(O)-, -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{3}R^{3'}-, -CHR^{3}S(O)_{p}-, -S(O)_{2}NR^{3}-,
-C(O)NR^{3}-, -NR^{3}C(O)-, -NR^{3}-, -NR^{3}CHR^{3}-, y -CHR^{3}NR^{3};

Y se elige entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R'; fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofurano, benzotiofurano, indol, benzoxazol, benzotiazol, indazol, benzoisoxazol, benzoisotiazol, isoindazol, y benzotiadiazol;

Y puede elegirse también entre los sistemas de anillo de heteroarilo bicíclicos:

10

K se elige entre O, S, NH y N;

R^{6} se elige entre H, OH, CF_{3}, (CH_{2})_{n}OR^{3}, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3'}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, NR^{3}C(O)R^{3'}, SO_{2}NR^{3}R^{3'}, SO_{2}-fenilo, NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, y NR^{3}SO_{2}R^{8};

R^{8} se elige entre un resto carbocíclico C_{5}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{9} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1-3 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, O y S sustituido con 0-2 R^{9};

R^{9} se elige entre H, OH, (CH_{2})_{n}OR^{3}, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3'}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, NR^{3}C(O)R^{3'}, NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3'}, SO_{2}NR^{3}R^{3'}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3'} y NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4};

R^{10} se elige entre H, OR^{3}, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, CN, NO_{2}, NR^{3}R^{3'}, NR^{3}C(O)R^{3'}, NR^{3}C(O)OR^{3'}, NR^{3}SO_{2}-fenilo y NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4};

R^{10a}, si es un sustituyente en un átomo de nitrógeno, se elige entre H y alquilo C_{1}-C_{4};

R^{10a}, si es un sustituyente en un átomo de carbono, se elige entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{3}R^{3'}, NR^{3}C(O)R^{3'}, NR^{3}C(O)OR^{3'}, NR^{3}SO_{2}-fenilo y NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4};

n se elige entre 0, 1, 2 y 3;

p es 2; y

r se elige entre 0, 1 y 2.

[2] En una realización preferida, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en la que:

Z se elige entre un enlace, alquileno C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r} y (CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{r};

X se elige entre -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)CHR^{3}-, -CHR^{3}C(O)-, -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{3}R^{3'}-, -CHR^{3}S(O)_{p}-, -S(O)_{2}NR^{3}-,
-C(O)NR^{3}- y -NR^{3}C(O)-;

R^{6} se elige entre H, OH, CF_{3}, (CH_{2})_{n}OR^{3}, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3'}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, NR^{3}C(O)R^{3'}, SO_{2}NR^{3}R^{3'}, SO_{2}-fenilo y NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},

m es 1; y

r se elige entre 0 y 1.

[3] En una realización más preferida, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en la que:

R^{3} y R^{3'} se eligen independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{4};

Z se elige entre un enlace, alquileno C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)(CH_{2})_{r} y (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r};

A se elige entre fenilo sustituido con 0-1 R^{6} y un sistema heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 N y 0-1 átomos de O, y sustituido con 0-1 R^{6};

X se elige entre -CH_{2}-, -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{3}R^{3'}-,-S(O)_{2}NR^{3}-, -C(O)NR^{3}-, y

Y se elige entre fenilo, quinoleinilo, tiadiazolilo, benzotiadiazolilo, tiofenilo, piridilo y naftilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0-2 R^{6}; y

n se elige entre 0, 1 y 2.

[4] En una realización incluso más preferida, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en la que:

R^{3} y R^{3'} se eligen independientemente entre H y metilo;

Z se elige entre un enlace, CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;

A se elige entre fenilo sustituido con 0-1 R^{6}, y piperidinilo sustituido con 0-1 R^{6}; y

n es 2.

[7] En una realización particularmente preferida, la presente invención proporciona compuestos elegidos entre:

N-(3-amidinofenil)-N'-((4-sulfonamido)fenil)fenil)metil)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(picolin-2-il)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(picolin-3-il)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(picolin-4-il)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(a-fenetil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((fenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(fenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(quinolein-8-il)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(2-fluorofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(4-acetamidofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(2-aminofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(3-aminofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(4-aminofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((2-aminofenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((2-acetamidofenil)metano)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((tiofen-2-il)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((5-clorotiofen-2-il)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((5-carbometoxitiofen-2-il)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((benzo-2,1,3-tiadiazo-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((ciclohexil)sulfamido)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((isopropil)sulfamido)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((fenil)sulfamido)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((isopropil)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((5-amino-4-metiltiazol-2-il)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((5-acetamido-4-metiltiazol-2-il)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(6-carbometoxifenil-sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(2-piridilmetil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(3-piridilmetil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(4-piridilmetil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(fenil-N''-metilsulfamido)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-((4-fenilsulfoniltiofen-2-il)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(4-piridilmetilsulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(tiofen-2-ilsulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(4-fluorobencilsulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(2-piridilsulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(2-trifluorometilfenilsulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(2-fenilisopropilsulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-((1-((fenil)-1,1-dimetil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(metil((fenilmetano)carbamida)morfolin-3-il))cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(metil((tiofen-2-il)sulfonil)morfolin-3-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(metil((fenil-metano)sulfonil)morfolin-3-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-((N-bencil)piperidin-3-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-((N-(bencil)sulfonil)piperidin-3-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-((N-(tiofen-2-il)sulfonil)piperidin-3-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(4-(2-sulfonamidofenil)fenil)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(5-(2-sulfonamidofenil)piridin-2-il)cicloheptilurea; y

N-(3-amidinofenil)-N'-(metil(4-(2-sulfonamidofenil)fenil)cicloheptilurea;

o estereoisómeros o formas salinas de los mismos aceptables farmacéuticamente.

[8] En otra realización preferida, la presente invención proporciona compuestos en los que:

n es 2; y

R^{2} y R^{2a} están en átomos de carbono adyacentes y se combinan para formar un anillo de benceno sustituido con 0-2 R^{10} o un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, O y S y sustituido con 0-2 R^{10a}.

[9] En otra realización más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula II:

11

o estereoisómeros o sus formas de sales aceptables farmacéuticamente, en la que:

el anillo N contiene 0-2 átomos de nitrógeno y está sustituido con 0-2 R^{10}.

[10] En otra realización incluso más preferida, la presente invención proporciona compuestos de fórmula II en la que:

Z se elige entre un enlace, alquileno C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}OC(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r} y (CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}.

[11] En otra realización preferida más, la presente invención proporciona compuestos de fórmula II en la que:

Z se elige entre un enlace, alquileno C_{1}-C_{4}, C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, S(O)_{2}, S(O)_{2}CH_{2} y (CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r};

A se elige entre fenilo sustituido con 0-1 R^{6} y un sistema heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 N y sustituido con 0-1 R^{6}; y

X se elige entre -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)CHR^{3}-, -CHR^{3}C(O)-, -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{3}R^{3}-, -C(O)NR^{3}-, y -NR^{3}-.

[12] En otra realización incluso más preferida, la presente invención proporciona compuestos elegidos entre:

1,2,4,5-tetrahidro-2-((fenil)metano)-sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-amidinofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona;

1,2,4,5-tetrahidro-2-(tiofen-2-il)-sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-amidinofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona;

1,2,4,5-tetrahidro-2-((fenil)metano)-sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-amidinofenil)-7,8-dimetoxi-3H-2,4-benzodiaze-
pin-3-ona; y

1,2,4,5-tetrahidro-2-(tiofen-2-il)-sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-amidinofenil)-7,8-dimetoxi-3H-2,4-benzodiazepin-
3-ona.

En una segunda realización, la presente invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas, que comprenden un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una forma de sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

En una tercera realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una forma de sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para ser usado en el tratamiento o prevención de un trastorno tromboembólico.

Definiciones

Los compuestos descritos en el presente texto pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden ser aislados en formas ópticamente activas o en forma racémica. Se conoce bien en la técnica cómo se preparan formas ópticamente activas, por ejemplo por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares pueden estar también presentes en los compuestos descritos en el presente texto, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención, y pueden ser aislados como mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Se entienden todas las formas quirales, diaestereómeras, racémicas, y todas las formas isómeras geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente una estereoquímica o una forma isomérica concreta.

El término "sustituido", como se usa en el presente texto, significa que uno o más hidrógenos cualesquiera en el átomo designado está reemplazado con una selección entre el grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia total del átomo designado, y que la sustitución tenga por resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es un grupo ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan los dos hidrógenos en el átomo.

Cuando cualquier variable (p. ej. R^{6}) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada una de las demás apariciones. Así, por ejemplo, si se muestra un grupo que está sustituido con 0-2 R^{6}, dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R^{6} y R^{6} en cada aparición se elige independientemente de la definición de R^{6}. También, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente si tales combinaciones tienen por resultado compuestos estables.

Cuando se muestra un enlace con un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomo en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Cuando está listado un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual está unido tal sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, tal sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo en tal sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones tienen por resultado compuestos estables.

Como se usa en el presente texto, se entiende que "alquilo C_{1}-C_{4}" incluye grupos hidrocarburo alifático saturado de cadena tanto lineal como ramificada, que tienen el número especificado de átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo.

"Halo" o "halógeno", como se usa en el rpesente texto, se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo; y "ion contrario" se usa para representar una especie pequeña cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y similares.

Como se usa en el presente texto, se entiende que "carbociclo" o "resto carbocíclico" significa cualquier grupo estable monocíclico o bicíclico de 3 a 7 miembros, o bicíclico o tricíclico de 7 a 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.0]biciclooctano, fluorofenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo o tetrahidronaftilo (tetralina).

Como se usa en el presente texto, se entiende que el término "heterociclo" o la expresión "sistema heterocíclico" significan un anillo heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y que consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos elegidos independientemente entre el grupo formado por N, O y S, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está fusionado con un anillo de benceno. Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que tenga por resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente texto pueden estar sustituidos en el carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se indica de forma específica, un nitrógeno del heterociclo puede opcionalmente ser cuaternarizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, estos átomos no estén entonces adyacentes entre sí. Como se usa en el presente texto, se entiende que la expresión "sistema heterocíclico aromático" significa un anillo aromático heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros que consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos elegidos independientemente entre el grupo formado por N, O y S. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor que 1.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitarse a ellos, 1H-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazalonilo, benzotiadiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, \beta-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinoleinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinoleinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinoleinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilpirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoleinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinoleinilo, tetrahidroquinoleinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, xantenilo,. Los heterociclos preferidos incluyen, pero sin limitarse a ellos, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, o isatinoílo. También se incluyen compuestos de anillo fusionado y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

La expresión "aceptable farmacéuticamente" se emplea en el presente texto para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico solvente, son adecuados para ser usados en contacto con los tejidos de personas y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas, u otro problema o complicación, proporcionado con una relación razonable de beneficio/riesgo.

Como se usa en el presente texto, "sales aceptables farmacéuticamente" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto progenitor es modificado preparando sales de ácido o base de los mismos. Los ejemplos de sales aceptables farmacéuticamente incluyen, pero sin limitarse a ellas, sales con ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto progenitor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, y similares.

Las sales aceptables farmacéuticamente de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto progenitor que contenga un resto ácido o básico, por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados, en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, cuya descripción se incorpora al presente texto como referencia.

"Compuesto estable" y "estructura estable" indican un compuesto que es suficientemente robusto para soportar el aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.

Síntesis

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas bien conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química de la síntesis orgánica, o variaciones de los mismos, como apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitarse a ellos, los métodos descritos a continuación. Cada una de las referencias citadas más adelante se incorporan al presente texto como referencia. Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius.

Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas a continuación. Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, y adecuado para las transformaciones que se realizan. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá a veces juzgar si se modifica el orden de las etapas de síntesis o si se elige un esquema concreto de proceso sobre otro, con el fin de obtener el compuesto de la invención deseado. Se reconocerá también que otra consideración principal en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es la juiciosa elección del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una autorizada relación describiendo las muchas alternativas para el profesional experto es la de Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).

Pueden usarse dos planteamientos generales para la preparación de las ureas cíclicas de esta invención. El primero implica ciclizaciones bimoleculares para dar la urea cíclica, como se perfila en el esquema I; el segundo usa las ciclizaciones unimoleculares internas del Esquema II.

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Esquema I

Rutas de biciclización molecular para dar un precursor de urea cíclica para la Fórmula I

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La Ruta A del Esquema I ilustra la bis-alquilación de una urea N,N'-disustituida con un alcano sustituido en ambos términos con un grupo lábil apropiado (L.G.: Leaving Group), tal como un halógeno o éster sulfonato. La flexibilidad de este planteamiento permite también la bisalquilación con un alqueno o alcano sustituido con R^{2} que está también sustituido en ambos términos con un grupo lábil (L.G.: Leaving Group) apropiado. Tales agentes de alquilación son comercialmente disponibles, p. ej. 1,4-dibromobutano y sus homólogos inferiores, que se encuentran en la bibliografía, p. ej. el isopropiliden-éter de 1,4-diyodo-2,3-dihidroxibutano (Deluca y Magnus, J. Chem. Soc. (Perkin Trans. I), 2661 (1991), y Hoye y Suhadolnik, Tetrahedron, 42 (11) 2855 (1986)), o pueden ser preparados por un profesional experto en la técnica usando métodos químicos estándar.

La urea N,N'-disustituida puede ser generada a partir de dos aminas primarias, una de las cuales ha de ser una anilina Q,R^{1}-sustituida, en donde Q es un grupo funcional a partir del cual podría generarse fácilmente una amidina, tal como nitrilo; en algunos casos especiales, Q puede ser tolerado como amidina protegida como mono- o di-acilo o carbamoílo. La segunda amina primaria, H_{2}N-Z-A-B, puede ser cualquier amina considerada apropiada dentro de los límites de la Fórmula 1. Esta amina puede ser disponible comercialmente, p. ej. 1-bencil-4-aminopiperidina (Mach et al., J. Med. Chem., 36 (23), 3707 (1993)), o puede ser preparada por un profesional experto en la técnica usando métodos químicos estándar.

Las dos aminas primarias descritas anteriormente pueden ensamblarse para formar la urea N,N'-disustituida deseada, seleccionando una para la transformación en el correspondiente isocianato in situ agitando con fosgeno o su equivalente tal como cloroformiato de triclorometilo o cloroformiato de p-nitrofenilo, en presencia de una base de trialquilamina y un disolvente aprótico seco, tal como dimetilformamida, dioxano, benceno o un alcano clorado. La temperatura de esta reacción puede variarse desde -10ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente (Takeda et al., Tetrahedron Lett., 24 (42) 4569 (1983), Cortez et al., Synth. Commun., 21 (2) 285 (1991)). Alternativamente, el isocianato deseado puede ser disponible comercialmente, tal como isocianato de 3-cianofenilo, en cuyo caso la conveniencia dicta que se utilice este sustrato. Las condiciones para la reacción directa de un isocianto preformado son similares a las descritas anteriormente, con la advertencia de que es necesario el equivalente del fosgeno y puede omotirse la base de trialquilamina (Shiau et al., J. Heterocyclic Chem., 26, 595 (1989)).

La formación del anillo en la ruta A se consigue por alquilación de la urea N,N'-disustituida con el agente de alquilación dihalogenado (Curtis, Aust. J. Chem., 41 585 (1988), Htay et al., Tetrahedron Lett., 79 (1976), Sulsky et al., Synth. Commun., 19, 1871 (1989)) o disulfonado (Ayyana et al., Chem. Ind. (Londres), 599 (1988)) descrito anteriormente. Típicamente, la urea disustituida es añadida a temperatura ambiente o a una temperatura inferior, a una mezcla de al menos dos equivalentes de base fuerte tal como hidruro sódico, t-butóxido potásico o un alquil-litio, en un disolvente anhidro apropiado tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, t-butanol, tolueno o dimetilsulfóxido. Una vez completa la desprotonación, se añade lentamente a la urea disustituida una solución del agente de alquilación en el disolvente elegido, a temperatura ambiente o a una temperatura inferior; cuando se ha completado la adición, la reacción puede continuar a temperatura ambiente o inferior, o puede calentarse hasta la temperatura de reflujo del disolvente, dependiendo de la reactividad de la pareja agente de alquilación/urea disustituida y de la paciencia del experimentador.

La ruta B del Esquema I ilustra el uso de una diamina apropiadamente sustituida y fosgeno o su equivalente, para generar un precursor de urea cíclica para la Fórmula I. La diamina requerida puede ser generada por dos planteamientos. El primero utiliza una anilina Q,R^{1}-sustituida que está asociada con una amina secundaria protegida con N-acilo o N-carbamoílo, en donde G es un grupo lábil halógeno o éster sulfonato para una alquilación estándar de la anilina Q,R^{1}-sustituida, o G podría ser un aldehído adecuado para la alquilación reductora de la anilina Q,R^{1}-sustituida. El segundo planteamiento para la formación de diamina asocia una anilina Q,R^{1}-sustituida N-alquilada protegida con N-acilo o N-carbamoílo, en donde G es como se describió anteriormente, con amina primaria H_{2}N-Z-A-B mediante una alquilación estándar o reductora.

Las dos aminas secundarias protegidas son disponibles mediante una química similar. La anilina o amina primaria H_{2}N-Z-A-B- elegida se protege con un grupo protector de N-acilo o N-carbamoílo de acuerdo con un método especificado en Greene y Wuts; el N-t-butoxi-carbamoílo es útil para esta aplicación. Esta amina protegida puede entonces ser mono-alquilada limpiamente con uno de los agentes de alquilación dihalogenados o disulfonilados recomendados para la Ruta A (Reed et al., Tetrahedron Lett., 79 (45) 5725 (1988)). Alternativamente, la amina protegida puede ser monoalquilada con un halo-alcohol protegido. Ambas alquilaciones se logran fácilmente en disolventes apróticos anhidros tales como tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, a temperaturas que están en el intervalo entre -78ºC y la temperatura de reflujo del disolvente elegido, con una base fuerte tal como hidruro sódico, t-butóxido potásico o alquil-litio. En el caso en que G es un alcohol protegido, el grupo protector se elimina y se genera un aldehído por oxidación de Moffatt (Pfitzner y Moffatt, J. Amer. Chem. Soc., 87 5661 (1965)) o usando clorocromato de piridinio (Corey y Suggs, Tetrahedron Lett., 2647 (1975)) o dicromato de piridinio en diclorometano (Coates y Corrigan, Chem. Ind. (Londres), 1594 (1969)).

La diamina requerida puede entonces prepararse agitando el agente de alquilación con el componente de amina primaria, bien en estado puro o en un disolvente aprótico como tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. La temperatura de esta reacción puede estar en el intervalo entre -78ºC y la temperatura de reflujo del disolvente elegido. Puede usarse una base fuerte tal como hidruro sódico, t-butóxido potásico o un alquil-litio, o una base más débil de trialquilamina, dependiendo de la reactividad de los dos componentes. Como alternativa, en el caso en que G es un aldehído, es posible una alquilación reductora del componente de amina primaria. El método directo implica el uso de un agente reductor de borohidruro, lo más preferentemente cianoborohidruro sódico o de litio, en una mezcla de componentes de aldehído y amina, en un disolvente alcohólico (Borch et al., J. Amer. Chem. Soc., 93 2897 (1971)). Un método por etapas implica la generación de una imina/enamina intermedia por eliminación azeotrópica del agua de una mezcla calentada de aldehído y componente de amina primaria en un disolvente adecuado tal como benceno, a la temperatura de reflujo. El producto intermedio de imina/enamina puede entonces ser aislado y reducido por catalizador de paladio bajo una atmósfera de gas hidrógeno a presión ambiente o superior, o reducido por reactivos de borohidruro bajo condiciones similares a las preferidas para el método directo. La diamina requerida se genera por eliminación del grupo protector de acuerdo con un método recomendado en Greene y Wuts.

La diamina formada anteriormente se hace reaccionar con fosgeno o su equivalente tal como cloroformiato de triclorometilo o p-nitrofenilcloroformiato, en presencia de un exceso de una base de trialquilamina y un disolvente aprótico seco tal como dimetilformamida, dioxano, tolueno, benceno o un alcano clorado, para formar un precursor de urea cíclica para la Fórmula I. La temperatura de esta reacción puede variarse entre -10ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.

Esquema II

Rutas de ciclización unimolecular para precursores de urea cíclica para la Fórmula 1

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Dos alternativas, Ruta C y Ruta D, para la preparación de precursores de Fórmula 1 por un método de ciclización unimolecular se perfilan en el Esquema II. En la Ruta C se comienza alquilando una anilina Q,R^{1}-sustituida con un alquil-alcohol halogenado, tal como 4-bromobutan-1-ol o sus homólogos, o una versión protegida del mismo tal como metoximetil éter de 4-bromobutan-1-ol, bien sea en estado puro o en un disolvente anhidro tal como dimetilformamida, benceno, tetrahidrofurano, hexametilfosforotriamina o dimetilsulfóxido. Esta reacción puede impulsarse calentando la mezcla hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Dependiendo de la reactividad del sustrato, puede no ser necesaria ninguna base, o sí una base fuerte como hidruro sódico, t-butóxido potásico o un alquil-litio, o una base débil tal como carbonato potásico o una trialquilamina. El producto de alquilación se hace reaccionar después con un isocianato OCN-Z-A-B generado a partir de la amina NH_{2}-Z-A-B por el mismo método descrito anteriormente para la Ruta A del Esquema I, para dar un producto alcohol o alcohol preferentemente protegido que puede ser transformado en un análogo halogenado o sulfonil éster para la ciclización para dar un precursor de urea cíclica para la Fórmula I.

Después de la desprotección de acuerdo con un método apropiado que se encuentra en Greene y Wuts (si es necesario), la halogenación del alcohol primario puede llevarse a cabo con una diversidad de reactivos tales como cloruro de tionilo puro, trifenilfosfina en tetracloruro de carbono (Lee y Downie, Tetrahedron, 23 359 (1967)), o trifenilfosfina con N-cloro- ó N-bromo-succinimida en dimetilformamida. El sulfonil éster alternativo se prepara también fácilmente a partir de un cloruro de sulfonilo apropiado, tal como el cloruro de p-toluenosulfonilo o cloruro de metanosulfonilo disponibles comercialmente, en una diversidad de disolventes apróticos anhidros, tales como piridina, benceno, tetrahidrofurano o un hidrocarburo clorado. con o sin enfriamiento, y con o sin una base de trialquilamina.

Se ha observado que el cierre del anillo para dar un precursor de urea cíclica para la Fórmula I ocurre espontáneamente en algunos casos, pero puede ser impulsado en un disolvente anhidro tal como dimetilformamida, benceno, tetrahidrofurano, hexametilfosforotriamida o dimetilsulfóxido, calentando la mezcla hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Dependiendo de la reactividad del sustrato, puede no ser necesaria ninguna base, o una base fuerte como hidruro sódico, t-butóxido potásico o un alquil-litio, o una base débil tal como carbonato potásico o una trialquilamina.

La Ruta D del Esquema II puede ser ventajosa sobre la Ruta C por la disponibilidad de los materiales de partida tales como la 1-bencil-4-aminopiperidina producida comercialmente, por el componente NH_{2}-Z-A-B, 2-bromoetanol por el componente de haloalcohol e isocianato de 3-cianofenilo por el componente de isocianato. Desde cualquier punto de vista, la química descrita en la Ruta C es aplicable a una reacción análoga en la Ruta D con modificaciones apropiadas para los materiales implicados en particular.

En la Fórmula I el radical Z sirve como grupo de enlace interpuesto entre la estructura de urea cíclica y el radical A-B. Para los fines de esta discusión se reconoce que hay variaciones de Z, esto es cuando Z = un enlace o alquileno C_{1}-C_{4} o una porción de la unión definida, que para fines de síntesis como mejor se incorporan es como sustituyente de A. Se supone también, para el propósito de esta discusión, que el análogo de A usado a lo largo de ella puede contener un grupo protector ortogonal, que es compatible con la química sugerida. Además, este grupo protector puede ser eliminado para revelar un sustituyente que puede ser usado para generar un grupo X.

Esquema III

Preparación de H_{2}N-Z-A, en donde Z = grupo funcional -CH_{2}CH_{2}-O-

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La preparación de Z perfilada en el Esquema III comienza con el derivado de 2-aminoetanol protegido en O. El análogo t-butildimetilsililo se recomienda para este propósito y es conocido en la bibliografía (véanse los documentos WO 9504277 y WO 9205186). Sin embargo, un experto en la técnica reconocerá que el planteamiento discutido en el presente texto no está limitado a este análogo de 2-aminoetanol en particular. El 2-aminoetanol protegido en O puede entonces ser protegido como el análogo de N-t-butoxicarbonilo y desprotegido en O selectivamente de acuerdo con procedimientos que se encuentran en Greene y Wuts. El 2-(N-t-butoxicarbamoil)etanol resultante (1) puede entonces hacerse reaccionar con varios análogos de A para dar el grupo Z deseado.

El producto 2 es el resultado de la reacción del análogo de clorocarbonato de A con 1 en una diversidad de disolventes apróticos, tales como un clorocarbonado, tetrahidrofurano o piridina, con o sin una base de trialquilamina, a temperaturas que están en el intervalo entre -78ºC y la temperatura ambiente. El análogo de cloruro de carbonilo de A (A(CH_{2})_{r}OC(O)Cl) es disponible por reacción de un análogo de alcohol de A apropiado con fosgeno o uno de sus equivalentes, en una diversidad de disolventes apróticos tales como un clorocarbonado, tetrahidrofurano o piridina, con o sin una base de trialquilamina, a temperaturas que están en el intervalo entre -78ºC y la temperatura ambiente.

El producto 3 se prepara por reacción del cloruro de ácido de un análogo de ácido apropiado de A con 1 en una diversidad de disolventes apróticos tales como un clorocarbonado, tetrahidrofurano o piridina, con o sin una base de trialquilamina, a temperaturas que están en el intervalo de -78ºC a la temperatura ambiente. El cloruro de ácido puede obtenerse por reacción del análogo de ácido de A con oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, con o sin un disolvente aprótico no polar tal como un clorocarbonado, benceno o tolueno, a temperaturas que están en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente o del reactivo puro.

El producto 4 puede ser preparado por la reacción de un análogo de cloruro de carbamoílo de A con 1 en una diversidad de disolventes apróticos tales como un clorocarbonado, tetrahidrofurano o piridina, con o sin una base de trialquilamina, a temperaturas que están en el intervalo entre -78ºC y la temperatura ambiente. El análogo de cloruro de carbamoílo de A (A(CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)Cl) es disponible por reacción de un análogo de amina de A apropiado con fosgeno o uno de sus equivalentes, en una diversidad de disolventes apróticos tales como un clorocarbonado, tetrahidrofurano o piridina, con o sin una base de trialquilamina, a temperaturas que están en el intervalo entre -78ºC y la temperatura ambiente.

El producto 5 es disponible por la reacción de un análogo de A sustituido con un grupo lábil apropiado con el alcóxido generado a partir de 2 por tratamiento de 2 con una base fuerte tal como hidruro sódico o potásico o un alcóxido de talio, en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido, a una temperatura en el intervalo de 0 a 120ºC. Lo más conveniente es que el grupo lábil de A se genere a partir de un análogo de alcohol de A apropiado. La función alcohol puede usarse para preparar un éster sulfonato a partir de un cloruro de sulfonilo en un disolvente clorocarbonado con una base de trialquilamina o en piridina; alternativamente, el halógeno puede generarse a partir de una diversidad de reactivos, trifenil fosfina y tetrabromuro de carbono, pentabromuro o cloruro de fósforo, y cloruro de tionilo, por mencionar alguno.

Esquema IV

Preparación de H_{2}N-Z-A, en donde Z = el grupo funcional -CH_{2}CH_{2}-NR^{3}-

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La serie de análogos en el Esquema IV puede prepararse a partir del amino alcohol 6 protegido para dar los productos 7 a 12 por métodos similares a algunos de los descritos para el Esquema III. El compuesto 6 se prepara a partir de 2-amino-(O-t-butildimetilsilil)etanol por aminación reductora de la amina primaria por diversos métodos. La amina primaria puede hacerse reaccionar con un aldehído o una cetona bajo condiciones de deshidratación para formar un producto intermedio de imina o enamina, que después se reduce para dar el derivado de N-alquilo usando catalizador de paladio bajo atmósfera de hidrógeno en un disolvente apropiado. Alternativamente, la alquilación reductora puede efectuarse mediante una mezcla de la cetona o el aldehído y la amina con cianoborohidruro de litio o de sodio, en metanol o etanol como disolvente.

Se ha de entender que los productos 7 a 12 necesitan tener el oxígeno protegido terminal transformado en la amina primaria, bien sea en esta etapa o después de la elaboración con el grupo B. Esto puede conseguirse convenientemente por desprotección del alcohol primario. La función alcohol puede usarse entonces para preparar un éster sulfonato a partir de cloruro de sulfonilo en un disolvente clorocarbonado con una base de trialquilamina o en piridina; alternativamente puede generarse un halógeno a partir de una diversidad de reactivos, trifenil fosfina y tetrabromuro de carbono, pentabromuro o cloruro de fósforo, y cloruro de tionilo, por mencionar alguno. El grupo lábil resultante se desplaza después con una mezcla de azida sódica en dimetilformamida a temperatura elevada, para formar la azida primaria. La azida puede después reducirse para dar la amina por hidrogenación catalítica en un disolvente alcohólico con catalizador de paladio bajo una atmósfera de gas hidrógeno, a presiones en el intervalo entre la ambiente y 448 kN/m^{2}; un método alternativo para llevar a cabo esta transformación implica calentar a reflujo el producto intermedio de azida con trifenilfosfina en benceno o tolueno, e hidrolizar el producto intermedio resultante con una solución acuosa de ácido.

El Producto 7 del esquema IV es el resultado de la reacción del análogo de clorocarbonato de A con 6 en diversos disolventes apróticos, tales como un disolvente clorocarbonado, tetrahidrofurano o piridina, con o sin una base de trialquilamina, a temperaturas en el intervalo de -78ºC a la temperatura ambiente. El Producto 8 se prepara por la reacción del cloruro de ácido de un análogo de ácido apropiado de A con 6, en diversos disolventes apróticos, tales como un disolvente clorocarbonado, tetrahidrofurano o piridina, con o sin una base de trialquilamina, a temperaturas en el intervalo de -78ºC a la temperatura ambiente. El Producto 9 puede prepararse por la reacción de un análogo de cloruro de carbamoílo de A en diversos disolventes apróticos, tales como un disolvente clorocarbonado, tetrahidrofurano o piridina, con o sin una base de trialquilamina, a temperaturas en el intervalo de -78ºC a la temperatura ambiente.

El Producto 10 puede obtenerse a partir de 7 por dos rutas, alquilación convencional o alquilación reductora. Si 6 es una amina primaria, se recomienda entonces la alquilación reductora. La amina primaria 6 puede hacerse reaccionar con un análogo de aldehído o cetona de A bajo condiciones de deshidratación, para formar un producto intermedio de imina o enamina, que después se reduce para dar el derivado N-alquilo usando catalizador de paladio bajo una atmósfera de gas hidrógeno, en un disolvente apropiado. Alternativamente, puede realizarse la alquilación reductora mediante una mezcla de la cetona o el aldehído y la amina con cianoborohidruro de litio o de sodio, en metanol o etanol como disolvente. El análogo de aldehído o cetona de A es fácilmente accesible a partir del alcohol apropiado por oxidación de Swern, Moffat o Jones. En el caso en que 6 es un producto de amina secundaria 10 es disponible por la reacción de un análogo de A sustituido con un grupo lábil apropiado con 7 en presencia de una base débil tal como trialquilamina o carbonato sódico o potásico sólido, en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida, acetona, tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido, a una temperatura en el intervalo de 0º a 120ºC.

El Producto 11 se prepara por la reacción del cloruro de sulfonilo de un análogo apropiado de A con 6 en una diversidad de disolventes apróticos, tales como un disolvente clorocarbonado, tetrahidrofurano o piridina, con o sin una base de trialquilamina, a temperaturas que están en el intervalo de -78ºC a la temperatura ambiente. El análogo de cloruro de sulfonilo de A es disponible a través del ácido sulfónico de A, que puede prepararse calentando un análogo de halógeno de A en una solución acuosa de sulfito sódico. El cloruro de sulfonilo de A puede prepararse haciendo reaccionar el ácido sulfónico con oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, con o sin un disolvente aprótico no polar tal como un disolvente clorocarbonado, benceno o tolueno, a temperaturas en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente o el reactivo puro. El Producto 12 se prepara por la reacción del cloruro de sulfamoílo de un análogo de A apropiado con 6 en una diversidad de disolventes apróticos tales como un disolvente clorocarbonado, tetrahidrofurano o piridina, con o sin una base de trialquilamina, a temperaturas en el intervalo de -78ºC a la temperatura ambiente.

Esquema V

Preparación de compuestos de Fórmula I en la que Z = -(CH_{2})_{1-2}C(O)-O(CH_{2})_{r}-, -(CH_{2})_{1-2}C(O)-NR^{3}(CH_{2})_{r}-, y -(CH_{2})_{2}SO_{2}-NR^{3}(CH_{2})_{r}-

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El esquema V perfila la preparación de variaciones de Z que no se preparan fácilmente por las estrategias de los Esquemas III y IV. El compuesto 13 es disponible por las rutas desarrolladas en los Esquemas I y II reemplazando la amina primaria NH_{2}ZAB con O-t-butildimetilsilil-2-aminoetanol o su homólogo de propanol. La oxidación de Jones de 13 da el correspondiente ácido carboxílico, que después se transforma en el cloruro de ácido 14 por uno de los métodos perfilados en la discusión precedente. El éster 15 se prepara por reacción de 14 con un derivado de alcohol de A, bajo condiciones similares a las detalladas para la preparación del éster 2 en el Esquema II. La amida 16 es disponible por la reacción de 14 con una amina derivada de A bajo condiciones simulares a las usadas para la formación de la amida 8 en el esquema IV. El cloruro de sulfonilo 17 del Esquema V se prepara por la ruta de alcohol a haluro a ácido sulfónico a cloruro de sulfonilo discutida para los análogos de cloruro de sulfonilo del Esquema IV. La reacción de 17 con un derivado de amina de A bajo condiciones usadas para la formación de 11 en el Esquema IV, da la sulfonamida 18 del Esquema V.

Esquema VI

Métodos para incorporar B cuando B = X-Y

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En el Esquema VI se perfilan dos planteamientos para la incorporación del grupo B; en cada caso se supone que las estructuras de partida están adecuadamente protegidas para acomodarse a la química que sigue. También se entiende que ambos planteamientos pueden no ser equivalentes y, con fines de compatibilidad con la química que sigue, un planteamiento puede tener ciertas ventajas sobre el otro. Se supone también que los grupos A y B han sido elegidos para que sean derivados de A y B que contienen funcionalidad adecuada para la química que se contempla. Los grupos A y B son disponibles bien sea a través de fuentes comerciales conocidas en la bibliografía, o bien pueden ser sintetizados fácilmente por la adaptación de procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los grupos funcionales reactivos requeridos unidos a análogos de A y B son también disponibles bien sea a través de fuentes comerciales conocidas en la bibliografía, o bien pueden ser sintetizados fácilmente por la adaptación de procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. En las tablas que siguen se perfila la química requerida para efectuar el acoplamiento de A con B.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Preparación de uniones amida, éster, urea, sulfonamida y sulfamida entre A y B

18

La química de la Tabla 1 puede llevarse a cabo en disolventes apróticos tales como un disolvente hidrocarbonado, piridina, benceno o tolueno, a temperaturas en el intervalo de -20ºC a la temperatura de reflujo del disolvente y con o sin una base de trialquilamina.

TABLA 2 Preparación de uniones cetona entre A y B.

nº	si A contiene:	entonces el sustituyente	para dar el siguiente
		reactivo de Y es:	producto A-X-Y:
1	A-C(O)Cl	BrMg-Y	A-C(O)-Y
2	A-CH_{3}C(O)Cl	BrMg-Y	A-CHR^{3}C(O)-Y
3	A-C(O)Cl	BrMgCR^{3}R^{3'}-Y	A-C(O)CR^{3}R^{3'}-y

La química de acoplamiento de la Tabla 2 puede llevarse a cabo por diversos métodos. El reactivo de Grignard requerido para Y se prepara a partir de un análogo de halógeno de Y en éter seco, dimetoxietano o tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente. Este reactivo de Grignard puede entonces hacerse reaccionar directamente bajo condiciones muy controladas, esto es, temperatura baja (-20ºC o inferior) y con un gran exceso de cloruro de ácido o con complejo catalítico o estequiométrico de bromuro de cobre-sulfuro de dimetilo en sulfuro de dimetilo como disolvente, o con una variante del mismo. Otros métodos disponibles incluyen transformar el reactivo de Grignard en el reactivo de cadmio y acoplar según el procedimiento de Carson y Prout (Org. Syn. Col. Vol. 3 (1955) 601) o un acoplamiento mediado por Fe(acac)_{3} de acuerdo con Fiandanese et al. (Tetrahedron Lett. (1984) 4895), o un acoplamiento mediado por catálisis por manganeso (II) (Cahiez y Laboue, Tetrahedron Lett., 33 (31), (1992) 4437).

TABLA 3 Preparación de uniones éter y tioéter entre A y B

nº	si A contiene:	entonces el sustituyente	para dar el siguiente
		reactivo de Y es:	producto A-S-Y:
4	A-SH	Br-Y	A-C(O)-Y
5	A-CHR^{3}-SH	Br-Y	A-CR^{3}R^{3'}S-Y
6	A-SH	Br-CR^{3}R^{3'}-Y	A-CHR^{3}S-y

Las uniones éter y tioéter de la Tabla 3 pueden prepararse haciendo reaccionar los dos componentes en un disolvente aprótico polar tal como acetona, dimetilformamida o dimetilsulfóxido en presencia de una base tal como carbonato potásico, hidruro sódico o t-butóxido potásico, a una temperatura en el intervalo entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente usado.

TABLA 4 Preparación de uniones -SO_{2}- a partir de los tioéteres de la Tabla 2

nº	si el material de partida es:		y es oxidado con ácido m-cloroperbenzoico (Satoh
			et al., Chem. Lett. (1992) 381, el producto es:
4	A-S-Y		A-SO_{2}-Y
5	A-CHR^{3}S-Y		A-CHR^{3}SO_{2}-Y
6	A-SCR^{3}R^{3'}-Y		A-SO_{2}CR^{3}R^{3'}-Y

Los tioéteres de la Tabla 3 sirven de material de partida conveniente para la preparación de los análogos de sulfóxido y sulfona de la Tabla 4. Una combinación de alúmina húmeda y oxona proporciona un reactivo fiable para la oxidación del tioéter para dar el sulfóxido, mientras que la oxidación con ácido m-cloroperbenzoico dará la sulfona.

Esquema VII

Preparación de análogos en los que Z = -C(O)- ó -SO_{2}

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Un precursor de urea cíclica de Fórmula 1 que es adecuado para la preparación de análogos en los que Z = -C(O)- ó -SO_{2}-, puede ser sintetizado mediante una adaptación de la químiza perfilada en el Esquema I. El planteamiento del Esquema VII utiliza un N-hidrazino-alquilbromuro como agente de alquilación para el derivado de anilina. El producto de alquilación es después desprotegido de acuerdo con un método prescrito por Greene y Wutts, y ciclizado mediante tratamiento de la diamina resultante con fosgeno o uno de sus equivalentes. La urea cíclica resultante puede ser tratada con una base fuerte tal como hidruro sódico o t-butóxido potásico, en un disolvente aprótico como dimetilformamida, dimetilsulfóxido o tolueno. Esta mezcla se apaga con un análogo de cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo de A-B a una temperatura en el intervalo de -78ºC a la temperatura de reflujo del disolvente.

Esquema VIII

El método de Pinner para transformar el precursor de urea cíclica en el que Z = -CN para la Fórmula 1

20

La transformación final del precursor de urea cíclica de Fórmula 1 preparado en los Esquemas I a VII en Fórmula 1 se perfila en el Esquema VIII. El método preferido fue descrito por primera vez por Pinner y Klein (Ber., 10, 1889 (1877); para una revisión más reciente, véase Decroix, J. Chem. Res., 134 (1978)). Por este método, el nitrilo se disuelve en un alcohol anhidro o una mezcla de 1 equivalente o más de un alcohol y un codisolvente aprótico anhidro, tal como un disolvente clorohidrocarbonado o un éster acetato del alcohol elegido (es decir, acetato de metilo para el alcohol metílico). Típicamente, esta mezcla se enfría por debajo de la temperatura ambiente y se añade lentamente gas cloruro de hidrógeno seco a la mezcla de reacción, hasta que se satura el disolvente. Esta solución saturada se cierra herméticamente y se agita a temperatura ambiente o inferior, para formar un producto intermedio de imidato, que se aisla y se caracteriza. Después se disuelve el imidato en un disolvente alcohólico seco, y se añade exceso de amoníaco en forma de un gas, una solución de amoníaco/alcohol estandarizada, acetato amónico o carbonato amónico sólido. El compuesto crudo se purifica convenientemente mediante HPLC en fase inversa o recristalización, para dar la urea cíclica definida por la Fórmula 1.

El Esquema IX perfila la ruta general para la preparación de ejemplos fusionados con arilo o heteroarilo de cinco miembros de Fórmula II. La preparación del producto intermedio de biaril-amina puede lograrse mediante el acoplamiento catalizado por paladio de la anilina sustituida con el éster triflato, de acuerdo con el método de Loui et al. (J. Org. Chem. 1997, 62, 1268-1273).

Esquema IX

Preparación de precursores de ejemplos fusionados con heteroarilo de 5 miembros de Fórmula II

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El nitrógeno de la anilina puede entonces ser protegido como un carbamato, el grupo nitro reducido a la amina. Esta amina puede ser acoplada con un grupo Z-A-B en el que Z incorpora un grupo carbonilo, tal como un aldehído, que puede usarse como compañero de reacción en una alquilación reductora de la amina recién generada. El producto intermedio resultante puede entonces ser procesado de acuerdo con la técnica descrita para la Ruta B del Esquema I.

Esquema X

Preparación de precursores de ejemplos fusionados con arilo o heteroarilo de 6 miembros de Fórmula II

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Las etapas que pueden usarse para la preparación regiocontrolada de ambos isómeros de los ejemplos fusionados con arilo o heteroarilo de 6 miembros de Fórmula II, se perfila en la Rutas A y B del Esquema X. Un regioisómero es disponible aplicando la química desarrollada por Louie et al. al triflato del éster salicilato en la Ruta A. Después de la protección de la biaril-amina resultante, el éster puede ser reducido por borohidruro de litio o algún otro agente reductor de hidruro compatible, y seguir después siendo procesado como se perfila en la Ruta B del Esquema I.

El regioisómero alternativo de Fórmula II contemplado por esta invención puede ser preparado de acuerdo con la Ruta B del Esquema X. Para efectuar el acoplamiento catalizado por paladio del grupo H_{2}N-Z-A-B con el éster salicilato de triflato, las condiciones publicadas por Wolfe y Buchwald (Pd(OAc)_{2}, BiNAP, NaO-t-Bu, tolueno; J. Org. Chem. 1997, 62, 1264-1267) son óptimas. El producto de acoplamiento de amina es después adecuadamente N-protegido y la funcionalidad éster se reduce al alcohol bencílico. Este producto intermedio se sigue después tratando de acuerdo con los métodos perfilados en el Esquema I, Ruta B.

Esquema XI

Preparación de precursores de ejemplos fusionados con arilo o heteroarilo de 7 miembros de Fórmula II

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El Esquema XI describe la ruta usada para preparar un precursor de un regioisómero del ejemplo fusionado con arilo o heteroarilo de 7 miembros, de Fórmula II. El punto de partida es normalmente el éster arilo o heteroarilo 2-ciano sustituido. La reducción de estos compuestos con hidruro de aluminio y litio conduce al correspondiente amino alcohol, que puede ser después protegido selectivamente en O con un grupo protector de sililo, preferentemente el grupo t-butil-dimetilsililo. Este material está ahora listo para la alquilación reductora por un grupo Z-A-B en el que Z- contiene un compuesto carbonilo tal como un aldehído, cetona o cetona cíclica. En la experiencia de los inventores, la forma en la que esta transformación puede ser realizada mejor es usando una mezcla de cianoborohidruro sódico y cloruro de zinc en disolvente de tetrahidrofurano. Después de la alquilación reductora, la amina secundaria resultante se hace reaccionar con un isocianato de arilo en un disolvente inerte tal como dimetilformamida. El producto de adición de isocianato puede ser entonces desprotegido en O, y el alcohol bencílico puede ser transformado en el cloruro bencílico con una mezcla de cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en cloroformo o diclorometano. El cloruro bencílico se cicliza después para dar el precursor de anillo de 7 miembros de la Fórmula II con hidruro sódico en dimetilformamida a 0ºC.

Esquema XII

Preparación de precursores de regioisómeros alternativos de ejemplos fusionados con arilo o heteroarilo de 7 miembros de Fórmula II

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Se demuestran en el Esquema XII rutas a regioisómeros alternativos para ejemplos fusionados con arilo o heteroarilo de 7 miembros de Fórmula II. En la Ruta A, el fenetilnitro-triflato puede experimentar un acoplamiento catalizado por paladio con al análogo de anilina de acuerdo con el procedimiento de Louie et al. El producto acoplado es después protegido en N, normalmente como un carbamato o una amida, y después el grupo nitro se reduce para dar la amina mediante hidrogenación catalítica o con cloruro de estaño (II) en un disolvente acuoso o alcohólico. Puede usarse entonces un grupo Z-A-B en el que Z- incorpora una funcionalidad carbonilo como participante en una alquilación reductora con la función amina primaria bajo las condiciones descritas anteriormente. Este producto intermedio puede ser entonces sometido a la química descrita en el Esquema I, Ruta B, para obtener un compuesto de Fórmula II. La Ruta B describe el acoplamiento de un fenetil alcohol triflato protegido, con una amina que contiene un grupo Z-A-B bajo las condiciones recomendadas por Wolfe y Buchwald. Este producto es después protegido en N como un carbamato o una amida adecuados, y después procesado mediante la química descrita en la Ruta B del Esquema I.

Otras características de la invención se harán evidentes en el curso de las descripciones que siguen, de realizaciones ejemplares, que se dan para ilustrar la invención y que no se pretende que limiten el alcance de la misma.

Ejemplos

La síntesis de compuestos representativos de acuerdo con la invención se describe con más detalle a continuación, con referencia a los siguientes ejemplos específicos, pero no limitantes.

Las abreviaturas usadas en los ejemplos se definen como sigue: ºC quiere decir grados Celsius, "d" quiere decir doblete, "dd" quiere decir doblete de dobletes, "DAST" quiere decir trifluoruro de dietilaminoazufre, por sus siglas en inglés, "eq" quiere decir equivalente o equivalentes, "g" quiere decir gramo o gramos, "mg" quiere decir miligramo o miligramos, "mL" quiere decir mililitro o mililitros, "H" quiere decir hidrógeno o hidrógenos, "hr" quiere decir hora u horas, "m" quiere decir multiplete, "M" quiere decir molar, "min" quiere decir minuto o minutos, "MHz" quiere decir megaherzios, "MS" quiere decir espectroscopía de masas, "nmr" o "NMR" quiere decir espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "t" quiere decir triplete, "TLC" quiere decir cromatografía en capa fina, por sus siglas en inglés.

Ejemplo 1 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)ciclopentilurea

4-(2-Hidroxietil)amino-1-bencilpiperidina: Una mezcla de 4-amino-1-bencilpiperidina (1,0 g, 5,3 mmoles, 1,1 mL) y bromoetanol (0,662 g, 5,3 mmoles, 0,375 mL) se agitó bajo una atmósfera de N_{2} durante 18 h a temperatura ambiente. Este material se usó directamente en la etapa siguiente (1,82 g). LRMS (M+H)^{+} m/z 235.

N-(3-Cianofenil)-N'-(2-hidroxietil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)urea: A una solución agitada de 4-(2-hidroxietil)-amino-1-bencilpiperidina (1,82 g) y trietilamina (0,789 g, 7,8 mmoles) en DMF (50 mL) se añadió 3-cianofenilisocianato (1,12 g, 7,8 mmoles). Esta mezcla se calentó a 60ºC durante 18 h bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar el producto deseado, N-(3-cianofenil)-N'-(2-hidroxietil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)urea (2,04 g, 5,3 mmoles). LRMS (M+H)^{+} m/z 379.

N-(3-Cianofenil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)ciclopentilurea: A una solución agitada de N-(3-cianofenil)-N'-(2-hidroxietil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)urea (2,04 g, 5,3 mmoles) en cloroformo a -10ºC, se añadieron unas pocas gotas de piridina, seguida por cloruro de tionilo (0,702 g, 5,9 mmoles). Esta mezcla se agitó durante 2 h y después se calentó a reflujo durante 1 h. Se concentró bajo vacío, se disolvió en etanol (50 ml), se añadió una solución de hidróxido potásico (10%) en etanol (15 mL), y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió y después se evaporó; se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y después se secó (MgSO_{4}). Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 0,59 g de N-(3-cianofenil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)ciclopentilurea. LRMS (M+H)^{+} m/z 361.

N-(3-Amidinofenil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)ciclopentilurea: Una solución agitada de N-(3-cianofenil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)ciclopentilurea (56 mg) en metanol anhidro (10 mL), se enfrió a 0ºC y se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso seco. Esta mezcla se tapó herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se evaporó a sequedad y el gas cloruro de hidrógeno residual se eliminó bombeando en la sal imidato durante 18 h. El imidato se disolvió en metanol anhidro (10 ml) y se añadió acetato amónico (100 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, y después se evaporó para dar 55 mg de producto crudo. La purificación de este material mediante HPLC en fase inversa dio 26 mg de N-(3-amidinofenil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)ciclopentilurea en forma de la sal del ácido bis-trifluoroacético; HRMS calc. 378,229386, encontrado 378,229774; ^{1}H NMR (CD_{3}OD) d: 2,05-2,21 (m, 4H); 3,18 (dd, 2H, J = 11 Hz, J = 6,0 Hz); 3,58 (dd, 4H, J = 11 Hz, J = 6,0 Hz); 3,98 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 4,02 (m, 1H); 4,32 (s, 1H); 7,45 (m, 7H); 7,81 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 8,01 (s, 1H).

Ejemplo 2 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)ciclohexilurea

4-(3-Hidroxipropil)amino-1-bencilpiperidina: Este material se preparó de la misma forma que su homólogo inferior 4-(2-hidroxietil)amino-1-bencilpiperidina usando 3-bromopropanol en vez de 2-bromoetanol.

N-(3-Amidinofenil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)cilcohexilurea: Este material se preparó a partir de 4-(3-hidroxipropil)-amino-1-bencilpiperidina por la misma ruta empleada en la síntesis de N-(3-amidinofenil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)ciclopentilurea. Se obtuvieron 26 mg del producto deseado en forma de la sal de ácido bis-trifluoroacético después de purificar mediante HPLC en fase inversa. LRMS (M+2H)^{2+} m/z 196,7, (M+H)^{+} m/z 392: ^{1}H NMR (CD_{3}OD): d 2,23 (m, 6H); 3,21 (bt, 2H); 3,58 (t, 2H, J = 5,12 MHz); 3,62 (m, 2H); 4,39 (m, 3H); 4,53 (t, 2H, J = 5,12 Hz); 7,51 (m, 5H); 7,62-7,78 (m, 3H); 7,81 (s, 1H).

Ejemplo 6 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)cicloheptilurea

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)cicloheptilurea: Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno seco a través de una solución enfriada con hielo de N-(3-cianofenil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)cicloheptilurea (0,03 g, 0,077 mmoles) en etanol anhidro (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 15 min. La reacción se tapó, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró para dar un sólido y se disolvió en etanol anhidro (5 ml) y se añadió carbonato amónico (0,023 g, 0,23 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró bajo vacío. La N-(3-amidinofenil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)cicloheptilurea se purificó mediante HPLC en una columna Vydec® C-18 eluyendo con mezcla de disolventes A (acetonitrilo: agua: TFA 80:20:0,3) y mezcla de disolventes B (agua: TFA 99,7:0,3) usando un gradiente que empieza con A:B a razón 3:97 y cambiando a A:B a razón 70:30 a lo largo de 15 min. La fracción principal que eluye a los 15 minutos se concentró para dar N-(3-amidinofenil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)cicloheptilurea en forma de un sólido amorfo; LRMS (M+H)^{+} m/z 406, (M+2H)^{+2} m/z 203,8; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 9,52 (br s, 1H); 9,27 (s, 2H); 9,02 (s, 2H); 7,5 (m, 9H); 4,3 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,67 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,05-1,6 (m, 8H).

Ejemplo 8 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((fenil)metano)sulfonil)-piperidin-4-il)cicloheptilurea

N-(3-Cianofenil)-N'-(1-t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea: Una mezcla de 4-amino-N-(t-butoxicarbonil)piperidina (0,133 moles, 30,5 g, preparada por el método de Mach, R. H. et al., J. Med. Chem. (1993) 36 (23), 3707-20) y trietilamina (1,5 equivalentes, 0,2 moles, 20,2 g, 27,8 ml) en dimetilformamida (230 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota m-cianofenil-isocianato (1,1 equivalentes, 0,146 mmoles, 21,1 g) en dimetilformamida (70 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos en acetato de etilo se lavaron con HCl 1N y salmuera, y después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar 43,56 g de material crudo. Se aisló N-(3-cianofenil)-N'-(1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)urea pura mediante cromatografía rápida en gel de sílice (1,2 kg) eluyendo con hexano:acetato de etilo 2:1 (6 L) y después hexano:acetato de etilo 1:1 recogido en fracciones de 800 ml. Las fracciones 9 a 14 contenían producto puro, rendimiento 21,69 g.

N-(3-Cianofenil)-N'-(1-t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea: Una mezcla de hidruro sódico (2,44 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 60,9 mmoles) y dimetilformamida (350 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y después se añadió gota a gota N-(3-cianofenil)-N'-(1-t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)urea (7,0 g, 20,3 mmoles) en dimetilformamida (30 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min después de lo cual cesó el desprendimiento de gas. Se añadió lentamente 1,4-dibromobutano (8,79 g, 40,6 mmoles) en dimetilformamida (20 ml) durante 25 min. Después de la adición del agente de alquilación, la mezcla de reacción se calentó a 70ºC-80ºC durante 3 h y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (1 L) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 250 ml). Los extractos en acetato de etilo se lavaron con salmuera (6x), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar 10,58 g de producto crudo. Se aisló N-(3-cianofenil)-N'-(1-t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea pura mediante cromatografía a presión media en una columna de gel de sílice (600 g) eluyendo con hexano:acetato de etilo 2:1 para dar 3,20 g de producto puro.

N-(3-Cianofenil)-N'-(piperidin-4-il)cicloheptilurea: Se agitó N-(3-cianofenil)-N'-(1-t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea (3,2 g, 7,76 mmoles) en diclorometano (40 ml) y ácido trifluoroacético (40 ml) a temperatura ambiente, durante 1,5 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió en agua. La suspensión acuosa se alcalinizó (pH 11) mediante la adición gota a gota de una solución acuosa de hidróxido sódico (al 50%). La suspensión acuosa básica se extrajo con acetato de etilo (2x); los extractos en acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar N-(3-cianofenil)-N'-(piperidin-4-il)cicloheptilurea (2,17 g, 7,28 mmoles, 94%). Esta muestra era en todos los aspectos idéntica a la muestra de N-(3-cianofenil)-N'-(piperidin-4-il)cicloheptilurea preparada en el Ejemplo 5.

N-(3-Cianofenil)-N'-(1-((fenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea: Se enfrió a 0ºC N-(3-cianofenil)-N'- (piperidin-4-il)cicloheptilurea (2,07 g, 6,95 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) con trietilamina (7,64 mmoles, 0,77 g, 1,1 ml), y se añadió gota a gota cloruro de a-toluenosulfonilo (1,46 g, 7,64 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml). La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. El disolvente se eliminó bajo vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo:acetona 5:1. La capa orgánica se lavó con HCl 1N y NaOH 1N, y después con salmuera. Se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar 2,63 g de producto crudo. La purificación mediante cromatografía de líquidos de presión media en una columna de gel de sílice (350 g) dio N-(3-cianofenil)-N'-(1-((fenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea (1,81 g, 4,0 mmoles, 58%, p. f. 203-204ºC); HRMS (M+H)^{+} calc. 453,196038, encontrado 453,198085.

N-(3-Amidinofenil)-N'-(1-((fenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea: Una solución de N-(3-cianofenil)-N'-(1-((fenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea (1,15 g, 2,54 mmoles) en acetato de metilo anhidro (300 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió metanol anhidro (0,81 g, 25,4 mmoles, 1,02 ml). La solución enfriada se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso seco y después se tapó herméticamente y se dejó agitando agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La cromatografía en capa fina analítica (5% de metanol en cloroformo) mostró el consumo total del nitrilo de partida. La solución en acetato de metilo se diluyó con etil-éter (1,7 L) y después se dejó que formase cristales en el refrigerador durante 18 h. Al cabo de este tiempo, la precipitación del imidato era completa y el producto intermedio se aisló en forma de la sal con cloruro de hidrógeno mediante filtración. El imidato sólido se bombeó durante varias horas para eliminar todo el posible HCl residual y proteger el producto de la humedad. Este procedimiento dio 1,27 g de hidrocloruro de imidato (2,43 mmoles, 96%, p. f. 131-134ºC).

El imidato preparado anteriormente (1,27 g, 2,43 mmoles) se disolvió en metanol seco (50 ml) y se añadió una solución 2N de amoníaco en metanol (24,3 mmoles, 12,15 ml). Esta reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Al cabo de este tiempo, el disolvente se eliminó bajo vacío y se aislaron 1,27 g de producto vrudo. El principal contaminante (aproximadamente 50%) era la amida correspondiente. Esta mezcla se separó mediante HPLC en una columna Vydec® C-18 eluyendo con mezcla de disolventes A (agua: TFA 99,5:0,5) y mezcla de disolventes B (acetonitrilo: TFA 99,5:0,5) usando un gradiente empezando con A al 100% y cambiando a B al 100% durante 50 minutos. El producto deseado, N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((fenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea, eluyó a 30 min; después de recoger las fracciones y liofilizar, se obtuvieron 0,30 g de producto puro en forma de la sal de ácido trifluoroacético (0,5 mmoles, 20%, p. f. 208-209ºC); HRMS (M+H)^{+} calc. 470,222587, encontrado 470,219813.

Los siguientes Ejemplos 9 a 12 fueron preparados mediante métodos preparativos esencialmente iguales a los descritos anteriormente para el Ejemplo 8; el único cambio implicó la sulfonilación o la acilación del producto intermedio común N-(3-cianofenil)-N'-(piperidin-4-il)cicloheptilurea. Sin embargo, en cada caso se usó el mismo procedimiento usando el agente de sulfonilación o de acilación apropiado en tetrahidrofurano con trietilamina.

Ejemplo 9 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(1-benzoilpiperidin-4-il)cicloheptilurea

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-benzoilpiperidin-4-il)cicloheptilurea: En este caso el compuesto del título se preparó por acilación de N-(3-cianofenil)-N'-(piperidin-4-il)cicloheptilurea con cloruro de benzoílo, seguida por la formación de amidina como se describió anteriormente: HRMS (M+H)^{+} calc. 421,223966, encontrado 421,222804.

Ejemplo 10 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((fenil)metano)carbonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea

N-(3-Amidinofenil)-N'-(1-((fenil)metano)carbonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea: En este caso el compuesto del título se preparó por acilación de N-(3-cianofenil)-N'-(piperidin-4-il)cicloheptilurea con cloruro de fenilacetilo, seguida por la formación de amidina como se describió anteriormente: HRMS (M+H)+ calc. 434,255601, encontrado 434,255065.

Ejemplo 11 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(fenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea

N-(3-Amidinofenil)-N'-(1-((fenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea: En este caso el compuesto del título se preparó por acilación de N-(3-cianofenil)-N'-(piperidin-4-il)cicloheptilurea con cloruro de benzoílo, seguida por la formación de amidina como se describió anteriormente: HRMS (M+H)+ calc. 456,206937, encontrado 456,204189.

Ejemplo 12 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(4-acetamidofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea

N-(3-Amidinofenil)-N'-(1-(4-acetamidofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea: En este caso el compuesto del título se preparó por sulfonilación de N-(3-cianofenil)-N'-(piperidin-4-il)cicloheptilurea con cloruro de (4-acetamidofenil)sulfonilo, seguida por la formación de amidina como se describió anteriormente: HRMS (M+H)^{+} calc. 513,228401, encontrado 513,226577.

Ejemplo 13 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(2-aminofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea

N-(3-Cianofenil)-N'-(1-(2-nitrofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea: Se enfrió a 0ºC N-(3-cianofenil)-N'- (piperidin-4-il)cicloheptilurea (1,5 g, 5,03 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y trietilamina (1,02 g, 10,06

\hbox{mmoles).}

Se añadió gota a gota una solución de cloruro de (2-nitrofenil)sulfonilo (1,3 g, 5,86 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se eliminó bajo vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución en acetato de etilo se lavó con HCl 1N y salmuera, y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se aisló N-(3-cianofenil)-N'-(1-(2-nitrofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea pura mediante cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo primero con hexano:acetato de etilo 2:1 y después con hexano:acetato de etilo 1:1. Se obtuvieron 0,71 g del compuesto del título; LRMS (M+H)^{+} m/z 484.

N-(3-Cianofenil)-N'-(1-(2-aminofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea: Se agitó N-(3-cianofenil)-N'-(1-(2-nitrofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea (0,71 g, 1,47 mmoles) en etanol (90 ml) y agua (10 ml) con zinc en polvo (3,2 g, 48,6 mmoles) y cloruro cálcico (0,11 g, 0,95 mmoles). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y después se filtró en caliente a través de un lecho de Celite® y se evaporó; se obtuvieron 0,59 g de N-(3-cianofenil)-N'-(1-(2-aminofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea; LRMS (M+H)^{+} m/z 454.

N-(3-Amidinofenil)-N'-(1-(2-aminofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea: Se enfrió a 0ºC N-(3-cianofenil)-N'-(1-(2-aminofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea (0,20 g, 0,44 mmoles) en cloroformo anhidro (25 ml) y metanol anhidro (10 ml), y se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso seco. El recipiente de reacción se tapó firmemente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se obtuvo el imidato intermedio en forma de sal con cloruro de hidrógeno (0,23 g) por eliminación del disolvente y el cloruro de hidrógeno residual bajo vacío; LRMS (M+H)^{+}

\hbox{m/z 486.}

El imidato preparado anteriormente (0,23 g) y una solución 2N de amoníaco en metanol (1,5 ml) se agitaron en un matraz cerrado herméticamente a temperatura ambiente durante 18 h. Se obtuvo una mezcla de la amidina deseada y la correspondiente amida, después de eliminar el disolvente. Esta mezcla se separó mediante HPLC en una columna Vydec® C-18 eluyendo con mezcla de disolventes A (agua: TFA 99,5:0,5) y mezcla de disolventes B (acetonitrilo: TFA 99,5:0,5) usando un gradiente que empieza con A al 100% y cambiando a B al 100% a lo largo de 50 min. Se obtuvieron 38 mg del producto deseado, N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(2-aminofenil)sulfonil-piperidin-4-il)cicloheptilurea; HRMS (M + H)^{+} calc. 471,217836, encontrado 471,218097.

También se aisló el correspondiente producto secundario de amida, N-(3-amidofenil)-N'-(1-(2-aminofenil)sulfonil-piperidin-4-il)cicloheptilurea (46 mg); HRMS (M+H)^{+} calc. 472,201852, encontrado 472,202530.

Los siguientes Ejemplos 14 a 16 fueron preparados por métodos preparativos esencialmente iguales a los descritos anteriormente para el Ejemplo 13; los únicos cambios implicaron la sulfonilación del producto intermedio común N-(3-cianofenil)-N'-(piperidin-4-il)cicloheptilurea. En cada caso, sin embargo, se empleó el mismo procedimiento usando el agente de sulfonilación apropiado en tetrahidrofurano con trietilamina.

Ejemplo 14 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(3-aminofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(3-aminofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea: En este caso el compuesto del título se preparó por sulfonilación de N-(3-cianofenil)-N'-(piperidin-4-il)cicloheptilurea con cloruro de 3-nitrofenilsulfonilo. Este producto fue reducido por una mezcla de polvo de zinc y cloruro cálcico en etanol acuoso, seguida por la formación de amidina como se describió anteriormente para dar el compuesto del título; HRMS (M+H)^{+} calc. 471,217836, encontrado 471,219532.

Ejemplo 15 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(4-aminofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(4-aminofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea: En este caso el compuesto del título se preparó por sulfonilación de N-(3-cianofenil)-N'-(piperidin-4-il)cicloheptilurea con cloruro de 4-nitrofenilsulfonilo. Este producto fue reducido por una mezcla de polvo de zinc y cloruro cálcico en etanol acuoso, seguido por la formación de amidina como se describió anteriormente, para dar el compuesto del título; HRMS (M+H)^{+} calc. 471,217836, encontrado 471,217059.

Ejemplo 16 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((2-aminofenil)metano)sulfonil)-piperidin-4-il)cicloheptilurea

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((2-aminofenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea: En este caso el compuesto del título se preparó por sulfonilación de N-(3-cianofenil)-N'-(piperidin-4-il)cicloheptilurea con cloruro de ((2-nitrofenil)metano)sulfonilo. Este producto fue reducido por una mezcla de polvo de zinc y cloruro cálcico en etanol acuoso, seguido por la formación de amidina como se describió anteriormente, para dar el compuesto del título; HRMS (M+H)^{+} calc. 485,233486, encontrado 485,235037.

Ejemplo 17 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((2-acetamidofenil)metano)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea

N-(3-Cianofenil)-N'-(1-((2-aminofenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea: Este material se preparó por sulfonilación de N-(3-cianofenil)-N'-(piperidin-4-il)cicloheptilurea con cloruro de ((2-nitrofenil)metano)sulfonilo en tetrahidrofurano y trietilamina, como se describió para el Ejemplo 16. La reducción del grupo nitro usando polvo de zinc y cloruro cálcico en etanol acuoso dio N-(3-cianofenil)-N'-(1-((2-aminofenil)metano)sulfonil-piperidin-4-il)cicloheptilurea; LRMS (M+H)^{+} m/z 468.

N-(3-Cianofenil)-N'-(1-((2-acetamidofenil)metano)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea: Se enfrió a 0ºC N-(3-cianofenil)-N'-(1-((2-aminofenil)metano)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea (0,296 g, 0,63 mmoles) en cloroformo (30 ml) y trietilamina (0,13 g, 1,27 mmoles), y se añadió cloruro de acetilo (0,06 g, 0,76 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. El disolvente se eliminó bajo vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 1N y salmuera, y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía rápida en gel de sílice con metanol al 5% en cloroformo dio 194 mg de N-(3-cianofenil)-N'-(1-((2-acetamidofenil)metano)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea; LMRS (M+H)+ m/z 510.

N-(3-Amidinofenil)-N'-(1-((2-acetamidofenil)metano)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea: Se enfrió a 0ºC N-(3-cianofenil)-N'-(1-((2-acetamidofenil)metano)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea (0,194 g, 0,38 mmoles) en acetato de metilo anhidro (25 ml) y metanol anhidro (10 ml) y se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso seco. El recipiente de reacción se tapó firmemente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El imidato intermedio se obtuvo en forma de la sal con cloruro de hidrógeno (0,174 g) eliminando el disolvente y el cloruro de hidrógeno residual bajo vacío; LRMS (M+H)^{+} m/z 542.

El imidato preparado anteriormente (0,174 g) y una solución de acetato amónico (0,15 g) en metanol (10 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h. Se obtuvo una mezcla de la amidina deseada y la correspondiente amida después de eliminar el disolvente. La mezcla se separó mediante HPLC en una columna Vydec® C-18 eluyendo con mezcla de disolventes A (agua:TFA 99,5:0,5) y mezcla de disolventes B (acetonitrilo:TFA 99,5:0,5) usando un gradiente que empieza con A al 100% y cambia a B al 100% a lo largo de 50 min. Se obtuvieron 9,6 mg del producto deseado N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((2-acetamidofenil)metano)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea; HRMS (M+H)^{+} calc. 527,244051, encontrado 527,246420.

También se aisló el producto secundario de la correspondiente amida N-(3-amidofenil)-N'-(1-((2-acetamidofenil)metano)-sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea (8,5 mg); HRMS (M+H)^{+} calc. 528,228066, encontrado 528,236184.

Ejemplo 21 Preparación de 1,2,4,5-tetrahidro-2-((fenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-amidinofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona

N-[Metil-(2-((t-butildimetilsililoxi)metil)fenil)]-N-[(N-carbo-t-butoxi)piperidin-4-il]amina: Una solución de metil-2-cianobenzoato (10 g, 62,11 mmoles) en etil-éter (300 mL) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de aluminio y litio en etil-éter (200 mL). Una vez completa la adición, se añadió más éter (200 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se apagó añadiendo cuidadosamente cantidades sucesivas de agua (7,1 mL), solución de hidróxido sódico 1 N (7,1 mL) y agua (21,3 mL). La mezcla de reacción se filtró y se evaporó para dar 6,96 g (50,8 mmoles) de alcohol 2-(aminometil)bencílico. Se prosiguió con este material sin más purificación.

El material anterior se disolvió en tetrahidrofurano (140 mL) y se enfrió a 0ºC. A esta mezcla se añadieron imidazol (1,3 equivalentes, 4,5 g, 66,04 mmoles) y cloruro de t-butildimetilsililo (1,05 equivalentes, 8,04 g, 53,34 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con etil-éter (3 x 150 mL). El extracto etéreo se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 10,78 g (41 mmoles) del t-butildimetil-silil éter del alcohol 2-(aminometil)bencílico.

A una mezcla del t-butildimetilsilil-éter preparado antes (7,77 g, 29,5 mmoles) y N-(carbo-t-butoxi)piperidin-4-ona (5,88 g, 29,5 mmoles) en metanol a 0ºC, se añadió cloruro de zinc (4,02 g, 29,5 mmoles) seguido por cianoborohidruro sódico (2,04 g, 32,45 mmoles). La mezcla de reacción se descongeló a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Al cabo de este tiempo, se consideró que la reacción era completa a juzgar por la TLC (20% de metanol en cloroformo); el disolvente se eliminó por destilación bajo vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución de ácido clorhídrico 1N. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}), y después se evaporó para dar 11,66 g (26,87 mmoles) de N-[metil(2-((t- butildimetilsililoxi)metil)fenil)]-N-[(N'-carbo-t-butoxi)piperidin-4-il]amina.

N-[Metil(2-(clorometil)fenil)]-N-[(N'-carbo-t-butoxi)piperidin-4-il]-3-(ciano)benzamida: Una mezcla de 11,66 g (26,87 mmoles) de N-[metil(2-((t-butildimetilsililoxi)metil)fenil)]-N-[(N-carbo-t-butoxi)piperidin-4-il]amina e isocianato de 3-cianofenilo (3,87 g, 26,67 mmoles) en dimetilformamida (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se consideró completa a juzgar por TLC (5% de metanol en cloroformo) y se diluyó con salmuera (500 mL). La suspensión se extrajo con acetato de etilo (150 mL) y los extractos en acetato de etilo se lavaron con salmuera (5 x 100 mL) y después se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar 14,54 g de material crudo. Este material se purificó más por elución en una columna de 400 g de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano; el material aislado del eluyente fueron 11,66 g (20,17 mmoles) del producto de adición de isocianato puro.

Una solución en tetrahidrofurano (200 mL) del producto de adición de isocianato purificado (11,5 g, 20 mmoles) se trató con fluoruro de tetra-n-butilamonio sólido (5,75 g, 22 mmoles). La reacción era completa a los 30 min (TLC, hexano:acetato de etilo 1:1), momento en el que se eliminó el disolvente por destilación a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 13,23 g del alcohol bencílico desililado contaminado con un producto secundario de silil fluoro- o sililoxi procedente del grupo protector segmentado. Se supuso que este material contenía un rendimiento cuantitativo del alcohol bencílico deseado (20 mmoles) y se disolvió en cloroformo (300 mL). La solución enfriada (0ºC) se trató con trietilamina (2,23 g, 3,1 mL, 22 mmoles) y a continuación se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,29 g, 1,55 mL, 20 mmoles) en cloroformo (50 mL). La mezcla de reacción se dejó descongelar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se lavó con solución al 5% de hidrógeno-sulfato sódico (2 x 150 mL) y después se secó y se evaporó para dar 10,25 g de producto crudo como el cloruro de bencilo. Una porción de este material (aprox. 5 g) se purificó más por elución en una columna de 400 g de gel de sílice con hexano:acetato de etilo 3:1. La N-[metil(2-(clorometil)fenil)]-N-[(N'-carbo-t-butoxi)piperidin-4-il]-(3-ciano)benzamida pura (3,1 g, 6,43 mmoles) fue aislada del eluyente en forma de un sólido blanco, p. f.: 165-170ºC.

1,2,4,5-Tetrahidro-2-(piperidin-4-il)-4-(3-cianofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona: La N-[metil(2-(clorometil)fenil)]-N-[(N'-carbo-t-butoxi)piperidin-4-il]-(3-ciano)benzamida pura (3,1 g, 6,43 mmoles) se disolvió en dimetilformamida (30 mL), se enfrió a 0ºC y se añadió una suspensión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (0,52 g de suspensión, 12,46 mmoles). La reacción era completa al cabo de 2 h a 0ºC; se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La solución en acetato de etilo se lavó con salmuera (5 x 50 mL) y después se secó y se evaporó. El rendimiento del producto ciclizado fue 2,7 g (6,05 mmoles); este material estaba contaminado con una pequeña cantidad de aceite mineral, pero pasó a la siguiente etapa sin más purificación.

El grupo protector de t-butoxicarbonilo en el producto preparado anteriormente (2,7 g, 6,05 mmoles) se eliminó mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (15 mL) a 0ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno y después se evaporó. El residuo se disolvió en agua (50 mL) y se lavó con etil-éter (2 x 25 mL). La solución en agua se alcalinizó (pH 12) con solución de hidróxido sódico al 10%, y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La solución en acetato de etilo se lavó con solución acuosa de hidróxido sódico 1N y después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 1,62 g (4,68 mmoles) de 1,2,4,5-tetrahidro-2-(piperidin-4-il)-4-(3-cianofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona en forma de un sólido de color tostado, p. f. 115,8ºC; HRMS para C_{21}H_{23}N_{4}O (M+H)^{+}: calc. 347,187187, encontrado 347,184824.

1,2,4,5-Tetrahidro-2-((fenil)metano)-sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-cianofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona: Una
solución de 1,2,4,5-tetrahidro-2-(piperidin-4-il)-4-(3-cianofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona (0,805 g, 2,33 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) se enfrió a 0ºC y se añadió trietilamina (0,26 g, 0,36 mL, 2,6 mmoles). A esta mezcla se añadió gota a gota una solución en tetrahidrofurano (25 mL) de cloruro de bencilsulfonilo (0,5 g, 2,6 mmoles). La mezcla de reacción se dejó descongelar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La cromatografía en capa fina (TLC) indicó que la reacción era completa (metanol al 10% en cloroformo). La mezcla se evaporó y el residuo se suspendió en una mezcla 3:1 de agua:solución 1N de cloruro de hidrógeno. El producto solidificó, se filtró la suspensión y el polvo resultante se secó con aire para dar 0,89 g de producto crudo. Este material se purificó más mediante cromatografía rápida con una columna de gel de sílice (80 g) y eluyendo con hexano:acetato de etilo 2:1, y después 1:1. Del eluyente se aislaron 0,41 g (0,82 mmoles) de 1,2,4,5-tetrahidro-2-((fenil)metano)-sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-cianofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona, p. f. 205-207ºC.

1,2,4,5-Tetrahidro-2-((fenil)metano)-sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-amidinofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona: Una solución de 0,41 g (0,82 mmoles) de 1,2,4,5-tetrahidro-2-((fenil)metano)-sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-cianofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona en cloroformo (10 mL) se añadió a una solución saturada de cloruro de hidrógeno gaseoso seco en metanol seco (10 mL) y cloroformo (50 mL) a -78ºC. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se dejó descongelar a temperatura ambiente; esta mezcla se mantuvo de esta manera durante 18 h. Al cabo de este tiempo, el exceso de cloruro de hidrógeno gaseoso se eliminó de la mezcla de reacción purgando con una corriente de gas nitrógeno seco; después se evaporó la solución y se bombeó durante varias horas para eliminar las trazas de gas cloruro de hidrógeno libre. El imidato resultante se detectó por LRMS: m/z (M+H)^{+} = 533. Este material se disolvió en una solución de cloroformo seco (20 mL) y amoníaco 2 M en metanol (5 mL, 10 mmoles), el recipiete de reacción se cerró herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla de reacción se evaporó y se obtuvieron aproximadamente 0,45 g del producto de amidina contaminado con el producto secundario de amida. Esta mezcla se purificó mediante HPLC, eluyendo con una fase acuosa de 0,05% de ácido trifluoroacético en agua y una fase orgánica de 0,05% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo. El producto, 1,2,4,5-tetrahidro-2-((fenil)metano)-sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-amidinofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona (0,11 g, 0,17 mmoles) se aisló como la sal de ácido trifluoroacético por liofilización de las fracciones apropiadas; p. f. 210-211ºC; pureza > 99,5% (HPLC); HRMS: (M+H)^{+} para C_{28}H_{31}N_{5}SO_{3}, calc. 518,222587, encontrado 518,221085.

Ejemplo 22 Preparación de 1,2,4,5-tetrahidro-2-(tiofen-2-il)sulfonil)-piperidin-4-il)-4-(3-amidinofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona

El producto intermedio 1,2,4,5-tetrahidro-2-(piperidin-4-il)-4-(3-cianofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona fue sulfonilado con cloruro de (tiofen-2-il)sulfonilo de acuerdo con el procedimiento indicado para la preparación de 1,2,4,5-tetrahidro-2-((fenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-cianofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona en el Ejemplo 21.

El compuesto del título se obtuvo a través del imidato de acuerdo con el procedimiento para 1,2,4,5-tetrahidro-2-((fenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-amidinofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona del Ejemplo 21 partiendo del producto intermedio preparado anteriormente. LRMS: m/z = 509; p. f. 119-120ºC.

Ejemplo 23 Preparación de 1,2,4,5-tetrahidro-2-((fenil)metano)sulfonil)-piperidin-4-il)-4-(3-amidinofenil)-7,8-dimetoxi-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona.

El producto intermedio 1,2,4,5-tetrahidro-2-(piperidin-4-il)-4-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona fue preparado a partir de 3,4-dimetoxi-6-cianobenzoato de metilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación de 1,2,4,5-tetrahidro-2-(piperidin-4-il)-4-(3-cianofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona en el Ejemplo 21.

El producto intermedio 1,2,4,5-tetrahidro-2-(piperidin-4-il)-4-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona fue sulfonilado con cloruro de bencilsulfonilo de acuerdo con el procedimiento indicado para la preparación de 1,2,4,5-tetrahidro-2-((fenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-cianofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona en el Ejemplo 21.

El compuesto del título se obtuvo a través del imidato de acuerdo con el procedimiento para la 1,2,4,5-tetrahidro-2-((fenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-amidinofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona del Ejemplo 21 partiendo del producto intermedio preparado anteriormente. HRMS: (M+H)^{+} para C_{30}H_{35}N_{5}O_{5}S, calc. 578,243716, encontrado 578,245119.

Ejemplo 24 Preparación de 1,2,4,5-tetrahidro-2-(tiofen-2-il)sulfonil)-piperidin-4-il)-4-(3-amidinofenil)-7,8-dimetoxi-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona

El producto intermedio 1,2,4,5-tetrahidro-2-(piperidin-4-il)-4-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona fue preparado a partir de 3,4-dimetoxi-6-cianobenzoato de metilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación de 1,2,4,5-tetrahidro-2-(piperidin-4-il)-4-(3-cianofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona en el Ejemplo 21.

El producto intermedio 1,2,4,5-tetrahidro-2-(piperidin-4-il)-4-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona fue sulfonilado con cloruro de (tiofen-2-il)sulfonilo de acuerdo con el procedimiento indicado para la preparación de 1,2,4,5-tetrahidro-2-((fenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-cianofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona en el Ejemplo 21.

El compuesto del título se obtuvo a través del imidato de acuerdo con el procedimiento para 1,2,4,5-tetrahidro-2-((fenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-amidinofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona del Ejemplo 21 partiendo del producto intermedio preparado anteriormente. HRMS: (M+H)^{+} para C_{27}H_{31}N_{5}O_{5}S_{2}, calc. 570,184488, encontrado 570,186900.

Ejemplos 25 a 55

(Se muestran en la Tabla 7)

Los Ejemplos 25 a 55 se prepararon por métodos preparativos esencialmente iguales a los descritos anteriormente para el Ejemplo 8; los únicos cambios implicaron la sulfonilación, alquilación o acilación del producto intermedio común N-(3-cianofenil)-N'-(piperidin-4-il)cicloheptilurea. En cada caso, se empleó el mismo procedimiento usando el apropiado cloruro de sulfonilo, cloruro de sulfamoílo, cloruro de alquilo o cloruro de acilo en tetrahidrofurano con trietilamina. Después de la formación del imidato, la reacción con solución metanólica de amoníaco para dar el producto de amidina fue realizada como se describe en el Ejemplo 13.

Un caso excepcional fue la preparación del Ejemplo 28; este producto se obtuvo como producto secundario de la formación de la amidina del Ejemplo 29. Durante la etapa con amoníaco metanólico la deasacilación competitiva del Ejemplo 29 condujo a la formación del Ejemplo 28. Ambos Ejemplos 28 y 29 se obtuvieron puros y homogéneos por purificación con HPLC de la mezcla obtenida durante la formación de la amidina bajo condiciones estándar de purificación con HPLC preparativa.

Ejemplo 56 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-((1-((fenil)-1,1-dimetil)metano)sulfonil)-piperidin-4-il)cicloheptilurea

El compuesto del título fue preparado a partir de la N-(3-cianofenil)-N'-(1-((fenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea encontrada en el Ejemplo 8.

La N-(3-cianofenil)-N'-(1-((fenil)metano)sulfonil)-piperidin-4-il)cicloheptilurea (1,94 g, 4,29 mmoles) en dimetilformamida (25 mL) se enfrió a -10ºC y se añadió gota a gota una solución 1M de t-butóxido potásico en tetrahidrofurano (12,9 mL, 12,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a -10ºC y después se añadió yoduro de metilo (1,83 g, 12,9 mmoles). Al cabo de 2 h la reacción era completa a juzgar por la TLC; la mezcla de reacción se vertió en agua (200 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos en acetato de etilo se lavaron con agua (5 x 50 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar 0,55 g de N-(3-cianofenil)-N'-((1-((fenil)-1,1-dimetil)metano)sulfonil)-piperidin-4-il)cicloheptilurea; LRMS (M + NH_{4})^{+} m/z = 498.

A 0,55 g de N-(3-cianofenil)-N'-((1-((fenil)-1,1-dimetil)metano)sulfonil)-piperidin-4-il)cicloheptilurea (1,14
mmoles) en piridina (20 mL) con trietilamina (1 mL) se hizo pasar una corriente de sulfuro de hidrógeno gaseoso durante 30 min. La mezcla de reacción se tapó herméticamente y se dejó reposar durante 18 h. Después se vertió la solución en solución 1N de ácido clorhídrico (250 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La solución en acetato de etilo se secó y se evaporó para dar 0,53 g (1,03 mmoles) de N-(3-tioamidofenil)-N'-((1-((fenil)-1,1-dimetil)metano)sulfonil)-piperidin-4-il)cicloheptilurea; LRMS (M + H)^{+} m/z = 515.

El producto preparado anteriormente, 0,53 g (1,03 mmoles) de N-(3-tioamidofenil)-N'-((1-((fenil)-1,1-dimetil)metano)sulfonil)-piperidin-4-il)cicloheptilurea, se agitó en yoduro de metilo (10 mL) durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó después para dar 0,62 g (1,03 mmoles) del tioimidato.

El tioimidato (0,62 g, 1,03 mmoles) se agitó con acetato amónico (0,45 g, 5,9 mmoles) en metanol (20 mL) y se calentó a 60ºC durante 2 h. Después se evaporó la mezcla de reacción, el residuo se agitó en diclorometano, el material insoluble se eliminó mediante filtración y la solución en diclorometano se evaporó para dar aprox. 0,5 g de amidina cruda. Este material se purificó mediante HPLC (elución con gradiente con una mezcla de ácido trifluoroacético acuoso al 0,05% y ácido trifluoroacético al 0,05% en acetonitrilo) para dar 0,143 g del compuesto del título después de la liofilización de las fracciones apropiadas; HRMS (M+H)^{+} calc. 489,253887, encontrado 498,252412.

Ejemplo 57 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(metil((fenil-metano)carbamida)morfolin-3-il)cicloheptilurea

N-bencil-3-(aminometil)morfolina: Se calentó N-bencil-3-clorometil)morfolina (10 g, 44,3 mmoles) en dimetilformamida (200 mL) con azida sódica (8,64 g, 133 mmoles) y yoduro potásico (0,73 g), a 100ºC durante 72 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (1 L) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (5 x 150 mL) y después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 9,28 g de material. Este fue purificado más intensamente mediante cromatografía rápida usando hexano:acetato de etilo 3:1 como eluiyente. Se obtuvieron 7,89 g de la azida pura.

El material preparado anteriormente se disolvió en metanol (300 mL) y se añadió catalizador de hidróxido de paladio (1,0 g). Esta mezcla se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno a presión ambiente durante 2 h, tiempo en el cual la reducción selectiva del grupo azida era completa. La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno y el catalizador se eliminó por filtración a través de un lecho de Celite. Después de eliminar el disolvente, se obtuvieron 5,80 g de N-bencil-3-(aminometil)morfolina (28,1 mmoles); LRMS (M+H)^{+} m/z = 207.

N-(3-Cianofenil)-N'-(metil(N-metil(fenil))morfolin-3-il)cicloheptilurea: Una mezcla de 5,80 g de N-bencil-3-(ami-
nometil)morfolina (28,1 mmoles) e isocianato de 3-cianofenilo (4,46 g, 31 mmoles) en dimetilformamida (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La solución en acetato de etilo se lavó con agua (5 x 100 mL), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 9,49 g de la urea (27,1 mmoles); LRMS (M+H)^{+} m/z = 351.

A una mezcla de hidruro sódico (3,25 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 81,3 mmoles) en dimetilformamida (450 mL) se añadieron gota a gota 9,49 g de la urea (27,1 mmoles) preparada anteriormente en forma de una solución en dimetilformamida (50 mL). Esta mezcla se agitó durante 30 min y después se añadieron lentamente 1,71 g de 1,4-dibromobutano (54,2 mmoles) en dimetilformamida (40 mL). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 6 h y después se vertió en agua (2 L) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 mL). El extracto en acetato de etilo se lavó con agua (5 x 250 mL), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida usando hexano:acetato de etilo 2:1 como eluyente. Se obtuvieron 7,59 g de N-(3-cianofenil)-N'-(metil(N-metil(fenil))morfolin-3-il)cicloheptilurea; LRMS (M+H)^{+} m/z = 405.

N-(3-Cianofenil)-N'-(metil(morfolin-3-il))cicloheptilurea: A N-(3-cianofenil)-N'-(metil(N-metil(fenil))morfolin-3-il))cicloheptilurea (4,66 g, 11,55 mmoles) en diclorometano (100 mL) se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (1,81 g, 12,7 mmoles) en diclorometano (10 mL). Al cabo de 2 h la reacción era completa a juzgar por TLC; el disolvente se eliminó mediante evaporación bajo vacío y se reemplazó por metanol (60 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y después el disolvente se evaporó para dar 3,53 g de N-(3-cianofenil)-N'-(metil(morfolin-3-il))cicloheptilurea; LRMS (M+H)^{+} m/z = 315.

N-(3-Cianofenil)-N'-(metil((fenilmetano)carbamida)morfolin-3-il))cicloheptilurea: A 1,0 g de N-(3-cianofenil)-N'-(metil(morfolin-3-il))cicloheptilurea (3,18 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL) con trietilamina (0,68 g, 6,7 mmoles) a 0ºC, se añadió cloruro de fenilacetilo (0,54 g, 3,5 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL). La mezcla se dejó descongelar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Al cabo de este tiempo, el disolvente se eliminó por evaporación bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida usando metanol al 10% en cloroformo como eluyente. Se obtuvieron 1,17 g (2,7 mmoles) de N-(3-cianofenil)-N'-(metil((fenilmetano)carbamida)morfolin-3-il))cicloheptilurea como producto; LRMS (M+H)^{+} m/z = 433.

N-(3-Amidinofenil)-N'-(metil((fenilmetano)carbamida)morfolin-3-il))cicloheptilurea: A una solución saturada de cloruro de hidrógeno gaseoso en cloroformo seco (20 mL) y metanol seco (8 mL) a -78ºC, se añadió gota a gota una solución en cloroformo (5 mL) de 1,17 g (2,7 mmoles) de N-(3-cianofenil)-N'-(metil((fenil-metano)carbamida)morfolin-3-il))cicloheptilurea. Esta mezcla se tapó herméticamente, se dejó descongelar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. El disolvente se eliminó bajo vacío para dar 1,04 g del correspondiente imidato; LRMS (M+H)^{+} m/z = 465.

El imidato preparado anteriormente se disolvió en amoníaco 2 M en solución en metanol (6,72 mmoles, 3,36 mL), el matraz se tapó herméticamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Al cabo de este tiempo el disolvente se eliminó bajo vacío y el residuo (aprox. 1,2 g) se purificó mediante HPLC (elución con gradiente con una mezcla de solución acuosa al 0,05% de ácido trifluoroacético y ácido trifluoroacético al 0,05% en acetonitrilo) para dar 0,12 g de N-(3-amidinofenil)-N'-(metil((fenil-metano)carbamida)morfolin-3-il))cicloheptilurea; p. f. 49-53ºC; HRMS (M+H)^{+}: calc. 450,250515, encontrado 450,251817.

Ejemplo 58 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(metil((tiofen-2-il)sulfonil)morfolin-3-il))cicloheptilurea

Este compuesto se preparó por los mismos métodos usados en el Ejemplo 57. Partiendo del producto intermedio común N-(3-cianofenil)-N'-(metil(morfolin-3-il))cicloheptilurea, este material fue sulfonilado con cloruro de (tiofen-2-il)sulfonilo usando las mismas condiciones para la acilación descritas anteriormente. Se obtuvieron 0,75 g del producto de sulfonilación después de la purificación mediante cromatografía rápida usando como gradiente uno de hexano: acetato de etilo 2:1 a hexano:acetato de etilo 1:2; LRMS (M+H)^{+} m/z = 461.

El imidato y, subsiguientemente, la amidina N-(3-amidinofenil)-N'-(metil((tiofen-2-il)sulfonil)morfolin-3-il))ci-
cloheptilurea se obtuvieron como se ha descrito. Después de la purificación mediante HPLC se aislaron 0,32 g del compuesto del título; p. f. 78-83ºC; HRMS (M+H)^{+}: calc. 478,158273, encontrado 478,156983.

Ejemplo 59 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(metil((fenil-metano)sulfonil)morfolin-3-il))cicloheptilurea

Este compuesto se preparó por los mismos métodos usados en el Ejemplo 57. Partiendo del producto intermedio común N-(3-cianofenil)-N'-(metil(morfolin-3-il))cicloheptilurea, este material fue sulfonilado con cloruro de (fenil)metilsulfonilo usando las mismas condiciones para la acilación descritas anteriormente. Se obtuvieron 0,68 g del producto de sulfonilación después de la purificación mediante cromatografía rápida usando un gradiente de hexano:acetato de etilo 1:1 a hexano:acetato de etilo 1:3; LRMS (M+H)^{+} m/z = 469.

El imidato y, subsiguientemente, la amidina N-(3-amidinofenil)-N'-(metil((fenilmetano)sulfonil)morfolin-3-il))ci-
cloheptilurea se obtuvieron como se ha descrito anteriormente. Después de la purificación mediante HPLC se aislaron 0,102 g del compuesto del título; p. f. 45-53ºC; HRMS (M+H)^{+}: calc. 486,217502, encontrado 486,217928.

Ejemplo 60 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-((N-bencil)piperidin-3-il)cicloheptilurea

N-Bencil-3-aminopiperidina: A 10,0 g de sal con cloruro de hidrógeno de N-bencil-3-hidroxipiperidina (44 mmoles) en cloroformo (200 mL) con trietilamina (9,34 g, 92,4 mmoles) a 0ºC, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (5,54 g, 48,4 mmoles) en cloroformo (10 mL). La mezcla de reacción se dejó descongelar a temperatura ambiente y se agitó durante 72 h. Al cabo de este tiempo, el disolvente se eliminó bajo vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con agua (200 mL). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 9,1 g (33,8 mmoles) del mesilato.

El material preparado anteriormente se disolvió en dimetilformamida (200 mL) y se agitó a 100ºC con azida sódica (11 g, 170 mmoles). Al cabo de 48 h la reacción era completa a juzgar por la TLC; la mezcla de reacción se diluyó con salmuera (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos en acetato de etilo se lavaron con agua (5 x 100 mL) y después se secaron y se evaporaron para dar 6,12 g de la azida; LRMS (M+H)^{+} m/z = 217.

La azida (6,12 g, 28,4 mmoles) en metanol (250 mL) con catalizador de hidróxido de paladio (1,0 g) se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno a presión ambiente durante 1 h y 15 min. Al cabo de este tiempo, la reducción selectiva de la azida era completa. La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno y el catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de Celite. El disolvente se eliminó mediante destilación bajo vacío para dar 4,3 g de N-bencil-3-aminopiperidina; LRMS (M+H)^{+} m/z = 191.

N-(3-Cianofenil)-N'-((N-bencil)piperidin-3-il)cicloheptilurea: Una mezcla de 4,3 g de N-bencil-3-aminopiperidina (22,6 mmoles) e isocianato de 3-cianofenilo (3,58 g, 24,9 mmoles) en dimetilformamida (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). La solución orgánica se lavó con agua (5 x 100 mL), se secó y se evaporó. Este material se purificó más mediante cromatografía rápida en gel de sílice usando un gradiente de 1:1 a 3:1 de acetato de etilo:hexano. Se obtuvieron 3,18 g de la urea pura (9,52 mmoles); LRMS (M+H)^{+} m/z = 335.

A 1,14 g de hidruro sódico (suspensión al 60%, 28,6 mmoles) en dimetilformamida (160 mL) se añadió una solución en dimetilformamida (20 mL) de la urea (3,18 g, 9,52 mmoles). Al cabo de 30 min, se añadió gota a gota 1,4-dibromobutano (4,32 g, 20 mmoles) en dimetilformamida (10 mL) y después la mezcla se calentó a 70ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (700 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La solución orgánica se lavó con agua (5 x 100 mL), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice usando un gradiente de elución de 5 a 10% de metanol en cloroformo. Se obtuvieron 3,17 g de N-(3-cianofenil)-N'-((N-bencil)piperidin-3-il)cicloheptil-urea; LRMS (M+H)^{+} m/z = 389.

N-(3-Amidinofenil)-N'-((N-bencil)piperidin-3-il)cicloheptilurea: A una solución saturada de cloruro de hidrógeno gaseoso en metanol seco (8 mL) y cloroformo (15 mL) a -78ºC se añadió una solución en cloroformo (5 mL) de N-(3-cianofenil)-N'-((N-bencil)piperidin-3-il)cicloheptilurea (0,5 g, 1,29 mmoles). La mezcla de reacción se tapó herméticamente y se dejó agitando a temperatura ambiente durante 18 h. Al cabo de este tiempo, el disolvente se eliminó bajo vacío y se obtuvieron 0,49 g de la sal hidrocloruro del imidato; LRMS (M+H)^{+} m/z = 422.

El imidato obtenido anteriormente se disolvió en amoníaco 2M en metanol (1,75 mL, 3,5 mmoles). El recipiente de reacción se tapó herméticamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Al cabo de este tiempo el disolvente se eliminó bajo vacío y el residuo se purificó mediante HPLC (elución por gradiente con una mezcla de 0,05% de ácido trifluoroacético en agua y 0,05% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) para dar 0,015 g de N-(3-amidinofenil)-N'-((N-bencil)piperidin-3-il)cicloheptilurea pura; HRMS: (M+H)^{+}: calc. 406,260686, encontrado 406,259064.

Ejemplo 61 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-((N-bencil)sulfonil)piperidin-3-il)cicloheptilurea

N-(3-Cianofenil)-N'-(piperidin-3-il)cicloheptilurea: Una mezcla de N-(3-cianofenil)-N'-((N-bencil)piperidin-3-il)cicloheptilurea (preparada en el Ejemplo 60, 2,7 g, 6,98 mmoles) y cloroformiato de \alpha-cloroetilo (1,09 g, 7,65 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, al cabo de las cuales la reacción era completa a juzgar por la TLC. El disolvente se eliminó mediante evaporación bajo vacío y se reemplazó con metanol (40 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que se consumió todo el producto intermedio nuevamente formado, según indicó la TLC. La evaporación del disolvente dio 2,49 g de N-(3-cianofenil)-N'-(piperidin-3-il)cicloheptilurea; LRMS (M+H)^{+} m/z = 299.

N-(3-Cianofenil)-N'-((N-bencil)sulfonil)piperidin-3-il)cicloheptilurea: A N-(3-cianofenil)-N'-(piperidin-3-il)ci-
cloheptilurea (1,2 g, 4,03 mmoles) y trietilamina (0,85 g, 8,46 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL) a 0ºC, se añadió cloruro de bencilsulfonilo (0,92 g, 4,83 mmoles) en solución en tetrahidrofurano (10 mL). La mezcla de reacción se dejó descongelar a temperatura ambiente y después se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL). La solución orgánica se lavó con solución 1N de hidróxido sódico (100 mL), ácido clorhídrico 1N (100 mL) e hidrógeno-carbonato sódico saturado (100 mL). La solución se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 0,99 g (2,19 mmoles) de N-(3-cianofenil)-N'-((N-(bencil)sulfonil)piperidin-3-il)cicloheptilurea; LRMS (M+H)^{+} m/z = 453.

N-(3-Amidinofenil)-N'-((N-bencil)sulfonil)piperidin-3-il)cicloheptilurea: A una solución saturada a -78ºC de cloruro de hidrógeno gas en cloroformo seco (20 mL) y metanol (10 mL) se añadieron 0,99 g (2,19 mmoles) de N-(3-cianofenil)-N'-((N-bencil)sulfonil)piperidin-3-il)cicloheptilurea en cloroformo (5 mL). El recipiente de reacción se tapó herméticamente, se dejó descongelar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Al cabo de este tiempo el disolvente se eliminó mediante evaporación bajo vacío y se obtuvieron 1,04 g del imidato en forma de la sal con cloruro de hidrógeno; LRMS (M+H)^{+} m/z = 485.

El imidato preparado anteriormente se disolvió en una solución 2M de amoníaco en metanol (3,22 mL, 6,44 mmoles). La mezcla de reacción se tapó herméticamente y se agitó durante 18 h. Después de eliminar el disolvente y purificar mediante HPLC (elución por gradiente con una mezcla de solución acuosa de 0,05% de ácido trifluoroacético y 0,05% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) se obtuvieron 0,316 g de N-(3-amidinofenil)-N'-((N-bencil)sulfonil)piperidin-3-il)cicloheptilurea; HRMS (M+H)^{+}: calc. 470,225587, encontrado 470,221857.

Adicionalmente, se aisló un pico de elución más lenta de 0,066 g del producto secundario de amida, N-(3-amidofenil)-N'-((N-bencil)sulfonil)piperidin-3-il)cicloheptilurea.

Ejemplo 62 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-((N-tiofen-2-il)sulfonil)piperidin-3-il))cicloheptilurea

Este compuesto se preparó por los mismos métodos usados para el Ejemplo 61. Partiendo del producto intermedio común N-(3-cianofenil)-N'-(piperidin-3-il)cicloheptilurea, este material fue sulfonilado con cloruro de (tiofen-2-il)sulfonilo usando las mismas condiciones para la sulfonilación descritas anteriormente. Se obtuvieron 0,87 g del producto de sulfonilación después de la purificación mediante cromatografía rápida usando un gradiente de hexano:acetato de etilo 2:1 a hexano:acetato de etilo 1:1; LRMS (M+H)^{+} m/z = 445.

El imidato y, subsiguientemente, la amidina N-(3-amidinofenil)-N'-((N-(tiofen-2-il)sulfonil)piperidin-3-il))ci-
cloheptilurea se obtuvieron como se ha descrito anteriormente. Después de la purificación mediante HPLC se aislaron 0,234 g del compuesto del título; HRMS (M+H)^{+}: calc. 462,163359, encontrado 462,164841.

Adicionalmente, se aisló un pico de elución más lenta de 0,045 g del producto secundario de amida, N-(3-amidofenil)-N'-((N-(tiofen-2-il)sulfonil)piperidin-3-il)cicloheptilurea; HRMS (M+H)^{+}: calc. 463,147374, encontrado 463,146300.

Ejemplo 63 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(4-(2-sulfonamidofenil)fenil)cicloheptilurea

N-(3-Cianofenil)-N'-(4-bromofenil)cicloheptilurea: Una mezcla de isocianato de 3-cianofenilo (3,76 g, 26,1 mmoles) y 4-bromoanilina (4,5 g, 26,1 mmoles) en tetrahidrofurano: cloroformo 1:1 (100 mL). Al cabo de 72 h a temperatura ambiente el producto fue aislado mediante filtración y el filtrado se lavó con cloroformo frío y se secó con aire para dar 6,6 g de N-(3-cianofenil)-N'-(4-bromofenil)urea (21 mmoles).

A 1,41 g de hidruro sódico (suspensión al 60%, 33,6 mmoles) en dimetilformamida (300 mL) se añadió una solución en dimetilformamida (20 mL) de 6,6 g de N-(3-cianofenil)-N'-(4-bromofenil)urea (21 mmoles). Al cabo de 30 min se añadió gota a gota 1,4-dibromobutano (6,2 g, 28,6 mmoles) en dimetilformamida (10 mL) gota a gota y después la mezcla se calentó a 60ºC durante 2 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (700 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La solución orgánica se lavó con agua (5 x 100 mL), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice usando un gradiente de elución de 5 a 10% de metanol en cloroformo. Se obtuvieron 3,68 g de N-(3-cianofenil)-N'-(4-bromofenil)cicloheptilurea.

N-(3-Cianofenil)-N'-(4-(2-((N-t-butil)sulfonamido)fenil)fenil)cicloheptilurea: Una mezcla de N-(3-cianofenil)-N'-(4-(bromofenil)cicloheptilurea (4,0 g, 10,81 mmoles), ácido 2-((N-t-butil)sulfonamido)fenilborónico (3,9 g, 15,2 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (0,203 g) y carbonato sódico (2,47 g) en benceno (170 mL) se purgó intensamente con gas nitrógeno seco. Se añadió catalizador de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,635 g) y la mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La solución en benceno se lavó con agua (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL), y después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El producto crudo fue triturado con cloruro de n-butilo, se filtró y se secó con aire para dar 3,92 g de N-(3-cianofenil)-N'-(4-(2-((N-t-butil)sulfonamido)fenil)fenil)cicloheptilurea.

N-(3-Amidinofenil)-N'-(4-(2-sulfonamido)fenil)fenil)cicloheptilurea: Una solución de 3,0 g de N-(3-cianofenil)-N'-(4-(2-((N-t-butil)sulfonamido)fenil)fenil)cicloheptilurea (5,98 mmoles) en metanol seco (40 mL) y cloroformo seco (300 mL) se saturó con gas cloruro de hidrógeno, enfriando con hielo. Esta solución se tapó herméticamente y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se disolvió en amoníaco 2 M en metanol (60 mmoles, 30 mL). Esta solución se agitó en un recipiente de reacción herméticamente tapado durante 48 h a temperatura ambiente. Al cabo de este tiempo el disolvente se eliminó bajo vacío y se obtuvieron 2,28 g de producto crudo. Una parte de este material (0,735 g) se purificó mediante HPLC (elución por gradiente con una mezcla de solución acuosa de 0,05% de ácido trifluoroacético y 0,05% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) para dar 0,396 g de N-(3-amidinofenil)-N'-(4-(2-sulfonamidofenil)fenil)cicloheptilurea pura; p. f. 163-166ºC, HRMS (M+H)^{+}: calc. 464,175637, encontrado 464,177525.

Ejemplo 64 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(5-(2-sulfonamido-fenil)piridin-2-il))cicloheptilurea

El Ejemplo 64 se preparó por un procedimiento similar al usado para el Ejemplo 63 con la excepción de que la 2-amino-5-bromopiridina se sustituyó por 4-bromoanilina en la etapa inicial. Se obtuvieron 0,043 g de N-(3-amidinofenil)-N'-(5-(2-sulfonamido-fenil)piridin-2-il)cicloheptilurea en forma de una sal bis trifluoroacetato; p. f. 75-79ºC; HRMS (M+H)^{+}: calc. 465,170886, encontrado 465,170759.

Ejemplo 65 Preparación de N-(3-amidinofenil)-N'-(metil(4-(2-sulfonamidofenil)fenil))cicloheptilurea

N-(3-Cianofenil)-N'-(metil(4-bromo)fenil)urea: Una mezcla de 4-bromobencil-amina (3,81 g, 20 mmoles) e isocianato de 3-cianofenilo (2,65 g, 18,4 mmoles) en dimetilformamida (60 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se repartió entre solución 1N de ácido clorhídrico (200 mL) y acetato de etilo (200 mL). La solución en acetato de etilo se lavó con agua (5 x 100 mL) y después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 5,33 g de N-(3-cianofenil)-N'-(metil(4-bromo)fenil)urea.

N-(3-Cianofenil)-N'-(metil(4-bromofenil))cicloheptilurea: A 1,82 g de hidruro sódico (suspensión al 60%, 45,3 mmoles) en dimetilformamida (270 mL) se añadió una solución en dimetilformamida (30 mL) de la N-(3-cianofenil)-N'-(metil(4-bromo)fenil)urea (4,98 g, 15,1 mmoles). Al cabo de 30 min se añadió gota a gota 1,4-dibromobutano (6,52 g, 30,2 mmoles) en dimetilformamida (10 mL). Esta mezcla se calentó a 70ºC durante 3 h y después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1 L) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 250 mL). La solución orgánica se lavó con agua (5 x 150 mL), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice eluyendo con metanol al 1% en cloroformo. Se obtuvieron 2,3 g de N-(3-cianofenil)-N'-(metil(4-bromofenil))cicloheptilurea.

N-(3-Cianofenil)-N'-(metil(4-(2-(N-t-butil)sulfonamidofenil)fenil)cicloheptilurea: Una mezcla de N- (3-cianofenil)-N'-(metil(4-bromofenil))cicloheptilurea (1,24 g, 3,2 mmoles), ácido 2-((N-t-butil)sulfonamido)fenilborónico
(1,17 g, 4,5 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (0,06 g) y carbonato sódico (0,73 g) en benceno (50 mL) y agua (5 mL) se purgó intensamente con gas nitrógeno seco. Se añadió catalizador de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,188 g) y la mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La solución en benceno se lavó con agua (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL) y después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 2,0 g de producto crudo. La recristalización en acetona dio 0,80 g de N-(3-cianofenil)-N'-(metil(4-(2-(N-t-butil)sulfonamidofenil)fenil))cicloheptilurea; p. f. 177-179ºC.

Se recuperaron 0,365 g más de producto de las aguas madre mediante cromatografía en gel de sílice usando metanol al 1% en cloroformo como eluyente.

N-(3-Cianofenil)-N'-(metil(4-(2-(sulfonamidofenil)fenil)cicloheptilurea: Una solución de 1,17 g de N-(3-cianofenil)-N'-(metil(4-(2-(N-t-butil)sulfonamidofenil)fenil)cicloheptilurea (2,27 mmoles) en ácido trifluoroacético (30 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se suspendió en solución al 10% de hidróxido sódico (30 mL). La suspensión se extrajo con acetato de etilo (50 mL), y los extractos se lavaron con solución al 10% de hidróxido sódico (2 x 25 mL) y salmuera (25 mL). La solución se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 0,72 g de producto crudo. Este material se purificó mediante cromatografía en columna usando un gradiente de 1,5 a 2,5% de metanol en cloroformo. Se obtuvieron 0,55 g de N-(3-cianofenil)-N'-(metil(4-(2-(sulfonamidofenil)fenil)cicloheptilurea.

N-(3-Amidinofenil)-N'-(metil(4-(2-(sulfonamidofenil)fenil)cicloheptilurea: Una solución de 0,55 g de N-(3-cianofenil)-N'-(metil(4-(2-(sulfonamidofenil)fenil)cicloheptilurea (1,2 mmoles) en acetato de metilo seco (70 mL) y metanol seco (0,192 g, 0,24 mL, 6,0 mmoles) se enfrió a 0ºC y se saturó con gas cloruro de hidrógeno seco. La mezcla de reacción se tapó herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La precipitación del producto de imidato se inició mediante la adición de etil-éter (70 mL) a la solución fría. El sólido se aisló mediante filtración y se mantuvo bajo vacío 18 h para eliminar las últimas trazas de gas cloruro de hidrógeno; se obtuvieron 0,50 g del imidato en forma de sal con cloruro de hidrógeno.

El imidato procedente de lo anterior se agitó durante 18 h en una solución en metanol (20 mL) de acetato amónico (0,462 g, 6 mmoles). La mezcla de reacción se evaporó y se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y ácido clorhídrico 1N (50 mL). La solución en acetato de etilo se secó y se evaporó para dar 0,16 g del producto secundario de amida. La liofilización de la solución en ácido clorhídrico dio 0,39 g de la amidina cruda. La purificación de este material mediante HPLC (elución por gradiente con una mezcla de solución acuosa de 0,05% de ácido trifluoroacético y 0,05% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) dio 0,258 g de N-(3-amidinofenil)-N'-(metil(4-(2-(sulfonamidofenil)fenil)cicloheptilurea en forma de su sal con el ácido trifluoroacético; p. f. 90-94ºC; HRMS (M+H)^{+} calc. 478,191671, encontrado 478,191287.

TABLA 5

25

26

TABLA 6

27

28

TABLA 7

29

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31

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \begin{minipage}[t]{145mm}* A menos que se indique otra cosa,
el grupo B está sustituido en A en para respecto a Z, si está
presente, y la
ciclourea.\end{minipage} \cr}

TABLA 8

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TABLA 9

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TABLA 10

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TABLA 11

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TABLA 15

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TABLA 16

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TABLA 17

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TABLA 18

55

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TABLA 19

57

58

* B está sustituido en para respecto a Z en A.

TABLA 20

60

61

* B está sustituido en para respecto a Z en A.

TABLA 21

63

64

65

* B está sustituido en para respecto a Z en A.

TABLA 25

66

67

* Se entiende que cada entrada en la Tabla 25 corresponde individualmente a cada una de las fórmulas a-m.

Utilidad

Los compuestos de esta invención son útiles como anticoagulantes para el tratamiento o la prevención de trastornos tromboembólicos en mamíferos. La expresión "trastornos tromboembólicos", como se usa en el presente texto, incluye transtornos tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares arteriales o venosos, incluyendo, por ejemplo, angina inestable, infarto de miocardio primero o recurrente, muerte súbida isquémica, ataque isquémico transitorio, ataque cerebral, aterosclerosis, trombosis venosa, trombosis de venas profundas, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria y cerebral, embolia cerebral, embolia renal y embolias pulmonares.

Se cree que el efecto anticoagulante de los compuestos de la presente invención se debe a la inhibición del factor Xa. La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores del factor Xa se determinó usando factor Xa humano purificado y sustrato sintético. La velocidad de hidrólisis por factor Xa del sustrato cromogénico S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) se midió tanto en ausencia como en presencia de compuestos de la presente invención. La hidrólisis del sustrato tuvo por resultado la liberación de pNA, que se controló por medio de espectrofotometría midiendo el incremento de la absorbancia a 405 nm. Una disminución en la velocidad de cambio de la absorbancia a 405 nm en presencia de inhibidor es indicativa de inhibición de la enzima. Los resultados de este ensayo se expresan como constante inhibidora, K_{i}.

Se hicieron determinaciones del factor Xa en tampón de fosfato sódico 0,10 M, pH 7,5, que contiene NaCl 0,20 M y 0,5% de PEG 8000. La constante de Michaelis, Km, para la hidrólisis del sustrato fue determinada a 25ºC usando el método de Lineweaver y Burk. Los valores de K_{i} se determinaron dejando reaccionar factor Xa humano 0,2-0,5 nM (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) con el sustrato (0,20 mM-1 mM) en presencia de inhibidor. Las reacciones se dejaron actuar durante 30 minutos y las velocidades (velocidad de cambio de absorbancia frente al tiempo) se midieron en el marco de tiempo de 25-30 minutos. Se usó la relación siguiente para calcular los valores de K_{i}:

(v_{0} - v_{s})/v_{S} = I/(K_{i} (1 + S/K_{m}))

en la que:

v_{0} es la velocidad del testigo en ausencia de inhibidor;

v_{s} es la velocidad en presencia de inhibidor;

I es la concentración de inhibidor;

K_{i} es la constante de disociación del complejo enzima:inhibidor;

S es la concentración de sustrato;

K_{m} es la constante de Michaelis.

Usando la metodología descrita anteriormente, se encontró que cierto número de compuestos de la presente invención muestran un valor de K_{i} que es \leq 1 \mum, confirmando así la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores eficaces de Xa.

El efecto antitrombótico de los compuestos de la presente invención puede demostrarse en un modelo de trombosis en la vena cava de la rata. En este modelo, se usan ratas Sprague-Dawley machos, con un peso de 350-450 gramos, anestesiadas con una mezcla de xilazina (10 mg/kg i.m.) y quetamina (110 mg/kg i.m.). La arteria carótida, la vena yugular y la vena femoral son encanuladas para la toma de muestras de sangre, la infusión del fármaco y la inyección de solución salina hipotónica, respectivamente. La vena cava abdominal se aisla y todas sus ramas laterales se ligan por debajo de la vena renal izquierda. La formación de trombos se induce mediante la inyección rápida de 1 ml de solución salina hipotónica (0,225%) en la vena cava. Esto viene seguido 15 segundos más tarde por una estasis de 15 minutos de un segmento aislado (aproximadamente 1 cm) de la vena cava. El trombo formado en la vena cava se retira y se pesa inmediatamente.

Se administran compuestos de ensayo o vehículo en forma de infusiones intravenosas continuas o por vía oral empezando 1 hora antes de la inyección de solución salina hipotónica. Se recogen muestras de sangre arterial (1,5 ml) para la determinación de los tiempos de coagulación antes y una hora después de la infusión o dosificación oral de compuestos de ensayo o vehículo. El porcentaje de inhibición de la formación de trombos se determina para cada grupo de tratamiento. Los valores de ID_{50} (la dosis que produce el 50% de inhibición de formación de trombos) se estiman por regresión lineal.

Los compuestos de fórmula (I) están también considerados útiles como inhibidores de proteasas de serina, especialmente trombina, calicreína plasmática y plasmina humanas. A causa de su acción inhibidora, el uso de estos compuestos está indicado para la prevención o el tratamiento de reacciones fisiológicas, coagulación de la sangre e inflamación, catalizadas por la clase de enzimas anteriormente mencionada.

Se demostró que algunos compuestos de la presente invención son inhibidores de acción directa de la proteasa de serina trombina, por su facultad para inhibir la segmentación se sustratos de molécula pequeña por trombina en un sistema purificado. Las constantes de inhibición in vitro fueron determinadas por el método descrito por Kettner et al. en J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990), incorporado al presente texto como referencia. En estos ensayos, la hidrólisis mediada por trombina del sustrato cromogénico S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) fue controlada espectrofotométricamente. La adición de un inhibidor a la mezcla de ensayo produce una disminución de la absorbancia y es indicadora de la inhibición de la trombina. La trombina humana (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) a una concentración de 0,2 nM en tampón de fosfato sódico 0,10 M, pH 7,5, NaCl 0,20 M, y 0,5% de >PEG 6000, fue incubada con varias concentraciones de sustrato en el intervalo entre 0,20 y 0,02 mM. Al cabo de 25 a 30 minutos de incubación, se ensayó la actividad de trombina controlando la velocidad de aumento de la absorbancia a 405 nm que se presenta debido a la hidrólisis del sustrato. Las constantes de inhibición se derivaron de representaciones de los inversos de la velocidad de reacción en función de la concentración de sustrato usando el método estándar de Lineweaver y Burk. Usando la metodología descrita anteriormente, se evaluaron algunos compuestos de esta invención y se encontró que mostraban un valor de K_{i} menor que 5 \mum, confirmándose así la utilidad de los compuestos de la invención como eficaces inhibidores de trombina.

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Estos incluyen otros agentes anticoagulantes o inhibidores de la cogulación, agentes antiplaquetarios o inhibidores de las plaquetas, inhibidores de trombina o agentes trombolíticos o fibrinolíticos.

Los compuestos se administran a un mamífero en una cantidad terapéuticamente efectiva. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" se entiende una cantidad de un compuesto de Fórmula I que, cuando se administra a un mamífero, sola o en combinación con un agente terapéutico adicional, es eficaz para prevenir o mejorar la condición patológica tromboembólica o el progreso de la enfermedad.

Por "administrada en combinación" o "terapia de combinación" se entiende que el compuesto de Fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales son administrados simultáneamente al mamífero en tratamiento. Cuando se administra en combinación, cada componente puede ser administrado al mismo tiempo o secuencialmente por cualquier orden en distintos momentos. Así, cada componente puede ser administrado por separado pero suficientememnte próximo en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Otros agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación) que pueden ser usados en combinación con los compuestos de esta invención incluyen warfarina y heparina, así como otros inhibidores del factor Xa tales como los descritos en las publicaciones identificadas anteriormente en el Fundamento de la Invención.

La expresión "agentes antiplaquetarios" (o agentes inhibidores de las plaquetas), como se usa en el presente texto, indica agentes que inhiben la función plaquetaria, por ejemplo inhibiendo la agregación, la adhesión o la secreción granular de las plaquetas. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a ellos, los diversos fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDS: Non-Steroidal Anti-Inflammatory DrugS) conocidos, como la aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona y piroxicam, incluyendo las sales aceptables farmacéuticamente o profármacos de los mismos. De los NSAIDS, se prefieren la aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA) y el piroxicam. Otros agentes antiplaquetarios adecuados incluyen ticlopidina, incluyendo las sales aceptables farmacéuticamente o profármacos de la misma. La ticlopidina es también un compuesto preferido ya que se sabe que es suave para el tracto gastrointestinal. Aún hay otros agentes antiplaquetarios adecuados que incluyen antagonistas IIb/IIIa, antagonistas del receptor de tromboxano A2 e inhibidores de la tromboxano A2-sintetasa, así como las sales aceptables farmacéuticamente o profármacos de los mismos.

La expresión "inhibidores de la trombina" (o agentes antitrombina), como se usa en el presente texto, indica inhibidores de la proteasa de serina trombina. Inhibiendo la trombina, se interrumpen varios procesos mediados por trombina tales como la activación de las plaquetas mediada por trombina (es decir, por ejemplo, la agregación de las plaquetas y/o la secreción granular del inhibidor 1 del activador del plasminógeno y/o serotonina) y/o la formación de fibrina. Hay diversos inhibidores de trombina que son conocidos por los expertos en la técnica, y se contempla que estos inhibidores sean usados en combinación en combinación con los presentes compuestos. Tales inhibidores incluyen, pero sin limitarse a ellos, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina y argatroban, incluyendo sales aceptables farmacéuticamente y profármacos de los mismos. Los derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen derivados N-acetilo y péptido del ácido borónico, tales como derivados de ácido a-aminoborónico C-terminales de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y sus correspondientes análogos de isotiouronio. El término hirudina, como se usa en el presente texto, incluye derivados o análogos de hirudina adecuados, denominados en adelante "hirulog", tales como disulfatohirudina. Los inhibidores de la trombina de boropéptido incluyen compuestos descritos en Kettner et al., patente de EE.UU. nº 5.187.157 y publicación de solicitud de patente europea número 293 881 A2, cuyas descripciones se incorporan al presente texto como referencia. Otros derivados de boroarginina e inhibidores de la trombina de boropéptido adecuados incluyen los descritos en la publicación de solicitud PCT número 92/07869 y publicación de solicitud de patente europea número 471.651 A2, cuyas descripciones se incorporan al presente texto como referencia.

La expresión "agentes trombolíticos (o fibrinolíticos)" (o "trombolíticos o fibrinolíticos"), como se usa en el presente texto, indica agentes que lisan los coágulos sanguíneos (trombos). Tales agentes incluyen el activador del plasminógeno tisular, anistreplasa, uroquinasa o estreptoquinasa, incluyendo sus sales o profármacos aceptables farmacéuticamente. El término "anistreplasa", como se usa en el presente texto, se refiere al complejo activador de estreptoquinasa-plasminógeno anisoilado, como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente europea nº 028.489, cuya descripción se incorpora al presente texto como referencia. Se entiende que el término "uroquinasa", como se usa en el presente texto, indica la cadena de uroquinasa tanto doble como simple, siendo esta última también denominada en el presente texto como "prouroquinasa".

La administración de los compuestos de Fórmula I de la invención en combinación con tal agente terapéutico adicional puede proporcionar una ventaja de eficacia sobre los compuestos y agentes solos, y hacerlo al tiempo que permite el uso de dosis más bajas de cada uno de ellos. Una dosis más baja reduce la posibilidad efectos secundarios, proporcionando así un mayor margen de seguridad.

Los compuestos de la presente invención son útiles también como compuestos estándar o de referencia, por ejemplo como patrón de calidad o testigo, en pruebas o ensayos que implican la inhibición del factor Xa. Tales compuestos pueden ser proporcionados en un "kit" o estuche comercial, por ejemplo, para ser usado en una investigación farmacéutica que afecte al factor Xa. Por ejemplo, podría usarse un compuesto de la presente invención como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con la de un compuesto con una actividad desconocida. Esto aseguraría al experimentador que el ensayo se estaba realizando adecuadamente y proporcionaría una base de comparación, especialmente si el compuesto de ensayo fuese un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención podrían usarse para ensayar su eficacia.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse también en ensayos para diagnóstico en los que interviene el factor Xa. Por ejemplo, la presencia de factor Xa en una muestra desconocida podría determinarse mediante la adición de sustrato cromogénico S2222 a una serie de soluciones que contienen la muestra de ensayo y opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención. Si se observa la producción de pNA en las soluciones que contienen muestra de ensayo, pero no compuesto de la presente invención, entonces podría llegarse a la conclusión de que estaba presente el factor Xa.

Dosificación y formulación

Los compuestos de esta invención pueden administrarse en formas de dosificación oral tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación retardada o controlada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También pueden administrarse en forma intravenosa (en bolo o en infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, todas usando formas de dosificación bien conocidas por los profesionales expertos en la técnica farmacéutica. Pueden administrase solos, pero generalmente se administrarán con un vehículo farmacéutico elegido sobre la base de la vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica estándar.

El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención, desde luego, variará dependiendo de factores conocidos tales como las características farmacodinámicas del agente en particular, y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, condición médica, y peso del receptor; la naturaleza y alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento concomitante; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o un veterinario pueden determinar y prescribir la cantidad efectiva de fármaco que se requiere para prevenir, contrarrestar o detener el progreso del trastorno tromboembólico.

A título de directriz general, la dosificación oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, estará en el intervalo entre aproximadamente 0,001 y 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal y por día, y lo más preferentemente entre aproximadamente 1,0 y 20 mg/kg.día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas estarán en el intervalo entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 mg/kg.minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en una única dosis diaria, o la dosificación diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse en forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por vía transdérmica usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administra en forma de sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será evidentemente continuada en vez de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.

Los compuestos se administran típicamente mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (denominados colectivamente en el presente texto vehículos farmacéuticos) elegidos adecuadamente con relación a la forma de administración pretendida, es decir, comprimidos, cápsulas, elixires, jarabes y similares para vía oral, y acordes con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Por ejemplo, para administración oral en forma de comprimido o cápsula, el componente activo del fármaco puede estar combinado con un vehículo inerte oral, no tóxico, aceptable farmacéuticamente, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, manitol, sorbitol y similares; para administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral pueden combinarse con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico y aceptable farmacéuticamente, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desea o cuando sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla los adecuados aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales o sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los agentes de desintegración incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano, y similares.

Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en forma de sistemas de suministro en liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención pueden también acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituida con restos palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico), poli(epsilon caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos, y copolímeros de bloques entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles.

Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará presente normalmente en una cantidad de aproximadamente 0,5-95% en peso, basada en el peso total de la composición.

Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Pueden usarse diluyentes similares para preparar comprimidos prensados. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos para liberación retardada, para proporcionar la liberación continuada de la medicación a lo largo de un periodo de horas. Los comprimidos prensados pueden estar recubiertos con azúcar o recubiertos con película para enmascarar cualquier posible sabor desagradable y proteger de la atmósfera al comprimido, o con recubrimiento entérico para la desintegracion selectiva en el tracto gastrointestinal.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden contener agentes colorantes y saborizantes para aumentar la aceptación por el paciente.

En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, solución acuosa de dextrosa (glucosa) y soluciones de azúcares relacionados, y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles, son vehículos adcuados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral contienen preferentemente una sal del ingrediente activo soluble en agua, agentes estabilizantes adecuados, y , si es necesario, sustancias tampón. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico, bien sea solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan el ácido nítrico y sus sales, y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabén, y clorobutanol.

Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de consulta estándar en este campo.

Pueden ilustrarse formas farmacéuticas de dosificación útiles representativas para la administración de los compuestos de esta invención de la forma siguiente:

Cápsulas

Se prepara gran número de cápsulas unitarias rellenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas estándar, cada una con 100 miligramos de ingrediente activo en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa y 6 miligramos de estearato de magnesio.

Cápsulas de gelatina blanda

Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de algodón o aceite de oliva, y se inyecta en gelatina por medio de una bomba de desplazamiento positivo para formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 miligramos del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan.

Comprimidos

Se prepara un gran número de comprimidos por procedimientos convencionales de forma que la unidad de dosificación sea 100 miligramos de ingrediente activo, 0,2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98,8 miligramos de lactosa. Pueden aplicarse recubrimientos apropiados para aumentar la palatabilidad o retardar la absorción.

Inyectable

Se prepara una composición parenteral adecuada para la administración por inyección, agitando 1,5% en peso de ingrediente activo en 10% en volumen de propilenglicol y agua. La solución se hace isotónica con cloruro sódico y se esteriliza.

Suspensión

Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de forma que cada 5 mL contienen 100 mg de ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa sódica, 5 mg de benzoato sódico, 1,0 g de solución de sorbitol, U.S.P., y 0,025 mL de vainillina.

Cuando los compuestos de esta invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosificación diaria puede ser aproximadamente 0,1 a 100 miligramos del compuesto de Fórmula I y aproximadamente 1 a 7,5 miligramos del segundo anticoagulante, por kiligramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosificación en comprimidos, los compeustos de esta invención generalmente pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 5 a 10 miligramos por unidad de dosificación, y el segundo anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 miligramos por unidad de dosificación.

Cuando los compuestos de Fórmula I se administran en combinación con un agente antiplaquetario, por regla general, una dosificación diaria puede ser típicamente de aproximadamente 0,01 a 25 miligramos del compuesto de Fórmula I y aproximadamente de 50 a 150 miligramos del agente antiplaquetario, preferentemente de aproximadamente 0,1 a 1 miligramos del compuesto de Fórmula I y aproximadamente de 1 a 3 miligramos de agentes antiplaquetarios, por kiligramo de peso corporal del paciente.

Cuando los compuestos de Fórmula I se administran en combinación con un agente trombolítico, típicamente una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a 1 miligramos del compuesto de Fórmula I por kilogramo de peso corporal del paciente, y, en el caso de los agentes trombolíticos, la dosificación habitual del agente trombolítico cuando se administra solo puede reducirse en aproximadamente 70-80% cuando se administra con un compuesto de Fórmula I.

Cuando se administran dos o más de los segundos agentes terapéuticos anteriores con el compuesto de Fórmula I, generalmente la cantidad de cada componente en una dosificación diaria típica y en una forma de dosificación típica puede reducirse en relación con la dosificación habitual del agente cuando se administra solo, gracias al efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.

En particular cuando se proporciona como unidad de dosificación simple, existe la posibilidad de una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de Fórmula I y un segundo agente terapéutico se combinan en una unidad de dosificación simple, se formulan de manera que, aunque los ingredientes activos estén combinados en una unidad de dosificación simple, el contacto físico entre los ingredientes activos se reduzca al mínimo. Por ejemplo, un ingrediente activo puede llevar recubrimiento entérico. Aplicando un recubrimiento entérico a uno de los ingredientes activos, no solo es posible minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino que también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de forma que uno de estos componentes no se libera en el estómago sino en el intestino. Uno de los ingredientes activos puede estar también recubierto con un material que realiza una liberación retardada a lo largo del tracto gastrointestinal y sirve también para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación retardada puede estar adicionalmente recubierto con un recubrimiento entérico de forma que la liberación de este componente tiene lugar solamente en el intestino. Otra solución implicaría la formulación de un producto de combinación en el que un componente está recubierto con un polímero de liberación retardada y/o entérica, y el otro componente está también recubierto con un polímero tal como una calidad de baja viscosidad de hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados como se conocen en la técnica, con el fin de separar más los componentes activos. El recubrimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional para la interacción con el otro componente.

Estas y otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de productos de combinación de la presente invención, tanto si son administrados en una forma de dosificación simple como si son administrados en formas separadas pero al mismo tiempo y de la misma manera, serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, una vez que dispongan de la presente descripción.

Evidentemente, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las anteriores enseñanzas. Por tanto se ha de entender que, dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, la invención puede llevarse a la práctica de forma distinta a la descrita específicamente en el presente texto.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula I:

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o un estereoisómero o forma de sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que:

D es C(=NH)NH_{2};

D' es H;

R^{1} se elige entre H, OR^{3}, (CH_{2})OR_{3}, halo, NR^{4}R^{4}', (CH_{2})NR^{4}R^{4}', C(=O)R^{4}, (CH_{2})C(=O)R^{4}, NHC(=O)R^{4}, (CH_{2})NHC(=O)R^{4}, SO_{2}R^{5}, (CH_{2})SO_{2}R^{5}, NHSO_{2}R^{5}, y (CH_{2})NHSO_{2}R^{5};

R^{2} es H;

R^{2a} está ausente;

alternativamente, R^{2} y R^{2a} pueden estar presentes en átomos de carbono adyacentes y combinarse para formar un anillo de benceno sustituido con 0-2 R^{10} o un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, O y S y sustituido con 0-2 R^{10a};

R^{3} y R^{3'} se eligen independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo y fenilo;

R^{3} y R^{3'} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 5 ó 6 miembros sustituido con 0-2 R^{6};

R^{4} y R^{4'} se eligen independientemente entre H, OR^{3}, alquilo C_{1}-C_{4} y NR^{3}R^{3'};

R^{5} se elige entre alquilo C_{1}-C_{4} y NR^{3}R^{3'};

Z se elige entre un enlace, alquileno C_{1}-C_{4}, CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}OC(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}SO_{2}(CH_{2})_{r}, y (CH_{2})_{2}NR^{3}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r};

A se elige entre un resto carbocíclico C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6}, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N y O sustituido con 0-1 R^{6};

B se elige entre X-Y y NR^{3}R^{3'};

X se elige entre -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)CHR^{3}-, -CHR^{3}C(O)-, -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{3}R^{3'}-, -CHR^{3}S(O)_{p}-, -S(O)_{2}NR^{3}-,
-C(O)NR^{3}-, -NR^{3}C(O)-, -NR^{3}-, -NR^{3}CHR^{3}-, y -CHR^{3}NR^{3};

Y se elige entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{6}; fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofurano, benzotiofurano, indol, benzoxazol, benzotiazol, indazol, benzoisoxazol, benzoisotiazol, isoindazol, y benzotiadiazol;

Y puede elegirse también entre los sistemas de anillo de heteroarilo bicíclicos:

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K se elige entre O, S, NH y N;

R^{6} se elige entre H, OH, CF_{3}, (CH_{2})_{n}OR^{3}, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3'}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, NR^{3}C(O)R^{3'}, SO_{2}NR^{3}R^{3'}, SO_{2}-fenilo, NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, y NR^{3}SO_{2}R^{8};

R^{8} se elige entre un resto carbocíclico C_{5}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{9} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1-3 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, O y S sustituido con 0-2 R^{9};

R^{9} se elige entre H, OH, (CH_{2})_{n}OR^{3}, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3'}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, NR^{3}C(O)R^{3'}, NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3'}, SO_{2}NR^{3}R^{3'}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3'} y NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4};

R^{10} se elige entre H, OR^{3}, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, CN, NO_{2}, NR^{3}R^{3'}, NR^{3}C(O)R^{3'}, NR^{3}C(O)OR^{3'}, NR^{3}SO_{2}-fenilo y NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4};

R^{10a}, si es un sustituyente en nitrógeno, se elige entre H y alquilo C_{1}-C_{4};

R^{10a}, si es un sustituyente en carbono, se elige entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{3}R^{3'}, NR^{3}C(O)R^{3'}, NR^{3}C(O)OR^{3'}, NR^{3}SO_{2}-fenilo y NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4};

n se elige entre 0, 1, 2 y 3;

p es 2; y

r se elige entre 0, 1 y 2.

2. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el que:

Z se elige entre un enlace, alquileno C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r} y (CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{r};

X se elige entre -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)CHR^{3}-, -CHR^{3}C(O)-, -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{3}R^{3'}-, -CHR^{3}S(O)_{p}-, -S(O)_{2}NR^{3}-,
-C(O)NR^{3}- y -NR^{3}C(O)-;

R^{6} se elige entre H, OH, CF_{3}, (CH_{2})_{n}OR^{3}, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3'}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, NR^{3}C(O)R^{3'}, SO_{2}NR^{3}R^{3'}, SO_{2}-fenilo y NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4};

m es 1; y

r se elige entre 0 y 1.

3. Un compuesto según la reivindicación 2ª, en el que:

R^{3} y R^{3'} se eligen independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{4};

Z se elige entre un enlace, alquileno C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)(CH_{2})_{r} y (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r};

A se elige entre fenilo sustituido con 0-1 R^{6} y un sistema heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 N y 0-1 átomos de O, y sustituido con 0-1 R^{6};

X se elige entre -CH_{2}-, -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{3}R^{3'}-,-S(O)_{2}NR^{3}-, -C(O)NR^{3}-, y

Y se elige entre fenilo, quinoleinilo, tiadiazolilo, benzotiadiazolilo, tiofenilo, piridilo y naftilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0-2 R^{6}; y

n se elige entre 0, 1 y 2.

4. Un compuesto según la reivindicación 3ª, en el que:

R^{3} y R^{3'} se eligen independientemente entre H y metilo;

Z se elige entre un enlace, CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;

A se elige entre fenilo sustituido con 0-1 R^{6}, y piperidinilo sustituido con 0-1 R^{6}; y

n es 2.

5. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el que el compuesto se elige entre:

N-(3-amidinofenil)-N'-((4-sulfonamido)fenil)fenil)metil)-cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-bencilpiperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(picolin-2-il)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(picolin-3-il)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(picolin-4-il)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(a-fenetil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((fenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(fenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(quinolein-8-il)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(2-fluorofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(4-acetamidofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(2-aminofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(3-aminofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(4-aminofenil)sulfonilpiperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((2-aminofenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((2-acetamidofenil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((tiofen-2-il)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((5-clorotiofen-2-il)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((5-carbometoxitiofen-2-il)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((benzo-2,1,3-tiadiazo-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((ciclohexil)sulfamido)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((isopropil)sulfamido)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((fenil)sulfamido)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((isopropil)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((5-amino-4-metiltiazol-2-il)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-((5-acetamido-4-metiltiazol-2-il)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(1-(6-carbometoxifenil-sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(2-piridilmetil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(3-piridilmetil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(4-piridilmetil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(fenil-N''-metilsulfamido)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-((4-fenilsulfoniltiofen-2-il)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(4-piridilmetilsulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(tiofen-2-ilsulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(4-fluorobencilsulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(2-piridilsulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(2-trifluorometilfenilsulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(2-fenilisopropilsulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-((1-((fenil)-1,1-dimetil)metano)sulfonil)piperidin-4-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(metil((fenilmetano)carbamida)morfolin-3-il))cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(metil((tiofen-2-il)sulfonil)morfolin-3-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(metil((fenil-metano)sulfonil)morfolin-3-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-((N-bencil)piperidin-3-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-((N-(bencil)sulfonil)piperidin-3-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-((N-(tiofen-2-il)sulfonil)piperidin-3-il)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(4-(2-sulfonamidofenil)fenil)cicloheptilurea;

N-(3-amidinofenil)-N'-(5-(2-sulfonamidofenil)piridin-2-il)cicloheptilurea; y

N-(3-amidinofenil)-N'-(metil(4-(2-sulfonamidofenil)fenil)cicloheptilurea;

o estereoisómeros o formas salinas de los mismos aceptables farmacéuticamente.

6. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el que:

n es 2; y

R^{2} y R^{2a} están en átomos de carbono adyacentes y se combinan para formar un anillo de benceno sustituido con 0-2 R^{10} o un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, O y S, y sustituido con 0-2 R^{10a}.

7. Un compuesto según la reivindicación 6ª, en el que el compuesto es de fórmula II:

70

en la que

el N del anillo contiene 0-2 átomos de N y está sustituido con 0-2 R^{10}.

8. Un compuesto según la reivindicación 7ª, en el que:

Z se elige entre un enlace, alquileno C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}OC(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{2}NR^{3}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}, y (CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}.

9. Un compuesto según la reivindicación 8ª, en el que:

Z se elige entre un enlace, alquileno C_{1}-C_{4}, C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, S(O)_{2}, S(O)_{2}CH_{2} y (CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r};

A se elige entre fenilo sustituido con 0-1 R^{6} y un sistema heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 N y sustituido con 0-1 R^{6}; y

X se elige entre -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)CHR^{3}-, -CHR^{3}C(O)-, -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{3}R^{3'}-, -C(O)NR^{3}- y -NR^{3}-.

10. Un compuesto según la reivindicación 9ª, en el que el compuesto se elige entre:

1,2,4,5-tetrahidro-2-((fenil)metano)-sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-amidinofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona;

1,2,4,5-tetrahidro-2-(tiofen-2-il)-sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-amidinofenil)-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona;

1,2,4,5-tetrahidro-2-((fenil)metano)-sulfonil)piperidin-4-il)4-(3-amidinofenil)-7,8-dimetoxi-3H-2,4-benzodiaze-
pin-3-ona; y

1,2,4,5-tetrahidro-2-(tiofen-2-il)-sulfonil)piperidin-4-il)-4-(3-amidinofenil)-7,8-dimetoxi-3H-2,4-benzodiazepin-
3-ona.

11. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad terpéuticamente efectiva de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para ser usado en el tratamiento o la prevención de un trastorno tromboembólico.

13. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno tromboembólico.