ES2244064T3 - Nuevos mimeticos de guanidina como inhibidores del factor xa. - Google Patents

Nuevos mimeticos de guanidina como inhibidores del factor xa.

Info

Publication number
ES2244064T3
ES2244064T3 ES98930361T ES98930361T ES2244064T3 ES 2244064 T3 ES2244064 T3 ES 2244064T3 ES 98930361 T ES98930361 T ES 98930361T ES 98930361 T ES98930361 T ES 98930361T ES 2244064 T3 ES2244064 T3 ES 2244064T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrazole
aminocarbonyl
aminobenzoisoxazol
biphen
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98930361T
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Y. Lam
Charles G. Clark
Celia Dominguez
John Matthew Fevig
Qi Han
Renhua Li
Donald Joseph-Phillip Pinto
James Russell Pruitt
Mimi Lifen Quan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Pharma Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Pharma Co filed Critical Bristol Myers Squibb Pharma Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2244064T3 publication Critical patent/ES2244064T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La invención describe compuestos heteroaromáticos que contienen nitrógeno y derivados de éstos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de éstos, en los que los anillos D-E representan imitadores de guanidina que son útiles como inhibidores del factor Xa.

Description

Nuevos miméticos de guanidina como inhibidores del factor Xa.
Campo de la invención
Esta invención se refiere de un modo general a nuevos miméticos de guanidina que son inhibidores de enzimas proteasa de serina similares a la tripsina, especialmente el factor Xa, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a compuestos para ser usados como agentes anticoagulantes para el tratamiento y la prevención de trastornos tromboembólicos.
Fundamento de la invención
El documento WO 96/28427 describe anticoagulantes de benzamidina de fórmula:
1
en la que Z^{1} y Z^{2} son O, N(R), S ó OCH_{2} y el anillo central puede ser fenilo o una diversidad de heterociclos. Los compuestos ahora reivindicados no contienen el enlazador Z^{1} ni el patrón de sustitución de los compuestos anteriores.
El documento WO 95/13155 y la solicitud internacional PCT US 96/07692 describen antagonistas del receptor de fibrinógeno isoxazolina e isoxazol de fórmula:
2
en la que R^{1} puede ser un grupo básico, U-V puede ser un anillo aromático de seis miembros, W-X puede ser una diversidad de grupos lineales o cíclicos, e Y es un grupo oxi. Así, todos estos compuestos contienen una funcionalidad ácida (es decir, W-X-C(=O)-Y). En cambio, los compuestos ahora reivindicados no contienen tal funcionalidad ácida.
El documento EP 0.513.387 presenta inhibidores de oxígeno activo que son oxazoles o tiazoles de fórmula:
3
en la que X es O ó S, R^{2} es preferentemente hidrógeno, y tanto R^{1} como R^{3} son grupos cíclicos sustituidos, siendo al menos uno de ellos fenilo. La invención ahora reivindicada no se refiere a estos tipos de oxazoles o tiazoles.
El documento WO 95/18111 se dirige a antagonistas del receptor de fibrinógeno, que contienen términos básicos y ácidos, de fórmula:
4
en la que R^{1} representa los términos básicos, U es un enlazador alquileno o heteroátomo, V puede ser un heterociclo, y la porción de la derecha de la molécula representa los términos ácidos. Los compuestos ahora reivindicados no contienen los términos ácidos del documento WO 95/18111.
En la patente de EE.UU. nº 5.463.071, Himmelsbach et al. presentan inhibidores de la agregación celular que son heterociclos de 5 miembros de fórmula
5
en la que el heterociclo puede ser aromático y están unidos grupos A-B-C- y F-E-D- al sistema de anillo. A-B-C- puede ser una amplia variedad de sustituyentes, incluyendo un grupo básico unido a un anillo aromático. Sin embargo, los grupos F-E-D- parecerían ser una funcionalidad ácida que difiere de la presente invención. Además, no se discute el uso de estos compuestos como inhibidores del factor Xa.
Baker et al., en la patente de EE.UU. nº 5.317.103, discute agonistas de 5-HT_{1} que son compuestos heteroatómicos de cinco miembros sustituidos con indol, de fórmula:
6
en la que R^{1} puede ser pirrolidina o piperidina y A puede ser un grupo básico incluyendo amino y amidino. Baker et al., sin embargo, no indican que A puede ser un sistema de anillo sustituido similar al contenido en los heteroatómicos ahora reivindicados.
Baker et al., en el documento WO 94/02477, discuten agonistas de 5-HT_{1} que son imidazoles, triazoles o tetrazoles de fórmula:
7
en la que R^{1} representa un sistema de anillo que contiene nitrógeno o un ciclobutano sustituido con nitrógeno, y A puede ser un grupo básico, incluyendo amino y amidino. Pero Baker et al. no indican que A puede ser un sistema de anillo sustituido similar al contenido en los heteroatómicos ahora reivindicados.
El documento WO 96/39380 describe derivados de bis-arilsulfonilaminobenzamida y su uso como inhibidores del factor Xa. Los compuestos ahora reivindicados contienen el grupo M unido directamente a un biciclo condensado. El documento WO 96/39380 no describe tales compuestos.
El documento WO 96/40679 describe compuestos azaheterociclilamida sustituidos, y su uso como inhibidores del factor Xa. Los compuestos ahora reivindicados contienen el grupo M unido directamente a un biciclo condensado. El documento WO 96/40679 no describe tales compuestos.
El documento EP 0554829 describe derivados de pirazol con actividad anti-inflamatoria, analgésica y anti-trombótica. Los compuestos ahora reivindicados contienen el grupo M directamente unido a un biciclo condensado. El documento EP 0554829 no describe tales compuestos.
El documento DE 19530996 describe compuestos de guanidina cíclicos. Los compuestos ahora reivindicados no contienen derivados de guanidina.
El documento WO 97/23212 describe compuestos de isoxazolina, isotiazolina y pirazolina y su uso como inhibidores del factor Xa. Los compuestos ahora reivindicados contienen el grupo M unido directamente a un biciclo condensado. El documento WO 97/23212 no describe tales compuestos.
Tidwell et al., en J. Med. Chem. 1978, 21 (7), 613-623, describen una serie de derivados de diarilamidina que incluyen 3,5-bis(4-amidinofenil)isoxazol. Esta serie de compuestos fue ensayada frente a trombina, tripsina y calicreína pancreática. La invención ahora reivindicada no incluye estos tipos de compuestos.
El factor Xa activado, cuyo principal papel práctico es la generación de trombina mediante hidrólisis limitada de la protrombina, ocupa una posición central que une los mecanismos de activación intrínsecos y extrínsecos en la ruta común final de la coagulación de la sangre. La generación de trombina, la proteasa de serina final en la ruta para producir un coágulo de fibrina, a partir de su precursor es amplificada por la formación del complejo de protrombinasa (factor Xa, factor V, Ca^{2+} y fosfolípido). Como está calculado que una molécula de factor Xa puede generar 138 moléculas de trombina (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), la inhibición del factor Xa puede ser más eficaz que la inactivación de la trombina en la interrupción del sistema de coagulación de la sangre.
Por consiguiente, se necesitan inhibidores del factor Xa eficaces y específicos como agentes terapéuticos potencialmente valiosos para el tratamiento de trastornos tromboembólicos. Es por tanto deseable descubrir nuevos inhibidores del factor Xa.
Sumario de la invención
En consecuencia, un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos miméticos de guanidina que son útiles como inhibidores del factor Xa, o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método para tratar trastornos tromboembólicos, que comprende compuestos para ser usados en el tratamiento de trastornos tromboembólicos.
Estos y otros objetos, que se harán evidentes durante la descripción detallada que sigue, han sido conseguidos por el descubrimiento de los inventores de que los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
o una forma de sal aceptable farmacéuticamente o de profármaco de los mismos, en la que D, E y M se definen más adelante, son inhibidores eficaces del factor Xa.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Así, en una primera realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
o un estereoisómero o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que:
el anillo D se elige entre -CH_{2}N=CH-, -CH_{2}CH_{2}N=CH-, un sistema aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, O y S;
el anillo D está sustituido con 0 a 2 R;
el anillo E contiene 0 a 2 átomos de N y está sustituido con 0 ó 1 R;
R se elige entre Cl, F, Br, I, OH, alcoxi C_{1}-C_{3}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{3}), N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{3}), CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, CH_{2}CH_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{3}), y CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2};
M se elige entre el grupo:
10
J^{a} es NH o NR^{1a};
Z se elige entre alquileno C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}(C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)O(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}OC(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}
NR^{3}SO_{2}CH_{2})_{r}, y (CH_{2})_{r}NR^{3}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}, con la condición de que Z no forme una unión N-N, N-O, N-S, NCH_{2}N, NCH_{2}O ó NCH_{2}S con el anillo M o el grupo A;
R^{1a} y R^{1b} independientemente están ausentes o son elegidos entre -(CH_{2})_{r}-R^{1'}, -CH=CH-R^{1'}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
alternativamente, R^{1a} y R^{1b}, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 a 8 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, sustituido con 0 a 2 R^{4} y que contiene de 0 a 2 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S;
alternativamente, cuando Z es C(O)NH y R^{1a} está unido a un carbono de anillo adyacente a Z, entonces R^{1a} es un grupo C(O) que reemplaza al hidrógeno de amida de Z para formar una imida cíclica;
R^{1'} se elige entre H, alquilo C_{1}-C_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c}, s(O)pR^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, C(=NR^{2c})NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NHR^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2a}, OC(O)NR^{2a}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}R^{2b}, un resto carbocíclico C_{3}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4}, y un sistema heterocíclico de 5 a 10 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4};
R^{1''} se elige entre H, CH(CH_{2}OR^{2})_{2}, C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a}, S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{2}, en cada aparición, se elige entre H, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, un resto carbocíclico C_{3}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4b};
R^{2a}, en cada aparición, se elige entre H, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenetilo, un resto carbocíclico C_{3}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4b};
R^{2b}, en cada aparición, se elige entre CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, un resto carbocíclico C_{3}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4b};
R^{2c}, en cada aparición, se elige entre CF_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, un resto carbocíclico C_{3}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4b};
alternativamente, R^{2} y R^{2a}, junto con el átomo al que están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, sustituido con 0 a 2 R^{4b} y que contiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales elegidos entre el grupo consistente en N, O y S;
R^{3}, en cada aparición, se elige entre H, alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo;
R^{3a}, en cada aparición, se elige entre H, alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo;
R^{3b}, en cada aparición, se elige entre H, alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo;
R^{3c}, en cada aparición, se elige entre alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo;
A se elige entre:
un resto carbocíclico C_{3}-C_{10} sustituido con 0 a 2 R^{4}, y
un sistema heterocíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4};
B se elige entre Y y X-Y;
X se elige entre alquileno C_{1}-C_{4}, -CR^{2}(CR^{2}R^{2b})(CH_{2})_{t}-, -C(O)-, -C(=NR^{1''})-, -CR^{2}(NR^{1''}R^{2})-, -CR^{2}(OR^{2})-, -CR^{2}(SR^{2})-, -C(O)CR^{2}R^{2a}-, - CR^{2}R^{2a}-C(O), -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{p}, -S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}, -NR^{2}S(O)_{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}NR^{2}-, -OC(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O), -NR^{2}C(O)O-, -OC(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
Y se elige entre:
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no formen una unión N-N, O-N ó S-N;
un resto carbocíclico C_{3}-C_{10} sustituido con 0 a 2 R^{4a}, y
un sistema heterocíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4a};
R^{4}, en cada aparición, se elige entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(O)NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CF_{2})_{r}
CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
alternativamente, un R^{4} es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S;
R^{4a}, en cada aparición, se elige entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, (CH_{2})_{r}-F, (CH_{2})_{r}-Br, (CH_{2})_{r}-I, I, alquilo C_{1}-C_{4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2b}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, C(O)NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y (CF_{2})_{r}CF_{3};
alternativamente, un R^{4a} es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S y sustituido con 0 ó 1 R^{5};
R^{4b}, en cada aparición, se elige entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, (CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c}, NR^{3}C(O)R^{3a}, C(O)NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a}, C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}- NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}-alquilo C_{1}-C_{4}, S(O)_{p}-fenilo y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{5}, en cada aparición, se elige entre CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo sustituido con 0 a 2 R^{6}, y bencilo sustituido con 0 a 2 R^{6};
R^{6}, en cada aparición, se elige entre H, OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}
C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, y NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4};
n se elige entre 0, 1, 2 y 3;
m se elige entre 0, 1 y 2;
p se elige entre 0, 1 y 2;
r se elige entre 0, 1, 2 y 3;
s se elige entre 0, 1 y 2; y
t se elige entre 0 y 1.
[2] En una realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos en los que:
D-E se elige entre el grupo:
1-aminoisoquinolein-7-ilo; 1,3-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,4-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,5-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,6-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1-amino-3-hidroxi-isoquinolein-7-ilo; 1-amino-4-hidroxi-isoquinolein-7-ilo; 1-amino-5-hidroxi-isoquinolein-7-ilo; 1-amino-6-hidroxi-isoquinolein-7-ilo; 1-amino-3-metoxi-isoquinolein-7-ilo; 1-amino-4-metoxi-isoquinolein-7-ilo; 1-amino-5-metoxi-isoquinolein-7-ilo; 1-amino-6-metoxi-isoquinolein-7-ilo; 1-hidroxi-isoquinolein-7-ilo; 4-aminoquinazol-6-ilo; 2,4-diaminoquinazol-6-ilo; 4,7-diaminoquinazol-6-ilo; 4,8-diaminoquinazol-6-ilo; 1-aminoftalaz-7-ilo; 1,4-diaminoftalaz-7-ilo; 1,5-diaminoftalaz-7-ilo; 1,6-diaminoftalaz-7-ilo; 4-aminopterid-6-ilo; 2,4-diaminopterid-6-ilo; 4,6-diaminopterid-6-ilo; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilo; 6,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo; 5,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo; 4,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo; 3,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilo; 5,7-diamino-2,6-naftirid-3-ilo; 5,8-diamino-2,6-naftirid-3-ilo; 1,5-diamino-2,6-naftirid-3-ilo; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilo; 5,7-diamino-1,6-naftirid-3-ilo; 5,8-diamino-1,6-naftirid-3-ilo; 2,5-diamino-1,6-naftirid-3-ilo; 3-aminoindazol-5-ilo; 3-hidroxiindazol-5-ilo; 3-aminobenzoisoxazol-5-ilo; 3-hidroxibenzoisoxazol-5-ilo; 1-amino-3,4-dihidroisoquinolein-7-ilo; y 1-aminoisoindol-6-ilo;
M se elige entre el grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Z se elige entre (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r} y
(CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}; y
Y se elige entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0 a 2
R^{4a}:
fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofurano, benzotiofurano, indol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, indazol, benzoisoxazol, benzoisotiazol, e isoindazol;
Y puede elegirse también entre los siguientes sistemas de anillo de heteroarilo bicíclicos:
12 
\vskip1.000000\baselineskip
K se elige entre O, S, NH y N.
[3] En una realización más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos en los que:
D-E se elige entre el grupo:
1-aminoisoquinolein-7-ilo; 1,3-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,4-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,5-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,6-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1-hidroxi-isoquinolein-7-ilo; 4-aminoquinazol-6-ilo; 2,4-diaminoquinazol-6-ilo; 4,7-diaminoquinazol-6-ilo; 4,8-diaminoquinazol-6-ilo; 1-aminoftalaz-7-ilo; 1,4-diaminoftalaz-7-ilo; 1,5-diaminoftalaz-7-ilo; 1,6-diaminoftalaz-7-ilo; 4-aminopterid-6-ilo; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilo; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilo; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilo; 3-aminobenzoisoxazol-5-ilo; 3-aminobenzoisotiazol-5-ilo; 1-amino-3,4-dihidroisoquinolein-7-ilo; y 1-aminoisoindol-6-ilo;
M se elige entre el grupo:
13
Z se elige entre (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r} y (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}; y
Y se elige entre uno de los sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0 a 2 R^{4a}:
fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofurano, benzotiofurano, indol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, indazol, benzoisoxazol, benzoisotiazol, e isoindazol;
[4] En una realización incluso más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos, en los que:
D-E se elige entre el grupo:
1-aminoisoquinolein-7-ilo; 1,3-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,4-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,5-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,6-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1-aminoftalaz-7-ilo; 1,4-diaminoftalaz-7-ilo; 1,5-diaminoftalaz-7-ilo; 1,6-diaminoftalaz-7-ilo; 4-aminopterid-6-ilo; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilo; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilo; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilo; 3-aminobenzoisoxazol-5-ilo; 1-amino-3,4-dihidroisoquinolein-7-ilo; y 1-aminoisoindol-6-ilo;
M se elige entre el grupo:
14
A se elige entre:
un resto carbocíclico C_{5}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4}, y un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4};
Y se elige entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0 a 2 R^{4a}:
fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol y 1,3,4-triazol;
R^{2}, en cada aparición, se elige entre H, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, un resto carbocíclico C_{5}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4b};
R^{2a}, en cada aparición, se elige entre H, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenetilo, un resto carbocíclico C_{5}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4b};
R^{2b}, en cada aparición, se elige entre CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, un resto carbocíclico C_{5}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4b};
R^{2c}, en cada aparición, se elige entre CF_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, un resto carbocíclico C_{5}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4b};
alternativamente, R^{2} y R^{2a}, junto con el átomo al que están unidos, se combinan para formar un anillo elegido entre imidazolilo, morfolino, piperazinilo, piridilo y pirrolidinilo, sustituido con 0 a 2 R^{4b};
R^{4}, en cada aparición, se elige entre H, =O, OR^{2}, CH_{2}OR^{2}, F, Cl, alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{2}R^{2a}, CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c}, CONR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, SO_{2}R^{5}, y CF_{3};
R^{4a}, en cada aparición, se elige entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{2}R^{2a}, CH_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}R^{2b}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
S(O)_{2}R^{5}, y CF_{3}; y
R^{4b}, en cada aparición, se elige entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{3}R^{3a}, CH_{2}NR^{3}R^{3a}, C(O)R^{3}, CH_{2}C(O)R^{3}, C(O)OR^{3c}, C(O)NR^{3}R^{3a}, C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo, S(O)_{2}CF_{3}, S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, S(O)_{2}-fenilo y CF_{3}.
[5] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos, en los que:
D-E se elige entre el grupo:
1-aminoisoquinolein-7-ilo; 1,3-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,4-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,5-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,6-diaminoisoquinolein-7-ilo; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilo; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilo; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilo; 3-aminobenzoisoxazol-5-ilo; 1-amino-3,4-dihidroisoquinolein-7-ilo; y 1-aminoisoindol-6-ilo.
[6] En otra realización incluso más preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto elegido entre:
1-(1'-Amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(4'-amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(quinol-2-ilmetil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(quinol-2-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(3-aminoindazol-5-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-(fenil)pirid-2-ilaminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-isopropil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(2',4'-diaminoquinazol-6'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(4'-aminoquinazol-6'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-metil-5-[4-(N-pirrolidinilcarbonil)fenilaminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoftalazin-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-isopropilimidazol-1'-il)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1'-il)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-metoximetil)imidazol-1'-il)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[(2-metoxi-4-(2'-metilimidazol-1'-il)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-isopropilimidazol-1'-il)-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1'-il)-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1'-il)-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metoximetil)imidazol-1'-il]fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metil)bencimidazol-1'il]fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-etilimidazol-1'-ilfenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-etilimidazol-1'il)-2,5-difluorofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-isopropilimidazol-1'-ilfenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metilimidazol-1'il)-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-amino-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-nitro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metilimidazol-1'-il)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2-dimetil-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-pirrolidino-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[5-[(2'-metilsulfonil)fenil]pirimid-2-il]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[5-[(2'-aminosulfonil)fenil]pirid-2-il]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonilfenil]pirimid-2-il]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2'-metilimidazol-1'-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2'-metilimidazol-1'-il)-2-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(1'-metilimidazol-2'-il)-2-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2'-aminoimidazol-1'-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo;
ácido 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxílico;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxamida;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo;
ácido 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxílico;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-hidroximetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-[dimetilaminometil]-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilato de etilo;
ácido 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxílico;
1-(1',2',3',4'-tetrahidroisoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]-5-metilpirazol;
1-(4'-amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2-fluoro-4-(pirrolidinocarbonil)-fenil)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-il]carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-cloro-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-metil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[4-(N-pirrolidinocarbonil-1-il)fenilaminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[4-(N-pirrolidinocarbonil)fenilaminocarbonil]pirazol mesilato;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[3-fluoro-4-(2-metilimidazol-1'-il)fenilaminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenilaminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-(2-metilimidazol-1'-il)fenilaminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil-aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirid-2-il-aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il-aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(4-(pirid-3'-il-3-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenilaminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(4-(pirid-3'-il-3-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol;
\newpage
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-hidroximetil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilaminometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-bromometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-piridiniometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-imidazol-1''-il-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[((2'-(4''-t-butoxicarbonil)-piperazin-1''-ilmetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[((2'-(N,N-dimetilamino)piridiniometil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-piperazin-1''-il-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-N-metilmorfoliniometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-morfolinometil)-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-(N-metil-N-metoxiamino)-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilaminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol; y
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[4'-(2''-dimetilaminometilimidazol-1''-il)-2'-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol;
o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
En una segunda realización, la presente invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una forma de sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
En una tercera realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) o una forma de sal aceptable farmacéuticamente de los mismos para su uso en terapia.
En una cuarta realización, la presente invención proporciona el uso de nuevos compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
Definiciones
Los compuestos descritos en el presente texto pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo de carbono sustituido asimétricamente pueden ser aislados en formas ópticamente activas o en forma racémica. Es bien conocido en la técnica como preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materias primas ópticamente activas. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares pueden estar también presentes en los compuestos descritos en el presente texto, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención, y pueden ser aislados como mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se incluyen todas la formas quirales, diastereómeras, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique de forma específica la estereoquímica o la forma isomérica concreta.
El término "sustituido", como se usa en el presente texto, significa que uno o más hidrógenos cualquiera en el átomo designado está reemplazado con una selección a partir del grupo indicado, con la condición de no se sobrepase la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución tenga como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan dos hidrógenos sobre el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos.
Se entiende que la presente invención incluye todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A título de ejemplo general y sin que suponga limitación, los isótopos del hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos del carbono incluyen C-13 y C-14.
Cuando cualquier variable (p. ej. R^{6}) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada vez que aparece es independiente de su definición en cada una de las demás apariciones. Así, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0 a 2 R^{6}, entonces dicho grupo puede ser opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R^{6}, y R^{6} en cada aparición se elige independientemente a partir de la definición de R^{6}. También, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente si de tales combinaciones resultan compuestos estables.
Cuando se indica que un enlace con un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos de un anillo, tal sustituyente puede entonces estar unido a cualquier átomo del anillo. Cuando está listado un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual tal sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede estar unido mediante cualquier átomo en tal sustituyente. Son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente si de tales combinaciones resultan compuestos estables.
Como se usa en el presente texto, se entiende que "alquilo C_{1}-C_{6}" incluye grupos hidrocarburo alifático saturado tanto de cadena lineal como de cadena ramificada, que tienen el número especificado de átomos de carbono, y cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a ellos, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Se entiende que "alquenilo" incluye cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden presentarse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etenilo, propenilo, y similares.
"Halo" o "halógeno", como se usa en el presente texto, se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo; y "ión contrario" se usa para representar una especie pequeña, cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y similares.
Como se usa en el presente texto, se entiende que "carbociclo" o "resto carbocíclico" significa cualquier resto estable monocíclico o bicíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7 a 10 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.0]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo o tetrahidronaftilo (tetralina).
Como se usa en el presente texto, se entiende que el término "heterociclo" o "sistema heterocíclico" significa un anillo heterocíclico estable de 5 a 7 miembros monocíclico o bicíclico o de 7 a 10 miembros bicíclico, que es saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y que consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos elegidos independientemente entre el grupo consistente en N, O y S y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está fusionado con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que tenga por resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente texto pueden estar sustituidos en el carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se indica específicamente, un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternarizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede de 1, estos heteroátomos no son entonces adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor que 1. Como se usa en el presente texto, se entiende que la expresión "sistema heterocíclico aromático" significa un anillo aromático heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros que consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos elegidos independientemente entre el grupo consistente en N, O y S. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no sea mayor que 1.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitarse a ellos, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahbidroquinoleinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinoleinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinoleinilo, tetrahidroquinoleinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-tiazolilo, 1,2,4-tiazolilo, 1,2,5-tiazolilo, 1,3,4-tiazolilo, y xantenilo. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a ellos, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, benzimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo o isatinoílo. También se incluyen compuestos de anillo fusionado y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos
anteriores.
La frase "aceptable farmacéuticamente" se emplea en el presente texto para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, en el alcance del criterio médico adecuado, son adecuados para ser usados en contacto con los tejidos de personas y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, conmensurado con una razonable relación beneficio/riesgo.
Como se usa en el presente texto, "sales aceptables farmacéuticamente" se refiere a derivados de los compuestos descritos, en los que el compuesto progenitor se modifica haciendo sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a ellas, sales con un ácido mineral u orgánico de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto progenitor, formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y
similares.
Las sales aceptables farmacéuticamente de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto progenitor que contiene un resto básico o ácido, por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados, en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se prefieren medios no acuosos como el éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remingtons's Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, cuya descripción se incorpora al presente texto como referencia.
Se entiende que "compuesto estable" y "estructura estable" indican un compuesto que es suficientemente robusto para soportar su aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y su inclusión en un agente terapéutico eficaz.
Síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por varias formas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica de síntesis, o mediante variaciones de los mismos, como conocen los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitarse a ellos, los que se describen más adelante. Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se efectúan. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá algunas veces un criterio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema particular de proceso sobre otro con el fin de obtener un compuesto de la invención deseado. Se reconocerá también que otra consideración principal en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es la juiciosa elección del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una descripción autorizada que describe las muchas alternativas para un profesional experimentado es la de Greene y Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991). Todas las referencias citadas aquí se incorporan al presente texto en su totalidad como
referencia.
Una síntesis general de compuestos de Fórmula I en los que el anillo M está unido por N se muestra en el Esquema 1a. Q, B' y R^{f} son grupos funcionales protegidos que pueden convertirse en R, B y R^{1a} respectivamente. D-E puede también denominarse P1, la cadena lateral que se adapta en la bolsa S1 de fXa. Los compuestos pueden obtenerse también cambiando las secuencias de las etapas de reacción como se describe en el Esquema 1a. Para un anillo M unido por N, la anilina heterocíclica apropiada se trata bajo condiciones descritas en "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weissberger, A. y Taylor, E. C. Ed., John Wiley and Sons", o como se describe más adelante en la sección de síntesis, para dar el anillo M unido por N. Otras modificaciones y desprotecciones dan un anillo M unido por N con sustituyentes R, Z-A-B y R^{1a}.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1a
15 
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 1b se muestra cómo se obtienen compuestos en los que el anillo M está unido por C. La anilina del Esquema 1a es diazotizada con ácido nitroso y tratada con NaBr para dar el bromuro heterocíclico. El tratamiento con n-BuLi seguido por DMF da un aldehído que puede ser convertido en el anillo M como se describe en "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weissberger, A. y Taylor, E. C. Ed., John Wiley and Sons", o como se describirá. Otros grupos funcionales precursores como ácido, cianuro, metilcetona, etc., pueden usarse también para formar el anillo M. Otras modificaciones y desprotecciones pueden dar un anillo M de cinco miembros sustituido con R, Z-A-B y
R^{1a}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 1b
16
El Esquema 2a muestra la síntesis de 2-aminoisoquinoleína P1 en la que los grupos R^{1a} y Z-A-B están unidos al pirazol C-3 y C-5, respectivamente. La síntesis comienza con 7-aminoisoquinoleína (J. Chem. Soc. 1951, 2851). La diazotización y la reducción con cloruro estannoso convierten la aril amina en una hidrazina (J. Org. Chem. 1956, 21, 394) que se condensa con un R^{1a} y ceto-oximas sustituidas con Z-H para proporcionar pirazoles con una elevada regioselectividad (J. Heterocycl. Chem. 1993, 30, 307). El acoplamiento de los pirazoles sustituidos con Z-H resultantes con el fragmento A-B' se realiza usando procedimientos estándar para Z como resto carboxílico, amino o sulfónico. Para Z como carboxilato el acoplamiento se realiza usando el procedimiento de Weinreb (Tetr. Lett. 1977, 48, 4171) con aminas primarias del tipo H_{2}N-A-B'. La 1-aminación de la isoquinoleína se realiza mediante la formación del N-óxido seguida por el tratamiento con cloruro de tosilo y después etanolamina (patente de EE.UU. nº 4.673.676). Alternativamente, la transformación por aminación puede realizarse mediante el tratamiento de los N-óxidos de isoquinoleína con cloruro de fosforilo. El subsiguiente desplazamiento del sustituyente 1-cloro resultante se hace con los reactivos apropiados. La desprotección de los grupos en el fragmento Z-A-B' da el producto final.
\newpage
Esquema 2a
17
En el Esquema 2b se ilustra la preparación de compuestos de 1,6-naftiridina sustituidos con 5-amino. Los compuestos de este tipo pueden prepararse a partir de 3-nitro-1,6-naftiridina (Tetr. 1989, 45, 2693). La reducción de la correspondiente amina permitirá la transformación en el deseado heterociclo de 5 miembros que contiene nitrógeno, con sustitución de R^{f} y Z-H. La introducción de un resto 5-amino puede realizarse a través del compuesto 5-cloro (Chem. Pharm. Bull. 1969, 17, 1045) como se describió anteriormente en el Esquema 2a. La protección adecuada del sustituyente amino se emplea antes de la introducción del fragmento A-B'. La conversión en el producto final puede realizarse de una manera análoga a la descrita en el Esquema 2a.
\newpage
Esquema 2b
18
En el Esquema 2c se muestra cómo se preparan isoquinoleínas que contienen un sustituyente 1,5-diamina, a partir de 7-aminoisoquinoleína, mediante la protección adecuada de la amina en forma de amida, nitración dirigida y desprotección de la amina, puede obtenerse una 5-nitro-7-aminoisoquinoleína. El heterociclo de 5 miembros que contiene nitrógeno deseado, con sustitución R^{f} y Z-H, puede ser sintetizado como se mostró anteriormente en el Esquema 2a. La adición del fragmento A-B' y la porción de 1-aminoisoquinoleína se realizaría como se describió antes. La transformación de A-B', R^{f} y el sustituyente 4-nitro en A-B, R^{1a} y un grupo 4-amino, respectivamente, se realiza por métodos anteriormente expuestos.
Esquema 2c
19
En el Esquema 2d se muestra cómo se preparan isoquinoleínas que contienen sustitución 1,4-diamina. A partir de 7-aminoisoquinoleína puede sintetizarse el heterociclo de 5 miembros que contiene nitrógeno deseado, con sustitución R^{f} y Z-H, como se ha mostrado anteriormente en el Esquema 2a. La nitración a la posición 4 de la isoquinoléina puede realizarse usando condiciones estándar para dar un resto 4-nitro. La adición del fragmento A-B' y la porción 1-aminoisoquinoleína puede realizarse como se describió antes. La transformación de A-B', R^{f} y el sustituyente 4-nitro en A-B, R^{1a} y un grupo 4-amino, respectivamente, se realiza por métodos anteriormente expuestos.
Esquema 2d
20
El esquema 3 ilustra la preparación de un producto intermedio para 3-aminobenzoisoxazol y 3-aminoindazol. Los compuestos de este tipo general pueden obtenerse a partir de un fluorocianobenzaldehído preparado a partir de 2-fluoro-5-metilbenzonitrilo disponible comercialmente, en primer lugar por bis-bromación en un disolvente no prótico en presencia de AIBN u otro iniciador de radicales libres adecuado, a una temperatura que se encuentra entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente elegido, o bajo una luz UV. Este compuesto bis-bromo puede entonces convertirse en un aldehído usando un disolvente prótico en condiciones fuertemente ácidas o básicas a temperatura ambiente o a una temperatura más alta. El aldehído o el equivalente ácido puede entonces ser convertido en varios anillos M unidos por C, por métodos que se describirán más adelante.
Esquema 3
21
El Esquema 4 bosqueja la formación de aminobenzoisoxazoles unidos por C. El aminobenzoisoxazol P1 puede obtenerse tratando en primer lugar la oxima de acetona con t-butóxido potásico en un disolvente polar aprótico, seguido por la adición del fluorocianofenilheterociclo H y después el tratamiento con un disolvente prótico bajo condiciones fuertemente ácidas (J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 1293). El acoplamiento y la desprotección como se describió antes da 3-aminobenzoisoxazoles de Fórmula I.
Esquema 4
22
El Esquema 5 bosqueja la formación de los 3-aminoindazoles unidos por C de Fórmula I. La protección del aldehído como cetal de propileno mediante condiciones estándar seguida por el tratamiento a reflujo con hidrazina en etanol, da 3-aminoindazol cetal. La protección del grupo amino con CBZCl y la desprotección del cetal con HCl/MeOH da el aldehído. El aldehído o el equivalente ácido puede ser convertido en varios heterociclos unidos por C como se describe más adelante. El acoplamiento y la desprotección como se describió antes da 3-aminoindazoles de Fórmula I.
Esquema 5
23
El Esquema 6 ilustra la preparación de aldehído de aminobencimidazol que puede puede ser llevado en los heterociclos unidos por C o unidos por N por los métodos descritos más adelante en la sección de síntesis. La ciclización de 3,4-diaminobenzoato para dar 2-aminobencimidazol protegido con cbz seguido por reducción con DIBAL y oxidación, da el aldehído deseado.
Esquema 6
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 7 ilustra la preparación de aminobenzoisoxazoles, aminoindazoles, diaminoquinazolinas y aminoquinazolinas de Fórmula I unidas por N. Los compuestos de este tipo pueden obtenerse a partir del derivado de anilina preparado a partir de 2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo disponible comercialmente, usando cloruro de estaño (II) u otros agentes reductores compatibles, en un disolvente prótico o aprótico, con o sin un co-solvente miscible, a una temperatura desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente elegido.
Los 3-aminobenzoisoxazoles y 3-aminoindazoles unidos por N pueden obtenerse como se describió anteriormente. Las P1s aminoquinazolina y diaminoquinazolina unidas por N pueden obtenerse condensando el compuesto fluorociano con acetato de formamidina o hidrocloruro de guanidina (J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1173).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 7
25
El Esquema 8 ilustra la preparación de productos intermedios heterocíclicos P1 de 1-amino-2-benzopirazina que conducen a compuestos de Fórmula I. Los compuestos de este tipo general pueden obtenerse a partir de un aminoestilbeno preparado a partir de 2-ciano-4-nitrotolueno disponible comercialmente, condensando primero el nitrotolueno con benzaldehído o uno de sus análogos en un disolvente alcohólico en presencia de una base de alcóxido, a una temperatura que se encuentra entre -10ºC y la temperatura de reflujo del disolvente elegido. El nitroestilbeno puede entonces ser reducido a aminoestilbeno por reacción con cloruro de estaño (II) u otro agente reductor compatible, en un disolvente prótico con o sin un co-solvente miscible, a temperatura ambiente o superior a la ambiente. La anilina puede entonces ser llevada a los heterociclos H unidos por N o unidos por C por los métodos descritos anteriormente.
Esquema 8
26
El Esquema 8 expone además la transformación de los estilbenos heterocíclicos unidos por N y unidos por C (no mostrados) para dar 1-aminoftalazinas de Fórmula I. La segmentación oxidante del doble enlace del estilbeno de acuerdo con el método de Narasimhan et al. (Synth. Commun. 1985, 15 (9), 769) o Seu et al. (J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 879) o su equeivalente debe dar un aldehído. El aldehído puede ser tratado con hidrazina pura o en un disolvente polar o apolar, a temperatura ambiente o hasta la temperatura de reflujo del disolvente elegido, para producir el cierre del anillo. El grupo Z-H puede entonces ser acoplado con el grupo H_{2}N-A-B de acuerdo con los métodos expuestos en el Esquema 2a.
Los 2-cianobenzaldehídos heterocíclicos unidos por N y unidos por C preparados en el Esquema 8 pueden también ser usados como materiales de partida convenientes para la preparación de producto intermedio de 1,3-diaminoisoquinoleína unida por N del esquema 9 y producto intermedio de 1,3-diaminoisoquinoleína unida por C (no mostrado) del esquema 9, por la adaptación apropiada de la química expuesta más adelante. El 2-cianobenzaldehído puede ser reducido para dar el alcohol bencílico mediante un agente reductor de hidruro, preferentemente borohidruro sódico, y ser tratado después con un cloruro de sulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, como se sugiere por el Esquema 9 o un equivalente, usando una base de trialquilamina y un disolvente clorocarbonado seco, con enfriamiento. Los productos intermedios mesilato y bisciano pueden también ser convertidos en el correspondiente P1 1-aminoisoindol y P1 1-amino-3,4-dihidroisoquinoleína, respectivamente.
Esquema 9
27
El Esquema 10 ilustra otro planteamiento para preparar los productos intermedios de alcoholes bencílicos heterocíclicos unidos por N y unidos por C. Estos compuestos pueden obtenerse a partir de 2-ciano-4-nitro-tolueno por bromación bencílica fotoquímica con N-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono, con una lámpara solar y a reflujo, en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de radicales tal como AIBN o peróxido de dibenzoílo. El bromuro bencílico se desplaza después fácilmente con acetato potásico bajo condiciones de transferencia de fases, usando 18-corona-6 como agente de transferencia de fases, junto con agua y un cosolvente orgánico no miscible, con o sin calentamiento. El acetato resultante se hidroliza después con ácido acuoso o mediante transesterificación con ácido anhidro en un disolvente alcohólico para dar un alcohol bencílico. Dependiendo de las demás demandas de la química implicada en la etapa o etapas de formación del heterociclo, el alcohol bencílico puede protegerse de acuerdo con la metodología recomendada por Greene y Wuts. El grupo nitro del producto resultante puede entonces reducirse a la anilina de acuerdo con los métodos expuestos anteriormente para el Esquema 8 y ser después llevados a alcoholes bencílicos heterocíclicos unidos por N y unidos por C del Esquema 10. Debe reconocerse que estos alcoholes bencílicos pueden ser fácilmente transformados en los productos intermedios de éster sulfonato bencílico del Esquema 9, u oxidados para dar el benzaldehído del Esquema 8 por métodos conocidos por los profesionales
expertos.
\newpage
Esquema 10
28
Los compuestos de la presente invención en los que el resto D-E es isoquinazolin-1-ona pueden prepararse como se describe en el Esquema 11. Para compuestos que están unidos por N al heterociclo M, la reacción de anhídrido 5-nitroisatoico con formamida a 150ºC proporciona 7- nitroisoquinazolin-1-ona que puede ser reducida para dar la correspondiente 7-aminoisoquinazolin-1-ona por una diversidad de agentes reductores. La diazotización, la reducción a la hidrazina y la formación del N-heterociclo pueden llevarse a cabo para dar la isoquinazolin-1-ona unida por N al heterociclo apropiado. Para compuestos que están unidos por C al heterocilo M, la reacción de ácido 5-bromoantranílico con formamida a 150ºC proporciona la 7-bromoisoquinazolin-1-ona. Este bromuro puede ser convertido en un grupo aldehído o acetilo que puede después ser convertido en el heterociclo unido por C apropiado.
Esquema 11
29
Los compuestos de la presente invención en los que el resto D-E es isoquinolein-1-ona pueden prepararse como se describe en el Esquema 12. Para compuestos que están unidos por N al heterociclo M, la oxidación de 7-nitroisoquinoleína a su correspondiente N-óxido, seguida por el tratamiento secuencial con anhídrido acético y después hidróxido, producirá la 7-nitroisoquinolein-1-ona deseada. Esta transformación también puede llevarse a cabo con otros reactivos. La reducción del grupo nitro y la subsiguiente formación del N-heterociclo proporcionará la isoquinolein-1-ona unida por N al heterociclo apropiado. Para compuestos que están unidos por C al heterociclo M, puede usarse una química análoga para preparar la 7-bromoisoquinolein-1-ona deseada, que puede convertirse después en el grupo acetilo o aldehído adecuado, para la subsiguiente conversión en el heterociclo unido por C. Un método para la conversión del bromuro en un grupo acetilo emplea el acoplamiento con (etoxivinil)tributil-estaño catalizado por paladio, seguido por la hidrólisis ácida del resto de vinil éter intermedio.
\newpage
Esquema 12
30
Los compuestos en los que D-E es 3-aminobenzoisotiazol se ejemplifican por la síntesis en el núcleo de pirazol, como se muestra en el Esquema 13. Puede usarse el producto intermedio 4-fluoro-3-ciano-pirazol como se describió anteriormente. El desplazamiento del sustituyente fluoro mediante una metodología de sustitución aromática nucleofílica con un nucelófilo tio, seguida por la metodología de acoplamiento de Weinreb estándar, proporcionará el producto intermedio de tiobencilo acoplado deseado. El nitrilo puede convertirse en la amidina mediante condiciones estándar. La oxidación del sulfuro a sulfóxido con MCPBA seguida por el cierre estándar adoptado por Wright et al. para los isotiazoles con anhídrido tricloroacético proporcionarán los aminoisotiazoles deseados.
Esquema 13
31
El anillo de pirazol M de fórmula general I, tal como los descritos en el Esquema 1, pueden prepararse mediante la condensación de una hidrazina apropiadamente sustituida con una diversidad de diceto-ésteres. Las condensaciones de este tipo proporcionan típicamente una mezcla de regioisómeros de pirazol que pueden ser eficazmente separados mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Esquema 20). La hidrólisis de los ésteres seguida por el acoplamiento con una amina apropiada puede proporcionar el producto intermedio de amida deseado. Después pueden ser manipulados varios sustituyentes en el pirazol para dar una diversidad de compuestos benzo, heterocíclicos y bicíclicos.
Esquema 20
32
La metodología anterior, cuando se aplica a derivados diceto, proporciona también una mezcla de regioisómeros de pirazol. Estos pueden seguir siendo manipulados para dar los compuestos de Fórmula I, como se muestra en el Esquema 21.
Esquema 21
33
Cuando se usan cetoimidatos para condensaciones con hidrazinas, se obtienen los correspondiente regioaductos de amino ésteres de pirazol (Esquema 22). La conversión de estos productos intermedios en los compuestos de fórmula I finales puede realizarse entonces mediante la protección de la funcionalidad amino con un grupo protector adecuado conocido comúnmente por los expertos en la técnica, o por derivatización (p. ej. sulfonamida) siguiendo después la estrategia de síntesis general para preparar los compuestos de esta invención.
\newpage
Esquema 22
34
El producto intermedio de éster de pirazol puede seguir siendo manipulado para dar las cetonas mediante la metodología del cuprato descrita por Knochel et al. (Esquema 23). Alternativamente, el éster puede ser reducido para dar el alcohol o bien el aldehído por métodos conocidos por los expertos en la técnica, seguido por una aminación reductora con una amina apropiada para dar una alquil amina, o bien convirtiendo el alcohol en un grupo lábil que a su vez puede ser desplazado con varios nucleófilos para proporcionar los productos intermedios que, en posteriores manipulaciones, darán los compuestos de esta invención.
Esquema 23
35
Los compuestos tio tales como los descritos en el Esquema 24 pueden ser preparados fácilmente mediante la conversión de 5-hidroxi pirazol en su tiol mediante tratamiento con reactivo de Lawesson en tolueno a reflujo.
\newpage
Esquema 24
36 
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 35 describe la síntesis general para pirazoles que tienen derivados tio y azufre oxidado. Una amina sustituida apropiada es alquilada con bromoacetato de etilo e hidrolizada para dar el derivado de glicina. La preparación del compuesto N-nitroso se logró fácilmente con nitrito sódico (J. Chem. Soc. 1935, 899). La ciclización para dar la sindona usando anhídrido acético (J. Chem. Soc. 1935, 899) fue seguida por la introducción de la unidad sulfuro usando un sulfóxido como disolvente y cloruro de acetilo como reactivo de activación (Tetr. 1974, 30, 409). La segmentación fotolítica de la sindona en presencia de un compuesto acetilénico da el pirazol 1,3,5-trisustituido como principal regioisómero (Chem. Ber. 1979, 112, 1206). Esto puede llevarse a cabo como se describió antes, para dar los compuestos finales que contienen la funcionalidad sulfuro, sulfóxido o sulfona.
Esquema 35
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando el sustituyente R^{1a} del núcleo es CH_{2}-R^{1'}, la síntesis se muestra en el Esquema 38. Después de tratarlo con LDA, el material de partida de cetona reacciona con PhSSO_{2}Ph para dar el compuesto feniltiolado que reacciona con hidrazina en ácido acético para formar el derivado de pirazol. El éster de pirazol reacciona con una amina o anilina (previamente tratada con AlMe_{3}) para proporcionar la amida. La oxidación del sulfuro con mCPBA da la correspondiente sulfona. La desprotonación de la sulfona con una base, seguida por el atrapamiento con un electrófilo (E-X) y tratamiento con SmI_{2} proporciona el compuesto deseado después de la desprotección.
\newpage
Esquema 38
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 39 muestra otros métodos de síntesis para R^{1a}=CH_{2}R^{1} ó COR^{1'}. La protección del grupo hidroxilo de la hidroxiacetona con un haluro de bencilo y el tratamiento con una base y CO(CO_{2}Et)_{2} da el compuesto tricarbonilo. El calentamiento a reflujo con NH_{2}OMe\cdotHCl en piridina y etanol en presencia de tamiz molecular de 3\ring{A} da la oxima. La ciclización de la oxima con D-E-NHNH_{2} proporcionó el pirazol, que puede convertirse en la correspondiente amida por reacción con una amina o anilina (previamente activada con AlMe_{3}). La desbencilación por hidrogenación catalítica proporciona el alcohol. El alcohol se convierte en el tosilato con TsCl, y a continuación se reemplaza con un nucleófilo para proporcionar el compuesto deseado. El alcohol puede también ser oxidado para dar el correspondiente aldehído o ácido, o seguir la conversión hasta éster o amida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 39
39
El Esquema 40 muestra la síntesis del anillo de pirazol con un grupo cloruro. La cloración del material de partida de pirazol obtenido anteriormente en el Esquema 2a con NCS, formó cloropirazol. El cloropirazol puede hacerse reaccionar con una anilina en presencia de AlMe_{3}, seguido por la aminación como se describe en el Esquema 2a, para dar el producto deseado.
Esquema 40
40
Los compuestos de esta invención en los que B es un resto carbocíclico o bien un resto de heterocíclico como se define en la Fórmula I, se acoplan con A como se muestra genéricamente y a título de ejemplo específico en el Esquema 57, uno de ellos o los dos de A y B pueden ser sustituidos con 0 a 2 R^{4}. W se define como un nitrógeno protegido adecuado tal como NO_{2} o NHBOC; un azufre protegido tal como S-tBu o SMOM; o un éster metílico. El intercambio halógeno-metal del bromo en bromo-B con n-butil litio, el apagado con borato de triisopropilo y la hidrólisis ácida deben dar el ácido borónico requerido, B'-B(OH)_{2}. La subunidad W-A-Br puede estar ya unida al anillo M antes de la reacción de acoplamiento de Susuki. La desprotección puede proporcionar la subunidad
completa.
Esquema 57
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 58 describe un ejemplo típico de cómo puede prepararse la subunidad A-B para la unión al anillo M. La 4-bromoanilina puede protegerse como derivado Boc y acoplarse a ácido 2-(t-butilamino)sulfonilfenilborónico bajo condiciones de reacción de Suzuki. El ácido 2-(t-butilamino)sulfonilfenilborónico puede prepararse por el método descrito por Rivero (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 189). La desprotección con TFA puede proporcionar el compuesto aminobifenilo. El aminobifenilo puede acoplarse con las estructuras de anillo de núcleo como se describe más
adelante.
Esquema 58
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Para heterociclos N-sustituidos, el Esquema 59 muestra cómo puede formarse el ácido borónico por un procedimiento estándar de la bibliografía (Ishiyama, T.; Murata, M.; y Miyaura, N. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510). El acoplamiento de enlace C-N favorecido por cobre del ácido borónico y el heterociclo puede realizarse como se ha descrito (Lam, P. Y. S.; et al., Tet. Lett. 1998, 39, 2941-2944). Es preferible usar boroxina o borato sin impedimento como fuente de boro. El ácido obtenido puede ser condensado con H-A-B' y, después de la desprotección, da el producto deseado.
\newpage
Esquema 59
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando B se define como X-Y, es válida la descripción que sigue. Los grupos A y B son disponibles bien sea a través de fuentes comerciales, o son conocidos en la bibliografía, o bien son fáciles de sintetizar mediante la adaptación de procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los grupos funcionales reactivos requeridos unidos a los análogos de A y B son también disponibles a través de fuentes comerciales, o son conocidos en la bibliografía, o bien son fáciles de sintetizar mediante la adaptación de procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. En las tablas que siguen se bosqueja la química requerida para realizar el acoplamiento de A y B.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA A Preparación de enlaces amida, éster, urea, sulfonamida y sulfamida entre A y B
44
45 
\vskip1.000000\baselineskip
Los procesos químicos de la Tabla A pueden llevarse a cabo en disolventes apróticos tales como un clorocarbonado, piridina, benceno o tolueno, a temperaturas que se encuentran en el intervalo entre -20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, y con o sin una base de trialquilamina.
TABLA B Preparación de uniones cetona entre A y B
Ej nº si A contiene entonces el sustituyente reactivo de Y es: para dar el producto A-X-Y siguiente:
1 A-C(O)Cl BrMg-Y A-C(O)-Y
2 A-CR^{2}R^{2a}C(O)Cl BrMg-Y A-CR^{2}R^{2a}C(O)-Y
3 A-C(O)Cl BrMgCR^{2}R^{2a}-Y A-C(O)CR^{2}R^{2a}-Y
4 A-CR^{2}R^{2a}C(O)Cl BrMgCR^{2}R^{2a}-Y A-CR^{2}R^{2a}C(O)CR^{2}R^{2a}-Y
Los procesos químicos de acoplamiento de la Tabla B pueden llevarse a cabo por diversos métodos. El reactivo de Grignard requerido para Y se prepara a partir de un análogo de halógeno de Y en éter seco, dimetoxietano o tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente. Este reactivo de Grignard puede hacerse reaccionar directamente bajo condiciones muy controladas, como son una baja temperatura (-20ºC o inferior) y con un gran exceso de cloruro de ácido o con un complejo catalítico o estequiométrico de bromuro de cobre\cdotsulfuro de dimetilo, en sulfuro de dimetilo como disolvente, o con una variante del mismo. Otros métodos disponibles incluyen transformar el reactivo de Grignard en el reactivo de cadmio y acoplar de acuerdo con el procedimiento de Crason y Prout (Org. Syn. Col. Vol. 3 (1955) 601) o un acoplamiento mediado por Fe(acac)_{3} de acuerdo con Fiandanese et al. (Tetr. Lett. 1984, 4805) o un acoplamiento mediado por catálisis con manganeso (II) (Cahiez y Laboue, Tetr. Lett. 192, 33 (31), 4437).
TABLA C Preparación de uniones éter y tioéter entre A y B
Ej nº si A contiene: entonces el sustituyente reactivo de Y es: para dar el producto A-X-Y siguiente:
1 A-OH Br-Y A-O-Y
2 A-CR^{2}R^{2a}-OH Br-Y A-CR^{2}R^{2a}O-Y
3 A-OH Br-CR^{2}R^{2a}-Y A-OCR^{2}R^{2a}-Y
4 A-SH Br-Y A-S-Y
5 A-CR^{2}R^{2a}-SH Br-Y A-CR^{2}R^{2a}S-Y
6 A-SH Br-CR^{2}R^{2a}-Y A-SCR^{2}R^{2a}-Y
Las uniones éter y tioéter de la Tabla C pueden prepararse haciendo reaccionar los dos componentes en un disolvente polar aprótico tal como acetona, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, en presencia de una base tal como carbonato potásico, hidruro sódico o t-butóxido potásico, a una temperatura que se encuentra entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente usado.
TABLA D Preparación de uniones -SO- y -SO_{2}- a partir de tioéteres de la Tabla 3
Ej nº si el material de partida es y es oxidado con alúmina (húmeda)/ y es oxidado con ácido m-cloro-
Oxona (Greenhalgh, Synlett. (1992) perbenzoico (Satoh et al., Chem.
235) el producto es: Lett. (1992) 381), el producto es:
1 A-S-Y A-S(O)-Y A-SO_{2}-Y
2 A-CR^{2}R^{2a}S-Y A-CR^{2}R^{2a}S(O)-Y A-CR^{2}R^{2a}SO_{2}-Y
3 A-SCR^{2}R^{2a}-Y A-S(O)CR^{2}R^{2a}-Y A-SO_{2}CR^{2}R^{2a}-Y
Los tioéteres de la Tabla C sirven como material de partida conveniente para la preparación de los análogos de sulfóxido y sulfona de la Tabla D. Una combinación de alúmina húmeda y oxona puede proporcionar un reactivo fiable para la oxidación del tioéter al sulfóxido, mientras que la oxidación con ácido m-cloroperbenzoico dará la sulfona.
Otras características de la invención se harán evidentes en el curso de las descripciones que siguen de realizaciones ejemplares, que se dan para ilustrar la invención y que no se pretende que sean limitantes de la misma.
Ejemplos Ejemplo 1 Sal mesilato de 1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil- [1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol
Se añade 7-aminoisoquinoleína (6,26 g, 43,4 mmoles) (J. Chem. Soc. 1951, 2851) a 40 mL de ácido clorhídrico concentrado a 0ºC. Se disuelve nitrito sódico (3,0 g, 43,4 mmoles) en 15 mL de agua, se enfría a 0ºC y se añade gota a gota a la solución de isoquinoleína. La reacción se agita durante 30 minutos a 0ºC. Se disuelve cloruro estannoso dihidrato (29,3 g, 130,2 mmoles, 3 eq) en 25 mL de ácido clorhídrico concentrado, la solución se enfría a 0ºC, y se añade gota a gota a la solución de isoquinoleína. La mezcla de reacción se pone en refrigerador durante la noche. Al día siguiente, se aisla el precipitado mediante filtración, se lava con 100 mL de salmuera enfriada con hielo, seguida por 100 mL de una solución 2:1 de éter de petróleo:etil éter. El sólido marrón se seca bajo vacío dinámico durante la noche. La sal doble de estaño de la isoquinoleína (9,0 g, 26 mmoles) se suspende en 100 mL de ácido acético glacial y se añade gota a gota oxima de 2,4-dioxopentanoato de etilo (4,0 g, 21,3 mmoles). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante la noche. Al día siguiente se evapora el ácido acético y se añaden al residuo 100 mL de agua, se enfría a 0ºC y se neutraliza con bicarbonato sódico sólido. La solución se extrae con acetato de etilo (6 x 50 mL), se seca sobre sulfato sódico y se evapora para dar el compuesto del título en forma de sólido parduzco (5,15 g, 86% de rendimiento) que era más del 85% del regioisómero de pirazol deseado. El material puede purificarse mediante cromatografía rápida en gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en cloroformo: ^{1}H MNR (CDCl_{3}) \delta 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz, OCH_{2}CH_{3}); 2,40 (s, 3H, CH_{3} pirazol); 4,24 (q, 2H, J = 7,1 Hz, OCH_{2}CH_{3}); 6,89 (s, 1H, H pirazol); 7,70 (d, 1H, J = 5,9 Hz, H4); 7,75 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, H6); 7,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H5); 8,05 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H7); 8,58 (s, 1H, J = 5,9 Hz, H3); 9,29 (s, 1H, H1). MS (ES+): 282,1 (M + H)^{+} (100%). C_{30}H_{29}N_{5}O_{3}S 539,65.
A una solución de 2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifenil-4-ilamina (2,19 g, 7,19 mmoles) en 100 mL de diclorometano anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota trimetil aluminio (10,9 mL, 21,6 mmoles, 2M en hexano). La solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota 1-(isoquinolein-7'-il)-3-metil-5-pirazol carboxilato de etilo (2,02 g, 7,19 mmoles) en 70 mL de diclorometano anhidro, y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC y se dejó agitando durante 15 minutos. La reacción se apagó con 50 mL de ácido clorhídrico 1N a 0ºC, se diluyó con 50 mL de agua y se alcalinizó con carbonato sódico sólido. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para dar la amida (3,50 g, 90% de rendimiento) en forma de un sólido marrón y de pureza suficiente para la etapa siguiente. El material puede purificarse mediante cromatografía rápida en gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en cloroformo. MS (ES+): 540,22 (M + H)^{+} (100%). La amida se disolvió en 60 mL de acetona a la que se había añadido ácido meta-cloroperbenzoico (70%) (1,86 g, 7,55 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó agitando durante la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente se eliminó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se recogió en 100 mL de acetato de etilo y otros 100 mL de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Las fases se separan y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, y se evapora para dar el N-óxido en forma de un sólido rojo pálido, con rendimiento cuantitativo, y de pureza suficiente para la etapa siguiente. MS (ES+): 556,20 (M + H)^{+} (15%): 578,21 (M + Na)^{+} (100%).
El N-óxido se disolvió en 110 mL de piridina anhidra y se añadió cloruro de tosilo (1,64 g, 8,63 mmoles) en tres porciones iguales, y la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La piridina se eliminó bajo presión reducida y se añadieron al residuo 45 mL de etanolamina, y la mezcla se reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo picado y los sólidos se aislaron mediante filtración y se secaron bajo vacío para dar 2,33 g (65% de rendimiento) de una mezcla de los productos 1-aminoisoquinoleína (mayoritario) y 4-aminoisoquinoleína (minoritario) en forma de sólido de color canela. MS (ES+) 555,22 (M + H)^{+} (100%), HRMS (FAB^{+}) para C_{30}H_{30}N_{6}O_{3}S calc. (M + H)^{+} 555,217836; encontrado 555,21858.
A 20 mL de ácido trifluoroacético se añadió el compuesto 1-aminoisoquinoleína y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. El día siguiente se eliminó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se alcalinizó con solución acuosa de carbonato sódico y se enfrió a 0ºC, se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El sólido color canela se purificó mediante cromatografía rápida en columna de gel de sílice eluyendo con 15% de MeOH/CHCl_{3} para dar 1,60 g (76% de rendimiento) del compuesto del título en forma de sólido de color canela claro. MS (ES+) 499,14 (M + H)^{+} (100%). HRMS (FAB+) para C_{26}H_{22}N_{6}O_{3}S calc. (M + H)^{+} 499,155236; encontrado 499,153551.
El producto se trató después con un equivalente de ácido metanosulfónico en THF. La evaporación del disolvente dio el Ejemplo 1, MS (ES+) 499,0 (M + H)^{+} (100%), p. f. 195ºC.
Ejemplo 2 Mesilato de 1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 1. MS (ES+) 498,0 (M + H)^{+} (100%), p. f. 175ºC.
Ejemplo 3 1-(4'-Amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 1. MS (ES+) 499,0 (M + H)^{+} (100%), p. f. 204ºC.
Ejemplo 4 1-(Isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 1. MS (ES+) 484,1 (M + H)^{+} (100%).
Ejemplo 11 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
A una solución de 2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo (2,0 g) en acetato de etilo (50 mL) se añadió cloruro estannoso dihidrato (27,0 g). La mezcla se puso a reflujo durante 1,5 horas y se dejó enfriar. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico (sat. en agua). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo cuatro veces. La fase orgánica se lavó con 4 x H_{2}O, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dejar 4-fluoro-3-cianoanilina (1,40 g). Espectro de masas CI z (intensidad rel.) 137 (M + H, 100).
Se añadió 4-fluoro-3-cianoanilina (1,4 g) a 10 mL de ácido clorhídrico concentrado a 0ºC. Se disuelve nitrito sódico (0,71 g) en agua (3 mL), se enfría a 0ºC y se añade gota a gota a la solución de 4-fluoro-3-cianoanilina. La reacción se agita durante 30 minutos a 0ºC. Se disuelve cloruro estannoso dihidrato (6,95 g) en HCl (conc., 4 mL). La solución se enfría a 0ºC, y se añade gota a gota a la solución de 4-fluoro-3-cianoanilina. La mezcla de reacción se pone en refrigerador durante la noche. El día siguiente se aisla el precipitado mediante filtración, se lava con salmuera enfriada con hielo (30 mL), seguido por una solución 2:1 de éter de petróleo:etil éter (30 mL). El sólido amarillo se seca bajo vacío durante la noche para dejar cloruro de 4-fluoro-3-cianofenilhidrazina estaño (2,5 g).
A una suspensión de cloruro de 4-fluoro-3-cianofenilhidrazina estaño (0,9 g) en ácido acético (15 mL) se añade la oxima (0,5 g). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante la noche. El día siguiente se evapora el ácido acético y el residuo se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato sódico (sat.). La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (4 x 20 mL). La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. La cromatografía rápida dio 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-metil-5-pirazol carboxilato de etilo (0,7 g) como compuesto puro. Espectro de masas CI z (intensidad relativa) 274 (M + H, 100).
A una solución de oxima de acetona (70 mg) en DMF (6 mL) se añadió terc-butóxido potásico (1,0 M en THF, 1,1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una solución de 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-metil-5-pirazol carboxilato de etilo (0,2 g) en DMF (3 mL) a la solución de oxima. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El día siguiente la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y cloruro amónico (sat. en agua), se lavó con salmuera, 4 x H_{2}O, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía rápida dio 1-(4-isopropiliden-aminooxi-3-cianofenil)-3-metil-5-pirazol carboxilato (0,18 g). Masas CI z (intensidad rel.) 327 (M + H, 100).
A una solución de 1-(4-isopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-3-metil-5-pirazol carboxilato (0,18 g) en etanol (5 mL), se añadió HCl (20%, 3 mL). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2,5 h, se evaporó el etanol y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, se lavó con 2 x H_{2}O, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar 1-(3-aminobenzoisoxazol-5-il)-3-metil-5-pirazol carboxilato (0,14 g). Espectro de masas CI z (intensidad rel.) 287 (M + H, 100).
A una solución de 1-(3-aminobenzoisoxazol-5-il)-3-metil-pirazol carboxilato de etilo (0,14 g) en THF (5 mL) se añadió NaOH (al 10% en agua, 5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2 h, se evaporó el THF, se añadió HCl (al 10% en agua) gota a gota hasta que el pH estaba entre 4 y 6, se repartió entre acetato de etilo y agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar ácido 1-(3-aminobenzoisoxazol-5-il)-3-metil-pirazol carboxílico (0,11 g). Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 259 (M + H, 100).
A una solución del ácido pirazol carboxílico (55 mg) en DMF (5 mL) se añadió TEA (33 mg), 2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifenil-4-ilamina (97 mg) y reactivo BOP (141 mg). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante la noche. El día siguiente la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, se lavó con salmuera y 4 x H_{2}O, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía rápida para dar amida (85 mg). Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 567 (M + Na, 100).
La amida se disolvió en TFA (3 mL). La solución resultante se puso a reflujo durante 1 hora. El TFA se evaporó y se sometió a cromatografía rápida para dar el compuesto del título (60 mg) en forma de sólido blanco. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 489 (M + H, 100); p. f. 186ºC.
Ejemplos 12 a 14
(Ejemplos de Referencia)
3-(1-Amino-isoquinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aqminocarbonil]-1,2,3-triazol (Ejemplo 12) 3-(4-aminoisoquinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol (Ejemplo 13)
y
3-(isoquinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol (Ejemplo 14)
A una solución de 7-aminoisoquinoleína (7,0 g) en TFA (35 mL) a 0ºC, se añadió nitrito sódico (4,02 g) en porciones a lo largo de un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió agua (3,5 mL) seguida por la adición en porciones de azida sódica (3,48 g) a 0ºC, durante un periodo de 30 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se evaporaron dos tercios del TFA y el residuo se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota bicarbonato sódico (sat. en agua) al residuo hasta que el pH era aproximadamente 8 a 9. Después de la extracción con cloruro de metileno (4 x 60 mL), la fase orgánica se reunió, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dejar 7-azidoisoquinoleína (7,5 g) en forma de un sólido de color marrón oscuro. Espectro de masas CI z (intensidad rel.) 171 (M + H, 100).
Se suspendió 7-azidoquinoleína (7,20 g) en tolueno (80 mL). Se añadió propargilaldehído di-etil acetal (6,50 g) a la suspensión de 7-azidoisoquinoleína. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El día siguiente se evaporó el disolvente y el residuo se sometió a cromatografía rápida para dar una mezcla (10,25 g) de triazol aldehído di-etil acetal regioisómero en una relación 3:2 por NMR. La mezcla se purificó más mediante recristalización para dar 1,2,3-triazol (6,50 g) en forma de un sólido amarillo pálido. Espectro de masas CI z (intensidad rel.) 299 (M + H, 100).
El acetal (1,5 g) se disolvió en TFA (50% en agua, 15 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El día siguiente se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico (sat. en agua), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar aldehído (1,0 g) en forma de sólido blanco. Espectro de masas CI z (intensidad rel.) 225 (M + H, 100).
A una solución de aldehído (1,0 g) en metanol (25 mL) se añadió cianuro sódico (0,44 g), óxido de manganeso (IV) (6,30 g) y ácido acético (0,27 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El día siguiente la mezcla se filtró a través de celite, el lecho se lavó con una solución de metanol en cloruro de metileno (50%). El filtrado se concentró y se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico (sat. en agua), se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el carboxilato (0,75 g) como compuesto puro. Espectro de masas CI z (intensidad rel.) 255 (M + H, 100).
A una solución de 2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifenil-4-ilamina (132 g) en cloruro de metileno (8 mL) se añadió AlMe_{3} (2,0 M en hexano, 0,6 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió una solución de carboxilato (100 mg) en cloruro de metileno (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El día siguiente se eliminó el disolvente y se añadió HCl (10% en agua, 5 mL). Después se alcalinizó el residuo mediante la adición de carbonato sódico, se repartió entre acetato de etilo y agua, se lavó con bicarbonato sódico (sat. en agua) y agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía rápida dio la amida (110 mg) en forma de compuesto puro. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 549 (M + Na, 100).
La amida (20 mg) se disolvió en TFA (2 mL). La solución resultante se agitó a 80ºC durante 1 hora. Se evaporó el TFA y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida para dar 3-(isoquinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol (Ejemplo 14) como compuesto puro. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 471 (M + H, 100), p. f. 230ºC.
A una suspensión de triazol (80 mg) en cloruro de metileno (8 mL) se añadió MCPBA (50 mg). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se convirtió en una solución transparente y se enfrió a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico (sat. en agua), se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el compuesto isoquinoleína-N-óxido deseado (65 mg). A una solución de isoquinoleína-N-óxido (65 mg) en piridina (5 mL) se añadió TsCl (60 mg). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El día siguiente, el disolvente se arrastró hasta sequedad y se añadió etanolamina (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El día siguiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Los extractos se reunieron, se concentraron y se sometieron a cromatografía rápida para dar el compuesto de terc-butilaminosulfonilo (50 mg). El compuesto de terc-butilaminosulfonilo (50 mg) se calentó a reflujo en TFA (4 mL) durante 1 h y el TFA se eliminó por arrastre. El residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico (sat. en agua), se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, TLC prep. para dar el Ejemplo 12: 3-(1-amino-isoquinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifenil-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol) (20 mg). Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 486 (M + H, 100), p. f. 250ºC, y Ejemplo 13: 3-(4-amino-isoquinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifenil-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol (6 mg). Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 486 (M + H, 100), p. f. 245ºC.
Ejemplo 15 1-(Quinol-2-ilmetil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 12. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 484 (M + H, 100), p. f. 169ºC.
Ejemplo 16 1-(Quinol-2-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 12. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 484 (M + H, 100), p. f. 181ºC.
\newpage
Ejemplo 17 1-(3'-Aminoindazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 12. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 488 (M + H, 100), p. f. 203ºC.
Ejemplo 18 1-(3-Aminoindazol-5-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 12. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 488 (M + H, 100), p. f. 197ºC.
Ejemplo 19 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-(fenil)pirid-2-ilaminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 12. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 490 (M + H, 100), p. f. 188ºC.
Ejemplo 21 1-(1'-Aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 12. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 513 (M + H, 100), p. f. 201ºC.
Ejemplo 22 1-(1'-Aminoisoquinol-7'-il)-3-isopropil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 12. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 527 (M + H, 100), p. f. 165ºC.
Ejemplo 23 1-(2',4'-Diaminoisoquinazol-6'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 12. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 515 (M + H, 100), p. f. 215ºC.
Ejemplo 24 1-(4'-Aminoquinazol-6'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 12. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 500 (M + H, 100), p. f. 205ºC.
Ejemplo 25 1-(1'-Aminoisoquinol-7'-il)-3-metil-5-[4-(N-pirrolidinilcarbonil)fenilaminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El acoplamiento estándar con trimetil-aluminio (protocolo de Weinreb) de 4-carboxamidopirrolidinofenil-anilina con etil-N1-pirazol(isoquinol-7-il)-3-metil-5-carboxilato, el tratamiento ácido y la purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionaron el producto acoplado deseado con un 50% de rendimiento. ^{1}H MNR (CDCl_{3}) \delta: 9,20 (s, 1H); 8,89 (bs, 1H); 8,72 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,75 (dd, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,37 d, 2H); 6,80 (s, 1H); 3,60 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 2,40 (s, 1H); 1,84 (m, 4H) ppm; Espectro de masas ESI m/z (intensidad rel.) 426 (M + H, 100).
El producto de isoquinoleína se convirtió después en el producto deseado después de la oxidación (MCPBA) y la redistribución (pTsCl/piridina; etanolamina) descritos anteriormente. ^{1}H NMR (DMSO d_{6}) \delta: 8,70 (s, 1H); 7,98 (bs, 2H); 7,75 (dd, 4H); 7,46 (d, 2H); 7,27 (d, 1H); 7.09 (s, 1H); 3,30 (b, 4H); 2,34 (s, 3H); 7,78 (b, 4H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 441 (M + H, 100).
Ejemplo 26 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1]-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol Preparación de ácido 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxílico
Método A
A una suspensión de cloruro de 4-fluoro-3-cianofenilhidrazina estaño (20 g, 53,6 mmoles) en etanol (150 mL) se añadió 1,1,1-trifluoro-2,4-pentanodiona (8,18 g, 53,6 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. El día siguiente el etanol se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl (1 N). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 mL). La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. La cromatografía rápida dio 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-metilpirazol (8 g, 56% de rendimiento) como compuesto puro: MS CI: 270 (M + H)^{+} (100%).
A una solución de 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-metilpirazol (4,0 g, 14,9 mmoles) en CCl_{4} (75 mL) se añadió NBS (5,3 g, 29,7 mmoles) y peróxido de bencilo (0,2 g, 1,49 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. El día siguiente se evaporó el CCl_{4} y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico (sat.). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía rápida dio 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-bromometilpirazol (2,6 g, 50% de rendimiento) en forma de compuesto puro: MS CI: 348 (M + H)^{+} (100%).
A una solución de 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-bromometilpirazol (0,6 g, 1,72 mmoles) en DMSO (10 mL) se añadió óxido de cobre (I) (0,52 g, 3,62 mmoles) y agua (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante la noche. El día siguiente la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó se lavó tres veces con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dejar 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-hidroximetil pirazol (0,45 g, 92% de rendimiento) en forma de compuesto puro. MS CI: 286 (M + H)+ (100%).
A una solución de 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-hidroximetilpirazol (0,45 g, 1,58 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) se añadió una cantidad catalítica de cloruro de rutenio a 0ºC, seguida por la adición de una solución de peryodato sódico (0,71 g, 3,32 mmoles) en agua. La mezcla de reacción se agitó entre 0ºC y la temperatura ambiente durante la noche. El día siguiente el acetonitrilo se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-hidroxicarbonilpirazol (0,27 g, 57% de rendimiento) como compuesto puro. MS (ES-): 298 (M - H)^{-} (40%).
Método B
A una suspensión de cloruro 4-fluoro-3-cianofenilhidrazina estaño (17 g, 50 mmoles) en ácido acético (200 mL) se añadió 4,4,4-trifluoro-1-(2-furil)-2,4-butanodiona (10,3 g, 50 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. El día siguiente se evaporó el ácido acético y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, se lavó con HCl (1N), agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, y se sometió a cromatografía rápida para dar 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-(2-furil) pirazol (7,0 g, 44% de rendimiento) en forma de compuesto puro. MS (CI): 322 (M + H)^{+} (100%).
A una solución de 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-(2-furil)pirazol (4,0 g, 12,5 mmoles) en acetonitrilo (30 mL) se añadió tetracloruro de carbono (30 mL), cloruro de rutenio (0,4 g) y una solución de peryodato sódico (11,9 g, 56,1 mmoles) en agua (45 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El día siguiente la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se repartió entre acetato de etilo y HCl (1N). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-hidroxicarbonil pirazol (2,4 g, 64% de rendimiento) como compuesto puro. MS (ES-): 298 (M - H)^{-} (40%).
Preparación de (1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
A una solución de 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-hidroxicarbonilpirazol (0,2 g, 0,67 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) se añadió cloruro de oxalilo (0,84 g, 6,7 mmoles) y una gota de DMF. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El día siguiente se evapora el disolvente y el residuo se redisuelve en cloruro de metileno y se añade a la solución hidrocloruro de (2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)amina (0,2 g, 0,67 mmoles) y DMAP (0,25 g, 2,01 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El día siguiente se evapora el cloruro de metileno y el residuo se reparte entre acetato de etilo y HCL (1N), se lava con HCl (1N), bicarbonato sódico (sat.), salmuera y agua, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra para dejar 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil] pirazol (0,32 g, 87% de rendimiento) como un compuesto puro. MS (ESI): 547 (M + H) (100%).
Preparación de 1-(3'-aminobenzoisoazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
A una solución de oxima de acetona (86 mg, 1,18 mmoles) en DMF (6 mL), se añadió t-butóxido sódico (1 M en THF, 1,18 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y a continuación se añadió una solución de 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil] pirazol (0,22 g, 0,39 mmoles) en DMF (4 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se repartió después entre acetato de etilo y HCl (5%), se lavó con HCl (5%), cuatro veces con agua, y con salmuera, y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía rápida (30% de acetato de etilo/hexano) dio 1-(4-isopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol (0,19 g, 81% de rendimiento) en forma de compuesto puro: MS (ESI): 600 (M + H) (100%).
Se disolvió 1-(4-isopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol (0,19 g, 0,32 mmoles) en etanol (4 mL) y a la solución se añadió HCl (20%, 4 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante tres horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se recristalizó en metanol para dar el compuesto del título (0,14 g, 80% de rendimiento): MS (ESI): 501 (M + H)+ (100%).
Ejemplo 27 1-(1'-Aminoftalazin-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifenil-4-il)carbonilamino]pirazol Preparación de 3-nitro-6-estirilbenzamida
Una mezcla de 2-ciano-4-nitrotolueno (10 g, 6,17 mmoles), benzaldehído (6,51 g, 6,17 mmoles) y carbonato potásico (20 g) en MeOH (200 mL) se calentó a reflujo durante 10 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente durante 30 minutos, con lo que la precipitación del producto fue completa. El producto se aisló mediante filtración y se lavó sucesivamente con HCl 1N, agua y MeOH, y después se secó con aire. Se obtuvieron 13,0 g de la benzamida (p. f. 269,8ºC), evidente por la ausencia de adsorción de nitrilo en IR y la aparición de picos a 3357,1, 3193,6 (-NH_{2}) y 1648,7 cm^{-1} (H2NC(=O)-); LRMS (M-NO)^{+} m/z = 238.
Preparación de 3-amino-6-estirilbenzamida
El compuesto nitro preparado anteriormente (13 g, 48,41 mmoles) y SnCl_{2}\cdotH_{2}O (54,7 g, 240 mmoles) se combinaron en EtOH y se calentaron a reflujo durante 1,5 h. El EtOH se eliminó mediante destilación bajo vacío y después se añadió NaOH al 30%. La extracción de esta suspensión con EtOAc seguida por el lavado del extracto orgánico con salmuera, secado (MgSO_{4}) y evaporación dio el producto de anilina (13,39 g); LRMS (M + H)^{+} m/z = 239.
Preparación de 3-hidrazino-6-estirilbenzamida
La anilina anterior (13 g, 54,6 mmoles) se disolvió en HCl conc. (90 mL) y se enfrió a 0ºC. Una solución de NaNO_{2} (3,94 g) en agua (45 mL) se añadió gota a gota a lo largo de 10 minutos y la mezcla de diazotización se dejó agitando a una temperatura entre 0 y 5ºC durante 1 hora. Después de este tiempo se añadió SnCl_{2}\cdotH_{2}O (39 g) en agua (170 mL) gota a gota a la mezcla fría a lo largo de 30 minutos, y después se dejó descongelar a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto sólido se aisló mediante filtración, y después la torta de filtración se lavó varias veces con agua y se secó con aire para dar la hidrazina contaminada con sales de Sn (II) (10,9 g).
Preparación de 3-metil-1-(3-amido-4-estirilfenil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
La fenilhidrazina preparada anteriormente (3,2 g) y 2-N-(metoxi)imino-4-oxopentanoato de etilo (2,46 g, 13,18 mmoles) en AcCN (30 mL) y AcOH (5 mL) se calentaron a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el aceite oscuro se dejó reposar hasta que la cristalización fue completa. La masa solidificada se trituró con AcCN:agua 8:2, y después se filtró y se secó con aire. Se obtuvieron 1,38 g de pirazol; p. f. 162,6ºC; LRMS (M + H)^{+} m/z = 376.
Preparación de 3-metil-1-(3-ciano-4-estirilfenil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
Se enfrió a 0ºC 3-metil-1-(3-amido-4-estirilfenil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (8,36 g, 22,3 mmoles) en piridina (50 mL) y se añadió cloruro de metanosulfonilo (7,67 g, 66,9 mmoles) gota a gota a lo largo de 10 minutos. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó agitando durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se suspendió en HCl 1N (200 mL) y MeOH (60 mL). La mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos, después se filtró, se lavó con agua y se secó con aire. Se obtuvieron 6,23 g de nitrilo; p. f. 128,3ºC.
Preparación de ácido3-metil-1-(3-ciano-4-estirilfenil)-1H-pirazol-5-carboxílico
El éster etílico (7,17 g, 20 mmoles) en MeOH (100 mL) con solución de NaOH al 50% (10 mL) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Al cabo de este tiempo, la TLC (EtOAc:hexano 2:1) indicó que se había consumido todo el éster de partida. Se añadió agua (100 mL) y la solución se acidificó (pH = 1) mediante la adición de HCl concentrado. El producto precipitado se retiró mediante filtración y después se lavó con agua y se secó con aire. Se obtuvo ácido 3-metil-1-(3-ciano-4-estirilfenil)-1H-pirazol-5-carboxílico (5,9 g); p. f. 225,9ºC.
Al ácido 3-metil-1-(3-ciano-4-estirilfenil)-1H-pirazol-5-carboxílico (5,6 g, 17 mmoles) en CHCl_{3} (60 mL) y cloruro de oxalilo (3 mL) se añadieron algunas gotas de DMF. La mezcla de reacción borboteó vigorosamente y, al cabo de 20 minutos, cuando la reacción hubo cedido, se eliminó el disolvente por destilación bajo vacío y se bombeó durante varias horas para eliminar las últimas trazas de HCl. La conversión completa en el cloruro de ácido se demostró mediante TLC (EtOAc:hexano 2:1) convirtiendo una pequeña muestra en el éster etílico mediante tratamiento con EtOH y comparación con una muestra preparada previamente.
Al cloruro de ácido (17 mmoles) en CHCl_{3} (100 mL) y piridina (170 mmoles) se añadió 4-(2'-N-t-butilsulfonamido)fenil)anilina (5,2 g, 17,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y después se diluyó con EtOAc:n-BuCl 1:1 (300 mL) y se lavó con HCl 1N hasta que los líquidos de lavado eran ácidos. La solución orgánica se secó y se evaporó para dar 8,12 g de 3-metil-1-(3-ciano-4-estirilfenil)-1H-pirazol-5-(N-4-(2'-t-butilsulfamido)fenil)fenil)carboxamida; p. f. 130ºC; LRMS (M + Na)^{+} m/z = 638,2.
Preparación de 3-metil-1-(3-ciano-4-formilfenil)-1H-pirazol-5-(N-4-(2'-t-butilsulfamido)fenil)fenil)carboxamida
Una solución en MeOH (200 mL) de 3-metil-1-(3-ciano-4-estirilfenil)-1H-pirazol-5-(N-4-(2'-t-butilsulfamido)fenil)fenil)carboxamida se enfrió a -78ºC y se saturó con una corriente de ozono. La solución se purgó después con una corriente de N_{2} durante 10 minutos y se añadió sulfuro de dimetilo (3 mL). Se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente y después se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua (4 x), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se obtuvieron 3,97 g del aldehído; LMRS (M + Na)^{+} m/z = 564,0.
Preparación del Ejemplo 27
La carboxamida preparada anteriormente (0,42 g, 0,78 mmoles), con hidrazina hidrato (0,15 g, 3 mmoles) y AcOH (0,28 g, 4,68 mmoles) en benceno (25 mL), se calentaron a reflujo bajo una trampa de Dean Stark durante 18 horas. La solución en benceno se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con agua (3 x), se secó (MgSO_{4}) y después se evaporó. El residuo se aplicó a una columna corta de sílice rápida y se eluyó con EtOAc:hexano:MeOH 1:1:0,078. Se obtuvo el producto de ftalazina deseado (0,1 g) en mezcla con 3-metil-1-(3-amido-4-(formilhidrazona)fenil)-1H-pirazol-5-(N-4-(2'-t-butilsulfamido)fenil)fenil)carboxamida.
Esta mezcla se calentó a reflujo con ácido trifluoroacético (10 mL) durante 1 hora, y después se evaporó. La mezcla se separó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 eluyendo con un gradiente de 20% AcCN:agua con 0,05% de TFA a 100% AcCN con 0,05% de TFA durante 30 minutos. A 9,83 min eluyó la 3-metil-1-(3-amido-4-(formilhidrazona)fenil)-1H-pirazol-5-(N-4-(2'-sulfamido)fenil)fenil)carboxamida (14 mg); HRMS (M + H)^{+} encontrado 518,1634, calc. 518,1610. A 10,76 min eluyó el compuesto objetivo, ejemplo 27 (2,8 mg); HRMS (M + H)^{+} encontrado 500,1511, calc. 500,1505.
Ejemplo 29 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenil)aminocarbonil]pirazol Preparación de 2-fluoro-4-morfolinoanilina
Una solución de 2,4-difluoronitrobenceno (10,0 mL) y morfolina (17,4 mL) en THF (100 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 2 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con 20-50% de EtOAc en hexano para dar 18,1 g de 4-fluoro-2-morfolinonitrobenceno y 1,81 g de 2-fluoro-4-morfolinonitrobenceno. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 227,1 (M + H, 100).
El 2-fluoro-4-morfolinonitrobenceno (1,80 g) se disolvió en metanol (100 mL) y se añadió Pd/C al 10% (94 mg). La mezcla se puso en un hidrogenador (310 kN/m^{2}) durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró para dar 1,51 g de un sólido. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,76-6,54 (m, 3H); 3,84 (t, 4H); 3,45 (bs, 2H); 3,02 (t, 4H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 197,1 (M + H, 100).
Preparación de 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-4-morfolinofenil)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-triflurometil-5-pirazolcarboxílico y 2-fluoro-4-morfolinoanilina en forma de sal de TFA por los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 26. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,39 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,77-7,48 (m, 4H); 6,81-6,75 (m, 2H); 3,77 (t, 4H); 3,15 (t, 4H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 491,2 (M + H, 100).
Ejemplo 30 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-isopropilimidazol-1'-il)fenil)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título de preparó de forma análoga como sal de TFA. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,03 (s, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,00 (d, 2H); 7,79-7,56 (m, 7H); 3,28 (m, 1H); 1,39 (d, 6H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 496,3 (M + H, 100).
Ejemplo 31 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1'-il)fenil)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título de preparó de forma análoga como sal de TFA. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,48 (s, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,00 (d, 2H); 7,79-7,56 (m, 7H); 3,00 (q, 2H); 1,29 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 482,2 (M + H, 100).
Ejemplo 32 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]fenil]aminocarbonil]pirazol Preparación de 4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]anilina
A una solución de 4-fluoronitrobenceno (7,87 g) y 2-imidazol-carboxaldehído (5,90 g) en DMF (60 mL) se añadió K_{2}CO_{3} (9,26 g). La mezcla se calentó a 80ºC bajo N_{2} durante 16 h. La mezcla se vertió en agua y el precipitado se filtró para dar 6,70 g de un sólido amarillo. Después se extrajo el filtrado con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un sólido amarillo (5,40 g). Ambas tandas se identificaron como el 4-[(2'-carboxaldehído)imidazol-1'-il]nitrobenceno. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 218 (M + H, 100).
Una mezcla de 4-[(2'-carboxaldehído)imidazol-1'-il]nitrobenceno (3,00 g) y dimetilamina (32 mL de solución acuosa al 40%) en metanol (50 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2} durante ½ hora. Se añadió NaBH_{4} (1,56 g) en porciones. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 56ºC durante 2 h. Se añadió salmuera a la mezcla de reacción, y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 1,96 g de 4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]nitrobenceno. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 247,2 (M + H, 100).
El 4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]nitrobenceno (1,96 g) se disolvió en metanol (100 mL) y se añadió Pd/C al 10% (0,20 g). La mezcla se puso en un hidrogenador (207 kN/m^{2}) durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró. Después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con 20% de metanol en CH_{2}Cl_{2}, para dar 1,30 g de 4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]anilina. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,25 (dd, 2H); 7,03 (d, 2H); 6,72 (d, 2H); 3,82 (bs, 2H); 3,36 (s, 2H); 2,24 (s, 6H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 217,2 (M + H, 100).
Preparación de 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]fenil]aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxílico y 4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]anilina como sal de TFA, por los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 26. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,39 (s, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,93 (d, 2H): 7,76 (m, 1H); 7,56 (m, 5H); 7,36 (d, 1H); 4,59 (s, 2H); 3,00 (s, 6H), ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 511,2 (M + H, 100).
Ejemplo 33 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-metoximetil)imidazol-1'-il]fenil]aminocarbonil]-pirazol Preparación de 4-(2'-metoximetil)imidazol-1'-il]anilina
Se disolvió 4-[(2'-carboxaldehído)imidazol-1'-il]nitrobenceno (3,00 g) en metanol (50 mL). Se añadió en porciones NaBH_{4} (1,56 g). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 12 h. El etanol se eliminó y se añadió agua. El precipitado formado se filtró y se secó para dar 1,90 g de 4-[(2'-hidroximetil)imidazol-1'-il]nitrobenceno.^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,39 (d, 2H); 7,91 (d, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,06 (s, 1H); 5,60 (t, 1H); 4,48 (d, 2H). Espectro de masas AP z (intensidad rel.) 220,1 (M + H, 100).
Se disolvió el 4-[(2'-hidroximetil)imidazol-1'-il]nitrobenceno (1,70 g) en CH_{2}Cl_{2}. Se añadió trietilamina (1,62 g), seguida por cloruro de metanosulfonilo (0,76 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 2,5 h. El disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en metanol (100 mL) y se añadió NaOMe (10 mL de una solución al 20% en metanol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 12 h. El disolvente se eliminó. El residuo se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 1,60 g de 4-[(2'-metoximetil)imidazol-1'-il]nitrobenceno. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,39 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,20 (s, 2H); 4,45 (s, 2H); 3,42 (s, 3H). Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 234,1 (M + H, 100).
El 4-[(2'-metoximetil)imidazol-1'-il]nitrobenceno (1,78 g) se disolvió en metanol (100 mL) y se añadió Pd/C al 10% (0,20 g). La mezcla se puso en un hidrogenador (276 kN/m^{2}) durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró. Después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}, para dar 0,67 g de 4-[(2'-metoximetil)imidazol-1'-il]anilina. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,18 (d, 2H); 7,06 (d, 2H); 6,71 (d, 2H); 4,36 (s, 2H); 3,96 (bs, 2H); 3,35 (s, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 204,2 (M + H, 100).
Preparación de 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-metoximetil)imidazol-1'-il]fenil]aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxílico y 4-[(2'-metoximetil)imidazol-1'-il]anilina en forma de sal de TFA por los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 26. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,39 (s, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,97 (d, 2H); 7,76 (m, 2H); 7,69 (m, 3H); 7,57 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 3,36 (s, 2H); ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 498,2 (M + H, 100).
Ejemplo 34 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]-2-fluorofenil]-aminocarbonil]pirazol Preparación de 4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]-2-fluoroanilina
Se agitaron 2-imidazol-carboxaldehído (1,00 g) y dimetilamina (10 mL de solución acuosa al 40%) en metanol (10 mL) a temperatura ambiente bajo N_{2}, durante ½ hora. Se añadió en porciones NaBH_{4} (1,18 g). Una vez completa la adición, la mezcla de reacción se calentó a 56ºC durante 2 h. Se añadió salmuera a la mezcla de reacción, y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 2-(dimetilaminometil)imidazol en forma de un aceite amarillo. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,97 (s, 2H); 3,61 (s, 2H); 2,28 (s, 6H) ppm.
El aceite anterior se disolvió en DMF (10 mL) y se añadió KO-t-Bu (10,5 mL de solución 1 M en THF). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2} durante ½ hora. Después se añadió gota a gota a una solución de 2,4-difluoronitrobenceno (1,14 mL) en DMF (10 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 2 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un aceite amarillo. El material resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con EtOAc para dar 1,11 g de una mezcla 1:5 de 2-fluoro-4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]nitrobenceno y 4-fluoro-2-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]nitrobenceno. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 265,2 (M + H, 100).
La mezcla anterior se disolvió en metanol (100 mL) y se añadió Pd/C al 10% (0,15 g). La mezcla se puso en un hidrogenador (276 kN/m^{2}) durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró. Los dos regioisómeros fueron después separados mediante HPLC (C18 fase inversa, elución con 0,05% de TFA en H_{2}O/CH_{3}CN) para dar 80 mg de 4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]-2-fluoroanilina y 0,48 g de 2-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]-2-fluoroanilina. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 235,2 (M + H, 100).
Preparación de 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]fenil]aminocarbonil]pirazol
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxílico y 4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]-2-fluoroanilina en forma de sal de TFA por los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 26. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 9,95 (s, 1H); 8,20-8,09 (m, 2H); 7,78 (m, 1H); 7,59 (m, 4H); 7,44 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 4,68 (s, 2H); 3,05 (s, 6H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 529,2 (M + H, 100).
Ejemplo 35 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[(2-metoxi-4-(2'-metilimidazol-1'-il)fenil]aminocarbonil]pirazol Preparación de 2-metoxi-4-(2'-metilimidazol-1'-il]anilina
Una solución de 5-fluoro-2-nitrofenol (2,03 g) y 2-metilimidazol (2,14 g) en CH_{3}CN (50 mL) se agitó a reflujo bajo N_{2} durante 16 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con 0-10% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} para dar 2,21 g de 5-(2'-metilimidazol-1-il)-2-nitrofenol. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 220,1 (M + H, 100).
El 5-(2'-metilimidazol-1-il)-2-nitrofenol (1,16 g) se disolvió en DMF (30 mL). A esta solución se añadió K_{2}CO_{3} (0,92 g) y yodometano (0,33 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 6 h. La mezcla de reacción se vertió en 100 mL de agua y se extrajo con EtOAc (4 x 50 mL), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 0,25 g de 2-metoxi-4-(2'-metilimidazol-1'-il)nitrobenceno. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 234,2 (M + H, 100).
Se disolvió el 2-metoxi-4-(2'-metilimidazol-1'-il)nitrobenceno (0,25 g) en metanol (20 mL) y se añadió Pd/C al 10% (29,3 mg). La mezcla se puso en un hidrogenador (276 kN/m^{2}) durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró para dar 0,27 g del compuesto del título. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,32 (s, 3H, CH_{3}); 3,86 (s, 3H, OCH_{3}); 3,95 (bs, 2H, NH_{2}); 6,68 (t, 1H, J = 1,8 Hz, H aromático); 6,72 (m, 2H, H aromático); 6,95 (d, 1H, J = 1,4 Hz, H imidazol); 6,99 (d, 1H, J = 1,1 Hz, H imidazol) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 204,2 (M + H, 100).
Preparación de 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[(2'-metoxi-4-(2'-metilimidazol-1'-il)fenil]aminocarbonil]pirazol
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxílico y 2-metoxi-4- (2'-metilimidazol-1'-il)anilina en forma de sal de TFA por los procedimientos descritos en el Ejemplo 26. ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,53 (s, 3H, CH_{3}); 3,82 (s, 3H, CH_{3}); 7,17 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 1,5 Hz, H aromático); 7,35 (d, 1H, J = 1,4 Hz, H aromático); 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H aromático); 7,60 (s, 1H, H pirazol); 7,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H aromático); 7,76 (d, 1H, J = 1,8 Hz, H imidazol); 7,87 (d, 1H, J = 1,8 Hz, H imidazol); 7,90 (bs, 1H, NH); 8,11 (d, 1H, J = 1,4 Hz, H aromático); 10,15 (bs, 1H, CF_{3}CO_{2}H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 498,3 (M + H, 100).
Ejemplo 36 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-isopropilimidazol-1'-il)-2-fluorofenil]aminocarbonil]-pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,02 (s, 1H); 8,28 (t, 1H); 8,11 (d, 1H); 7,82-7,56 (m, 7H); 3,33 (m, 1H); 1,40 (d, 6H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 514,2 (M + H, 100).
Ejemplo 37 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1'-il)-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 9,99 (s, 1H); 8,27 (t, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,80-7,57 (m, 7H); 3,04 (q, 2H); 1,30 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 500,2 (M + H, 100).
Ejemplo 38 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1'-il)-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 9,63 (s, 1H); 8,28 (t, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,72-7,48 (m, 6H); 7,03 (s, 1H); 3,04 (q, 2H); 2,73 (q, 2H); 1,31 (tt, 6H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 460,2 (M + H, 100).
Ejemplo 39 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metoximetil)imidazol-1'-il]fenil]aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (DMSO) \delta 10,82 (s, 1H); 8,02-7,75 (m, 5H); 7,62-7,48 (m, 4H); 7,04 (s, 1H); 4,59 (s, 2H); 3,30 (s, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 458,3 (M + H, 100).
Ejemplo 40 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]fenil]aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de manera similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,89 (d, 1H); 7,82 (d, 2H); 7,58 (dd, 2H); 7,50-7,48 (m, 3H); 7,28 (d, 5H); 6,96 (s, 1H); 4,35 (s, 2H); 2,81 (s, 6H); 2,78 (q, 2H); 1,37 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 471,3 (M + H, 100).
Ejemplo 41 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metil)-bencimidazol-1'-il]fenil]aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,10 (s, 1H); 8,09 (d, 2H); 7,99 (d, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,76-7,67 (m, 3H); 7,57-7,30 (m, 5H); 7,00 (s, 1H); 2,76 (q, 2H); 1,31 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 478,2 (M + H, 100).
Ejemplo 42 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-etilimidazol-1'-ilfenil)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,10 (s, 1H); 7,98 (m, 3H); 7,64 (m, 5H); 7,50 (d, 1H); 6,98 (s, 1H); 3,02 (q, 2H); 2,75 (q, 2H); 1,30 (tt, 6H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 442,2 (M + H, 100).
Ejemplo 43 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1'-il)-2,5-difluorofenil]aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 9,80 (s, 1H); 8,30-8,24 (m, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,85-7,63 (m, 4H); 7,51 (d, 1H); 7,06 (s, 1H); 4,40 (bs, 2H); 2,70 (q, 2H); 2,68 (s, 3H); 1,26 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 464,2 (M + H, 100).
Ejemplo 44 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenil)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 9,08 (s, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,64 (m, 2H); 7,47 (d, 1H); 6,92 (s, 1H); 6,78 (m, 2H); 4,07 (bs, 2H); 3,77 (t, 4H); 3,14 (t, 4H); 2,70 (q, 2H); 1,28 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 451,2 (M + H, 100).
Ejemplo 45 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-isopropilimidazol-1'-ilfenil)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,15 (s, 1H); 7,98 (m, 3H); 7,70-7,59 (m, 5H); 7,48 (d, 1H); 6,99 (s, 1H); 3,26 (m, 1H); 2,74 (q, 2H); 1,39 (d, 6H); 1,30 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 456,3 (M + H, 100).
Ejemplo 46 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-metilimidazol-1'-il)-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 9,67 (s, 1H); 8,25 (t, 1H); 7,98 (dd, 1H); 7,71-7,48 (m, 6H); 7,04 (s, 1H); 2,72 (q, 2H); 2,69 (s, 3H); 1,31 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 446,2 (M + H, 100).
Ejemplo 47 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-amino-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,02 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,58 (m, 3H); 7,49 (t, 1H); 7,26 (tt, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,06 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,82 (d, 1H); 2,71 (q, 2H); 1,28 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 540,2 (M + Na, 100).
Ejemplo 48 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-nitro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,91 (s, 1H); 8,01 (m, 1H); 7,92 (m, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,47 (m, 4H); 7,36 (m, 2H); 7,04 (s, 1H); 6,50 (bs, 2H); 2,71 (q, 2H); 1,25 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 548,2 (M + H, 100).
Ejemplo 49 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-metilimidazol-1'-il)fenil]aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,13 (s, 1H); 8,00-7,95 (m, 3H); 7,68-7,61 (m, 5H); 7,48 (d, 1H); 6,99 (s, 1H); 2,74 (q, 2H); 2,67 (s, 3H); 1,29 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 428,2 (M + H, 100).
Ejemplo 50 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-dimetil-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil]aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 9,31 (bs, 1H); 8,27 (d, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,51 (m, 2H); 7,36 (d, 1H); 6,94 (s, 1H); 4,70 (bs, 2H); 3,53 (bs, 4H); 2,73 (q, 2H); 2,62 (s, 6H); 1,92 (bs, 4H); 1,30 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 488,0 (M + H, 100).
Ejemplo 51 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-pirrolidino-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil]aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,90 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,18 (d, 1H); 6,93 (s, 1H); 6,83 (m, 2H); 3,38 (m, 4H); 3,19 (bs, 4H); 2,64 (q, 2H); 1,78 (m, 8H); 1,24 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 513,9 (M + H, 100).
Ejemplo 52 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil]aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,35 (m, 1H); 8,06 (m, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,25 (m, 2H); 6,85 (s, 1H); 4,64 (bs, 2H); 3,61 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 2,76 (q, 2H); 1,90 (m, 4H); 1,28 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 463,0 (M + H, 100).
Ejemplo 53 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,32 (s, 1H); 8,01-7,94 (m, 2H); 7,63-7,44 (m, 5H); 7,40-7,23 (m, 4H); 7,15 (dd, 1H); 7,01 (s, 1H); 2,67 (q, 2H); 1,25 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 542,9 (M + Na, 100).
Ejemplo 54 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[5-(2'-metilsulfonil)fenil]pirimid-2-il]aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 11,34 (s, 1H); 8,68 (s, 2H); 8,13 (dd, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,64 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 3,05 (s, 3H); 2,70 (q, 2H); 1,29 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 525,9 (M + Na, 100).
Ejemplo 55 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal de TFA. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,33 (s, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,78-7,61 (m, 3H); 7,55-7,47 (m, 2H); 7,41 (d, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,04 (s, 1H); 2,90 (s, 3H); 2,70 (q, 2H); 1,28 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 541,9 (M + Na, 100).
Ejemplo 56 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[5-[(2'-aminosulfonil)fenil]pirid-2-il]aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de forma similar en forma de sal mesilato. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,51 (dd, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,70 (m, 3H); 7,48 (m, 2H); 7,32 (s, 1H); 2,83 (q, 2H); 1,39 (t, 3H) ppm. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 502,0 (M - H, 100).
Ejemplo 64 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il)aminocarbonil]pirazol
El ácido pirazol carboxílico obtenido en el Ejemplo 11 se sometió al protocolo estándar de acoplamiento con cloruro de ácido con amino-2'-t-butilaminosulfonilfenil-pirimidin-2-ilo para dar el procursor de pirimidil amida acoplado. Este compuesto se trató después con oxima de acetona (NaH/DMF) y a continuación se hidrolizó con ácido según el ejemplo 11 para dar el derivado amino benzoisoxazol. La eliminación del grupo terc-butilo mediante tratamiento con TFA (1 mL) a 100ºC, seguido por la purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (acetonitrilo/agua: 2% TFA) y la liofilización, proporcionó el compuesto del título en forma de cristales incoloros. Espectro de masas ESI z (intensidad rel.) 545 (M + H, 100).
Ejemplo 65 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4'-(2''-metilimidazol-1''-il)fenil)aminocarbonil]pirazol, sal de TFA
A una suspensión de NaH (4,8 g, 120 mmoles, prelavado con THF (3 x 5 mL) en THF (100 mL) se añadió una solución de 1-fluoro-4-nitrobenceno (14,1 g, 100 mmoles) y 2-metilimidazol (8,2 g, 100 mmoles) en THF (50 mL) a 0ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (200 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el compuesto nitro crudo. Una solución del producto intermedio nitro en MeOH (200 mL) se trató con gas hidrógeno en una botella en presencia de Pd sobre carbón al 5% (1,5 g) a temperatura ambiente, durante 24 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar 4-(2'-metilimidazol-1'-il)anilina (16,5 g, 95,4% para las dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,05 (dd, J = 6,4 Hz, J = 2,1 Hz, 2H); 6,98 (d, J = 1,1 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 1,1 Hz, 1H); 6,73 (dd, J = 6,4 Hz, J = 2,1 Hz, 2H); 3,85 (bs, 2H); 2,31 (s, 2H); MS (CI) m/z 174 (M + H, 100).
A una solución de ácido 1-(4'-fluoro-3'-cianofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxílico (2 g, 6,39 mmoles) en CH_{3}CN (30 mL) se añadió SOCl_{2} (5,1 g, 42,8 mmoles) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró en un evaporador y el residuo se disolvió en MeOH (20 mL). La solución resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos y después se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con CH_{2}Cl_{2} para dar éster metílico del ácido 1-(4'-fluoro-3'-cianofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxílico (1,93 g, 92%).^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,78 (dd, J = 5,6 Hz, J = 2,6 Hz, 1H); 7,73 (dd, J = 8,4 Hz, J = 3,4 Hz, 1H); 7,36 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 7,30 (s, 1H); 3,88 (s, 3H); ^{19}F NMR (CDCl_{3}) \delta -63,01, -104,60; MS (CI) m/z 331 (M + NH_{4}, 100).
A una solución de oxima de acetona (0,67 g, 9,2 mmoles) en DMF (20 mL) se añadió terc-butóxido potásico (1,0 M en THF, 9,2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A ello se añadió una solución de éster metílico de ácido 1-(4'-fluoro-3'-cianofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxílico (1,92 g, 6,15 mmoles) en DMF (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se apagó con agua (10 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 mL) y la capa de EtOAc se lavó con salmuera (10 mL x 5), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 80% de CH_{2}Cl_{2} en hexano, para dar éster metílico de ácido 1-(4'-isopropilidenaminooxi-3'-cianofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxílico (1,53 g, 68%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,69 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,60 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,5 Hz, 1H); 7,26 (s, 1H); 3,85 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); ^{19}F NMR (CDCl_{3}) \delta -62,88; MS (ES+) m/z 367 (M + H, 100).
A una solución de éster metílico de ácido 1-(4'-isopropilidenaminooxi-3'-cianofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxílico (1,53 g, 4,18 mmoles) en MeOH (13 mL) y CH_{2}Cl_{2} (6 mL) se añadió HCl al 18% (13 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y después se concentró para eliminar los disolventes orgánicos. La solución acuosa resultante se neutralizó a pH 7 con NaOH 2N y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar éster metílico de ácido 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5-il)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxílico (1,32 g, 96%) en forma de un sólido blanco.^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,63 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,40 (s, 1H); 3,79 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD) \delta -64,36; MS (ES+) m/z 327 (M + H, 100).
Una solución de éster metílico de ácido 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5-il)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxílico (260 mg, 0,8 mmoles) en THF (10 mL) se trató con NaOH 2N (10 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se acidificó con HCl concentrado hasta pH 3, y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar ácido 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5-il)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxílico (240 mg, 96%).^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 7,62 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,35 (s, 1H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD) \delta -64,32; MS (ES+) m/z 311 (M - H, 100).
A una solución de ácido 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5-il)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxílico (240 mg, 0,77 mmoles) en DMF (5 mL) se añadió 4-(2'-metilimidazol-1'-il)anilina (133 mg, 0,77 mmoles), DMAP (99,5 mg, 0,79 mmoles) y PyBrop (372 mg, 0,79 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 16 horas y se apagó con EtOAc (100 mL) y agua (20 mL). La capa de EtOAc se lavó con HCl 1N (10 mL), NaOH 1 N (10 mL), agua (10 mL) y salmuera (10 mL x 3), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC (CH_{3}CN-H_{2}O-0,05% de TFA) para dar el compuesto del título (281 mg, 63%) en forma de un sólido blanco. %).^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,97 (d, J = 0,8 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 9,1 Hz, 2H); 7,65 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,45 (s, 1H); 2,54 (s, 3H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 163,74; 160,46; 158,79; 146,51; 141,45; 140,03; 135,89; 129,10; 127,59; 124,51; 122,77; 122,39 (TFA-CF_{3}); 120,04; 119,62; 118,22; 110,87; 108,24; 11,29; ^{19}F NMR (CD_{3}OD) \delta -64,21; -77,51 (TFA); MS (ES+) m/z 468,2 (M + H, 100); HRMS: calc. 468,1396; observ. 468,1381; Anál. (C_{22}H_{16}N_{7}O_{2}F_{3} + 1,33 TFA - 0,11 HCl + 1,4 H_{2}O): C, H, N, F, Cl.
Ejemplo 66 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4'-(2''-metilimidazol-1''-il)-2'-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol, sal de TFA
A una solución de 4-bromo-2-fluoroanilina (19,2 g, 100 mmoles) en THF (100 mL) a 0ºC, se añadió lentamente LiN(TMS)_{2} (1M en THF, 200 mL) a lo largo de 30 minutos. Después de que la solución resultante se hubo calentado a temperatura ambiente, se añadió lentamente una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (21,8 mg, 100 mmoles) en THF (50 mL), se agitó durante 15 minutos y se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se concentró y se recristalizó en hexano para dar 4-bromo-2-fluoro-1-terc-butoxicarbonilanilina (27,7 g, 95%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,00 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 7,25-7,20 (m, 2H); 6,66 (bs, 1H); 1,52 (s, 9H); ^{19}F NMR (CDCl_{3}) \delta -130,42; MS (ES+) m/z 290-292 (M + H, 100).
A una solución de 4-bromo-2-fluoro-1-terc-butoxicarbonilanilina (2,9 g, 10 mmoles) a -78ºC se añadió lentamente n-BuLi (2,5 M, 10 mL). Después de agitar la solución a esa temperatura durante 30 minutos, se añadió B(OMe)_{3} (4,68 g, 45 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente a lo largo de 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (150 mL) y agua (50 mL), se acidificó con HCl 1N hasta pH 4, y se filtró a través de un lecho de Celite. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con disolventes en gradiente (CH_{2}Cl_{2} a EtOAc) para dar ácido 3-fluoro-4-terc-butoxicarbonilaminofenilborónico (1,45 g, 56,9%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,80 (s, 1H); 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 12,8, 1H); 1,52 (s, 9H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD) \delta -132,66; MS (ES-) m/z 254 (M - H, 100).
A una solución de ácido 3-fluoro-4-terc-butoxicarbonilaminofenilborónico (1,1 g, 4,35 mmoles) en THF (10 mL) se añadió 2-metilimidazol (0,36 g, 4,33 mmoles), piridina (3,4 g, 43 mmoles), Cu(OAc)_{2} (0, 79 g, 4,33 mmoles), y tamices moleculares de 4\ring{A}. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc (100 mL) y se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se concentró y se trató con HCl 3M en EtOAc (10 mL) a temperatura ambiente, durante 1 hora, y después se añadió agua (20 mL). La capa acuosa se neutralizó con NaON 1N hasta pH 8 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar 2-fluoro-4-(2'-metilimidazol-1'-il)anilina (0,4 g, 48,5% para las dos etapas). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,25 (dd, 12,1 Hz, J = 1,8 Hz, 1H); 7,20 (dd, 1,4 Hz, 1H); 7,17 (dd, 8,5 Hz, J = 1,8 Hz, 1H); 3,74 (s, 1H); ^{19}F NMR (CD_{2}OD) \delta -135,71; MS (ES+) m/z 192 (M+H, 100).
A una solución de ácido 1-(3'-anibenzoisoxazol-5-il)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxílico (130 mg, 0,42 mmoles) en DMF (15 mL) se añadió 2-fluoro-4-(2'-metilimidazol-1'-il)anilina (80 mg, 0,42 mmoles), diisopropiletilamina (0,2 mL), PyBrop (194 mg, 0,42 mmoles), y tamices moleculares de 4\ring{A}. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 75ºC durante 16 horas, y se añadió EtOAc (100 ml. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se lavó con HCl 1N (5 mL x 2), NaOH 1N (5 mL x 2), agua (10 mL) y salmuera (5 mL x 4), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante placas de TLC en gel de sílice, eluyendo con 10% de MeOH en EtOAc, seguido por otra purificación mediante HPLC (CH_{3}CN-H_{2}O.0,05% de TFA) para dar el compuesto del título (75 mg, 37%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,09 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 7,66 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,55 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,1 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 2,56 (s, 3H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 163,76; 160,43; 159,05; 157,17; 154,67; 146,80; 143,78; 139,61; 135,74; 129,10; 127,30; 124,48; 123,35; 121,03; 120,08; 119,77; 118,23; 115,47; 115, 23; 110,92; 108,65; 11,33; ^{19}F NMR (CD_{3}OD) \delta -64,21; -77,62 (TFA); -121,45; MS (ES+) m/z 486,2 (M + H, 100); anál. (C_{22}H_{15}N_{7}O_{2}F_{4} + 1,3 TFA + 1 H_{2}O): C, H, N, F.
Ejemplo 67 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4'-(1''-metilimidazol-2''-il)-2'-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol, sal de TFA
A una solución de 1N-metilimidazol (1,64 g, 20 mmoles) en THF (40 mL) a-78ºC se añadió nBuLi (2,5 M, 9,6 mL) y la solución resultante se agitó a-78ºC durante 30 minutos. Después de añadir Bu_{3}SnCl (7,18 g, 22 mmoles), la mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente a lo largo de 2 horas y se agitó durante 16 horas más. La anterior solución (15 mL) se añadió a 4-bromo-2-fluoro-1-terc-butoxicarbonilanilina (0,58 g, 2 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (92 mg, 0,08 mmoles) y la mezcla resultante se desgasificó y se llenó con nitrógeno tres veces. La mezcla se sometió a reflujo bajo N_{2} durante 18 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Después de añadir solución acuosa saturada de KF (10 mL), la mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con EtOAc para dar 2-fluoro-4-(1'-metilimidazol-2'-il)-1-terc-butoxicarbonilanilina (0,35 g, 60%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,42 (dd, J = 12,1 Hz, J = 1,8 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 1,1 Hz, 1H); 6,96 (s, 1H); 6,80 (bs, 1H); 3,75 (s, 3H); 1,54 (s, 9H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD) \delta -132,59; MS (ES+) m/z 292,2 (M + H, 100).
A una solución de 2-fluoro-4-(1'-metilimidazol-2-2'-il)-1-terc-butoxicarbonilanilina (0,33 g, 1,13 mmoles) en EtOAc (10 mL) se añadió HCl 3M (5 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se enfrió a 0ºC, se neutralizó con NaOH al 50% hasta pH 8, y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). La capa de EtOAc se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 5% de MeOH en EtOAc para dar 2-fluoro-4-(1'-metilimidazol-2'-il)anilina (0,18 g, 83%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,54 (dd, J = 11,8 Hz, 2,2 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,27 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1H); 6,97 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD) \delta -136,77 (dd, J = 90,1 Hz, J = 9,1 Hz); MS (ES+) m/z 192 (M + H, 100).
A una solución de ácido 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5-il)-3-trifluorometil-5-pirazolocarboxílico (30 mg, 0,096 mmoles) en DMF (2 mL) se añadió 2-fluoro-4-(1'-metilimidazol-2'-il)anilina (20,4 mg, 0,106 mmoles), diisopropiletilamina (0,2 mL), y PyBrop (49,4 mg, 0,106 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 16 horas y se apagó con EtOAc (75 mL) y agua (5 mL). La capa de EtOAc se lavó con HCl 1N (5 mL), NaOH 1N (5 mL), y salmuera (5 mL x 4), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó sobre placas de TLC en gel de sílice con 10% de MeOH en EtOAc, y a continuación se purificó más mediante HPLC (CH_{3}CN-H_{2}O-0,05% de TFA) para dar el compuesto del título (19 mg mg, 40,8%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,21 (t, J = 8,1 Hz, 1H); 7,99 (dd, J = 2,2 Hz, J = 0,6 Hz, 1H); 7,70-7,66 (m, 3H); 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,57 (dt, J = 8,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H); 7,52 (dd, J = 8,8 Hz, J = 0,5 Hz, 1H); 7,48 (s, 1H); 3,93 (s, 3H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 163,78; 160,43; 159,02; 156,71; 154,22; 144,84; 143,78 (CF_{3}); 139,64; 135,73; 129,02; 127,05; 126,51; 126,08; 120,52; 120,08; 118,23; 117,99; 110,93; 108,713; 36,16; ^{19}F NMR (CD_{3}OD) \delta -64,21; -77,58 (TFA); -123,46; MS (ES+) m/z 486,2 (M + H, 100).
Ejemplo 68 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4'-(2''-aminoimidazol-1''-il)fenil)aminocarbonil]pirazol, sal de TFA
A una solución de sulfato de 2-aminoimidazol (2,24 g, 17 mmoles) en DMF (30 mL) se añadió 4-bromo-1-nitrobenceno (3,4 g, 17 mmoles), K_{2}CO_{3} (4,69 g, 34 mmoles) y 18-corona-6 (50 mg), y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (150 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL x 5), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 4-(2'-amino-imidazol-1'-il)nitrobenceno (3,23 g, 98%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 2H); 7,73 (d, J = 9,1 Hz, 2H); 6,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 6,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 205 (M + H, 100).
Una solución de 4-(2'-amino-imidazol-1'-il)nitrobenceno (0,5 g, 2,45 mmoles) en metanol (15 mL) se trató con hidrógeno en un balón, en presencia de 5% de Pd sobre carbón (70 mg) a temperatura ambiente durante 16 horas, y después se filtró. El filtrado se concentró para dar 4-(2'-amino-imidazol-1'-il)anilina (0,35 g, 82%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,08 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz, 2H); 6,77 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz, 2H); 6,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 6,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 175 (M + H, 100).
A una solución de ácido 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5-il)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxílico (110 mg, 0,35 mmoles) en DMF (5 ML) se añadió 4-(2'-amino-imidazol-1'-il)anilina recién preparada (110 mg, 0,63 mmoles), iPrNEt_{2} (1 mL), PyBrop (260 mg, 0,56 mmoles) y tamices moleculares de 4 \ring{A}. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se apagó con EtOAc (100 mL). La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con salmuera (5 mL x 5) y HCl 1N (10 mL x 3). las capas de HCl reunidas se neutralizaron con NaOH al 50% hasta pH 14 y se extrajeron con EtOAc. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó mediante HPLC (CH_{3}CN-H_{2}O-0,05% de TFA) para dar el compuesto del título (81 mg, 50%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,16 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz, 2H); 7,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,96 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz, 2H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD) \delta -64,23, -77,76 (TFA); MS (ES+) m/z 469 (M + H, 100).
Ejemplo 69 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4'-(2''-N,N-dimetilaminometilfenil)-2'-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol, sal de TFA
A una solución de ácido 2-formilfenilborónico (5 g, 33,3 mmoles) en THF (80 mL) se añadió 4-bromo-2-fluoroanilina (4,2 g, 22,2 mmoles) y Na_{2}CO_{4} (2M, 80 mL) y después se burbujeó nitrógeno durante 10 minutos. Después de añadir Pd(PPh_{3})_{4} (1,54 g, 1,33 mmoles), la mezcla resultante se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. La capa de THF se separó, se filtró a través de un lecho de gel de sílice y se lavó con THF para dar 80 mL de solución de 4-(2'-formilfenil)-2-fluoroanilina en THF. MS (CI) m/z 233 (M + NH_{4}, 100%). Al filtrado (15 mL del total de 80 mL) se añadió Me_{2}NH\cdotHCl (0,68 g, 8,33 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a la misma MeOH (5 mL) y después NaBH_{4} (0,32 g, 8,33 mmoles). Después de agitarla a 50ºC durante 1 hora, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente de nuevo y se apagó con HCl 1N hasta pH 1. La capa acuosa se separó, se neutralizó con NaOH al 50% a pH 12, y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar 4-(2'-N,N-dimetilaminometilfenil)-2-fluoroanilina (0,89 g, 87,5%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,49 (dd, J = 21,1 Hz, J = 1,8 Hz, 1H); 7,31-7,21 (m, 3H); 7,14 (dd, J = 12,1 Hz, J = 1,8 Hz, 1H); 6,97 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz, 1H); 6,80 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 3,76 (bs, 2H); 3,34 (s, 2H); 2,17 (s, 6H); ^{19}F NMR (CDCl_{3}) \delta-136,19; MS (ES+) m/z 245,2 (M + H, 100).
A una solución de ácido 1-(4'-fluoro-3'-cianofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxílico (0,299 g, 1 mmol) en CH_{3}CN (20 mL) se añadió SOCl_{2} (0,74 g, 6 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas y después se concentró. A una solución del residuo en THF (25 mL) se añadió 4-(2'-N,N-dimetilaminometilfenil)-2-fluoroanilina (0,29 g, 1,19 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (1 mL). la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se apagó con EtOAc (100 mL) y HCl 1N (50 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con NaOH 1N (20 mL) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó sobre placas de TLC de gel de sílice, eluyendo con 10% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} para dar 1-(4'-fluoro-3'-cianofenil)-3-trifluorometil-5-[4'-(2''-N,N-dimetilaminometilfenil)-2'-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol (0,31 g, 59%). %). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,18 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 8,06 (bs, 1H); 7,87-7,79 (m,2H); 7,50 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,5 Hz, 1H); 7,42-7,30 (m, 5H); 7,24 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,19 (s, 1H); 3,33 (s, 2H); 2,19 (s, 6H); ^{19}F NMR (CDCl_{3}) \delta-62,85; -104,83; -135,2; MS (ES+) m/z 526,3 (M + H, 100).
A una solución de oxima de acetona (0,129 g, 1,77 mmoles) en DMF (5 mL) se añadió terc-butóxido potásico (1,0 M em THF, 1,77 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió después una solución de 1-(4'-fluoro-3'-cianofenil)-3-trifluorometil-5-[4'-(2''-N,N-dimetilaminometilfenil)-2'-fluorofenil)aminocarbonil]-pirazol (0,31 g, 0,59 mmoles) en DMF (5 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se apagó con agua (10 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 mL) y la capa de EtOAc se lavó con salmuera (10 mL x 5), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un residuo. El residuo se trató con HCl 4M en dioxano (10 mL) bajo reflujo durante 2 horas, y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y agua, y la capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó sobre placas de TLC en gel de sílice eluyendo con 5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}, seguido por purificación mediante HPLC (CH_{3}CN-H_{2}O-=,05% de TFA) para dar el compuesto del título (37 mg, 11% para las dos etapas) en forma de un sólido blanco. %). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,99 (dd, J = 2,2 Hz, J = 0,5 Hz, 1H); 7,83 (t, J = 8,1 Hz, 1H); 7,68 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,0 Hz, 1H); 7,63-7,61 (m, 1H); 7,57-7,54 (m, 1H); 7,52 (dd, J = 8,8 Hz, J = 0,6 Hz, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,42-7,40 (m, 1H); 7,24 (dd, J = 11,2 Hz, J = 1,9 Hz, 1H); 7,15 (dd, J = 8,2 Hz, J = 1,2 Hz, 1H); 4,71 (s, 2H); 2,63 (s, 6H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 162,33; 159,00; 142,07; 138,89; 138,40; 134,41; 130,78; 130,47; 129,96; 128,80; 127,76; 127,32; 125,99; 125,40; 124,24; 124,11; 118,73; 116,92; 116,80; 116,71; 109,43; 106, 93; 57,68,; 41,77; ^{19}F NMR (CD_{3}OD) \delta -64,20; -77,57 (TFA); -123,93; MS (ES+) m/z 539,2 (M + H, 100).
Ejemplo 70 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo Preparación de 4-(2-furil)-2,4-dioxibutirato de etilo
A una suspensión de hidruro sódico (5,4 g de dispersión al 60% en aceite mineral, 136 mmoles, el aceite mineral se eliminó lavando dos veces con hexanos) en 100 mL de tetrahidrofurano a temperatura ambiente, se añadió ozalato de dietilo (12,3 mL, 91 mmoles). A esta mezcla se añadió 2-acetilfurano (5,0 g, 45 mmoles) en forma de solución en 25 mL de tetrehidrofurano. La mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió lentamente HCl al 10% hasta que la solución era ácida. El tetrahidrofurano se eliminó bajo vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo. Los productos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar 5,5 g (58%) el compuesto del título, que se usó sin purificar.
Preparación de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(2-furil)pirazol-3-carboxilato de etilo
A 4-(2-furil)-2,4-dioxibutirato de etilo (3,5 g, 16,7 mmoles) en 50 mL de ácido acético glacial, se añadió cloruro de 4-fluoro-3-cianofenilhidrazina estaño (6,3 g, 16,7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó bajo vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y los productos orgánicos se lavaron se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante recristalización en hexano/acetato de etilo para dar 2,5 g (46% del compuesto del título. LRMS (ES+): 326,1 (M + H)^{+}.
Preparación de éster etílico del ácido 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-pirazol-3-carboxilato-5-carboxílico
A una solución de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(2-furil)pirazol-3-carboxilato de etilo (1,30 g, 4,0 mmoles) en tetracloruro de carbono/acetonitrilo/agua 8:8:12, se añadió peryodato sódico (3,85 g, 18 mmoles) y cloruro de rutenio (III) monohidrato (20 mg, 0,09 mmoles). La mezcla de reacción bifásica resultante se agitó vigorosamente a temps durante 24 h. La reacción se apagó con solución acuosa de HCl al 10% con acetato de etilo. Los productos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de un lecho de Celite y se concentraron. El residuo se disolvió en hexanos/acetato de etilo 1:1 y se extrajo con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (2 veces). Los extractos acuosos reunidos se acidificaron y se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar 0,70 g (58%) del compuesto del título en forma de un sólido. LMRS (AP+): 304,1 (M + H)^{+}.
Preparación de (3-ciano-4-fluorofenil)-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo
A una solución de éster etílico del ácido 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-pirazol-3-carboxilato-5-carboxílico (0,44 g, 1,45 mmoles) en 10 mL de cloruro de metileno se añadió cloruro de oxalilo (0,19 mL, 2,18 mmoles) y 2 gotas de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y después las sustancias volátiles se eliminaron bajo vacío. El residuo se disolvió n 10 mL de cloruro de metileno y después se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,53 g, 4,35 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y después se añadió hidrocloruro de (2'-terc-butilaminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)amina (0,47 g, 1,45 mmoles). La mezcla resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y las sustancias orgánicas se lavaron con solución acuosa de HCl al 10%, solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró a través de un lecho de gel de sílice y se concentró para dar 0,35 g (40%) del compuesto del título en forma de un sólido. LRMS (ES-): 606,1 (M - H)^{-}.
Preparación de 1-(4-isopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)-aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo
A una solución de oxima de acetona (40 mg, 0,52 mmoles) en 2 mL de DMF a temperatura ambiente se añadió terc-butóxido potásico (1,2 mL de una solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 1,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y después se añadió 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo (243 mg, 0,40 mmoles) en forma de solución en 3 mL de DMF. La mezcla resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de cloruro amónico, y las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (elución con hexanos/acetato de etilo 2:1) para dar 0,15 g (57%) del compuesto del título. LRMS (AP-): 658,9 (M - H)^{-}.
Preparación de 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro- [1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo
A una solución de 1-(4-isopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo (0,14 g, 0,21 mmoles) en 5 mL de etanol absoluto se añadieron 4 mL de HCl 6N. La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y las sustancias orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se disolvió en 5 mL de ácido trifluoracético y se agitó a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 34 mg (29%) del compuesto del Ejemplo 70 en forma de un polvo blanco. LRMS (AP+): 565,2 (M + H)^{+}.
Ejemplo 71 Acido 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxílico
A una solución de 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo (0,20 g, 0,32 mmoles) en 10 mL de metanol/agua 1:1, se añadió hidróxido potásico (20 mg, 0,35 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2 h y después se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con solución acuosa de HCl al 10%. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}( y se concentró. Una porción del residuo (25 mg) se disolvió en 5 mL de ácido trifluoroacético y se agitó a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 10 mg (40%) del compuesto del Ejemplo 71 en forma de un polvo blanco. LRMS (AP+): 537,2 (M + H)^{+}.
Ejemplo 72 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxamida
A una solución de ácido 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxílico (0,15 g, 0,25 mmoles) en 50 mL de acetonitrilo a 0ºC se añadió trietilamina (0,05 mL, mmoles) y cloroformiato de iso-butilo (0,03 mL, mmol). Esta mezcla se agitó durante 30 minutos y después se añadió amoníaco metanólico (0,50 mL de una solución 2,0 M de amoníaco en metanol, mmol). La mezcla de reacción se dejó agitando con calentamiento a temperatura ambiente durante 18 horas. Los productos volátiles se eliminaron bajo vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo. Las sustancias orgánicas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. Una porción del residuo (25 mg) se disolvió en 5 mL de ácido trifluoroacético y se agitó a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 12 mg (50%) del compuesto del Ejemplo 72 en forma de un polvo blanco. LRMS (AP+): 536,2 (M + H)^{+}.
Ejemplo 73 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo Preparación de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro- [1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo
A una solución de éster etílico de ácido 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-pirazol-3-carboxilato-5-carboxílico (4,55 g, 15 mmoles) en 100 mL de cloruro de metileno se añadió cloruro de oxalilo (2,0 mL, 22,5 mmoles) y 2 gotas de dimetilformamida. la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y después se eliminaron los productos volátiles bajo vacío. El residuo se disolvió en 100 mL de cloruro de metileno y después se añadió 4-dimetilaminopiridina (5,5 g, 45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y después se añadió hidrocloruro de (2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)amina (4,52 g, 15 mmoles). La mezcla resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y las sustancias orgánicas se lavaron con solución acuosa de HCl al 10%, solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida(elución con hexano/acetato de etilo 3:1) para dar 1,55 g (18%) del compuesto del título en forma de un sólido. LRMS (AP+): 551,2 (M + H)^{+}.
Preparación de 1-(4-isopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo
A una solución de oxima de acetona (0,26 g, 3,6 mmoles) en 20 mL de DMF a temperatura ambiente se añadió terc-butóxido potásico (8,3 mL de una solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 8,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y después se añadió 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo (1,53 g, 2,77 mmoles) en forma de solución en 10 mL de DMF. La mezcla resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de cloruro amónico, y las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (elución con hexanos/acetato de etilo 2:1) para dar 1,28 g (77%) del compuesto del título. LRMS (ES-): 602,2 (M - H)^{-}.
Preparación de 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro- [1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo
A una solución de 1-(4-isopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo (1,3 g, 2,1 mmoles) en 40 mL de etanol absoluto se añadieron 40 mL de HCl 6N. La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y las sustancias orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. Una porción (100 mg) del residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 30 mg del compuesto del Ejemplo 73 en forma de un polvo blanco. LRMS (ES+): 564,2 (M + H)^{+}.
Ejemplo 74 Acido 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxílico
A una solución de 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro- [1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo (0,43 g, 0,72 mmoles) en 20 mL de metanol/agua 1:1, se añadió hidróxido potásico (50 mg, 0,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2 h y después se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con solución acuosa de HCl al 10%. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Una porción del residuo de 25 mg se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 10 mg (40%) del compuesto del Ejemplo 74 en forma de un polvo blanco. LRMS (ES-): 534,1 (M - H)^{-}.
Ejemplo 75 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-(hidroximetil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
A una solución de ácido 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxílico (0,41 g, 0,77 mmoles) en tetrahidrofurano a -20ºC se añadió trietilamina (0,12 mL, 0,84 mmoles) y cloroformiato de iso-butilo (0,11 mL, 0,84 mmoles). Esta mezcla se agitó durante 30 minutos y después se añadió borohidruro sódico (60 mg, 1,54 mmoles) en una cantidad mínima de agua. La mezcla de reacción se agitó con calentamiento lento a temperatura ambiente durante 1 hora y después se apagó con solución acuosa de HCl al 10%. Después de diluir con acetato de etilo, las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron bajo vacío para dar 0,29 g del compuesto del título. Una porción del residuo (25 mg) se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 10 mg del compuesto del Ejemplo 75 en forma de un polvo blanco. MS (AP+): 522,2 (M + H)^{+}.
Ejemplo 76 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-[dimetilaminometil]-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol, sal de ácido trifluoroacético
A una solución de 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-hidroximetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol (0,10 g, 0,19 mmoles) en 25 mL de acetonitrilo se añadió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-beozyodoxol-3 (1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin) (0,19 g, 0,44 mmoles) en 10 mL de acetonitrilo y 2 gotas de ácido acético. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con cloruro de metileno. Los productos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron bajo vacío. El residuo se disolvió en 10 mL de metanol y después se añadieron hidrocloruro de dimetilamina (0,07 g, 0,9 mmoles) y cianoborohidruro sódico (0,011 g, 0,18 mmoles). La mezcla resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 18 h. El metanol se eliminó bajo vacío y el residuo se apagó con 5 mL de solución acuosa de HCl al 10%. La mezcla se extrajo con éter para eliminar los materiales de partida que no han reaccionado. Después la capa acuosa se alcalinizó y se extrajo con acetato de etilo. la capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 10 mg (8%) del compuesto del Ejemplo 76 en forma de un polvo blanco. MS (ES+): 549,2 (M + H^{+}).
Ejemplo 77 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilato de etilo Preparación de1-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(2-furil)pirazol-4-carboxilato de etilo
A una solución de 3-(2-futil)-3-cetopropionato de etilo (2,1 g, 11,5 mmoles) en 20 mL de benceno se añadió dimetilformamida dimetilacetal (2,3 mL, 17,3 mmoles). la solución resultante se agitó a 80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un lecho de gel de sílice y se concentró bajo vacío. Una porción del residuo (0,60 g, 2,54 mmoles) se disolvió en 20 mL de ácido acético glacial y después se añadió cloruro de 4-fluoro-3-cianofenilhidrazina estaño (10,5 g, 2,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 4 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó bajo vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y los productos orgánicos se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (elusión con gradiente de 6:1 a 3:1 de hexanos/acetato de etilo) para dar 0,32 g (39% del compuesto del título. LRMS (ES+): 326,2 (M + H^{+}).
Preparación de éster etílico del ácido 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-pirazol-4-carboxilato-5-carboxílico
A una solución de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(2-furil)pirazol-4-carboxilato de etilo (0,3 g, 0,92 mmoles) en tetracloruro de carbono/acetonitrilo/agua 6:6:9 se añadió peryodato sódico (0,89 g, 4,15 mmoles) y cloruro de rutenio (III) monohidrato (20 mg, 0,09 mmoles). la reacción bifásica resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadió una porción adicional de peryodato sódico (0,45 g, 2,08 mmoles) y la reacción se dejó agitando durante 16 h más. La reacción se apagó con solución acuosa de HCl al 10% y se diluyó con acetato de etilo. Los productos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de un lecho de Celite y se concentraron para dar 0,28 g (100%) del compuesto del título en forma de un sólido, que era suficientemente puro para ser usado sin purificar. LRMS (ES-): 302,0 (M - H)^{-}.
Preparación de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de éster etílico del ácido 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-pirazol-4-carboxilato-5-carboxílico (0,28 g, 0,92 mmoles) en 10 mL de cloruro de metileno se añadió cloruro de oxalilo (0,19 mL, 2,18 mmoles) y 2 gotas de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y después las sustancias volátiles se eliminaron bajo vacío. El residuo se disolvió en 10 mL de cloruro de metileno y después se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,34 g, 2,76 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y después se añadió hidrocloruro de (2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)amina (0,28 g, 0,92 mmoles). La mezcla resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y las sustancias orgánicas se lavaron con solución acuosa de HCl al 10%, solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de un lecho de gel de sílice y se concentraron para dar 0,4 g (80%) del compuesto del título en forma de un sólido. LRMS (ES+): 573,1 (M + Na)^{+}.
Preparación de 1-(4-isopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilato de etilo
A una solución de oxima de acetona (70 mg, 0,94 mmoles) en 5 mL de DMF a temperatura ambiente se añadió terc-butóxido potásico (1,1 mL de una solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 1,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y después se añadió 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilato de etilo (200 mg, 0,36 mmoles) en forma de solución en 4 mL de DMF. La mezcla resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de cloruro amónico, y las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de un lecho de gel de sílice y se concentraron para dar 0,14 g (65%) del compuesto del título, que era suficientemente puro para ser usado sin purificar. LRMS (ES+): 626,2 (M + Na)^{+}.
Preparación de 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilato de etilo
A una solución de 1-(4-isopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilato de etilo (0,14 g, 0,21 mmoles) en 5 mL de etanol absoluto, se añadieron 4 mL de HCl 6N. La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y las sustancias orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 40 mg (30%) del compuesto del Ejemplo 77 en forma de un polvo blanco. LRMS (AP+): 564,3 (M + H)^{+}.
Ejemplo 78 Acido 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxílico
A una solución de 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilato de etilo (30 mg, 0,053 mmoles) en 10 mL de metanol/agua 1:1, se añadió hidróxido potásico (20 mg, 0,36 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 18 mg (64%) del compuesto del Ejemplo 78 en forma de un polvo blanco. LRMS (ES-): 534,1 (M - H)^{-}.
Ejemplo 79 1-(1',2',3',4')-tetrahidroisoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol mesilato
El compuesto del título se prepara de forma similar. MS (ES+) 488,0 (M + H)^{+} (100%).
Ejemplo 80 1-(1'-Amino-isoquinol-7'-il)-3-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]-5-metil-pirazol mesilato
El compuesto del título se prepara de forma similar. MS (ES+) 513,0 (M + H)^{+} (100%).
Ejemplo 81 1-(4'-amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol mesilato
El compuesto del título se prepara de forma similar. MS (ES+) 498,0 (M + H)^{+} (100%).
Ejemplo 82 1-(1'-Amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol trifluoroacetato Preparación de ácido 1-isoquinol-7-il)-3-trifluorometil-5-pirazol carboxílico
Una solución en ácido acético (500 mL) de la sal de 7-hidrazino-isoquinoleína-estaño (50,93 g, 146 mmoles) (preparada como se discutió en el Ejemplo 1) y 4,4,4-trifluorometil-1-(2-furil)-1,3-butanodiona (20,1 g, 97,57 mmoles) se calentó a reflujo suavemente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró hasta un volumen pequeño. La mezcla se apagó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 mL) y los productos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (4 x 100 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron dando un aceite marrón. La cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo 1:1) dio el compuesto de pirazol deseado (40 g). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,33 (s, 1H); 8,15 (d, 2H); (7,87 (dd, 1H); 7,51 (s, 1s); 7,08 (s, 4H); 6,44 (m, 1H); 6,32 (d, 1H) ppm. Análisis del espectro de masas ESI (+ve) m/z (intensidad relativa) 330 (M + H, 100).
El producto obtenido en la fase anterior (40 g, 121 mmoles) se disolvió en acetona (1L). La solución se calentó suavemente a 60ºC, y a continuación se añadió KMnO_{4} (141 g, 890 mmoles) en porciones, mientras se mantiene la temperatura interna de la reacción en 60ºC. Se ha de tener cuidado para evitar que la reacción despegue. Se consideró que la reacción era completa mediante TLC en 10 minutos. La solución se enfrió y se apagó gradualmente con una solución acuosa saturada de bisulfito sódico (1 L). La solución clara se extrajo con acetato de etilo (3 x 200, L) para eliminar los productos secundarios. La capa acuosa se ajustó cuidadosamente a pH 4, con lo que el compuesto deseado precipitó y fue filtrado y secado sobre nitrógeno (se obtienen 35 g). ^{1}H NMR (DMSO d_{6}) \delta 9,50 (bs, 1H); 8,64 (bs, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,14 (m, 1H); 8,00 (m, 2H); 7,60 (s, 1H) ppm. Análisis de espectro de masas ESI (-ve) m/z (intensidad relativa) 306 (M - H, 100).
Preparación de 1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino-[pirazol trifluoroacetato
El producto se prepara de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ES+) 551,8 (M + H)^{+} (100%); p. f. 173ºC.
Ejemplo 83 1-(1'-Amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)-fenil)carbonilamino]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. MS (ES+) 512,9 (M + H)^{+} (100%); p. f. 225ºC.
Ejemplo 84 1-(1'-Amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. MS (ES+) 570,1 (M + H)^{+} (100%).
Ejemplo 85 1-(1'-Amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. MS (ES+) 553,1 (M + H)^{+} (100%).
Ejemplo 86 1-(1'-Amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. MS (ES+) 571,1 (M + H)^{+} (100%); p. f. 248-250ºC.
Ejemplo 87 1-(1'-Amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-il)carbonilamino]pirazol bistrifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. MS (ES+) 553,1 (M + H)^{+} (100%).
Ejemplo 88 1-(1'-Amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. MS (ES+) 517,3 (M + H)^{+} (100%); p. f. 175-177ºC.
Ejemplo 89 1-(1'-Amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. MS (AP+) 516,2 (M + H)^{+} (100%); p. f. 203ºC.
Ejemplo 90 1-(1'-Amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-cloro-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. MS (ES+) 587,1 (M + H)^{+} (100%); p. f. 194ºC.
Ejemplo 91 1-(1'-Amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-metil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. MS (ES+) 567,3 (M + H)^{+} (100%).
Ejemplo 92 1-(1'-Amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. MS (ES+) 567,2 (M + H)^{+} (100%); p. f. 166ºC.
Ejemplo 93 1-(1'-Amino-isoquinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 527 (M + H, 100); p. f. 173ºC.
Ejemplo 94 1-(1'-Aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol mesilato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 512 (M + H, 100); p. f. 185ºC.
Ejemplo 95 1-(1'-Aminoisoquinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 527 (M + H, 100).
Ejemplo 96 1-(1'-Aminoisoquinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 541 (M + H, 100).
Ejemplo 97 1-(1'-Aminoisoquinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 526 (M + H, 100); p. f. 175ºC.
Ejemplo 98 1-(1'-Aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 531 (M + H, 100); p. f. 161ºC.
Ejemplo 99 1-(1'-Aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 530 (M + H, 100); p. f. 135ºC.
Ejemplo 100 1-(1'-Aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[4-(N-pirrolidinocarbonil-1-il)fenilaminocarbonil]pirazol mesilato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 455 (M + H, 100).
Ejemplo 101 1-(1'-Aminoisoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(imidazol-1'-il)fenilaminocarbonil]pirazol bistrifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 464 (M + H, 100); p. f. 115ºC.
Ejemplo 102 1-(1'-Aminoisoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[3-fluoro-4-(2-metilimidazol-1'-il)fenilaminocarbonil]pirazol bistrifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 496 (M + H, 100); p. f. 115ºC.
Ejemplo 103 1-(1'-Aminoisoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenilaminocarbonil]pirazol bistrifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 478 (M + H, 100); p. f. 148ºC.
Ejemplo 104 1-(1'-Aminoisoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-(2-metilimidazol-1'-il)fenilaminocarbonil]pirazol bistrifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 496 (M + H, 100).
Ejemplo 105 1-(3'-Aminobencisoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 488 (M + H, 100).
Ejemplo 106 1-(3'-Aminobencisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 561 (M + H, 100); p. f. 155ºC.
Ejemplo 107 1-(3'-Aminobencisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil-aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 503 (M + H, 100); p. f. 150ºC.
Ejemplo 108 1-(3'-Aminobencisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirid-2-il)aminocarbonil]pirazol bistrifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 544 (M + H, 100); p. f. 222ºC.
Ejemplo 109 1-(3'-Aminobencisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 544 (M + H, 100); p. f. 175ºC.
Ejemplo 110 1-(3'-Aminobencisoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fenil)aminocarbonil]pirazol bistrifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 411 (M + H, 100); p. f. 142ºC.
Ejemplo 111 1-(3'-Aminobencisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(4-(pirid-3'-il-3-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol bistrifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 483 (M + H, 100); p. f. 201ºC.
Ejemplo 112 1-(3'-Aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 560 (M + H, 100).
Ejemplo 113 1-(3'-Aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 559 (M + H, 100).
Ejemplo 114 1-(3'-Aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenilaminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 502 (M + H, 100); p.f. 166ºC.
Ejemplo 115 1-(3'-Aminoindazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-pirid-3'-il)fenil)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 410 (M + H, 100); p. f. 301ºC.
Ejemplo 116 1-(3'-Aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(4-pirid-3'-il-3-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 482 (M + H, 100); p. f. 190ºC.
Ejemplo 117
(Ejemplo de Referencia)
1-(3'-Aminometilnaft-2'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
Acido 3-hidrazino-2-naftoico: A ácido 3-amino-2-naftoico (15 g, 66,8 mmoles) en HCl concentrado (100 mL) y agua (100 mL) a 0ºC, se añadió NaNO_{2} (9,22 g, 69 mmoles) en porciones de 1 g, mientras se mantiene la temperatura de reacción por debajo de 0ºC. Después de 30 minutos por debajo de 0ºC, se añadió SnCl_{2}\cdotH_{2}O (75 g) en porciones a lo largo de 20 minutos. El baño de hielo se retiró y se agitó a temperatura ambiente durante 1h. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con agua y se secó con aire. Se usó tal cual el material crudo conteniendo sales de estaño (II) y dio un p. f. > 300ºC.
5-(Furan-2-il)-3-trifluorometil-1-(3-carboxinaft-2-il)-1H-pirazol: Una mezcla de 1,1,1-trifluoro-4-(furan-2-il)-2,4-butadiona (4,2 g, 20,4 mmoles) y la hidrazina preparada anteriormente (6,66 g) en MeOH (150 mL) y TFA (2,32 g, 20,4 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se evaporó, se redisolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1N. La solución en EtOAc se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 5,0 g de material. El producto deseado se aisló mediante MPLC en 300 g de gel de sílice rápida usando un gradiente de 1% de MeOH en CHCl_{3} a 3% de MeOH en CHCl_{3}. Las fracciones se recogieron en porciones de 25 mL, siendo las fracciones 1 a 100 eluidas con 1% de MeOH en CHCl_{3}, las fracciones 101 a 300 eluidas con 2% de MeOH en CHCl_{3}, y las fracciones 301 a 500 eluidas con 3% de MeOH en CHCl_{3}. El compuesto del título (1,52 g) se recuperó de las fracciones 201-500; LRMS (M + H)^{+} m/z: 373,2.
5-(Furan-2-il)-3-trifluorometil-1-(3'-hidroximetilnaft-2'-il)-1H-pirazol: A 1,52 g de 5-(furan-2-il)-3-trifluorometil-1-(3'-carboxinaft-2-il)-1H-pirazol (4,1 mmoles) en THF (100 mL) a 0ºC se añadió N-metilmorfolina (4,5 mmoles, 0,46 g), seguida por cloroformiato de isobutilo (4,5 mmoles, 0,62 g). La mezcla de reacción se mantuvo a 0ºC durante 1 h y después se filtró en una solución de NaBH_{4} (12,3 mmoles, 0,47 g) en agua (50 mL) a 0ºC. El THF se eliminó mediante evaporación y después el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 1N. La capa de EtOAc se secó y se evaporó para dar 1,57 g del alcohol bencílico; LRMS (M + Na)^{+} m/z: 381,1.
5-(Furan-2-il)-3-trifluorometil-1-(3'-azidometilnaft-2'-il)-1H-pirazol: A 5-(furan-2-il)-3-trifluorometil-1-(3'-hidroximetilnaft-2'-il)-1H-pirazol (4,4 mmoles, 1,57 g) y N-metilmorfolina (4,8 mmoles, 0,49 mg) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) a 0ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo (4,8 mmoles, 0,55 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL). La mezcla de reacción se dejó descongelar a temperatura ambiente a lo largo de 5 h. Después se lavó la mezcla de reacción con HCl 1N frío, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 1,82 g del mesilato. Este material se disolvió inmediatamente en DMF (20 mL) y se añadió azida sódica (13,2 mmoles, 0,92 g). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, y después se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. El extracto en EtOH se lavó con salmuera (5 x), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 1,37 g de producto crudo. Este material se purificó a homogeneidad mediante MPLC en una columna de 360 g de sílice rápida eluyendo con hexano:EtOAc 10:1. Se recogieron las fracciones en porciones de 25 mL y se recuperaron 0,75 g de 5-(furan-2-il)-3-trifluorometil-1-(3'-azidometilnaft-2'-il)-1H-pirazol de las fracciones 68 a 100; LRMS (M + H)^{+} m/z: 384,0, (M + Na)^{+} m/z: 406,1.
Acido 3-trifluorometil-1-(3'-azidometilnaft-2'-il)-1H-pirazol-5-carboxílico: A una solución en acetona (50 mL) de 5-(furan-2-il)-3-trifluorometil-1-(3'-azidometilnaft-2'-il)-1H-pirazol (1,98 mmoles, 0,75 g) calentada a 60ºC se añadió gota a gota KMnO_{4} (13,8 mmoles, 2,2 g) en agua (40 mL). Después de que la TLC (hexano: EtOAc 5: 1) indicó que se había consumido todo el material de partida (aproximadamente 4 h), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite®. El lecho se lavó minuciosamente con acetona y después el filtrado combinado se condensó para eliminar la acetona. La suspensión en agua resultante se alcalinizó con NaOH 1N (pH 11) y la solución resultante se lavó con Et_{2}O. La solución básica se acidificó con HCl 1N (pH 2) y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron y se evaporaron para dar el ácido del título (0,54 g); LRMS (M - H)^{-} m/z: 360.
1-(3'-Azidometilnaft-2'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol: Se agitó ácido 1-(3'-azidometilnaft-2'-il)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-carboxílico (1,5 mmoles, 0,54 g) en CH_{2}Cl_{2} (25 mL) con 1,5 mL de una solución 2M de cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (3 mmoles) y 2 gotas de DMF durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó y se bombeó durante varias horas para eliminar las últimas trazas de reactivo, para dar 0,59 g de cloruro de ácido. El cloruro de ácido se combinó con 2-fluoro-4-(2-metanosulfonilfenil)anilina (1,7 mmoles, 0,50 g) y DMAP (4,5 mmoles, 0,55 g) en CH_{2}Cl_{2} (25 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó y se aplicó a una columna de gel de sílice rápida (200 g) y se eluyó con hexano: EtOAc 3: 1. Se obtuvieron 0,19 g del compuesto del título; LRMS (M - H)^{-} m/z: 607.
1-(3'-Aminometilnaft-2'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol: Se agitó 3-trifluorometil-1-(3'-azidometilnaft-2'-il)-1H-pirazol-5-[N-(3-fluoro-(2-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxamida (0,31 mmoles, 0,19 g) y SnCl_{2}\cdotH_{2}O (1,25 mmoles, 0,28 g) en MeOH (20 mL) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó, se recogió en NaOH 1N (50 mL) y después se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La purificación del producto final se realizó mediante HPLC usando elución por gradiente con una mezcla de agua: acetonitrilo con 0,05% de ácido trifluoracético en una columna C18 (60 \ring{A}) de fase inversa, dio una muestra pura del compuesto del título; LRMS (M + H)^{+} m/z: 583.
Ejemplo 118 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-hidroximetil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 510 (M - H).
Ejemplo 119 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilaminometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 525 (M + H, 100).
Ejemplo 120 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-bromometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 493 (M + H, 100).
Ejemplo 121 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-piridiniometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 573 (M + H, 100).
Ejemplo 122 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminometil-3-fluoro- [1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 511 (M + H, 100).
Ejemplo 123 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 565 (M + H, 100).
Ejemplo 124 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-imidazol-1''-il-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 562 (M + H, 100).
Ejemplo 125 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[((2'-(4''-t-butoxicarbonil)piperazin-1''-ilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 680 (M + H, 100).
Ejemplo 126 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[((2'-N,N-dimetilamino)piridiniometil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 616 (M + H, 100).
Ejemplo 127 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-(2'-piperazin-1''-ilmetil)-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 580 (M + H, 100).
Ejemplo 128 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-N-metilmorfoliniometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 695 (M + H, 100).
Ejemplo 129 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-morfolinometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 581 (M + H, 100).
Ejemplo 130 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-(N-metil-N-metoxiamino)-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 555 (M + H, 100).
Ejemplo 131 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]triazol trifluoroace- tato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 493 (M + H, 100).
Ejemplo 132 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]triazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 494 (M + H, 100).
Ejemplo 133 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilaminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 575 (M + H, 100).
Ejemplo 134 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]triazol bis-trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 473,3 (M + H, 100).
Ejemplo 135 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol bis-trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 499,3 (M + H, 100).
Ejemplo 136 1-(3'-Aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[4'-(2''-dimetilaminometilimidazol-1''-il)-2'-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol bis-trifluoroacetato
El compuesto del título se prepara de forma similar. Espectro de masas ESI z (intensidad relativa) 489,3 (M + H, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
47
48
49
50
51
52
53
54
Las tablas que siguen contienen ejemplos representativos de la presente invención. Se entiende que cada entrada en cada una de las tablas se ha de emparejar con cada fórmula al comienzo de la tabla. Por ejemplo, se entiende que el ejemplo 1 en la Tabla 2 se ha de emparejar con cada una de las fórmulas a_{1}-y_{9}.
TABLA 2
55
56
57
58
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. A B
1 fenilo 2-(aminosulfonil)fenilo
2 fenilo 2-(metilaminosulfonil)fenilo
3 fenilo 1-pirrolidinilocarbonilo
4 fenilo 2-(metilsulfonil)fenilo
5 fenilo 4-morfolino
6 fenilo 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)fenilo
7 fenilo 4-morfolinocarbonilo
8 2-piridilo 2-(aminosulfonil)fenilo
9 2-piridilo 2-(metilaminosulfonil)fenilo
10 2-piridilo 1-pirrolidinocarbonilo
11 2-piridilo 2-(metilsulfonil)fenilo
12 2-piridilo 4-morfolino
13 2-piridilo 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)fenilo
14 2-piridilo 4-morfolinocarbonilo
15 2-piridilo 2-(aminosulfonil)fenilo
16 2-piridilo 2-(metilaminosulfonil)fenilo
17 2-piridilo 1-pirrolidinocarbonilo
18 2-piridilo 2-(metilsulfonil)fenilo
19 2-piridilo 4-morfolino
20 2-piridilo 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)fenilo
21 2-piridilo 4-morfolinocarbonilo
22 2-pirimidilo 2-(aminosulfonil)fenilo
23 2-pirimidilo 2-(metilaminosulfonil)fenilo
24 2-pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo
25 2-pirimidilo 2-(metilsulfonil)fenilo
26 2-pirimidilo 4-morfolino
TABLA 2 (Continuación)
Ej. A B
27 2-pirimidilo 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)fenilo
28 2-pirimidilo 4-morfolinocarbonilo
29 2-pirimidilo 2-(aminosulfonil)fenilo
30 2-pirimidilo 2-(metilaminosulfonil)fenilo
31 2-pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo
32 2-pirimidilo 2-(metilsulfonil)fenilo
33 2-pirimidilo 4-morfolino
34 2-pirimidilo 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)fenilo
35 2-pirimidilo 4-morfolinocarbonilo
36 2-Cl-fenilo 2-(aminosulfonil)fenilo
37 2-Cl-fenilo 2-(metilaminosulfonil)fenilo
38 2-Cl-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo
39 2-Cl-fenilo 2-(metilsulfonil)fenilo
40 2-Cl-fenilo 4-morfolino
41 2-Cl-fenilo 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)fenilo
42 2-Cl-fenilo 4-morfolinocarbonilo
43 2-F-fenilo 2-(aminosulfonil)fenilo
44 2-Cl-fenilo 2-(metilaminosulfonil)fenilo
45 2-Cl-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo
46 2-Cl-fenilo 2-(metilsulfonil)fenilo
47 2-Cl-fenilo 4-morfolino
48 2-Cl-fenilo 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)fenilo
49 2-Cl-fenilo 4-morfolinocarbonilo
50 2,5-diF-fenilo 2-(aminosulfonil)fenilo
51 2,5-diF-fenilo 2-(metilaminosulfonil)fenilo
52 2,5-diF-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo
53 2,5-diF-fenilo 2-(metilsulfonil)fenilo
54 2,5-diF-fenilo 4-morfolino
55 2,5-diF-fenilo 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)fenilo
56 2,5-diF-fenilo 4-morfolinocarbonilo
57 fenilo 2-(N-pirrolidinil-metil)fenilo
58 fenilo 2-(N-piperidinil-metil)fenilo
59 fenilo 2-(N-morfolino-metil)fenilo
60 fenilo 2-(N,N'-metilmorfoliniometil)fenilo
61 fenilo 2-(N-piridiniometil)fenilo
62 fenilo 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridiniometil)fenilo
63 fenilo 2-(N-azatanil-metil)fenilo
64 fenilo 2-(N-azetidinil-metil)fenilo
65 fenilo 2-(N-piperidinil-metil)fenilo
66 fenilo 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenilo
67 fenilo 2-(N-imidazolil-metil)fenilo
68 fenilo 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenilo
69 fenilo 2-(N-piridonil-metil)fenilo
70 fenilo 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenilo
71 fenilo 2-(amidinil)fenilo
72 fenilo 2-(N-guanidinil)fenilo
73 fenilo 2-(imidazolil)fenilo
74 fenilo 2-(imidazolidinil)fenilo
75 fenilo 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilo
76 fenilo 2-(2-pirrolidinil)fenilo
77 fenilo 2-(2-piperidinil)fenilo
78 fenilo 2-(amidinil-metil)fenilo
TABLA 2 (Continuación)
Ej. A B
79 fenilo 2-(2-imidazolidinil-metil)fenilo
80 fenilo 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilo
81 fenilo 2-dimetilaminoimidazol-1-ilo
82 fenilo 2-(3-aminofenilo)
83 fenilo 2-(3-pirrolidinilcarbonilo)
84 fenilo 2-glicinoilo
85 fenilo 2-imidazol-1-ilacetilo)
86 2-piridilo 2-(N-pirrolidinil-metil)fenilo
87 2-piridilo 2-(N-piperidinil-metil)fenilo
88 2-piridilo 2-(N-morfolino-metil)fenilo
89 2-piridilo 2-(N,N'-metilmorfoliniometil)fenilo
90 2-piridilo 2-(N-piridiniometil)fenilo
91 2-piridilo 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridiniometil)fenilo
92 2-piridilo 2-(N-azatanil-metil)fenilo
93 2-piridilo 2-(N-azetidinil-metil)fenilo
94 2-piridilo 2-(N-piperazinil-metil)fenilo
95 2-piridilo 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenilo
96 2-piridilo 2-(N-imidazolil-metil)fenilo
97 2-piridilo 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenilo
98 2-piridilo 2-(N-piridonil-metil)fenilo
99 2-piridilo 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenilo
100 2-piridilo 2-(amidinil)fenilo
101 2-piridilo 2-(N-guanidinil)fenilo
102 2-piridilo 2-(imidazolil)fenilo
103 2-piridilo 2-(imidazolidinil)fenilo
104 2-piridilo 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilo
105 2-piridilo 2-(2-pirrolidinil)fenilo
106 2-piridilo 2-(2-piperidinil)fenilo
107 2-piridilo 2-(amidinil-metil)fenilo
108 2-piridilo 2-(2-imidazolidinil-metil)fenilo
109 2-piridilo 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilo
110 2-piridilo 2-dimetilaminoimidazol-1-ilo
111 2-piridilo 2-(3-aminofenilo)
112 2-piridilo 2-(3-pirrolidinilcarbonilo)
113 2-piridilo 2-glicinoilo
114 2-piridilo 2-(imidazol-1-ilacetilo)
115 3-piridilo 2-(N-pirrolidinil-metil)fenilo
116 3-piridilo 2-(N-piperidinil-metil)fenilo
117 3-piridilo 2-(N-morfolino-metil)fenilo
118 3-piridilo 2-(N,N'-metilmorfoliniometil)fenilo
119 3-piridilo 2-(N-piridiniometil)fenilo
120 3-piridilo 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridiniometil)fenilo
121 3-piridilo 2-(N-azatanil-metil)fenilo
122 3-piridilo 2-(N-azetidinil-metil)fenilo
123 3-piridilo 2-(N-piperazinil-metil)fenilo
124 3-piridilo 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenilo
125 3-piridilo 2-(N-imidazolil-metil)fenilo
126 3-piridilo 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenilo
127 3-piridilo 2-(N-piridonil-metil)fenilo
128 3-piridilo 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil) fenilo
129 3-piridilo 2-(amidinil)fenilo
130 3-piridilo 2-(N-guanidinil)fenilo
TABLA 2 (Continuación)
Ej. A B
131 3-piridilo 2-(imidazolil)fenilo
132 3-piridilo 2-(imidazolidinil)fenilo
133 3-piridilo 2-(imidazolidinil-sulfonil)fenilo
134 3-piridilo 2-(2-pirrolidinil)fenilo
135 3-piridilo 2-(2-piperidinil)fenilo
136 3-piridilo 2-(amidinil-metil)fenilo
137 3-piridilo 2-(2-imidazolidinil-metil)fenilo
138 3-piridilo 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilo
139 3-piridilo 2-dimetilaminoimidazol-1-ilo
140 3-piridilo 2-(3-aminofenilo)
141 3-piridilo 2-(3-pirrolidinilcarbonilo)
142 3-piridilo 2-glicinoílo
143 3-piridilo 2-(imidazol-1-ilacetilo)
144 2-pirimidilo 2-(N-pirrolidinil-metil)fenilo
145 2-pirimidilo 2-(N-piperidinil-metil)fenilo
146 2-pirimidilo 2-(N-morfolino-metil)fenilo
147 2-pirimidilo 2-(N,N'-metilmorfoliniometil)fenilo
148 2-pirimidilo 2-(N-piridiniometil)fenilo
149 2-pirimidilo 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridiniometil)fenilo
150 2-pirimidilo 2-(N-azatanil-metil)fenilo
151 2-pirimidilo 2-(N-azetidinil-metil)fenilo
152 2-pirimidilo 2-(N-piperazinil-metil)fenilo
153 2-pirimidilo 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenilo
154 2-pirimidilo 2-(N-imidazolil-metil)fenilo
155 2-pirimidilo 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenilo
156 2-pirimidilo 2-(N-piridonil-metil)fenilo
157 2-pirimidilo 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenilo
158 2-pirimidilo 2-(amidinil)fenilo
159 2-pirimidilo 2-(N-guanidinil)fenilo
160 2-pirimidilo 2-(imidazolil)fenilo
161 2-pirimidilo 2-(imidazolidinil)fenilo
162 2-pirimidilo 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilo
163 2-pirimidilo 2-(2-pirrolidinil)fenilo
164 2-pirimidilo 2-(2-piperidinil)fenilo
165 2-pirimidilo 2-(amidinil-metil)fenilo
166 2-pirimidilo 2-(2-imidazolidinil-metil)fenilo
167 2-pirimidilo 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilo
168 2-pirimidilo 2-dimetilaminoimidazol-1-ilo
169 2-pirimidilo 2-(3-aminofenilo)
170 2-pirimidilo 2-(3-pirrolidinilcarbonilo)
171 2-pirimidilo 2-glicinoílo
172 2-pirimidilo 2-(imidazol-1-ilacetilo)
173 2-Cl-fenilo 2-(N-pirrolidinil-metil)fenilo
174 2-Cl-fenilo 2-(N-piperidinil-metil)fenilo
175 2-Cl-fenilo 2-(N-morfolino-metil)fenilo
176 2-Cl-fenilo 2-(N,N'-metilmorfoliniometil)fenilo
177 2-Cl-fenilo 2-(N-piridiniometil)fenilo
178 2-Cl-fenilo 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridiniometil)fenilo
179 2-Cl-fenilo 2-(N-azatanil-metil)fenilo
180 2-Cl-fenilo 2-(N-azetidinil-metil)fenilo
181 2-Cl-fenilo 2-(N-piperazinil-metil)fenilo
182 2-Cl-fenilo 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenilo
TABLA 2 (Continuación)
Ej. A B
183 2-Cl-fenilo 2-(N-imidazolil-metil)fenilo
184 2-Cl-fenilo 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenilo
185 2-Cl-fenilo 2-(N-piridonil-metil)fenilo
186 2-Cl-fenilo 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenilo
187 2-Cl-fenilo 2-(amidinil)fenilo
188 2-Cl-fenilo 2-(N-guanidinil)fenilo
189 2-Cl-fenilo 2-(imidazolil)fenilo
190 2-Cl-fenilo 2-(imidazolidinil)fenilo
191 2-Cl-fenilo 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilo
192 2-Cl-fenilo 2-(2-pirrolidinil)fenilo
193 2-Cl-fenilo 2-(2-piperidinil)fenilo
194 2-Cl-fenilo 2-(amidinil-metil)fenilo
195 2-Cl-fenilo 2-(2-imidazolidinil-metil)fenilo
196 2-Cl-fenilo 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilo
197 2-Cl-fenilo 2-dimetilaminoimidazol-1-ilo
198 2-Cl-fenilo 2-(3-aminofenilo)
199 2-Cl-fenilo 2-(3-pirrolidinilcarbonilo)
200 2-Cl-fenilo 2-glicinoílo
201 2-Cl-fenilo 2-(imidazol-1-ilacetilo)
202 2-F-fenilo 2-(N-pirrolidinil-metil)fenilo
203 2-F-fenilo 2-(N-piperidinil-metil)fenilo
204 2-F-fenilo 2-(N-morfolino-metil)fenilo
205 2-F-fenilo 2-(N,N'-metilmorfoliniometil)fenilo
206 2-F-fenilo 2-(N-piridiniometil)fenilo
207 2-F-fenilo 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridiniometil)fenilo
208 2-F-fenilo 2-(N-azatanil-metil)fenilo
209 2-F-fenilo 2-(N-azetidinil-metil)fenilo
210 2-F-fenilo 2-(N-piperazinil-metil)fenilo
211 2-F-fenilo 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenilo
212 2-F-fenilo 2-(N-imidazolil-metil)fenilo
213 2-F-fenilo 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenilo
214 2-F-fenilo 2-(N-piridonil-metil)fenilo
215 2-F-fenilo 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenilo
216 2-F-fenilo 2-(amidinil)fenilo
217 2-F-fenilo 2-(N-guanidinil)fenilo
218 2-F-fenilo 2-(imidazolil)fenilo
219 2-F-fenilo 2-(imidazolidinil)fenilo
220 2-F-fenilo 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilo
221 2-F-fenilo 2-(2-pirrolidinil)fenilo
222 2-F-fenilo 2-(2-piperidinil)fenilo
223 2-F-fenilo 2-(amidinil-metil)fenilo
224 2-F-fenilo 2-(2-imidazolidinil-metil)fenilo
225 2-F-fenilo 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilo
226 2-F-fenilo 2-dimetilaminoimidazol-1-ilo
227 2-F-fenilo 2-(3-aminofenilo)
228 2-F-fenilo 2-(3-pirrolidinilcarbonilo)
229 2-F-fenilo 2-glicinoilo
230 2-F-fenilo 2-(imidazol-1-ilacetilo)
231 2,5-diF-fenilo 2-(N-pirrolidinil-metil)fenilo
232 2,5-diF-fenilo 2-(N-piperidinil-metil)fenilo
233 2,5-diF-fenilo 2-(N-morfolino-metil)fenilo
234 2,5-diF-fenilo 2-(N,N'-metilmorfoliniometil)fenilo
TABLA 2 (Continuación)
Ej. A B
235 2,5-diF-fenilo 2-(N-piridiniometil)fenilo
236 2,5-diF-fenilo 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridiniometil)fenilo
237 2,5-diF-fenilo 2-(N-azatanil-metil)fenilo
238 2,5-diF-fenilo 2-(N-azetidinil-metil)fenilo
239 2,5-diF-fenilo 2-(N-piperazinil-metil)fenilo
240 2,5-diF-fenilo 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenilo
241 2,5-diF-fenilo 2-(N-imidazolil-metil)fenilo
242 2,5-diF-fenilo 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenilo
243 2,5-diF-fenilo 2-(N-piridonil-metil)fenilo
244 2,5-diF-fenilo 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenilo
245 2,5-diF-fenilo 2-(amidinil)fenilo
246 2,5-diF-fenilo 2-(N-guanidinil)fenilo
247 2,5-diF-fenilo 2-(imidazolil)fenilo
248 2,5-diF-fenilo 2-(imidazolidinil)fenilo
249 2,5-diF-fenilo 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilo
250 2,5-diF-fenilo 2-(2-pirrolidinil)fenilo
251 2,5-diF-fenilo 2-(2-piperidinil)fenilo
252 2,5-diF-fenilo 2-(amidinil-metil)fenilo
253 2,5-diF-fenilo 2-(2-imidazolidinil-metil)fenilo
254 2,5-diF-fenilo 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilo
255 2,5-diF-fenilo 2-dimetilaminoimidazol-1-ilo
256 2,5-diF-fenilo 2-(3-aminofenilo)
257 2,5-diF-fenilo 2-(3-pirrolidinilcarbonilo)
258 2,5-diF-fenilo 2-glicinoilo
259 2,5-diF-fenilo 2-imidazol-1-ilacetilo)
TABLA 4
60
61
62
63
64
Ej. A B
1 fenilo 2-((Me)_{2}N-metil)fenilo
2 fenilo 2-((Me)NH-metil)fenilo
3 fenilo 2-(H_{2}N-metil)fenilo
4 fenilo 2-HOCH_{2}-fenilo
5 2-F-fenilo 2-((Me)_{2}N-metil)fenilo
6 2-F-fenilo 2-((Me)NH-metil)fenilo
7 2-F-fenilo 2-(H_{2}N-metil)fenilo
8 2-F-fenilo 2-HOCH_{2}-fenilo
9 fenilo 2-metilimidazol-1-ilo
10 fenilo 2-etilimidazol-1-ilo
11 fenilo 2-((Me)_{2}N-metil)imidazol-1-ilo
12 fenilo 2-CH_{3}SO_{2}-imidazol-1-ilo
13 fenilo 2-CH_{3}OCH_{2}-imidazol-1-ilo
14 2-F-fenilo 2-metilimidazol-1-ilo
15 2-F-fenilo 2-etilimidazol-1-ilo
16 2-F-fenilo 2-((Me)_{2}N-metil)imidazol-1-ilo
17 2-F-fenilo 2-CH_{3}SO_{2}-imidazol-1-ilo
18 2-F-fenilo 2-CH_{3}OCH_{2}-imidazol-1-ilo
19 2-Cl-fenilo 2-metilimidazol-1-ilo
20 2-Cl-fenilo 2-etilimidazol-1-ilo
21 2-Cl-fenilo 2-((Me)_{2}N-metil)imidazol-1-ilo
22 2-Cl-fenilo 2-CH_{3}SO_{2}-imidazol-1-ilo
23 2-Cl-fenilo 2-CH_{3}OCH_{2}-imidazol-1-ilo
24 2-(Me)_{2}N-fenilo 2-metilimidazol-1-ilo
25 2-(Me)_{2}N-fenilo 2-etilimidazol-1-ilo
26 2-(Me)_{2}N-fenilo 2-((Me)_{2}N-metil)imidazol-1-ilo
27 2-(Me)_{2}N-fenilo 2-CH_{3}SO_{2}-imidazol-1-ilo
28 2-(Me)_{2}N-fenilo 2-CH_{3}OCH_{2}-imidazol-1-ilo
29 fenilo N-metilimidazol-2-ilo
30 fenilo 4-metilimidazol-5-ilo
31 fenilo 5-CF_{3}-pirazol-1-ilo
TABLA 4 (Continuación)
Ej. A B
32 2-F-fenilo N-metilimidazol-2-ilo
33 2-F-fenilo 4-metilimidazol-5-ilo
34 2-F-fenilo 5-CF_{3}-pirazol-1-ilo
35 fenilo guanidino
36 fenilo 2-tiazolin-2-ilamina
37 fenilo N-metil-2-imidazolin-2-ilo
38 fenilo N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-ilo
39 fenilo N-metilimidazol-2-iltiol
40 fenilo t-butoxicarbonilamina
41 fenilo (N-pirrolidino)formilimino
42 fenilo (N-pirrolidino)formil-N-(metanosulfamoil)imino
43 2-F-fenilo guanidino
44 2-F-fenilo 2-tiazolin-2-ilamina
45 2-F-fenilo N-metil-2-imidazolin-2-ilo
46 2-F-fenilo N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-ilo
47 2-F-fenilo N-metilimidazol-2-iltio
48 2-F-fenilo t-butoxicarbonilamina
49 2-F-fenilo (N-pirrolidino)formilimino
50 2-F-fenilo (N-pirrolidino)formil-N-(metanosulfamoil)imino
51 2-CH_{3}O-fenilo (N-pirrolidino)formilimino
52 2-CH_{3}O-fenilo (N-pirrolidino)formil-N-(metanosulfamoil)imino
Utilidad
Los compuestos de esta invención son útiles como anticoagulantes para el tratamiento o prevención de trastornos tromboembólicos en mamíferos. La expresión "trastornos tromboembólicos" como se usa en el presente texto incluye trastornos tromboembólicos arteriales o venosos cardiovasculares o cerebrovasculares, incluyendo, por ejemplo, angina inestable, infarto de miocardio primero o recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, trombosis venosa, trombosis de venas profundas, tromboflefitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria y cerebral, embolia cerebral, embolia renal y embolia pulmonar. Se cree que el efecto anticoagulante de los compuestos de la presente invención es debido a la inhibición del factor Xa o trombina.
La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidotes del factor Xa se determinó usando factor Xa humano purificado y sustrato sintético. La velocidad de hidrólisis por el factor Xa del sustrato cromogénico S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) se midió tanto en ausencia como en presencia de compuestos de la presente invención. La hidrólisis del sustrato tuvo por resultado la liberación de pNa, que fue controlada espectrofotométricamente midiendo el aumento de la absorbancia a 405 nm. Una disminución en la velocidad de cambio de la absorbancia a 405 nm en presencia de inhibidor es un indicador de la inhibición enzimática. Los resultados de este ensayo se expresan como constante de inhibición, K_{i}.
Se hicieron determinaciones del factor Xa en tampón de fosfato sódico 0,10 M, pH 7,5, que contiene NaCl 0,20 M, y 0,5% de PEG 8000. La constante de Michaelis, K_{m}, para la hidrólisis del sustrato se determinó a 25ºC usando el método de Lineweaver y Burk. Los valores de K_{i} se determinaron dejando reaccionar factor Xa humano 0,2 - 0,5 nM (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) con el sustrato (0,20 nM - 1 mM) en presencia de inhibidor. Las reacciones se dejaron progresar durante 30 minutos y se midieron las velocidades (velocidad del cambio de absorbancia frente al tiempo) en el intervalo de 25-30 minutos. Se usó la siguiente relación para calcular los valores de K_{i}:
(v_{0}- v_{S})/v_{S} = I/[K_{i} (1 + S/K_{m})]
en la que:
v_{0} es la velocidad del testigo en ausencia de inhibidor;
v_{S} es la velocidad en presencia de inhibidor;
I es la concentración de inhibidor;
K_{i} es la constante de disociación del complejo enzima:inhibidor
S es la concentración de sustrato;
K_{m} es la constante de Michaelis.
Usando la metodología descrita anteriormente, se encontró que varios compuestos de la presente invención muestran un valor de K_{i} \leq 15 \muM, confirmándose así la utilidad de los compuestos de la presente invención como eficaces inhibidores de Xa.
El efecto antitrombótico de los compuestos de la presente invención puede demostrarse en un modelo de trombosis de shunt arterio-venoso (AV) de conejo. En este modelo se usaron conejos de 2 a 3 kg de peso, anestesiados con una mezcla de xilazina (10 mg/kg, i.m.) y cetamina (50 mg/kg, i.m.). Un dispositivo de shunt AV lleno de solución salina se conecta entre las cánulas femoral arterial y femoral venosa. El dispositivo de shunt AV consiste en una pieza de 6 cm de tubo de tygon que contiene un trozo de hilo de seda. La sangre fluye desde la arteria femoral a través del shunt AV a la vena femoral. La exposición de la sangre que fluye a un hilo de seda induce la formación de un trombo importante. Después de cuarenta minutos, el shunt se desconecta y se pesa el hilo de seda cubierto con el trombo. Se administran agentes de ensayo o vehículo (i.v., i.p., s.c. u oralmente) antes de la apertura del shunt AV. El porcentaje de inhibición de la formación de trombo se determina para cada grupo de tratamiento. Los valores de ID50 (dosis que produce un 50% de inhibición de la formación de trombo) se estiman por regresión lineal.
Los compuestos de fórmula (I) pueden también ser útiles como inhibidores de proteasas de serina, notablemente trombina humana, calicreína plasmática y plasmina. Por su acción inhibidora, el uso de estos compuestos está indicado en la prevención o el tratamiento de reacciones fisiológicas, coagulación de la sangre e inflamación, catalizadas por la clase de enzimas antes mencionadas. Concretamente, los compuestos tienen utilidad como fármacos para el tratamiento de enfermedades que surgen de una elevada actividad de trombina, tal como el infarto de miocardio, y como reactivos usados como anticoagulantes en el tratamiento de sangre para obtener plasma con fines de diagnóstico y otros propósitos comerciales.
Se demostró que algunos compuestos de la presente invención son inhibidores de acción directa de la proteasa de serina trombina por su capacidad para inhibir la segmentación de sustratos de molécula pequeña por la trombina en un sistema purificado. Las constantes de inhibición in vitro fueron determinadas por el método descrito por Kettner et al. en J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990), incorporado al presente texto como referencia. En estos ensayos, la hidrólisis mediada por trombina del sustrato cromogénico S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) fue controlada mediante espectrofotometría. La adición de un inhibidor a la mezcla de ensayo tiene por resultado la disminución de la absorbancia y es indicadora de la inhibición de la trombina. Trombina humana (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) a una concentración de 0,2 nM en tampón de fosfato sódico 0,10 M, pH 7,5, NaCl 0,20 M y 0,5% de PEG 6000, fue incubada con varias concentraciones de sustrato entre 0,20 y 0,02 mM. Después de 25 a 30 minutos de incubación, la actividad de la trombina se ensayó registrando la velocidad de aumento de la absorbancia a 405 nm que se produce debido a la hidrólisis del sustrato. Las constantes de inhibición se derivan de la representación del inverso de la velocidad de reacción en función de la concentración de sustrato usando el método estándar de Lineweaver y Burk. Usando la metodología descrita anteriormente, se evaluaron algunos compuestos de la presente invención y se encontró que mostraban un valor de K_{i} inferior a 15 \mum, confirmándose así la utilidad de los compuestos de la presente invención como eficaces inhibidores de Xa.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Estos incluyen otros agentes anticoagulantes o inhibidores de la coagulación, agentes antiplaquetarios o inhibidores de las plaquetas, inhibidores de trombina, o agentes trombolíticos o fibrinolíticos.
Los compuestos se administran a un mamífero en una cantidad terapéuticamente efectiva. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" se entiende una cantidad de un compuesto de Fórmula I que, cuando se administra solo o en combinación con un agente terapéutico adicional a un mamífero, es eficaz para prevenir o mejorar la condición de la enfermedad tromboembólica o el progreso de la enfermedad.
Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación (terapia combinada)" se entiende que el compuesto de Fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran simultáneamente al mamífero que es objeto del tratamiento. Cuando se administra en combinación cada componente puede ser administrado el mismo tiempo o secuencialmente por cualquier orden en diferentes momentos. Así, cada componente puede ser administrado separadamente pero suficientemente próximo en el tiempo como para que proporcione el efecto terapéutico deseado. Otros agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación) que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen warfarina y heparina, así como otros inhibidores del factor Xa tales como los descritos en las publicaciones identificadas anteriormente en el Fundamento de la Invención.
La expresión agentes antiplaquetarios (o agentes inhibidores de las plaquetas), como se usa en el presente texto, indica agentes que inhiben la función de las plaquetas, por ejemplo inhibiendo la agregación, la adhesión o la secreción granular de las plaquetas. Tales agentes incluyen, pero sin limitarse a ellos, los diversos fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDS) conocidos, tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona y piroxicam, incluyendo sales o profármacos de los mismos aceptables farmacéuticamente. De los NSAIDS, se prefieren la aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA) y el piroxicam. Otros agentes anti-plaquetarios adecuados incluyen ticlopidina, incluyendo las sales aceptables farmacéuticamente o profármacos de la misma. La ticlopidina es también un compuesto preferido porque se sabe que su empleo no produce trastornos en el aparato digestivo. Otros agentes inhibidores plaquetarios adecuados incluyen antagonistas IIb/IIIa, antagonistas del receptor del tromboxano-A2 e inhibidores de la tromboxano-A2 sintetasa, así como sales aceptables farmacéuticamente o profármacos de los mismos.
La expresión "inhibidores de la trombina" (o agentes anti-trombina), como se usa en el presente texto, indica inhibidores de la proteasa de serina trombina. Inhibiendo la trombina, se interrumpen varios procesos mediados por la trombina tales como la activación de las plaquetas mediada por trombina (es decir, por ejemplo, la agregación de las plaquetas y/o la secreción granular de inhibidor del activador del plasminógeno 1 y/o serotonina) y/o la formación de fibrina. Los expertos en la técnica conocen varios inhibidores de la trombina, y se considera que estos inhibidores pueden usarse en combinación con los presentes compuestos. Tales inhibidores incluyen, sin limitarse a ellos, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina y argatrobán, incluyendo sales aceptables farmacéuticamente y profármacos de los mismos. Los derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen derivados N-acetilo y peptídicos del ácido borónico, tales como los derivados C-terminales de ácido a-aminoborónico de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y sus correspondientes análogos de isotiouronio. El término hirudina, como se usa en el presente texto, incluye derivados adecuados o análogos de hirudina, denominados en el presente texto hirulogos, tales como disulfatohirudina. Los inhibidores de la trombina de boropéptido incluyen compuestos descritos en Kettner et al., patente de EE.UU. nº 5.187.157 y publicación de solicitud de patente europea nº 293 881 A2, cuyas descripciones se incorporan al presente texto como referencia. Otros derivados de boroarginina e inhibidores de trombina de boropéptido adecuados incluyen los descritos en la publicación de solicitud de patente PCT nº 92/07869 y publicación de solicitud de patente europea nº 471.651 A2, cuyas descripciones se incorporan al presente texto como referencia.
La expresión "agentes trombolíticos (o agentes fibrinolíticos)" (o trombolíticos o fibrinolíticos), como se usa en el presente texto, indica agentes que lisan los coágulos de sangre (trombos). Tales agentes incluyen el activador del plasminógeno tisular, anistreplasa, urocinasa o estreptocinasa, incluyendo sus sales aceptables farmacéuticamente o profármacos. El término "anistreplasa", como se usa en el presente texto, se refiere a complejo activador de estreptocinasa de plasminógeno anisolado, como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente europea nº 028.489, cuya descripción se incorpora al presente texto como referencia. Se entiende que el término "urocinasa", como se usa en el presente texto, indica tanto la cadena doble de urocinasa como la simple, siendo denominada esta última en el presente texto como prourocinasa.
La administración de los compuestos de Fórmula I de la presente invención en combinación con tal agente terapéutico adicional, puede proporcionar una ventaja de eficacia sobre los compuestos y agentes solos, y pueden hacerlo al tiempo que permiten el uso de dosis más bajas de cada uno de ellos. Una dosificación más baja reduce al mínimo el potencial de efectos secundarios, proporcionando así un mayor margen de seguridad.
Los compuestos de la presente invención son también útiles como compuestos estándar o de referencia, por ejemplo como patrón o control de calidad, en pruebas o ensayos que implican la inhibición del factor Xa. Tales compuestos pueden proporcionarse en un kit o envase comercial, por ejemplo para ser usado en investigación farmacéutica que implica al factor Xa. Por ejemplo, podría usarse un compuesto de la presente invención como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con la de un compuesto de actividad desconocida. Esto aseguraría al experimentador que el ensayo se estaría realizando de forma apropiada, y proporcionaría una base de comparación, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Al desarrollar nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención podrían usarse para probar su eficacia.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse también en ensayos diagnósticos en los que interviene el factor Xa. Por ejemplo, la presencia de factor Xa en una muestra desconocida podría determinarse mediante la adición de sustrato cromogénico S2222 a una serie de soluciones que contienen muestra de ensayo y opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención. Si se observa la producción de pNA en las soluciones que contienen muestra de ensayo, pero no compuesto de la presente invención, entonces puede concluirse que está presente el factor Xa.
Dosificación y formulación
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en formas de dosificación oral tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También pueden administrarse en forma intravenosa (en bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, todas ellas usando formas de dosificación bien conocidas por los profesionales en el campo de la técnica farmacéutica. Pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán con un vehículo farmacéutico elegido basándose en la vía de administración elegida y la normal práctica farmacéutica.
El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención variará, desde luego, dependiendo de factores conocidos tales como las características farmacodinámicas del agente en concreto y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, estado médico y peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o un veterinario pueden determinar y prescribir la cantidad efectiva de fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso del trastorno tromboembólico.
A título de guía general, la dosificación oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, estará entre aproximadamente 0,001 y 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal al día, y lo más preferentemente entre aproximadamente 1,0 y 20 mg/kg de peso corporal al día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas estarán en el intervalo entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en una dosis oral simple, o puede administrarse la dosificación diaria total en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o a través de vías transdérmicas, usando parches cutáneos. Cuando se administra en forma de sistema de suministro trasdérmico, la administración de la dosificación será evidentemente continua en vez de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos se administran típicamente mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (denominados colectivamente en el presente texto como vehículos farmacéuticos) elegidos adecuadamente con respecto a la forma de administración pretendida, esto es, comprimidos, cápsulas, elixires, jarabes orales y similares, y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para administración oral en forma de comprimido o cápsula, el componente activo del fármaco puede combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxico, aceptable farmacéuticamente, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, manitol, sorbitol y similares; para administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral pueden combinarse con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico, aceptable farmacéuticamente, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desea o se necesita, pueden incorporarse en la mezcla los adecuados aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales o sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los agentes desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantano, y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden también ser administrados en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención pueden también acoplarse con polímeros solubles como vehículos para fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con restos palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse formando una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico), poli(epsilon caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloques reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará presente normalmente en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 95% en peso, basado en el peso total de las composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y vehículos en polvo tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Pueden usarse diluyentes parecidos para preparar comprimidos prensados. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden elaborarse como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continuada de la medicación a lo largo de un periodo de varias horas. Los comprimidos pueden estar recubiertos con azúcar o con película, para enmascarar cualquier posible sabor desagradable y protegerlo de la atmósfera, o pueden llevar un recubrimiento entérico para la desintegración selectiva en el aparato digestivo.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden contener agentes colorantes y saborizantes para aumentar su aceptación por el paciente.
En general, el agua, un aceite adecuado, una solución salina, una solución acuosa de dextrosa (glucosa) y las soluciones azucaradas relacionadas, y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehículos adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados, y, si es necesario, sustancias tampón. Los agentes antioxidantes tales como el bisulfito sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico, bien sea solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales, y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener agentes conservantes tales como cloruro de benzalconio, metil o propilparabén, y clorobutanol.
Vehículos farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, que es un texto de referencia estándar en este campo.
Las formas farmacéuticas de dosificación útiles representativas, para la administración de los compuestos de la presente invención, pueden ilustrarse de la forma siguiente:
Cápsulas
Puede prepararse un gran número de cápsulas unitarias rellenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas estándar, cada una de ellas con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Cápsulas de gelatina blanda
Puede prepararse una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de algodón o aceite de oliva e inyectarse por medio de una bomba de desplazamiento positivo en la gelatina para formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas deben lavarse y secarse.
Comprimidos
Pueden prepararse comprimidos de acuerdo con procedimientos convencionales, de forma que la unidad de dosificación sea 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Pueden aplicarse recubrimientos apropiados para aumentar la palatabilidad o retardar la absorción.
Inyectable
Puede prepararse una composición parenteral adecuada para la administración por inyección agitando 1,5% en peso de ingrediente activo en 10% en volumen de propilenglicol y agua. La solución debe hacerse isotónica con cloruro sódico y esterilizarse.
Suspensión
Puede prepararse una solución acuosa para administración oral de forma que cada 5 mL contengan 100 mg del ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa sódica, 5 mg de benzoato sódico, 1 g de solución de sorbitol U.S.P, y 0,025 mL de vainillina.
Cuando los compuestos de la presente invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, la dosis diaria puede ser aproximadamente 0,1 a 100 mg del compuesto de fórmula I y aproximadamente 1 a 7,5 mg del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosificación en comprimidos, los compuestos de la presente invención pueden estar presentes generalmente en una cantidad de aproximadamente 5 a 10 mg por unidad de dosificación, y el segundo anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 mg por unidad de dosificación.
Cuando los compuestos de Fórmula I se administran en combinación con un agente antiplaquetario, a título de directriz general, una dosis diaria típica puede ser aproximadamente 0,01 a 25 mg del compuesto de Fórmula I y aproximadamente 50 a 150 mg del agente antiplaquetario, preferentemente aproximadamente 0,1 a 1 mg del compuesto de Fórmula I y aproximadamente 1 a 3 mg de agentes antiplaquetarios, por kg de peso corporal del paciente.
Cuando los compuestos de Fórmula I se administran en combinación con un agente trombolítico, típicamente una dosis diaria puede ser aproximadamente 0,1 a 1 mg de compuesto de Fórmula I, por kg de peso corporal del paciente, y, en el caso de los agentes trombolíticos, la dosis habitual del agente trombolítico cuando se administra solo puede reducirse en aproximadamente un 70-80% cuando se administra con un compuesto de Fórmula I.
Cuando se administran dos o más de los segundos agentes terapéuticos anteriormente citados con el compuesto de Fórmula I, generalmente puede reducirse la cantidad de cada componente en un dosificación diaria típica y en una forma de dosificación típica, en relación con la dosificación habitual del agente cuando se administra solo, a causa del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.
En particular cuando se proporcionan como unidad de dosificación individual, existe la posibilidad de una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de Fórmula I y un segundo agente terapéutico se combinan en una unidad de dosificación individual, se formulan de forma que, aunque los ingredientes activos se combinen en una unidad de dosificación individual, se reduzca al mínimo el contacto físico entre los ingredientes activos. Por ejemplo, puede aplicarse un recubrimiento entérico a uno de los ingredientes activos. Aplicando un recubrimiento entérico a uno de los ingredientes activos es posible no sólo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino que también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de manera que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino en el intestino. Uno de los ingredientes activos puede también ser recubierto con un material que realiza una liberación sostenida por el tracto gastrointestinal y sirve también para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente liberado de forma sostenida puede estar adicionalmente recubierto con recubrimiento entérico de forma que la liberación de este componente tenga lugar solamente en el intestino. Otra solución supondría la formulación en un producto de combinación en el que un componente está recubierto con un polímero de liberación sostenida y/o entérica, y el otro componente está también recubierto con un polímero tal como una calidad de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad u otros materiales apropiados conocidos en la técnica, con el fin de separar más los componentes activos. El recubrimiento con polímero sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente.
Estas, así como otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de productos de combinación de la presente invención, sean administrados en forma de dosificación individual o administrados en formas separadas pero al mismo tiempo y de la misma manera, serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, una vez provistos de la presente descripción.

Claims (26)

1. Un compuesto de fórmula I:
65
o un estereoisómero o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que:
el anillo D se elige entre -CH_{2}N=CH-, -CH_{2}CH_{2}N=CH-, un sistema aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, O y S;
el anillo D está sustituido con 0 a 2 R;
el anillo E contiene 0 a 2 átomos de N y está sustituido con 0 ó 1 R;
R se elige entre Cl, F, Br, I, OH, alcoxi C_{1}-C_{3}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{3}), N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{3}), CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH-(alquilo C_{1}-C_{3}), y CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2};
M se elige entre el grupo:
66
67
J^{a} es NH o NR^{1a};
Z se elige entre alquileno C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}(C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)O(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}OC(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}
NR^{3}SO_{2}CH_{2})_{r}, y (CH_{2})_{r}NR^{3}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}, con la condición de que Z no forme una unión N-N, N-O, N-S, NCH_{2}N, NCH_{2}O ó NCH_{2}S con el anillo M o el grupo A;
R^{1a} y R^{1b} independientemente están ausentes o son elegidos entre -(CH_{2})_{r}-R^{1'}, -CH=CH-R^{1'}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
alternativamente, R^{1a} y R^{1b}, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 a 8 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, sustituido con 0 a 2 R^{4} y que contiene de 0 a 2 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S;
alternativamente, cuando Z es C(O)NH y R^{1a} está unido a un carbono de anillo adyacente a Z, entonces R^{1a} es un grupo C(O) que reemplaza al hidrógeno de amida de Z para formar una imida cíclica;
R^{1'} se elige entre H, alquilo C_{1}-C_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c}, s(O)pR^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, C(=NR^{2c})NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NHR^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2a}, OC(O)NR^{2a}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}R^{2b}, un resto carbocíclico C_{3}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4}, y un sistema heterocíclico de 5 a 10 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4};
R^{1''} se elige entre H, CH(CH_{2}OR^{2})_{2}, C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a}, S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{2}, en cada aparición, se elige entre H, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, un resto carbocíclico C_{3}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4b};
R^{2a}, en cada aparición, se elige entre H, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenetilo, un resto carbocíclico C_{3}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4b};
R^{2b}, en cada aparición, se elige entre CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, un resto carbocíclico C_{3}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4b};
R^{2c}, en cada aparición, se elige entre CF_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, un resto carbocíclico C_{3}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4b};
alternativamente, R^{2} y R^{2a}, junto con el átomo al que están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, sustituido con 0 a 2 R^{4b} y que contiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales elegidos entre el grupo consistente en N, O y S;
R^{3}, en cada aparición, se elige entre H, alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo;
R^{3a}, en cada aparición, se elige entre H, alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo;
R^{3b}, en cada aparición, se elige entre H, alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo;
R^{3c}, en cada aparición, se elige entre alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo;
A se elige entre:
un resto carbocíclico C_{3}-C_{10} sustituido con 0 a 2 R^{4}, y
un sistema heterocíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4};
B se elige entre Y y X-Y;
X se elige entre alquileno C_{1}-C_{4}, -CR^{2}(CR^{2}R^{2b})(CH_{2})_{t}-, -C(O)-, -C(=NR^{1''})-, -CR^{2}(NR^{1''}R^{2})-, -CR^{2}(OR^{2})-, -CR^{2}(SR^{2})-, -C(O)CR^{2}R^{2a}-, - CR^{2}R^{2a}C(O), -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{p}, -S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}, -NR^{2}S(O)_{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}NR^{2}-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O), -NR^{2}C(O)O-, -OC(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
Y se elige entre:
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no formen una unión N-N, O-N ó S-N;
un resto carbocíclico C_{3}-C_{10} sustituido con 0 a 2 R^{4a}, y
un sistema heterocíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4a};
R^{4}, en cada aparición, se elige entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(O)NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CF_{2})_{r}
CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
alternativamente, un R^{4} es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomoso elegidos entre el grupo consistente en N, O y S;
R^{4a}, en cada aparición, se elige entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, (CH_{2})_{r}-F, (CH_{2})_{r}-Br, (CH_{2})_{r}-Cl, I, alquilo C_{1}-C_{4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2b}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquiloC_{1}-C_{4}, C(O)NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y (CF_{2})_{r}CF_{3};
alternativamente, un R^{4a} es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S y sustituido con 0 ó 1 R^{5};
R^{4b}, en cada aparición, se elige entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3c}, NR^{3}C(O)R^{3a}, C(O)NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a}, C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}- NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}-alquilo C_{1}-C_{4}, S(O)_{p}-fenilo y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{5}, en cada aparición, se elige entre CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo sustituido con 0 a 2 R^{6}, y bencilo sustituido con 0 a 2 R^{6};
R^{6}, en cada aparición, se elige entre H, OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}
C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, y NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4};
n se elige entre 0, 1, 2 y 3;
m se elige entre 0, 1 y 2;
p se elige entre 0, 1 y 2;
r se elige entre 0, 1, 2 y 3;
s se elige entre 0, 1 y 2; y
t se elige entre 0 y 1.
2. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el que D-E se elige entre el grupo:
1-aminoisoquinolein-7-ilo; 1,3-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,4-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,5-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,6-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1-amino-3-hidroxi-isoquinolein-7-ilo; 1-amino-4-hidroxi-isoquinolein-7-ilo; 1-amino-5-hidroxi-isoquinolein-7-ilo; 1-amino-6-hidroxi-isoquinolein-7-ilo; 1-amino-3-metoxi-isoquinolein-7-ilo; 1-amino-4-metoxi-isoquinolein-7-ilo; 1-amino-5-metoxi-isoquinolein-7-ilo; 1-amino-6-metoxi-isoquinolein-7-ilo; 1-hidroxi-isoquinolein-7-ilo; 4-aminoquinazol-6-ilo; 2,4-diaminoquinazol-6-ilo; 4,7-diaminoquinazol-6-ilo; 4,8-diaminoquinazol-6-ilo; 1-aminoftalaz-7-ilo; 1,4-diaminoftalaz-7-ilo; 1,5-diaminoftalaz-7-ilo; 1,6-diaminoftalaz-7-ilo; 4-aminopterid-6-ilo; 2,4-diaminopterid-6-ilo; 4,6-diaminopterid-6-ilo; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilo; 6,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo; 5,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo; 4,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo; 3,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilo; 5,7-diamino-2,6-naftirid-3-ilo; 5,8-diamino-2,6-naftirid-3-ilo; 1,5-diamino-2,6-naftirid-3-ilo; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilo; 5,7-diamino-1,6-naftirid-3-ilo; 5,8-diamino-1,6-naftirid-3-ilo; 2,5-diamino-1,6-naftirid-3-ilo; 3-aminoindazol-5-ilo; 3-hidroxiindazol-5-ilo; 3-aminobenzoisoxazol-5-ilo; 3-hidroxibenzoisoxazol-5-ilo; 1-amino-3,4-dihidroisoquinolein-7-ilo; y 1-aminoisoindol-6-ilo;
M se elige entre el grupo:
68
Z se elige entre (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r} y (CH_{2})_{r}
SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}; y
Y se elige entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0 a 2 R^{4a}:
fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofurano, benzotiofurano, indol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, indazol, benzoisoxazol, benzoisotiazol, e isoindazol;
Y puede elegirse también entre los siguientes sistemas de anillo de heteroarilo bicíclicos:
69
K se elige entre O, S, NH y N
3. Un compuesto según la reivindicación 2ª, en el que D-E se elige entre el grupo:
1-aminoisoquinolein-7-ilo; 1,3-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,4-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,5-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,6-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1-hidroxi-isoquinolein-7-ilo; 4-aminoquinazol-6-ilo; 2,4-diaminoquinazol-6-ilo; 4,7-diaminoquinazol-6-ilo; 4,8-diaminoquinazol-6-ilo; 1-aminoftalaz-7-ilo; 1,4-diaminoftalaz-7-ilo; 1,5-diaminoftalaz-7-ilo; 1,6-diaminoftalaz-7-ilo; 4-aminopterid-6-ilo; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilo; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilo; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilo; 3-aminobenzoisoxazol-5-ilo; 3-aminobenzoisotiazol-5-ilo;1-amino-3,4-dihidroisoquinolein-7-ilo; y 1-aminoisoindol-6-ilo;
M se elige entre el grupo:
70
Z se elige entre (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r} y (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}; y
Y se elige entre uno de los sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0 a 2 R^{4a}:
fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofurano, benzotiofurano, indol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, indazol, benzoisoxazol, benzoisotiazol, e isoindazol;
4. Un compuesto según la reivindicación 3ª, en el que D-E se elige entre el grupo:
1-aminoisoquinolein-7-ilo; 1,3-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,4-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,5-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,6-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1-aminoftalaz-7-ilo; 1,4-diaminoftalaz-7-ilo; 1,5-diaminoftalaz-7-ilo; 1,6-diaminoftalaz-7-ilo; 4-aminopterid-6-ilo; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilo; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilo; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilo; 3-aminobenzoisoxazol-5-ilo; 1-amino-3,4-dihidroisoquinolein-7-ilo; y 1-aminoisoindol-6-ilo;
M se elige entre el grupo:
71
A se elige entre:
un resto carbocíclico C_{5}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4}, y
un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4};
Y se elige entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0 a 2 R^{4a}:
fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol y 1,3,4-triazol;
R^{2}, en cada aparición, se elige entre H, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, un resto carbocíclico C_{5}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4b};
R^{2a}, en cada aparición, se elige entre H, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenetilo, un resto carbocíclico C_{5}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5 ó 6miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistenteen N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4b};
R^{2b}, en cada aparición, se elige entre CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, un resto carbocíclico C_{5}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4b};
R^{2c}, en cada aparición, se elige entre CF_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, un resto carbocíclico C_{5}-C_{6} sustituido con 0 a 2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en N, O y S sustituido con 0 a 2 R^{4b};
alternativamente, R^{2} y R^{2a}, junto con el átomo al que están unidos, se combinan para formar un anillo elegido entre imidazolilo, morfolino, piperazinilo, piridilo y pirrolidinilo, sustituido con 0 a 2 R^{4b};
R^{4}, en cada aparición, se elige entre H, =O, OR^{2}, CH_{2}OR^{2}, F, Cl, alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{2}R^{2a}, CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, SO_{2}R^{5}, y CF_{3};
R^{4a}, en cada aparición, se elige entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{2}R^{2a}, CH_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}R^{2b}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
S(O)_{2} R^{5}, y CF_{3}; y
R^{4b}, en cada aparición, se elige entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{3}R^{3a}, CH_{2}NR^{3}R^{3a}, C(O)R^{3}, CH_{2}C(O)R^{3}, C(O)OR^{3c}, C(O)NR^{3}R^{3a}, C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo, S(O)_{2}CF_{3}, S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, S(O)_{2}-fenilo y CF_{3}.
5. Un compuesto según la reivindicación 4ª, en el que D-E se elige entre el grupo:
1-aminoisoquinolein-7-ilo; 1,3-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,4-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,5-diaminoisoquinolein-7-ilo; 1,6-diaminoisoquinolein-7-ilo; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilo; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilo; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilo; 3-aminobenzoisoxazol-5-ilo; 1-amino-3,4-dihidroisoquinolein-7-ilo; y 1-aminoisoindol-6-ilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 4ª, en el que el compuesto se elige entre
1-(1'-Amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(4'-amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(quinol-2-ilmetil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(quinol-2-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(3-aminoindazol-5-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-(fenil)pirid-2-ilaminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-isopropil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(2',4'-diaminoquinazol-6'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(4'-aminoquinazol-6'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-metil-5-[4-(N-pirrolidinilcarbonil)fenilaminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoftalazin-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-isopropilimidazol-1'-il)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1'-il)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-metoximetil)imidazol-1'-il)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[(2-metoxi-4-(2'-metilimidazol-1'-il)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-isopropilimidazol-1'-il)-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1'-il)-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1'-il)-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metoximetil)imidazol-1'-il]fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metil)bencimidazol-1'il]fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-etilimidazol-1'-ilfenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-etilimidazol-1'il)-2,5-difluorofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-isopropilimidazol-1'-ilfenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metilimidazol-1'il)-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-amino-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-nitro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metilimidazol-1'-il)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2-dimetil-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-pirrolidino-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[5-[(2'-metilsulfonil)fenil]pirimid-2-il]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[5-[(2'-aminosulfonil)fenil]pirid-2-il]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonilfenil]pirimid-2-il]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2'-metilimidazol-1'-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2'-metilimidazol-1'-il)-2-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(1'-metilimidazol-2'-il)-2-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2'-aminoimidazol-1'-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo;
ácido 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxílico;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxamida;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo;
ácido 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxílico;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-hidroximetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-[dimetilaminometil]-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilato de etilo;
ácido 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxílico;
1-(1',2',3',4'-tetrahidroisoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]-5-metilpirazol;
1-(4'-amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2-fluoro-4-(pirrolidinocarbonil)-fenil)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-il]carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-cloro-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-metil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-amino-isoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[4-(N-pirrolidinocarbonil-1-il)fenilaminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-etil-5-[4-(N-pirrolidinocarbonil)fenilaminocarbonil]pirazol mesilato;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[3-fluoro-4-(2-metilimidazol-1'-il)fenilaminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenilaminocarbonil]pirazol;
1-(1'-aminoisoquinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-(2-metilimidazol-1'-il)fenilaminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil-aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirid-2-il-aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il-aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(4-(pirid-3'-il-3-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenilaminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(4-(pirid-3'-il-3-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-hidroximetil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilaminometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-bromometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-piridiniometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-imidazol-1''-il-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[((2'-(4''-t-butoxicarbonil)-piperazin-1''-ilmetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[((2'-(N,N-dimetilamino)piridiniometil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-piperazin-1''-il-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-N-metilmorfoliniometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-morfolinometil)-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-(N-metil-N-metoxiamino)-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilaminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol; y
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-etil-5-[4'-(2''-dimetilaminometilimidazol-1''-il)-2'-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol;
7. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el que el compuesto se elige entre:
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]-2-fuorofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2'-metilimidazol-1'-il]-2-fuorofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(1'-metilimidazol-2'-il)-2-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol;
\newpage
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenilaminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
o una forma salina del mismo aceptable farmacéuticamente.
8. Un compuesto según la reivindicación 7ª, en el que el compuesto es 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]-2-fuorofenil]aminocarbonil]pirazol;
o una forma salina del mismo aceptable farmacéuticamente.
9. Un compuesto según la reivindicación 7ª, en el que el compuesto es 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2'-metilimidazol-1'-il]-2-fuorofenil]aminocarbonil]pirazol;
o una forma salina del mismo aceptable farmacéuticamente.
10. Un compuesto según la reivindicación 7ª, en el que el compuesto es 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(1'-metilimidazol-2'-il)-2-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol;
o una forma salina del mismo aceptable farmacéuticamente.
11. Un compuesto según la reivindicación 7ª, en el que el compuesto es 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
o una forma salina del mismo aceptable farmacéuticamente.
12. Un compuesto según la reivindicación 7ª, en el que el compuesto es 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenilaminocarbonil]pirazol;
o una forma salina del mismo aceptable farmacéuticamente.
13. Un compuesto según la reivindicación 7ª, en el que el compuesto es 1-(3'-aminobenzoisoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
o una forma salina del mismo aceptable farmacéuticamente.
14. Un compuesto según la reivindicación 1ª o una forma salina aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que el anillo D es un sistema aromático de 5 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el grupo N, O y S.
15. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1ª, 2ª o 3ª, o una forma salina aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que M es
72
16. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1ª, 2ª, 3ª, 4ª o 5ª, o una forma salina aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que A es un grupo carbocíclico C_{5}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{4}.
17. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1ª, 2ª, 3ª, 4ª o 5ª, o una forma salina aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que B es Y.
18. Un compuesto según la reivindicación 1ª o una forma salina aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que Y es un sistema heterocíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo que consiste en N, O y S sustituido con 0-2 R^{4a}.
19. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1ª, 2ª, 3ª o 4ª, o una forma salina aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que D-E se elige entre el grupo 3-aminoindazol-5-ilo; 3-hidroxiindazol-5-ilo; 3-aminobenzoisoxazol-5-ilo; 3-hidroxibenzoisoxazol-5-ilo; 3-aminobenzoisotiazol-5-ilo; 3-hidroxibenzoisotiazol-5-ilo; y 1-aminoisoindol-6-ilo.
20. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1ª, 2ª, 3ª o 4ª, o una forma salina aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que D-E es 3-aminobenzoisoxazol-5-ilo.
21. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1ª o 2ª, o una forma salina aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que Z se elige entre (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r} y (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}.
22. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1ª, 2ª, 3ª, 4ª o 5ª, o una forma salina aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que Z es C(O)NH.
23. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 22ª en el que la sal aceptable farmacéuticamente se elige entre sal de ácido clorhídrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido fosfórico, sal de ácido acético, sal de ácido succínico, sal de ácido glicólico, sal de ácido esteárico, sal de ácido láctico, sal de ácido málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido cítrico, sal de ácido ascórbico, sal de ácido maleico, sal de ácido toluenosulfónico, sal de ácido metanosulfónico, y sal de ácido oxálico.
24. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según una de las reivindicaciones 1ª a 22ª, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
25. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1ª a 22ª, o una forma salina aceptable farmacéuticamente del mismo, para ser usado en terapia.
26. El uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1ª a 22ª, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
ES98930361T 1997-06-19 1998-06-18 Nuevos mimeticos de guanidina como inhibidores del factor xa. Expired - Lifetime ES2244064T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87888497A 1997-06-19 1997-06-19
US878884 1997-06-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2244064T3 true ES2244064T3 (es) 2005-12-01

Family

ID=25373029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98930361T Expired - Lifetime ES2244064T3 (es) 1997-06-19 1998-06-18 Nuevos mimeticos de guanidina como inhibidores del factor xa.

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0991638B1 (es)
JP (1) JP4319255B2 (es)
KR (1) KR100546522B1 (es)
CN (1) CN100358888C (es)
AR (1) AR015391A1 (es)
AT (1) ATE302198T1 (es)
AU (1) AU756755B2 (es)
BR (1) BR9810137A (es)
CA (1) CA2291442A1 (es)
DE (1) DE69831238T2 (es)
DK (1) DK0991638T3 (es)
EA (1) EA003210B1 (es)
EE (1) EE04153B1 (es)
ES (1) ES2244064T3 (es)
HR (1) HRP980333A2 (es)
HU (1) HUP0002686A3 (es)
IL (2) IL133525A0 (es)
LT (1) LT4705B (es)
LV (1) LV12496B (es)
MY (1) MY119820A (es)
NO (1) NO318359B1 (es)
NZ (1) NZ502370A (es)
PL (1) PL192941B1 (es)
RO (1) RO120543B1 (es)
SI (1) SI20160B (es)
SK (1) SK285685B6 (es)
TW (1) TW544453B (es)
UA (1) UA57780C2 (es)
WO (1) WO1998057951A1 (es)
ZA (1) ZA985247B (es)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339099B1 (en) * 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
ES2241151T3 (es) 1997-06-26 2005-10-16 Eli Lilly And Company Agentes antitromboticos.
EP1007037A4 (en) 1997-06-26 2004-10-06 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
JP2002512633A (ja) 1997-06-26 2002-04-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
CA2321538A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
WO2000027199A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-18 Eli Lilly And Company Aminobenzisoxazole compounds and libraries thereof
CA2348740A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Ruth R. Wexler Thrombin or factor xa inhibitors
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
EP1175419B1 (en) * 1999-04-02 2003-05-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
AU778393B2 (en) 1999-05-12 2004-12-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
JP2003502314A (ja) 1999-06-14 2003-01-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 化合物
KR20030011268A (ko) 1999-07-16 2003-02-07 브리스톨-마이어스 스퀴브 파마 컴퍼니 Ｘａ 인자 억제제로서의 질소 함유 헤테로바이사이클
DE19937537A1 (de) * 1999-08-09 2001-03-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6720317B1 (en) * 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6329527B1 (en) 1999-10-21 2001-12-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
WO2001057019A1 (en) * 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. INDALONE AND BENZIMIDAZOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
CN1439008A (zh) 2000-06-23 2003-08-27 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为因子xa抑制剂的1－(杂芳环基－苯基)－稠合吡唑衍生物
WO2002000647A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
US6541639B2 (en) 2000-07-26 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles
KR20040043089A (ko) 2000-09-22 2004-05-22 브리스톨-마이어스 스퀴브 파마 컴파니 인자 Ｘａ 억제제의 효과적인 제조 방법
CN104744461A (zh) 2001-09-21 2015-07-01 百时美施贵宝公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
TW200303309A (en) * 2001-12-04 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors
EP1505966A4 (en) 2002-05-10 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co 1,1-DISUBSTITUTED CYCLOALKYL DERIVATIVES AS FACTOR XA HEMMER
DE10229070A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
WO2004031177A1 (ja) * 2002-09-30 2004-04-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
AU2003270861A1 (en) 2002-10-02 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
JP2006515838A (ja) 2002-11-22 2006-06-08 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ファルネソイドｘ受容体アゴニスト
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
KR20070057965A (ko) 2004-09-21 2007-06-07 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
WO2006078621A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
TW200726764A (en) 2005-06-27 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
DE602006017694D1 (de) 2005-06-27 2010-12-02 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1-rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
US7781460B2 (en) 2005-09-05 2010-08-24 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-IV
EP1931668A2 (en) 2005-09-16 2008-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b]pyridines as phosphodiesterase inhibitors
WO2007031838A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
NZ568595A (en) * 2005-12-14 2010-04-30 Bristol Myers Squibb Co Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor Xla inhibitors
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP2102189B1 (en) 2006-12-15 2015-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
NZ579645A (en) 2007-03-14 2012-01-12 Ranbaxy Lab Ltd Pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
MX2009011089A (es) 2007-04-23 2009-10-30 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12.
CN101778833A (zh) * 2007-08-10 2010-07-14 日本曹达株式会社 含氮杂环化合物和有害生物防除剂
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
NZ602266A (en) 2010-02-11 2014-05-30 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles as factor xia inhibitors
CN103619883A (zh) 2011-01-19 2014-03-05 拜耳知识产权有限责任公司 凝血因子抑制剂的结合蛋白
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
JP6033319B2 (ja) 2011-10-14 2016-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ＸＩａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
EP2766347B1 (en) 2011-10-14 2016-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2013055984A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
US9376444B2 (en) 2012-08-03 2016-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone P1 as factor XIa inhibitors
AU2013296259A1 (en) 2012-08-03 2015-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone P1 as factor XIa inhibitors
KR20150087400A (ko) 2012-11-20 2015-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제로서 유용한 화합물
WO2014160668A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (es) 2014-01-31 2018-03-10
SG10201908467RA (en) 2014-01-31 2019-10-30 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
KR102736869B1 (ko) 2014-03-07 2024-12-02 바이오크리스트파마슈티컬즈,인코포레이티드 인간 혈장 칼리크레인 저해제
NO2721243T3 (es) 2014-10-01 2018-10-20
ES2762987T3 (es) 2015-06-19 2020-05-26 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos de diamida como inhibidores del factor XIA
CN114874222B (zh) 2015-07-29 2025-06-06 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
KR102697816B1 (ko) 2015-08-05 2024-08-21 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 신규 치환된 글리신 유도된 fxia 억제제
KR20180117156A (ko) 2016-03-02 2018-10-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 XIa 억제 활성을 갖는 디아미드 마크로사이클
WO2017152126A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Cornell University Small molecule ire1-alpha inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5317103A (en) 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPH07509452A (ja) 1992-07-24 1995-10-19 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド イミダゾール，トリアゾール及びテトラゾール誘導体
JPH09504740A (ja) 1993-11-08 1997-05-13 石川島播磨重工業株式会社 鋳造鋼ストリップ
US5612378A (en) * 1995-06-06 1997-03-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Bis-arylsulfonylaminobenzamide derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
WO1997023212A1 (en) * 1995-12-21 1997-07-03 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company ISOXAZOLINE, ISOTHIAZOLINE AND PYRAZOLINE FACTOR Xa INHIBITORS
US6339099B1 (en) * 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US9607692B2 (en) 2014-10-03 2017-03-28 Micron Technology, Inc. Threshold voltage distribution determination

Also Published As

Publication number Publication date
SI20160A (sl) 2000-08-31
DE69831238T2 (de) 2006-03-23
PL337756A1 (en) 2000-09-11
RO120543B1 (ro) 2006-03-30
HK1028606A1 (zh) 2001-02-23
BR9810137A (pt) 2000-08-08
LT4705B (lt) 2000-09-25
IL133525A0 (en) 2001-04-30
DK0991638T3 (da) 2005-09-19
NZ502370A (en) 2002-10-25
WO1998057951A1 (en) 1998-12-23
AR015391A1 (es) 2001-05-02
CA2291442A1 (en) 1998-12-23
TW544453B (en) 2003-08-01
UA57780C2 (uk) 2003-07-15
KR20010014002A (ko) 2001-02-26
JP2002505686A (ja) 2002-02-19
EE04153B1 (et) 2003-10-15
LT99147A (en) 2000-04-25
AU7976898A (en) 1999-01-04
EE9900583A (et) 2000-08-15
EA200000047A1 (ru) 2000-08-28
EP0991638A1 (en) 2000-04-12
LV12496A (en) 2000-06-20
AU756755B2 (en) 2003-01-23
KR100546522B1 (ko) 2006-01-26
JP4319255B2 (ja) 2009-08-26
IL133525A (en) 2006-08-01
NO995965D0 (no) 1999-12-03
ZA985247B (en) 1999-12-17
MY119820A (en) 2005-07-29
EP0991638B1 (en) 2005-08-17
ATE302198T1 (de) 2005-09-15
EA003210B1 (ru) 2003-02-27
SK172899A3 (en) 2000-06-12
CN100358888C (zh) 2008-01-02
HRP980333A2 (en) 1999-02-28
HUP0002686A2 (hu) 2002-01-28
DE69831238D1 (de) 2005-09-22
CN1259942A (zh) 2000-07-12
NO318359B1 (no) 2005-03-07
NO995965L (no) 1999-12-03
SI20160B (sl) 2006-06-30
SK285685B6 (sk) 2007-06-07
HUP0002686A3 (en) 2002-02-28
LV12496B (en) 2001-01-20
PL192941B1 (pl) 2006-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2244064T3 (es) Nuevos mimeticos de guanidina como inhibidores del factor xa.
ES2239806T3 (es) Inhibidores del factor xa con un grupo de especificidad neutro p1.
ES2290150T3 (es) Derivados de pirazol condensados con 1-(heteroaril-fenilo) como inhibidores del factor xa.
ES2218677T3 (es) Derivados de n-(amidinofenil)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-ona como inhibidores del factor xa.
ES2216309T3 (es) Bencimidazolinonas, benzoxazolinonas, benzopiperazinonas, indanonas y sus derivados como inhibidores del factor xa.
ES2197092T3 (es) Sulfonil arilos como inhibidores del factor xa.
US6906070B2 (en) Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US6599926B2 (en) Heteroaryl-phenyl substituted factor Xa inhibitors
ES2222257T3 (es) Heterobiciclos que contienen nitrogeno como inhibidores del factor xa.
ES2331860T3 (es) Compuestos heteroaromaticos que contienen nitrogeno como inhibidores del factor xa.
ES2230841T3 (es) Pirazolinas y triazolinas disustituidas como inhibidores del factor xa.
ES2232202T3 (es) Heterobiciclos que contienen nitrogeno como inhibidores del factor xa.
WO2002000651A2 (en) Factor xa inhibitors
CZ442099A3 (cs) Nové guanidinové deriváty jako inhibitory faktoru Xa
HK1028606B (zh) 作为因子xa抑制剂的新的胍模拟物