ES2197092T3 - Sulfonil arilos como inhibidores del factor xa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **FORMULA** o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde; el anillo D está ausente o se selecciona entre-CH2N=CH-, -CH=NCH2-, CH=N-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, un sistema aromático de 5-6 miembros que contenga desde 0 hasta 2 heteroátomos que se seleccionaron del grupo N, O y S; el anillo D, cuando está presente, se sustituye con 0-2 R, con la condición de que cuando el anillo D no esta sustituido, contiene un heteroátomo como mínimo; E se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piradizinilo, sustituido con 0-1 R R se selecciona entre Cl, F, Br, I, OH, alcoxi C1_3, NH2, NH(alquilo C1_3), N(alquilo C1_3)2, CH2NH2, CH2NH (alquilo C1_3), CH2N(alquilo C1_3)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(alquilo C1_3), y CH2CH2N(alquilo C1_3)2; cuando el anillo D esta ausente, el anillo E se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, y el anillo E se sustituye con G y R¿; G se selecciona entre F, Cl, Br, I, OH, alcoxi C1_3, CN, C(=NR8) NR7R9, NHC(=NR8) NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8, (CR8R9)tNR7R8, SH, S-alquilo C C1-3, S(O)R3b, S(O)2R3a, S(O)2NR2R2a, y OCF3; R¿ se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, SR3, CO2R3, NO2, (CH2)tOR3, alquilo C1_4, OCF3, CF3, C(O)NR7R8, y (CR8R9)tNR7R8; alternativamente, se combinan G y R¿ para formar metilendioxi o etilendioxi; M se une al anillo E o al anillo D, cuando esta presente, y se selecciona del grupo: **FORMULA**

Description

Sulfonil arilos como inhibidores del factor Xa.

Campo de la invención

Esta invención concierne generalmente a sulfonil arilos, los cuales son inhibidores de enzimas proteasa de la serina tripsina-like, especialmente del factor Xa, de composiciones farmacéuticas que contienen las mismas y de métodos de utilizar los mismos como agentes anticoagulantes para el tratamiento y prevención de trastornos tromboembólicos.

Antecedentes de la invención

Las patentes WO 95/14683 y WO 96/38426 describen a antagonistas del receptor de fibrinógeno la isoxazolina e isoxazol de la fórmula:

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donde R^{1} puede ser un grupo básico, U-V puede ser un anillo aromático de seis miembros, W-X puede ser una variedad de grupos cíclicos o lineales, e Y es un grupo oxi. Así, todos estos compuestos contienen una funcionalidad ácido (i.e., W-X-C (=O)-Y). En contraste, los compuestos ahora reivindicados no contienen dicha funcionalidad ácido.

La patente WO 94/24095 describe agentes inmunosupresivos de isoxazol de la fórmula:

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donde D puede ser varios grupos, entre los cuales se incluyen H, fenilo, alquilo y acilo y E y G pueden ser varios grupos, entre los cuales se incluyen arilos y heterociclos. Sin embargo, los sulfonilos arilo ahora reivindicados no se ilustran o tratan.

La patente EP 0513387 representa inhibidores de oxígeno activo, los cuales son oxazoles o tiazoles de la fórmula:

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donde X es O o S, R^{2} es preferiblemente hidrógeno y ambos R^{1} y R^{3} son grupos cíclicos sustituidos, con al menos uno siendo fenilo. La invención ahora reivindicada no relaciona a estos tipos de oxazoles o tiazoles.

La patente WO 95/18111 se dirige a antagonistas receptores de fibrinógeno, que contienen un término básico y un término ácido, de la fórmula:

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donde R^{1} representa el término básico, U es un alquileno o heteroátomo enlazante, V puede ser un heterociclo y la parte derecha de la molécula representa el término ácido. Los compuestos ahora reivindicados no contienen el término ácido de WO 95/18111.

En la patente U. S. No. 5463071, Himmelsbach et al representan inhibidores de la agregación celular, los cuales son heterociclos de 5 miembros de la fórmula:

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donde el heterociclo puede ser aromático y grupos A-B-C y F-E-D están unidos al sistema del anillo. A-B-C pueden ser una amplia variedad de sustituyentes incluyendo un grupo básico que se une a un anillo aromático. Los grupos F-E-D, sin embargo, parecerían ser una funcionalidad acídica, la cual difiere de la presente invención. Además, no se discute el uso de estos compuestos como inhibidores del factor Xa.

Illig et al, en la patente WO 97/47299, ilustran inhibidores de proteasa de heterociclos amidino y guanidino de la fórmula: R^{1}-Z-X-Y-W donde R^{1} puede ser un grupo arilo sustituido, Z es un enlazante de dos carbonos que contiene al menos un heteroátomo, X es un heterociclo, Y es un enlazante opcional y W contiene un grupo amidino o guanidino. Los compuestos de esta clase no se consideran parte de la presente invención.

La patente WO98/57937 describe compuestos que no son inhibidores del factor Xa. Los compuestos son de la fórmula:

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donde R y E pueden ser grupos como por ejemplo metoxi y halo y M es un heterociclo que contiene nitrógeno sustituido con un grupo arilo carbocíclico o un grupo heterocíclico vía, por ejemplo, un grupo amida enlazante.

La patente WO 98/57951 describe compuestos que son inhibidores del factor Xa. Los compuestos son de la fórmula:

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donde los anillos D-E representan mímicos de guanidina, y M es un heterociclo que contiene nitrógeno sustituido con un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico vía, por ejemplo, un grupo amida enlazante.

Jackson et al, en la patente WO 97/32583, describen inhibidores de citocina útiles para la inhibición de angiogenesis. Estos inhibidores incluyen imidazoles de la fórmula:

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donde R_{1} es varios grupos heteroarilos, R_{4} es fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo y R_{2} puede ser una gran variedad de grupos. Jackson et al no demuestran la inhibición del factor Xa. Es más, los imidazoles de Jackson et al no se consideran parte de la presente invención.

En la patente U. S. No. 5,082,949, Sohn et al describen ácidos fenilpirazol-carboxílicos de la fórmula:

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donde Y es un halógeno, X es un ácido o un derivado de ácido y R se eligió entre varios sustituyentes. Se indica que estos compuestos tienen propiedades reguladoras de crecimiento de las plantas y también son salvadores de herbicidas. Sin embargo, los sulfonil arilos, como estos ahora reivindicados, no se decribieron por Sohn et al y el factor Xa tampoco se describió.

En la patente U. S. No. 5,658,909, DeBernardis et al describen 1-aril-3-piperazin-1'-ilpropanonas de la fórmula:

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donde Ar_{1} puede ser un heteroarilo de 5 miembros sustituido con un grupo fenilo sustituido opcionalmente, y R_{24} pueden ser cada uno de ellos H, Z puede ser N o CH y Ar_{2} puede ser fenilo o uno de tres heteroarilos. Sin embargo, no se describieron sulfonil arilo, como los ahora reivindicados, ni se describió el factor Xa de inhibición.

El factor Xa activado, cuyo papel práctico más importante es la generación de trombina por la limitada proteólisis de protrombina, mantiene una posición central que enlaza los mecanismos de activación intrínsecos y extrínsecos en la vía común final de coagulación de la sangre. La generación de trombina, la proteasa serina final en la vía para generar un coágulo de fibrina, a partir de su precursor se amplifica por la formación del complejo protrombinasa (factor Xa, factor V, Ca^{2+} y fosfolípidos). Ya que se ha calculado que una molécula del factor Xa puede generar 138 moléculas de trombina (Elodi, S., Varadi, K.: Optimización de condiciones para el efecto catalítico del complejo factor IXa-factor VIII: Papel probable del complejo en la amplificación de la coagulación de la sangre. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), la inhibición del factor Xa puede ser más eficiente que la desactivación de trombina en el sistema de coagulación de la sangre interrumpido.

Por lo tanto, inhibidores eficaces y específicos del factor Xa se necesitan como agentes terapéuticos potencialmente valiosos para el tratamiento de trastornos tromboembólicos. Es por lo tanto deseable descubrir nuevos inhibidores del factor Xa.

Breve exposición de la invención

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos heterociclos aromáticos que contienen nitrógeno, con grupos P1 orto-sustituidos, los cuales son útiles como inhibidores del factor Xa o sales aceptables farmacéuticamente o promedicamentos de lo mismo.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal aceptable farmacéuticamente o forma promedicamental de lo mismo.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un método para el tratamiento de trastornos tromboembólicos comprendiendo la administración a un huésped que necesite dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal aceptable farmacéuticamente o forma promedicamental de lo mismo.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar compuestos originales de fórmula (I) para uso en terapia.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar el uso de compuestos originales de fórmula (I) para la producción de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

Estos y otros objetivos, que se harán patentes durante la siguiente descripción detallada, han sido logrados por el descubrimiento de los inventores de que los compuestos de fórmula (I):

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o sales farmacéuticamente aceptables o formas promedicamentales de lo mismo, donde D, E, y M se definen más abajo, son inhibidores efectivos del factor Xa.

Descripcion detallada de realizaciones preferidas

[1] Así, en una realización, la presente invención proporciona un compuesto original de la fórmula I:

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o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde;

el anillo D está ausente o se elige de-CH_{2}N=CH-, -CH=NCH_{2}-, CH=N-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}-, -CH_{2}CH=CH-, un sistema aromático de 5-6 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos que se eligen del grupo N, O y S;

el anillo D, cuando está presente, es sustituido con 0-2 R, a condición de que cuando el anillo D no sea sustituido, contenga al menos un heteroátomo;

E se eligió entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo, sustituido con 0-1 R;

R se eligió entre Cl, F, Br, I, OH, alcoxi C_{1-3}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH (alquilo C_{1-3}), y CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2};

cuando el anillo D está ausente, el anillo E se elige entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo y el anillo E es sustituido con G y R';

G se elige entre F, Cl, Br, I, OH, alcoxi C_{1-3}, CN, C(=NR^{8}) NR^{7}R^{9}, NHC(=NR^{8}) NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH (=NR^{7}), C(O)R^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, SH, alquil-S C_{1-3}, S(O)R^{3b}, S(O)_{2}R^{3a}, S(O)_{2}NR^{2}R^{2a} y OCF_{3};

R' se elige entre H, F, Cl, Br, I, SR^{3}, CO_{2}R^{3}, NO_{2}, (CH_{2})_{t}OR^{3}, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, C(O)NR^{7}R^{8} y

\hbox{(CR ^{8} R ^{9} ) _{t} NR ^{7} R ^{8} }

;

Alternativamente, G y R' se combinan para formar metilendioxi o etilendioxi;

M está unido al anillo E o al anillo D, cuando está presente y se elige del grupo:

13

130

14

140

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J es O o S;

J^{a} es NH o NR^{1a};

Z se elige entre un enlace, alquileno C_{1-4}, (CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)O(CH_{2})_{r},

\hbox{(CH _{2} ) _{r} }

OC(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r},

\hbox{(CH _{2} ) _{r} }

NR^{3}SO_{2}(CH_{2})_{r} y (CH_{2})_{r}NR^{3}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}, con la condición de que Z no forme un enlace N-N, N-O, N-S, NCH_{2}N, NCH_{2}O o un enlace NCH_{2}S con el anillo M o el grupo A;

R^{1a} y R^{1b} están ausentes o bien independientemente se eligen entre -(CH_{2})_{r}-R^{1'}, -CH=CH-R^{1'}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};

Alternativamente, R^{1a} y R^{1b}, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos con los cuales están unidos forman un anillo de 5-8 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado sustituido con 0-2 R^{4} y los cuales contienen de 0-2 heteroátomos que se eligen del grupo que consta de N, O y S;

Alternativamente, cuando Z es C (O) NH y R^{1a} está unido al anillo de carbono adyacente a Z, entonces R^{1a} es un C (O) que se une a Z al reemplazar el hidrógeno amida de Z para formar una imida cíclica;

R^{1'} se elige entre H, alquilo C_{1-3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, CH(=NR^{2c}) NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NHR^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2a}, OC(O)NR^{2a}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}R^{2b}, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4a} y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se eligen del grupo que consta de N, O y S sustituido con 0-2 R^{4a};

R^{1''} se elige entre H, CH(CH_{2}OR^{2})_{2}, C(O)R^{2c}, C(O) NR^{2}R^{2a}, S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};

R^{2}, en cada caso, se elige entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se eligen del grupo que consta de N, O y S sustituido con 0-2 R^{4b};

R^{2a}, en cada caso, se elige entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, fenetilo, residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se elige del grupo que consta de N, O y S sustituido con 0-2 R^{4b};

R^{2b}, en cada caso, se elige entre CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se eligen del grupo que consta de N, O y S sustituido con 0-2 R^{4b};

R^{2c}, en cada caso, se eligió entre CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos que se elige del grupo que consta de N, O y S sustituido con 0-2 R^{4b};

Alternativamente, R^{2} y R^{2a}, junto con el átomo al cual están enlazados, se combinan para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturados, saturados parcialmente o insaturados sustituido con 0-2 R^{4b} y que contiene de 0 a 1 heteroátomos adicionales que se eligen del grupo que consta de N, O y S;

R^{3}, en cada caso, se elige entre H, alquilo C_{1-4} y fenilo;

R^{3a}, en cada caso, se elige entre H, alquilo C_{1-4} y fenilo;

R^{3b}, en cada caso, se elige entre H, alquilo C_{1-4} y fenilo;

R^{3c}, en cada caso, se elige entre alquilo C_{1-4} y fenilo;

R^{3d}, en cada caso, se elige entre H, OH y alquilo C_{1-3};

R^{3e}, en cada caso, se elige entre H y CH_{3};

A se elige entre:

un residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{4}, y

un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se eligen del grupo que consta de N, O y S sustituido con 0-2 R^{4};

B es

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X-Y se combinan para formar un grupo que se elige entre: C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}), C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}), NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}), NR^{4c}C(=O), NR^{4c}C(=NH), NR^{4c}C (R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}), NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}, NR^{4c}C(=0)NR^{4c}, NR^{4c}C(=O)C(R^{3d}R^{3e}), C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}, C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}), C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}, NR^{4c}NR^{4c}, NR^{4c}NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}) y C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}NR^{4c};

R^{4}, en cada caso, se elige entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},

\hbox{(CH _{2} ) _{r} }

C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, CH(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(O)NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, alquilo NR^{2}SO_{2}-C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};

Alternativamente, un R^{4} es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se eligen del grupo que consta de N, O y S;

R^{4a} se elige entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, (CH_{2})_{r}-F, (CH_{2})_{r}-Br, (CH_{2})_{r}-Cl, I, C_{1-4} alquilo, -CN, NO_{2},

\hbox{(CH _{2} ) _{r} }

NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2b}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, alquilo NR^{2}SO_{2}-C_{1-4}, alquilo C(O)NHSO_{2}-C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y (CF_{2})_{r}CF_{3};

R^{4b}, en cada caso, se elige entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, (CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c}, NR^{3}C(O)R^{3a}, C(O)NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a}, CH(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, NH_{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, alquilo NR^{3}SO_{2}-C_{1-4}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}-fenilo, S(O)_{p}CF_{3}, alquilo S(O)_{p}-C_{l-4}, S(O)_{p}-fenilo y (CF_{2})_{r}CF_{3};

R^{4c}, en cada caso, se elige entre H, alquilo C_{1-4}, CH_{2}-CN, (CH_{2})_{2}-CN, CH_{2}C(O)R^{2c}, (CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{2}C(O)R^{2c}, CH_{2}-C(O)NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, fenilo y bencilo;

R^{5}, en cada caso, se elige entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con 0-2 R^{6} y bencilo sustituido con 0-2 R^{6};

R^{6}, en cada caso, se elige entre H, OH, (CH_{2}) _{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},

\hbox{(CH _{2} ) _{r} }

C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH (=NH) NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a} y alquilo NR^{2}SO_{2}C_{1-4};

R^{7}, en cada caso, se elige entre H, OH, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-4},

\hbox{(CH _{2} ) _{n} }

-fenilo, ariloxi C_{6-10}, ariloxicarbonilo C_{6-10}, arilmetilcarbonilo C_{6-10}, alquilcarboniloxi C_{1-4} alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilcarboniloxi C_{6-10} alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, feniloaminocarbonilo y fenil alcoxicarbonilo C_{1-4};

R^{8}, en cada caso, se elige entre H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;

Alternativamente, R^{7} y R^{8} se combinan para formar un anillo saturado de 5 ó 6 miembros, el cual contiene de 0-1 heteroátomos adicionales que se elige del grupo que consta de N, O y S;

R^{9}, en cada caso, se elige entre H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;

n se elige entre 0, 1, 2 y 3;

m se elige entre 0,1 y 2;

p se elige entre 0,1 y 2;

r se elige entre 0,1,2 y 3;

s se elige entre 0, 1 y 2; y,

t se elige entre 0 y 1.

[2] En una realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto original de fórmula Ia o Ib:

17

donde en la fórmula Ia, los anillos D-E representan un biciclo que se elige entre grupo: 1-aminoisoquinolin-7-ilo; 1,3-diaminoisoquinolin-7-ilo; 1,4-diaminoisoquinolin-7-ilo; 1,5-diaminoisoquinolin-7-ilo; 1,6-diaminoisoquinolin-7-ilo; 1-amino-3-hidroxi-isoquinolin-7-ilo; 1-amino-4-hidroxi-isoquinolin-7-ilo; 1-amino-5-hidroxiisoquinolin-7-ilo; 1-amino-6-hidroxi-isoquinolin-7-ilo; 1-amino-3-metoxi-isoquinolin-7-ilo; 1-amino-4-metoxi-isoquinolin-7-ilo; 1-amino-5-metoxi-isoquinolin-7-ilo; 1-amino-6-metoxi-isoquinolin-7-ilo; 1-hidroxi-isoquinolin-7-ilo; 4-aminoquinazol-6-ilo; 2,4-diaminoquinazol-6-ilo; 4,7-diaminoquinazol-6-ilo 4,8-diaminoquinazol-6-ilo; 1-aminoftalaz-7-ilo; 1,4-diaminoftalaz-7-ilo; 1,5-diaminoftalaz-7-ilo; 1,6-diaminoftalaz-7-ilo; 4-amino-pterid-6-ilo; 2,4-aminopterid-6-ilo; 4,6-diaminopterid-6-ilo; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilo; 6,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo; 5,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo; 4,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo; 3,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilo; 5,7-diamino-2,6-naftirid-3-ilo; 5,8-diamino-2,6-naftirid-3-ilo; 1,5-diamino-2,6-naftirid-3-ilo; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilo; 5,7-diamino-1,6-naftirid-3-ilo; 5,8-diamino-1,6-naftirid-3-ilo; 2,5-diamino-1,6-naftirid-3-ilo; 3-aminoindazol-5-ilo; 3-hidroxiindazol-5-ilo-; 3-aminobenzisoxazol-5-ilo; 3-hidroxibenzisoxazol-5-ilo; 3-aminobenzisotiazol-5-ilo; 3-hidroxibenzisotiazol-5-ilo; 1-amino-3,4-dihidroisoquinolin-7-ilo; y, 1-aminoisoindol-6-ilo;

alternativamente, en la fórmula Ia el anillo D está ausente y el anillo E es fenilo o piridilo y el anillo E está sustituido con G y R':

G se elige entre F, Cl, Br, I, OH, alcoxi C_{1-3}, CN, C (=NR^{8}) NR^{7}R^{9}, NHC (=NR^{8}) NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH (=NR^{7}), C (O) NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, SH, alquilo-S C_{1-3}, S(O)R^{3b}, S(O)_{2}R^{3a}, S(O)_{2}NR^{2}R^{2a} y OCF_{3};

R' se elige entre H, Cl, F, Br, I, (CH_{2})_{t}OR^{3}, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, C(O)NR^{7}R^{8} y (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8};

Alternativamente, en la fórmula Ib, los anillos D-E se eligen del grupo: 4-amino-pirido[4,3-b]furan-3-ilo, 4-amino-pirido[4,3-b]furan-2-ilo, 7-amino-pirido[3,4-b]furan-2-ilo, 4-amino-pirido[4,3-b]tien-3-ilo, 4-amino-pirido[4,3-b]tien-2-ilo, 7-amino-pirido[3,4-b]tien-2-ilo, 4-amino-5-aza-indol-3-ilo, 4-amino-5-aza-indol-2-ilo, 7-amino-6-aza-indol-3-ilo, 4-amino-5-aza-indol-1-ilo, 7-amino-pirido[4,3-d]imidazol-1-ilo, 4-amino-pirido[3,4-d]imidazol-1-ilo, 4-amino-5-aza-inden-3-ilo, 4-amino-5-aza-inden-2-ilo, 4-amino-5-aza-inden-1-ilo, 4-amino-5-aza-dihidroinden-3-ilo, 4-amino-5-aza-dihidroinden-2-ilo y 4-amino-5-aza-dihidroinden-1-ilo;

M se elige del grupo:

18

180

Z se elige entre (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}CO)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r} y

\hbox{(CH _{2} ) _{r} }

SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r};

R^{3d}, en cada caso, se elige entre H y CH_{3};

A se elige entre:

un residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con 0-2 R^{4} y

un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se eligen del grupo que consta de N, O y S sustituido con 0-2 R^{4};

X-Y se combinan para formar un grupo que se elige entre: C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}), C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}), NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}), NR^{4c}C(=O), NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}), NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}, NR^{4c}C(=O)NR^{4c}, NR^{4c}C(=O)C(R^{3}dR^{3e}), C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}, C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}) y C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}; y,

R^{4c}, en cada caso, se elige entre H, alquilo C_{1-4}, CH_{2}-CN, (CH_{2}){2}-CN, CH{2}-NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, CH_{2}C(O)R^{2c} y (CH_{2})_{2}C(O)R^{2c}.

[3] En una realización más preferida, la presente invención proporciona un compuesto original de fórmula Ia, donde;

los anillos D-E representan un biciclo que se elige del grupo: 1-aminoisoquinolin-7-ilo, 1,3-diaminoisoquinolin-7-ilo, 1,4-diaminoisoquinolin-7-ilo, 1,5-diaminoisoquinolin-7-ilo, 1,6-diaminoisoquinolin-7-ilo, 1-hidroxi-isoquinolin-7-ilo, 4-aminoquinazol-6-ilo, 2,4-diaminoquinazol-6-ilo, 4,7-diaminoquinazol-6-ilo, 4,8-diaminoquinazol-6-ilo, 1-aminoftalaz-7-ilo, 1,4-diaminoftalaz-7-ilo, 1,5-diaminoftalaz-7-ilo, 1,6-diaminoftalaz-7-ilo, 4-aminopterid-6-ilo, 8-amino-1,7-naftirid-2-ilo, 5-amino-1,6-naftirid-3-ilo, 5-amino-2,6-naftirid-3-ilo, 3-aminobenzisoxazol-5-ilo, 3-aminobenzisotiazol-5-ilo, 1-amino-3, 4-hydroisoquinolin-7-ilo y 1-aminoisoindol-6-ilo;

alternativamente, el anillo D está ausente y el anillo E es fenilo o piridilo y el anillo E está sustituido con G y R':

G se elige entre F, Cl, Br y alcoxi C_{1-3};

R' se elige entre H, F, Cl, Br, OR^{3} y CH_{2}OR^{3};

M se elige del grupo:

19

190

20

Z se elige entre (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r} y (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r};

A se elige entre:

un residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con 0-2 R^{4} y

un sistema heterocíclico aromático de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se eligen del grupo que consta de N, O y S sustituido con 0-2 R^{4};

X-Y se combinan para formar un grupo que se elige entre: CH_{2}CH_{2},\;NR^{4c}CH_{2},\;NR^{4c}C(=O),\;\;y\;\;CH_{2}NR^{4c};\;\;y

R^{4c}, en cada caso, se elige entre H, CH_{2}-CN, (CH_{2})_{2}-CN, CH_{2}-NR^{2}R^{2a} y (CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}.

[4] En una realización aún más preferida, la presente invención proporciona un compuesto original de fórmula Ia, donde;

los anillos D-E representan un biciclo que se elige del grupo: 1-aminoisoquinolin-7-ilo, 1,5-diaminoisoquinolin-7-ilo, 1,6-diaminoisoquinolin-7-ilo, 1-aminoftalaz-7-ilo, 1,4-diaminoftalaz-7-ilo, 1,5-diaminoftalaz-7-ilo, 1,6-diaminoftalaz-7-ilo, 4-aminopterid-6-ilo, 8-amino-1,7-naftirid-2-ilo, 5-amino-1,6-naftirid-3-ilo, 5-amino-2,6-naftirid-3-ilo, 3-aminobenzisoxazol-5-ilo, 4-amino-5-azabenzotiofen-2-ilo, y, 1-aminoisoindol-6-ilo;

alternativamente, el anillo D está ausente y el anillo E es un fenilo sustituido con G y R';

G se elige entre CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHCH_{3}, CH(CH_{3})NH_{2}, C(CH_{2})_{2}NH_{2}, F, Cl, Br y OCH_{3};

R' se elige entre H, OCH_{3}, Cl y F.

M se elige del grupo:

21

J es N;

R^{1a} y R^{1b} bien están ausentes o son -(CH_{2})_{r}-R^{1'};

R^{1'} se elige entre H, alquilo C_{1-3}, F, Cl, -CN, CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, OC(O)R^{2}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4a} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos a partir del grupo que consta de N, O y S sustituido con 0-2 R^{4a};

A se elige entre fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo y es sustituido con 0-2 R^{4};

X-Y se combinan para formar NR^{4c}CH_{2};

R^{2}, en cada caso, se elige entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se eligen del grupo N, O y S sustituido con 0-2 R^{4b};

R^{2a}, en cada caso, se elige entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, fenetilo, residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se eligen del grupo que consta de N, O y S sustituido con 0-2 R^{4b};

R^{2b}, en cada caso, se elige entre CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se eligen del grupo que consta de N, O y S sustituido con 0-2 R^{4b};

R^{2c}, en cada caso, se elige entre CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se eligen del grupo que consta de N, O y S sustituido con 0-2 R^{4b};

alternativamente, R^{2} y R^{2a}, junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo que se elige entre imidazolilo, morfolino, piperazinilo, piridilo y pirrolidinilo, sustituido con 0-2 R^{4b};

R^{4}, en cada caso, se elige entre H, =O, OR^{2}, CH_{2}OR^{2}, F, Cl, alquilo C_{1-4}, NR^{2}R^{2a}, CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, alquilo NR^{2}SO_{2}-C_{1-4}, S(O)_{2}R^{5} y CF_{3}

R^{4a}, en cada caso, se elige entre H, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, alquilo C_{1-4}, NR^{2}R^{2a}, CH_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}R^{2b}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, S(O)_{2}R^{5} y CF_{3};

R^{4b}, en cada caso, se elige entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, alquilo de C_{1-4}, NR^{3}R^{3a}, CH_{2}NR^{3}R^{3a}, C(O)R^{3}, CH_{2}C(O)R^{3}, C(O)OR^{3c}, C(O)NR^{3}R^{3a}, SO_{2}NR^{3}R^{3a}, alquilo NR^{3}SO_{2}-C_{1-4}, NR^{3}SO_{2}-fenilo, alquilo S(O)_{2}-C_{1-4}, S(O)_{2}-fenilo y CF_{3}; y,

R^{4c}, en cada caso, se elige entre H, CH_{2}-CN, (CH_{2})_{2}-CN, CH_{2}-NH_{2} y (CH_{2})_{2}NH_{2}.

[5] En una realización preferida posterior, la presente invención proporciona un compuesto original de fórmula Ia donde:

los anillos D-E representan un biciclo que se elige del grupo: 1-aminoisoquinolin-7-ilo, 1,5-diaminoisoquinolin-7-ilo, 1,6-diaminoisoquinolin-7-ilo, 8-amino-1,7-naftirid-2-ilo, 5-amino-1,6-naftirid-3-y, 5-amino-2,6-naftirid-3-ilo, 3-aminobenzisoxazol-5-ilo, 1-aminoftalaz-7-ilo, 4-amino-5-azabenzotiofen-2-ilo, y, 1-aminoisoindol-6-il; y,

alternativamente, el anillo D está ausente y R', G y el anillo E forman un grupo que se elige entre el 3-aminometilfenilo, 4-fluoro-3-aminometilfenilo, 4-fluoro-3-(metilaminometil)fenilo, 4-cloro-3-aminofenilo, y 2-aminometilfenilo.

[6] Aún en una realización preferida adicional, la presente invención proporciona un compuesto original que se elige entre:

N-[4-(1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-2-cianometil-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

N-[4-(2,3-dihidro-3-hidroxi-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il] fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluoro-metil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminometil)-4-fluorofenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorome-til)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-benzo[b]tiofen-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-benzo[b]tiofen-7-il)fenil]-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-(amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-(amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-(amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-benzo[b]tiofen-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2-3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-amino-4-clorofenil)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-amino-4-clorofenil)-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-amino-4-clorofenil)-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,2-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-amino-4-clorofenil)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-benzo[b]tiofen-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(1-amino-7-isoquinolinil)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(1-amino-7-isoquinolinil)-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(1-amino-7-isoquinolinil)-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il] fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(1-amino-7-isoquinolinil)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-benzo[b]tiofen-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-(amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-1H-tetrazole-5-carboxamida;

1-(3-(amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H}-1,2,4-triazol-5-carboxamida;

1-(3-(amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-1H}-1,2,3-triazole-5-carboxamida;

1-(3-(amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-2-(trifluorometil)-5-tiazolcarboxamida; y,

1-(3-(amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il) fenil]-4,5-dihidro-5-metil-5-isoxazolcarboxamida;

o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

[7] En una realización preferida, los anillos D-E se combinan para formar una estructura bicíclica que se elige del grupo:

En otra realización, la presente invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas, que comprende: un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una forma de sal aceptable farmacéuticamente de la misma.

En otra realización, la presente invención proporciona un nuevo método para tratar o prevenir un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En otra realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) para su uso en terapia.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de nuevos compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

Definiciones

Los compuestos que se describen aquí pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente se pueden aislar en forma ópticamente activa o forma racémica. Se conoce bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, como por ejemplo por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materias primas ópticamente activas. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares pueden estar también presentes en los compuestos que se describen aquí y todos aquellos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas por separado. Se presuponen todos los productos quirales, diasteroméricos, formas racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que la estereoquímica específica o forma isomérica esté específicamente indicada. Todos los procesos que se utilizan para preparar compuestos de la presente invención e intermediarios que se realizan aquí son considerados parte de la presente invención.

El término "sustituido", como se utiliza aquí, quiere decir que cualquiera del uno o más hidrógenos del átomo designado es reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre y cuando la valencia normal del átomo designado no sea excedida y la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente sea ceto (i. e., =O), entonces se reemplazan dos hidrógenos del átomo. No están presentes sustituyentes ceto en partes aromáticas.

La presente invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que tienen lugar en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tengan el mismo número atómico pero diferente masa molecular. Como ejemplo genérico y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.

Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.

Cuando cualquier variable (e. g., R^{6}) esté presente más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Así, por ejemplo, si se demuestra que un grupo se sustituye con 0-2 R^{6}, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R^{6} y R^{6} en cada caso se elige independientemente de la definición de R^{6}. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son aceptables únicamente si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables.

Cuando se muestra que un enlace con un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos de un anillo, entonces dicho sustituyente se puede enlazar con cualquier átomo del anillo. Cuando se incluye un sustituyente sin indicar el átomo vía el cual dicho sustituyente se enlaza al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente se puede enlazar vía cualquier átomo en dicho constituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son aceptables únicamente si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables.

Como se utiliza aquí, "alquilo" o "alquileno" pretende incluir tanto los grupos de hidrocarbonos alifáticos saturados ramificados como los de cadena lineal que tienen el número de átomos de carbono específico. Los alquilo C_{1^{\sim}10} (o alquileno), pretenden incluir los grupos alquilo C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9} y C_{10}.

Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo. El "Haloalquilo" pretende incluir tanto los grupos hidrocarbonados alifáticos saturados ramificados como los de cadena lineal que tienen el número de átomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o más halógenos (por ejemplo-C_{V}F_{w} donde v = 1 a 3 y w = 1 a (2v+1)). Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.

El "Alcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número de átomos de carbono indicado enlazados a través de un puente de oxígeno. El alcoxi C_{1-10}, pretende incluir los grupos alcoxi C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9} y C_{10}. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi y s-pentoxi. El "Cicloalquilo" pretende incluir grupos de anillos saturados, como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. El cicloalquilo C_{3-7}, pretende incluir los grupos cicloalquilo C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6} y C_{7}. El "Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas hidrocarbonadas de una configuración ya sea lineal o ramificada y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden tener lugar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, como por ejemplo etenilo y propenilo.

El Alquenilo C_{2-10} (o alquenileno), pretende incluir los grupos alquenilo C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9} y C_{10}. El "Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas hidrocarbonadas de configuración ya sea ramificada o lineal y uno o más triples enlaces carbono-carbono, los cuales pueden estar presentes en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, como por ejemplo etinilo y propinilo. El Alquinilo C_{2-10} (o alquinileno), pretende incluir los grupos alquinilo C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9} y C_{10}.

El "Halo" o "halógeno", como se utiliza aquí, hace referencia a fluoro, cloro, bromo y yodo; y un "contra-ion" se utiliza para representar una pequeña especie cargada negativamente, como por ejemplo cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.

Como se utiliza aquí, un "carbociclo" o "residuo carbocíclico" pretende hacer referencia a cualquier monociclo estable de 3, 4, 5, 6 ó 7-miembros o bicíclico o bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13-miembros o tricíclico, cualquiera de ellos puede ser saturado, insaturado parcialmente o aromático. Ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0] biciclononano, [4.4.0] biciclodecano, [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo.

Como se utiliza aquí, el término "heterociclo" o "sistema heterocíclico" pretende hacer referencia a un monociclo o biciclo estable de 5, 6 ó 7 miembros o a un anillo heteroco bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros el cual está saturado, parcialmente saturado o insaturado (aromático), y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo consistente en N, NH, O y S incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos más arriba se fusiona a un anillo de benceno. Se pueden oxidar opcionalmente los heteroátomos de nitrógeno y azufre. El anillo heterocíclico se puede unir a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que tenga como resultado una estructura estable. Se pueden sustituir los anillos heterocíclicos aquí descritos sobre un átomo de carbono o nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se puede cuaternizar el nitrógeno en el heterociclo opcionalmente. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes unos a otros. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor que 1. Como se utiliza aquí, el término "sistema heterocíclico aromático" o "heteroarilo" pretende hacer referencia a un monociclo o bicíclico estable de 5, 6 ó 7 miembros o a un anillo aromático heterocíclo bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo consistente en N, NH, O y S. Cabe destacar que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es mayor que 1.

Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro [2,3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. Se incluyen también anillos fusionados y compuestos spiro que contengan, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Se emplea aquí la frase "farmacéuticamente aceptable" para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que son, dentro del ámbito de la opinión médica sobre lo sano, adecuados para el uso en contacto con tejidos de seres humanos y de animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se utiliza aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" hacen referencia a derivados de los compuestos revelados en los que el compuesto matriz se modifica fabricando sales ácidas o base del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos como por ejemplo las aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos acídicos como por ejemplo los ácidos carboxílicos; y semejantes. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales cuaternarias de amonio del compuesto matriz formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como por ejemplo el hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y semejantes; y las sales que se preparan a partir de ácidos orgánicos como por ejemplo el acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanilico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isotionico y semejantes.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar del compuesto matriz que contiene una parte básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar reaccionando los ácidos libres o las formas base de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas en el Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, la revelación del cual está aquí incorporada como referencia.

Puesto que los promedicamentos son conocidos por mejorar numerosas cualidades deseables de los fármacos, (e. g., solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc...) los compuestos de la presente invención pueden ser entregados en forma de promedicamento. Así, la presente invención pretende cubrir los promedicamentos de los compuestos actualmente reivindicados, y sus métodos de entrega y las composiciones que los contienen. "Promedicamentos" pretende incluir cualquier portador enlazado covalentemente que libere in vivo una droga matriz activa de la presente invención cuando dicho promedicamento se administra a un sujeto mamífero. Los promedicamentos en la presente invención se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se adhieren, ya sea con manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto matriz. Los promedicamentos incluyen compuestos de la presente invención en los que un grupo hidroxi, amino o sulfidrilo está enlazado a cualquier grupo que, cuando el promedicamento de la presente invención se administra a un mamífero, se adhiera para formar un grupo hidroxi, amino o sulfidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de promedicamentos incluyen, pero no se limitan a, derivados acetato, formato y benzoato del alcohol y grupos funcionales amina en los compuestos de la presente invención.

El "Compuesto estable" y "estructura estable" pretende indicar un compuesto que es suficientemente robusto para conservarse en aislamiento para un grado útil de pureza de una mezcla de reacciones, y formularse en un agente terapéutico eficaz.

"Sustituido" pretende indicar que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en la expresión que utiliza "sustituido" se reemplaza con una selección del grupo(s) que se indica, siempre y cuando la valencia normal del átomo que se indica no sea excedida, y que la sustitución tenga como resultado un compuesto estable. Cuando el sustituyente sea un grupo ceto (i. e., =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados como efectivos para tratar la enfermedad deseada. La combinación de compuestos es preferiblemente una combinación sinérgica. La sinergia tiene lugar, como se describe por ejemplo por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984), cuando el efecto de los compuestos al ser administrados en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos al ser administrados solos como agente único. En general, un efecto sinérgico está más claramente demostrado en concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de baja citotoxicidad, efecto terapéutico mejorado, o algún otro efecto beneficioso de la combinación comparado con los componentes individuales.

Síntesis

Los compuestos de la presente invención se pueden ser preparar de diversas maneras conocidas por alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los métodos descritos más abajo, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química de síntesis orgánica, o por variaciones allí apreciadas por los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos más abajo. Las reacciones se realizan en un disolvente apropiado a los reactivos y materiales empleados y adecuado para las transformaciones efectuadas. Será entendido por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula debería ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá a veces criterio para modificar el orden de los pasos de la síntesis o para seleccionar un esquema particular de proceso sobre otro para obtener un compuesto deseado de la invención. También se tiene que reconocer que otra importante consideración en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos que están presentes en los compuestos descritos en esta invención. Un informe de peso que describe las muchas alternativas para el profesional entrenado es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991). Todas las referencias aquí citadas son por la presente íntegramente aquí incorporadas.

Esquema 1

22

El esquema 1 presenta cómo se puede ensamblar la unidad A-B, seguido por la formación enlazante. Se prepara el ácido borónico según el procedimiento de Pinto (WO 98/28269) y acoplado con el derivado cíclico 5-bromo sulfona (1) bajo condiciones de Suzuki. La desprotección de la anilina se puede realizar con borohidruro de sodio en metanol o bajo condiciones básicas estándares (hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso). El acoplamiento a las estructuras del núcleo del anillo (I) podría ser realizado según los procedimientos estándar conocidos por los profesionales de la técnica.

Esquema 2

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El esquema 2 ilustra la preparación de derivados de la 5-bromosultama. La conversión de dibromoanilina al cloruro de dibromobencensulfonilo se puede realizar según el procedimiento modificado de G. Wittig (Organic Synthesis, Coll. Vol. 5,60), seguido por el acoplamiento con la amina sustituida apropiadamente en medio básico. Para realizar el intercambio metal-halógeno, se trató el intermediario con n-BuLi como lo demostró J. Wrobel (Heterociclos, Vol. 38,1823,1994). El anión litio que se genera se puede neutralizar al agregar N, N-dimetil formamida.

Se pueden llevar a cabo la desprotección y \beta-eliminación simultáneamente bajo condiciones ácidas y seguido de la reducción del enlace imina con un agente reductor apropiado. Se puede realizar la protección del nitrógeno del derivado sultama, final con el número de grupos deseados siguiendo los procedimientos de síntesis estándar que se conocen comúnmente en la técnica. Se pueden obtener derivados de Sacarina-like (3) al tratarse con un agente oxidante apropiado, seguido por la desprotección e introducción del grupo R^{3} que se desea.

\newpage

Esquema 3

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El esquema 3 describe la síntesis del derivado azasultama (4) al calentar el intermediario hidrazida dibromofenilosulfonilo en un medio básico. Se puede realizar la síntesis del anillo 6-aza-sultama (5) bajo las condiciones de intercambio metal-halógeno descritas en el esquema 2 seguido de la \beta-eliminación y reducción para proporcionar el compuesto deseado.

Esquema 4

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Se puede reducir en el esquema 4 el cloruro de dibromofenilsulfonilo al correspondiente ácido sulfínico por el tratamiento con borohidruro de sodio como describió A. Nose (Chem. Pharm. Bull. 35,1770,1987). Se produce una condensación de Mannich por el ácido sulfínico con formaldehído y t-butil amina como en A. Kanazawa (J. Org. Chem., 59,1232,1994) para proporcionar un intermediario que conduce al intercambio metal-halógeno como se mostró en el esquema 2 para dar el anillo-6 sulfona cíclico. Se pueden realizar simultáneamente la desprotección y

\hbox{ \boxempty -eliminación}

bajo condiciones ácidas seguido por la reducción del enlace imina con un agente reductor apropiado como se describe en el esquema 2. Se puede llevar a cabo la protección del nitrógeno del derivado (7) final con el número de los grupos deseados siguiendo los procedimientos de síntesis estándar que se conocen comúnmente en la técnica. Adicionalmente, se puede ciclizar el intermediario aminometil sulfona al anillo-5 aza sulfona (6) deseado al calentar en medio básico.

Esquema 5

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En el esquema 5 el ácido sulfínico (Esquema 4) se trata con formaldehido e hidrazina disustituida para proporcionar un intermediario que después de calentamiento en medio básico puede ciclizar al compuesto (8) final.

Esquema 6

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El esquema 6 describe la síntesis del anillo-6 derivado de sacarina deseado (9), donde la dibromofenilsulfonilamida (esquema 2) sufre acoplamiento mediado por paladio con TMS acetileno (Singh, J. Org. Chem. 54, 4453, 1989) para proporcionar el intermediario que se convierte al ácido después de la desprotección y tratamiento con la base como lo describe V. Laishev (Zh. Org. Khim. 17, 2064, 1981). Se puede finalizar la formación del enlace amida utilizando las condiciones estándar que se conocen en la técnica.

\newpage

Esquema 7

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En el esquema 7 el tratamiento de los productos de partida bajo condiciones de intercambio metal-halógeno descritos en el esquema 2, seguido por la neutralización del medio de reacción con dibromoetano puede producir el derivado de anillo-6 sultama final (10).

Esquema 8

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En el esquema 8 se puede hacer la reducción de la dibromofenilmetil sulfona de acuerdo al procedimiento de L. Field (Organic Synthesis, Coll. Vol. 4, 674). El intercambio metal-halógeno de esta sulfona después del tratamiento con n-BuLi de acuerdo al procedimiento modificado por A. Cabidu, (Synthesis, 1,41,1993) seguido por la neutralización con N, N-dimetil formamida produce el anillo-5 sulfona cíclico (11) después \beta-eliminación y reducción del intermediario imina. El tratamiento de la fenil metilsulfona bajo condiciones de intercambio metal-halógeno y neutralización con dibromoetano puede proporcionar el anillo cíclico 6-sulfona (12) deseado.

\newpage

Esquema 9

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El esquema 9 describe la síntesis de derivados de sulfona heterociclicos anillo-6 (13 y 14). La síntesis de la dibromo sulfonamida se decribe en el esquema 2. Se realiza la aminación según el procedimiento de A. Wisansky (Organic Synthesis, IV, 307, 1955). El tratamiento con fosgeno puede conducir al derivado de urea sulfonil cíclico (13) deseado. Adicionalmente, el tratamiento del intermediario aminobromofenil sulfonamida con N,N-dimetilformamida en medio básico, seguido por la reducción de la imina lleva al anillo-6 azasultama (14).

Otras características de la invención se harán patente en el transcurso de las descripciones siguientes de realizaciones ejemplares que se dan como ilustración de la invención y que no pretenden ser limitativas de la misma.

Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis del cloruro de 2,6-dibromobencensulfonilo

31

Se enfrió una solución de 2,6-dibromoaniline (10 g, 39,8 mmol) en ácido trifluoroacético (60 mL) y HCl conc. (12 mL) a 0ºC con un baño de hielo y se trató gota a gota con una solución de nitrato de sodio (3,4 g, 39,8 mmol) en agua (3 mL) en un periodo de 60 min. Se le agregó a la mezcla resultante una suspensión de cloruro de cobre (I) (2,6 g) y cloruro de cobre (II) (2,6 g) en ácido sulfuroso (70 mL) y ácido acético (70 mL) en un periodo de 90 min. Después de que se completó la adición la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se recogió el precipitado blanco resultante por filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el cloruro de 2,6-dibromobencensulfonilo como un polvo blanco (5,2 g, 39%). El compuesto título se utilizó sin posterior purificación.

^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 7,45 (t, 1H), 8,01 (d, 2H).

Ejemplo 2 Síntesis de 2,6-dibromo-N-(1,1-dimetiletil)bencensulfonamida

32

Se trató una solución de cloruro de 2,6-dibromobencensulfonilo (4,7g, 14,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) con carbonato de potasio (5,8 g, 42 mmol) y t-butil amina (1,2 g, 16,8 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18h entonces se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró a vacío para proporcionar 2,6-dibromo-N-(1,1-dimetiletil) bencensulfonamida (4,5 g, 87%) como un sólido blanco, el cual se utilizó sin posterior purificación. ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 1,22 (s, 9H), 7,22 (t, 1H), 7,85 (d, 2H).

Ejemplo 3 Síntesis de 7-bromo-2-(1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-1,2-benzisotiazol-3-ol 1,1-dioxido

33

Se añadió al hidruro de sodio (0,52 g, 12,9 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a 0ºC la 2,6-dibromo-N-(1,1-dimetiletil)bencensulfonamida (4,0 g, 10,8 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2-3 h, se enfrió a-78ºC y se trató con n-BuLi (1,6 M en hexano, 7,4 mL, 11,9 mmol) en un periodo de 20 min. La reacción continuó en agitación durante 40 min y se trató con N,N-dimetil formamida (0,9 mL, 11,9 mL). Se eliminó el baño frío y la mezcla continuó en agitación en un periodo de 20 min. El tratamiento consistió en la neutralización lenta de la reacción con NaCl 1N, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida proporcionando el producto crudo que se purificó por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano, 1: 4) para proporcionar el 7-bromo-2-(1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-1,2-benzisotiazol-3-ol 1,1-dioxido (2,1 g, 55%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 1,61 (s, 9H), 6,02 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,77 (m, 1H).

Ejemplo 4 Síntesis de 7-bromo-2,3-dihidro-1,2-benzisotiazol-1,1-dioxido

34

Se trató el 7-bromo-2-(1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-1,2-benzisotiazol-3-ol 1,1-dioxido (1,4 g, 4,4 mmol) con ácido fórmico (10 mL). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18h, se concentró a vacío y se disolvió en metanol (10 mL). Se enfrió la mezcla a 0ºC y se trató con borohidruro de sodio (0,17 g, 4,4 mmol) en pequeñas porciones durante 20 min. Se eliminó el baño frío y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18h. El tratamiento consistió en la neutralización lenta de la mezcla de reacción con hielo, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida proporcionando el producto crudo que se purificó por una capa de silica gel (acetato de etilo/hexano, 1:4) para proporcionar el 7-bromo 2,3-dihidro-1,2-benzisotiazol-1,1-dioxido deseado (0,6 g, 60% en dos pasos). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 4,40 (s, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,70 (m, 1H).

Ejemplo 5 Síntesis del 1,1-dimetiletil-7-bromo-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato-1,1-dioxido

35

Se trató una solución del 7-bromo-2,3-dihidro-1,2-benzisotiazol-1,1-dioxido (0,37 g, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) con DMAP (0,55 g, 4,5 mmol) y anhídrido de BOC (0,39 mg, 1,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18h, entonces se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró a vacío. Se purificó el residuo por una capa de silica gel (acetato de etilo/hexano, 1:4) para proporcionar 1,1-dimetiletil-7-bromo-1,2-benzisotiazol-2 (3H)-carboxilato 1,1-dioxido (0.5 g, 100%).

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,61 (s, 9H), 4,78 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,70 (d, 1H).

Ejemplo 6 Síntesis del 7-bromo-N,N-dietil-1,2-benzisotiazol-2(3H)-Etanamin-1,1-dioxido

36

Se añadió al hidruro de sodio (90 mg, 2,3 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0ºC el 1,1-dimetiletil-7-bromo-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato 1,1-dioxido (0,36 g, 1,5 mmol). Se agitó la reacción durante 20 min y se trató con el hydrobromuro de N,N-dietilaminoetil bromuro (0,39 g, 1,5 mmol) y carbonato de potasio (0,62 g, 4,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18h, se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el material crudo por cromatografía flash (metanol/cloruro de metileno, 1:9) para proporcionar el 7-bromo-N,N-dietil-1,2-benzisotiazol-2(3H)-etanamin 1,1-dioxido (0,48 g, 93%). LRMS (ES+): 348,0 (M+H)+.

Ejemplo 7a

Síntesis del 7-bromo-2-metil-1,2-benzisotiazol-3-one 1,1 dioxido

37

Se preparó una solución del 7-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1,2-benzisotiazol-3-ol 1,1-dioxido (0,34 g, 1,2 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) de acuerdo al método descrito en el ejemplo 3 se le añadió PDC (1,4 g, 3,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6h, se filtró a través de una capa de Celite y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano, 1:4) para proporcionar el producto 7-bromo-2-metil-1,2-benzisotiazol-3-ona 1,1-dioxido deseado (0,24 g, 72%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 3,9 (s, 3H), 7,71 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,03 (d, 1H).

Ejemplo 7 Síntesis del 7-bromo-2,3-dihidro-2-metil-1,2-benzisotiazol 1,1-dioxido

38

Se añadió al hidruro de sodio (40 mg, 1.0 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0ºC el 7-bromo-N, N-dietil-1,2-benzisotiazol-2 (3H)-etanamin 1,1-dioxido (0,26 g, 1,0 mmol). Se agitó la reacción durante 20 min y se trató con yoduro de metilo (0,06 mL, 1,3 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18h, se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el material crudo por una cromatografía flash (acetato de etilo/hexano, 1: 4) para proporcionar el 7-bromo-2,3-dihidro-2-metil-1,2-benzisotiazol 1,1-dioxido (0,15 g, 56%). LRMS (ES-): 262,0 (M-H)'.

Ejemplo 8a

Síntesis del 1,1-dimetiletil-7-(4-aminotrifluoroacetilfenil)-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato 1,1-dioxido

39

Se trató una solución de 1,1-dimetiletil-7-bromo-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato 1,1-dioxido (0,58 g, 1,7 mmol) en dioxano (20 mL) con fosfato de potasio (0,71 g, 3,4 mmol) y ácido 4-amino-trifluoroacetil bencenboronico (0,51 g, 2,2 mmol). Se desoxigenó la mezcla resultante al pasar una corriente rápida de nitrógeno al sistema durante un periodo de 20 min., se trató entonces con Pd (0) inmediatamente. La reacción se llevó a reflujo en un periodo de 18 h, se enfrió, se filtró a través de Celite y se lavó con tetrahidrofurano (20 mL). Se evaporó el filtrado a sequedad, se agregó en agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Se secaron los extractos de acetato de etilo con sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo crudo por cromatografía flash (metanol/cloruro de metileno, 1:9) para proporcionar el producto deseado 1,1-dimetiletil-7-(4-aminotrifluoroacetilfenil)-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato 1,1-dioxido (0,68g, 67%). LRMS (ES+): 479,2 (M+Na)^{+}.

Ejemplo 8 Síntesis de 1,1-dimetiletil-7-(4-aminofenil)-1,2 benzisotiazol-2(3H)-carboxilato 1,1-dioxido

40

Se trató una solución de 1,1-dimetiletil-7-(4-aminotrifluoroacetilfenil)-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato 1,1-dioxido (0,68 g, 1,5 mmol) en metanol (10 mL) a 0ºC con borohidruro de sodio (57 mg, 1,5 mmol). Se agitó la mezcla en un periodo de 2 h, se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía flash (metanol/cloruro de metileno, 1:9) para proporcionar el producto deseado 1,1-dimetiletil-7-(4-aminofenil)-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato 1,1-dioxido (0,22 g, 40%). LRMS (ES+): 382,9 (M+Na).

Ejemplo 9 Síntesis del 7-(4-aminobifenil)-2,3-dihidro-2-metil-1,2-benzisotiazol-3-ol 1,1-dioxido

41

Se preparó este compuesto por el método que se describió en el Ejemplo 8/8a iniciando con el 7-bromo-2-metil-1,2-benzisotiazol-3-ona 1,1-dioxido. LRMS (ES-): 289,1 (M-H)^{+}.

Ejemplo 10 Síntesis del 7-(4-aminobifenil)-N,N-dietil-1,2-benzisotiazol-2(3H)-etanamin 1,1-dioxido

42

Se preparó este compuesto por el método que se describió en el ejemplo 8/8a iniciando con 7-bromo-N, N-dietil-1,2-benzisotiazol-2(3H)-etanamin 1,1-dioxido. LRMS (ES+): 360,0 (M+H)^{+}.

Ejemplo 11 Síntesis de 7-(4-aminobifenil)-2,3-dihidro-2-metil-1,2-benzisotiazol 1,1-dioxido

43

Se preparó este compuesto por el método que se describió en el ejemplo 8/8a iniciando con 7-bromo-2,3-dihidro-2-metil-1,2-benzisotiazol 1,1-dioxido. LRMS (ES+) m/z 393,1 (M+Na)^{+}.

Ejemplo 12 Síntesis de N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-1- (4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pira-zol-5-carboxamida

44

Se añadió a la solución del ácido 3-(trifluorometil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazolcarboxilico (0,1 g, 0,3 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 mL) el cloruro de tionilo (0,15 mL, 1,8 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 1h. Se eliminaron el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo bajo presión reducida y se secó en una bomba de vacío durante 18h. Se añadió a este residuo seco una mezcla del 1,1 dimetiletil-7-(4-aminofenil)-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato 1,1-dioxido (0,1 g, 0,3 mmol) y DMAP (0,13 g, 1,8 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 18 h, se concentró y purificó entonces por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano, 1:1) para proporcionar el producto deseado 1,1-dimetiletil-7-[4-[[[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]amino]fenil]-1,2-benzisotiazol-2(3H-carboxilato) 1,2-dioxido (96 mg, 45%) LRMS (ES-): 627,2 (M-H)^{+}.

Se trató este producto con ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 2h para dar el producto que se purificó por HPLC utilizando elución en gradiente con una mezcla de agua: acetonitrile y 0,05% de ácido trifluoroacético sobre una columna de fase inversa C18 (60 angstrom) para dar N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida.

^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 3,81 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,02 (d, 2H, 7,29 (s, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,67 (m, 5H).

Ejemplo 12a

Síntesis de N-[4-(1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-2-cianometil-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida

45

Se añadió a una solución de N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (0,07 g, 0,13 mmol) en THF seco(10 mL) hidruro de sodio (0,011 g, 0,26 mmol) y yodoacetonitrilo (0,01 mL, 0,13 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 hrs, se concentró y purificó entonces por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano, 1:1) para proporcionar el producto deseado N-[4-(1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-2-cianometil-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida LRMS (ES+): 568,55 (M+H)^{+}.

Ejemplo 13 Síntesis de N- [4-(2,3-dihidro-3-hidroxi-2-metil-1,1-dioxido-1,2 benzisotiazol-7-il) fenil]-1- (4-metoxifenil)-3-(tri-fluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida

46

Se preparó este compuesto por el método que se describió en el ejemplo 12 iniciando con 7-(4-aminobifenil)-2,3-dihidro-2-metil-1,2-benzisotiazol-3-ol 1,1-dioxido. LRMS (ES-): 557,1 (M-H) ^{+}.

Ejemplo 14 Síntesis de N- [4-[2-[2- (dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il]fenil]-1-(4 metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida

47

Se preparó este compuesto por el método que se describió en el ejemplo 12 iniciando con 1,1-dimetiletil-7-(4-aminofenil)-1,2-benzisotiazol-2-(3H)-carboxilato 1,1-dioxido. LRMS (ES+): 628,2 (M+H)^{+}.

Ejemplo 15 Síntesis de 1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-(2, 3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida

48

Se añadió a una solución de ácido 3-(trifluorometil)-1-(3-cianofenil)-1H-pirazolcarboxilico (0,1 g, 0,3 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 mL) el cloruro de tionilo (0,15 mL, 1,8 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 1h. Se eliminaron a presión reducida el disolvente y el cloruro de tionilo y se secó en una bomba de vacío durante 18h. Se añadió a este residuo seco una mezcla de 1,1-dimetiletil-7-(4-aminofenil)-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato 1,1-dioxido (0,1 g, 0,3 mmol) y DMAP (0,13 g, 1,8 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h, se concentró y purificó entonces por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano, 1:1) para proporcionar el producto intermediario. Se redujo este material bajo una atmósfera de gas hidrógeno (55 psi) en metanol (5 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL) en la presencia de paladio sobre carbono al 10% (15 mg) en un periodo de 18h a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de una capa de Celite y se lavó con metanol (5 mL x 3). Se purificó el residuo por HPLC utilizando elución en gradiente con una mezcla de agua: acetonitrilo con 0,05% de ácido trifluoroacético sobre una columna de fase inversa C18 (60 angstrom) para dar 1,1-dimetiletil 7-[4-[[[1-[3(aminometil) fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]amino]fenil]-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato 1,1-dioxido (32 mg, 15%). LRMS (ES+): 628,3 (M+H)^{+}.

Se trató este producto con ácido trifluoroacético (5 mL) a temperatura ambiente durante 2h para dar el compuesto título. LRMS (ES+): 528,2 (M+H)^{+}.

Ejemplo 16 Síntesis de 1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluoro-metil)-1H-pirazol-5-carboxamida

49

Se preparó este compuesto por el método que se describió en el ejemplo 15 iniciando con 7-(4-aminobifenil)-2,3-dihidro-2-metil-1,2-benzisotiazol 1,1-dioxido. LRMS (ES+): 542,3 (M+H)^{+}.

Ejemplo 17 Síntesis de 1-[3-(aminometil)-4-fluorofenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluoro-metil)-1H-pirazol-5-carboxamida

50

Se preparó este compuesto por el método que se describió en el ejemplo 15 iniciando con 1,1-dimetiletil-7-(4-aminofenil)-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato 1,1-dioxido. LRMS (ES+): 546,1 (M+Na)^{+}.

Ejemplo 18 Síntesis de 1-(3-amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluoro-metil)-1H-pirazol-5-carboxamida

51

Se añadió a una solución de acetona oxima (74 mg, 1,0 mmol) en DMF (6 mL) t-butoxido de sodio (1 M en THF, 1,0 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante media hora seguida de la adición de una solución de 1,1-dimetiletil-7[4-[[[1-[4-fluoro-3-cianofenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il] carbonil]amino]fenil]-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato 1,1-dioxido (0,22 g, 0,34 mmol) que se preparó de acuerdo al ejemplo 15 en DMF (4 mL). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. Se dividió entonces la mezcla de reacción entre acetato de etilo y HCl (5%), se lavó con HCl (5%), cuatro veces con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. La purificación por cromatografía flash (30% acetato de etilo/hexano) dió 100 mg de 1,1-dimetiletil-7-[4-[[[1-[4-isopropilidenaminooxi-3-cianofenil]-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]amino]fenil]-1,2-benzisotiazol-2-(3H)-carboxilato 1,1-dioxido. Se disolvió el intermediario (100 mg, 0,14 mmol) en etanol (4 mL) y se le añadió una solución de HCl (20%, 4 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante tres horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado blanco para dar el producto que se purificó por HPLC utilizando elución en gradiente con una mezcla de agua: acetonitrilo y 0,05% de ácido trifluoroacético sobre una columna de fase inversa C18 (60 angstrom) para dar el compuesto título (37 mg, 19%). LRMS (ES+) 577,1 (M+Na)^{+}.

Ejemplo 18a

Síntesis de N-[4-(2,3-dihidro-2-cianometil-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluoro-metil)-1H-pirazol-5-carboxamida

52

Se añade hidruro de sodio (60% en aceite, 11 mg, 0,26 mmol) y yodoacetonitrilo (0,001 mL, 0,13 mmol) a la disolución de 1,1-dimetiletil-7-[4-[[[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]amino]fenil]-1,2-benzoisotiazol-2-(3H-carboxilato)-1,2-dióxido (0,07 g, 0,13 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h., se vertió sobre agua en hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Se purificó este producto mediante HPLC utilizando elución en gradiente con una mezcla de agua: acetonitrilo y 0,05% de ácido trifluoroacético en una columna de fase inversa C18 (60 angstrom) para proporcionar N-[4-(2,3-dihidro-2-cianometil-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-1- (4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida. LRMS (ES+): 590,2 (M+Na)^{+}.

Las siguientes tablas contienen ejemplos representativos de la presente invención. Se pretende emparejar cada entrada en cada tabla con cada una de las fórmulas al principio de la tabla. Por ejemplo, en la Tabla 1, se pretende emparejar el ejemplo 1 con cada una de las fórmulas a-bbbb y en la Tabla 3, se pretende emparejar el ejemplo 1 con cada una de las fórmulas a-bbbb.

Se proponen los siguientes grupos para el grupo A en las tablas siguientes.

53

TABLA 1

81

54

55

56

57

58

59

60

\newpage

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Ej. Nº \+ \+ \+ \+ \+ A \+ \+ \+ \+ \+ R ^{1a} \cr  1 \+ \+ \+ \+
\+ fenilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{3} \cr  2 \+ \+ \+ \+ \+ fenilo \+ \+
\+ \+ \+ CH _{2} CH _{3} \cr  3 \+ \+ \+ \+ \+ fenilo \+ \+ \+ \+ \+
CF _{3} \cr  4 \+ \+ \+ \+ \+ fenilo \+ \+ \+ \+ \+ SCH _{3} \cr  5
\+ \+ \+ \+ \+ fenilo \+ \+ \+ \+ \+ SOCH _{3} \cr  6 \+ \+ \+ \+ \+
fenilo \+ \+ \+ \+ \+ SO _{2} CH _{3} \cr  7 \+ \+ \+ \+ \+ fenilo
\+ \+ \+ \+ \+ CH _{2} NHSO _{2} CH _{3} \cr  8 \+ \+ \+ \+ \+
fenilo \+ \+ \+ \+ \+ Cl\cr  9 \+ \+ \+ \+ \+ fenilo \+ \+ \+ \+ \+
F\cr  10 \+ \+ \+ \+ \+ fenilo \+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} CH _{3} \cr 
11 \+ \+ \+ \+ \+ fenilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{2} OCH _{3} \cr  12 \+
\+ \+ \+ \+ fenilo \+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} NH _{2} \cr  13 \+ \+ \+
\+ \+ 2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{3} \cr  14 \+
\+ \+ \+ \+ 2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} CH _{3} \cr  15 \+ \+ \+ \+ \+ 2-piridilo \+
\+ \+ \+ \+ CF _{3} \cr  16 \+ \+ \+ \+ \+
2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ SCH _{3} \cr  17 \+ \+ \+
\+ \+ 2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ SOCH _{3} \cr  18 \+
\+ \+ \+ \+ 2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+
SO _{2} CH _{3} \cr  19 \+ \+ \+ \+ \+ 2-piridilo \+
\+ \+ \+ \+ CH _{2} NHSO _{2} CH _{3} \cr  20 \+ \+ \+ \+ \+
2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ Cl\cr  21 \+ \+ \+ \+ \+
2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ F\cr  22 \+ \+ \+ \+ \+
2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} CH _{3} \cr  23 \+
\+ \+ \+ \+ 2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} OCH _{3} \cr  24 \+ \+ \+ \+ \+ 2-piridilo
\+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} NH _{2} \cr  25 \+ \+ \+ \+ \+
3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{3} \cr  26 \+ \+ \+
\+ \+ 3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{2} CH _{3} \cr 
27 \+ \+ \+ \+ \+ 3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+
CF _{3} \cr  28 \+ \+ \+ \+ \+ 3-piridilo \+ \+ \+
\+ \+ SCH _{3} \cr  29 \+ \+ \+ \+ \+ 3-piridilo \+
\+ \+ \+ \+ SOCH _{3} \cr  30 \+ \+ \+ \+ \+
3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ SO _{2} CH _{3} \cr  31 \+
\+ \+ \+ \+ 3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} NHSO _{2} CH _{3} \cr  32 \+ \+ \+ \+ \+
3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ Cl\cr  33 \+ \+ \+ \+ \+
3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ F\cr  34 \+ \+ \+ \+ \+
3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} CH _{3} \cr  35 \+
\+ \+ \+ \+ 3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} OCH _{3} \cr  36 \+ \+ \+ \+ \+ 3-piridilo
\+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} NH _{2} \cr  37 \+ \+ \+ \+ \+
2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{3} \cr  38 \+ \+ \+
\+ \+ 2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} CH _{3} \cr  39 \+ \+ \+ \+ \+ 2-pirimidilo
\+ \+ \+ \+ \+ CF _{3} \cr  40 \+ \+ \+ \+ \+
2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ SCH _{3} \cr  41 \+ \+
\+ \+ \+ 2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ SOCH _{3} \cr 
42 \+ \+ \+ \+ \+ 2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+
SO _{2} CH _{3} \cr  43 \+ \+ \+ \+ \+ 2-pirimidilo
\+ \+ \+ \+ \+ CH _{2} NHSO _{2} CH _{3} \cr  44 \+ \+ \+ \+ \+
2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ Cl\cr  45 \+ \+ \+ \+ \+
2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ F\cr  46 \+ \+ \+ \+ \+
2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} CH _{3} \cr  47
\+ \+ \+ \+ \+ 2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} OCH _{3} \cr  48 \+ \+ \+ \+ \+ 2-pirimidilo
\+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} NH _{2} \cr  49 \+ \+ \+ \+ \+
5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{3} \cr  50 \+ \+ \+
\+ \+ 5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} CH _{3} \cr  51 \+ \+ \+ \+ \+ 5-pirimidilo
\+ \+ \+ \+ \+
CF _{3} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Ej. Nº \+ \+ \+ \+ \+ A \+ \+ \+ \+ \+ R ^{1a} \cr  52 \+ \+ \+ \+
\+ 5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ SCH _{3} \cr  53 \+
\+ \+ \+ \+ 5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+
SOCH _{3} \cr  54 \+ \+ \+ \+ \+ 5-pirimidilo \+ \+
\+ \+ \+ SO _{2} CH _{3} \cr  55 \+ \+ \+ \+ \+
5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} NHSO _{2} CH _{3} \cr  56 \+ \+ \+ \+ \+
5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ Cl\cr  57 \+ \+ \+ \+ \+
5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ F\cr  58 \+ \+ \+ \+ \+
5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} CH _{3} \cr  59
\+ \+ \+ \+ \+ 5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} OCH _{3} \cr  60 \+ \+ \+ \+ \+ 5-pirimidilo
\+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} NH _{2} \cr  61 \+ \+ \+ \+ \+
2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{3} \cr  62 \+ \+
\+ \+ \+ 2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} CH _{3} \cr  63 \+ \+ \+ \+ \+ 2-clorofenilo
\+ \+ \+ \+ \+ CF _{3} \cr  64 \+ \+ \+ \+ \+
2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ SCH _{3} \cr  65 \+ \+
\+ \+ \+ 2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ SOCH _{3} \cr 
66 \+ \+ \+ \+ \+ 2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
SO _{2} CH _{3} \cr  67 \+ \+ \+ \+ \+ 2-clorofenilo
\+ \+ \+ \+ \+ CH _{2} NHSO _{2} CH _{3} \cr  68 \+ \+ \+ \+ \+
2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ Cl\cr  69 \+ \+ \+ \+
\+ 2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ F\cr  70 \+ \+ \+ \+
\+ 2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} CH _{3} \cr 
71 \+ \+ \+ \+ \+ 2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} OCH _{3} \cr  72 \+ \+ \+ \+ \+
2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} NH _{2} \cr  73
\+ \+ \+ \+ \+ 2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{3} \cr  74 \+ \+ \+ \+ \+ 2-fluorofenilo \+ \+
\+ \+ \+ CH _{2} CH _{3} \cr  75 \+ \+ \+ \+ \+
2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ CF _{3} \cr  76 \+ \+
\+ \+ \+ 2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ SCH _{3} \cr 
77 \+ \+ \+ \+ \+ 2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
SOCH _{3} \cr  78 \+ \+ \+ \+ \+ 2-fluorofenilo \+
\+ \+ \+ \+ SO _{2} CH _{3} \cr  79 \+ \+ \+ \+ \+
2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} NHSO _{2} CH _{3} \cr  80 \+ \+ \+ \+ \+
2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ Cl\cr  81 \+ \+ \+ \+
\+ 2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ F\cr  82 \+ \+ \+
\+ \+ 2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CO _{2} CH _{3} \cr  83 \+ \+ \+ \+ \+
2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{2} OCH _{3} \cr 
84 \+ \+ \+ \+ \+ 2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CO _{2} NH _{2} \cr  85 \+ \+ \+ \+ \+
2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{3} \cr  86 \+
\+ \+ \+ \+ 2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} CH _{3} \cr  87 \+ \+ \+ \+ \+
2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ CF _{3} \cr  88 \+
\+ \+ \+ \+ 2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
SCH _{3} \cr  89 \+ \+ \+ \+ \+ 2,6-difluorofenilo
\+ \+ \+ \+ \+ SOCH _{3} \cr  90 \+ \+ \+ \+ \+
2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
SO _{2} CH _{3} \cr  91 \+ \+ \+ \+ \+
2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} NHSO _{2} CH _{3} \cr  92 \+ \+ \+ \+ \+
2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ Cl\cr  93 \+ \+ \+
\+ \+ 2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ F\cr  94 \+
\+ \+ \+ \+ 2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CO _{2} CH _{3} \cr  95 \+ \+ \+ \+ \+
2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} OCH _{3} \cr  96 \+ \+ \+ \+ \+
2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CO _{2} NH _{2} \cr}

TABLA 2

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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Ej. Nº \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+  A\cr  1 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+
\+  fenilo\cr  2 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ 
2-piridilo\cr  3 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ 
2-pirimidilo\cr  4 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ 
5-pirimidilo\cr  5 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ 
2-clorofenilo\cr  6 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ 
2-fluorofenilo\cr  7 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ 
2,6-difluorofenilo\cr}

Utilidad

Los compuestos de esta invención son útiles como anticoagulantes para el tratamiento o la prevención de desórdenes tromboembólicos en mamíferos. El término "desórdenes tromboembólicos" tal como aquí se utiliza incluye desórdenes tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares arteriales o venosos, incluyendo, por ejemplo, la angina inestable, el primer infarto de miocardio o el recurrente, la muerte súbita isquémica, el ataque isquémico transitorio, el ataque de apoplejía, la arterioesclerosis, la trombosis venosa, la trombosis de vena profunda, la tromboflebitis, la embolia arterial, la trombosis arterial coronaria y cerebral, la embolia cerebral, las embolias de riñón, y las embolias pulmonares. Se cree que el efecto anticoagulante de los compuestos de la presente invención se debe a la inhibición del factor Xa o trombina.

Se determinó la efectividad de los compuestos de la presente invención como inhibidores del factor Xa utilizando factor Xa humano purificado y sustrato sintético. Se midió la relación de la hidrólisis del factor Xa del sustrato cromogénico S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) tanto en ausencia como en presencia de los compuestos de la presente invención.

La hidrólisis del sustrato produjo la liberación de pNA, lo que se monitorizó espectrofotométricamente midiendo el incremento de absorbancia a 405 nm. Un decrecimiento en la relación de cambio de absorbancia a 405 nm en presencia del inhibidor es indicativo de la inhibición del enzima. Los resultados de este ensayo se expresan como la constante de inhibición, K_{i}.

Las determinaciones del factor Xa se realizaron con un tampón de fosfato sódico 0,10 M, a pH 7,5, que contiene NaCl 0,20 M, y un 0,5% de PEG 8000. Se determinó la constante de Michaelis, K_{m}, para la hidrólisis de sustrato a 25ºC utilizando el método de Lineweaver y Burk. Se determinaron los valores de K_{i} permitiendo que reaccionara el factor Xa 0,2-0,5 nM (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) con el sustrato (0,20 mM-1 mM) en presencia del inhibidor. Se permitió el avance de las reacciones durante 30 minutos y se midieron las velocidades (relación de cambio de absorbancia vs tiempo) en un periodo de tiempo de 25-30 minutos. Se utilizó la siguiente relación para calcular los valores de K_{i}: (vo-vs)/vs = I/ (K_{i} (1 + S/Km)) donde:

v_{o} es la velocidad del control en ausencia de inhibidor;

v_{s} es la velocidad en presencia de inhibidor;

I es la concentración de inhibidor;

K_{i} es la constante de disociación del complejo enzima: inhibidor;

S es la concentración de sustrato;

K_{m} es la constante de Michaelis.

Utilizando la metodología que se describe, se halló que un número de compuestos de la presente invención exhibía una K_{i} de \leq10 \boxemptyM, confirmando así la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores efectivos de Xa.

Se puede demostrar el efecto antitrombótico de los compuestos de la presente invención en un modelo de trombosis de desviación arterio-venosa (AV) de conejo. En este modelo, se utilizan conejos que pesan 2-3 kg y se anestesian con una mezcla de xilazina (10 mg/ kg i.m.) y cetamina (50 mg/kg i.m.). Se conecta un sistema de desviación AV lleno de suero salino entre la cánula arterial femoral y la cánula venosa femoral. El sistema de desviación AV consiste en una pieza de tubo de tygon de 6 cm que contiene un fragmento de hilo de seda. La sangre fluirá a través de la desviación-AV desde la arteria femoral hasta la vena femoral. La exposición de la sangre que fluye a un hilo de seda inducirá la formación de un trombo significativo. Tras cuarenta minutos, se desconecta la desviación y se pesa el hilo de seda cubierto con el trombo. Se proporcionarán agentes de test o vehículos (i.v., i.p., s.c., u oralmente) previamente a la apertura de la desviación AV. Se determina la inhibición porcentual de formación de trombo para cada grupo de tratamiento. Se estiman los valores de ID50 (dosis que produce un 50% de inhibición de la formación de trombos) por regresión lineal.

También pueden ser útiles los compuestos de fórmula (I) como inhibidores de las proteasas de la serina, notablemente de la trombina humana, la calicreína del plasma y la plasmina. Debido a su acción inhibitoria, se indican estos compuestos para el uso en la prevención o el tratamiento de reacciones fisiológicas, coagulación de la sangre e inflamación, que catalizan el tipo de enzimas que se han mencionado anteriormente. Específicamente, los compuestos tienen utilidad como drogas para el tratamiento de enfermedades que surgen de una elevada actividad de la trombina tales como el infarto de miocardio, y como reactivos que se utilizan como anticoagulantes en el procesado de la sangre a plasma para diagnóstico y otros propósitos comerciales.

Se demostró que algunos compuestos de la presente invención eran inhibidores de la trombina de la proteasa de la serina que actuaban directamente por su habilidad para inhibir la ruptura de pequeños sustratos que sean moléculas pequeñas por la trombina en un sistema purificado. Se determinaron las constantes de inhibición in vitro por el método que describe Kettner et al. en J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990), que aquí se incorpora por referencia. En estos ensayos, se monitorizó espectrofotométricamente la hidrólisis mediada por trombina del sustrato cromogénico S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX). La adición de un inhibidor a la mezcla de ensayo resultó en una disminuación de absorbancia y es indicativa de la inhibición de trombina. Se incubó trombina humana (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) en una concentración de 0,2 nM en un tampón de fosfato sódico 0,10 M, a pH 7,5, con NaCl 0,20 M, y un 0,5% de PEG 6000, con varias concentraciones de sustrato en un rango de 0,20 hasta 0,02 mM. Tras 25-30 minutos de incubación, se ensayó la actividad de la trombina monitorizando la relación del incremento de absorbancia a 405 nm que aumenta debido a la hidrólisis del sustrato.

Se derivaron las constantes de inhibición de representaciones recíprocas de la velocidad de reacción como una función de la concentración de sustrato utilizando el método estándar de Lineweaver y Burk. Utilizando la metodología que se describe arriba, se evaluaron algunos compuestos de esta invención y se halló que exhibían una K_{i} inferior a 10 \boxemptyM, confirmando así la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de trombina efectivos.

Se considera que los compuestos que se examinaron en el anterior ensayo son activos si exhiben una K_{i} de \leq10 \boxemptyM. Los compuestos que se prefieren de la presente invención tienen K_{i}'s de \leq1 \boxemptyM. Los compuestos que se prefieren más de la presente invención tienen K_{i}'s de \leq0,1 \boxemptyM. Los compuestos que se prefieren incluso más de la presente invención tienen K_{i}'s de \leq0,01 \boxemptyM. Los compuestos que se prefieren todavía más de la presente invención tienen K_{i}'s de \leq0,001 \boxemptyM.

Se pueden administrar los compuestos de la presente invención separadamente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Estos incluyen otros agentes anticoagulantes o inhibidores de la coagulación, agentes anti-plaqueta o inhibidores de plaquetas, inhibidores de trombina, o agentes trombolíticos o fibrinolíticos.

Se administran los compuestos a un mamífero en una cantidad terapéuticamente efectiva. Se entiende por "cantidad terapéuticamente efectiva" una cantidad de un compuesto de Fórmula I que, cuando se administra a un mamífero separadamente o en combinación con agente terapéutico adicional, es efectivo para prevenir o aminorar la condición de la enfermedad tromboembólica o la progresión de la enfermedad.

Se entiende por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" que se administran concurrentemente el compuesto de Fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales al mamífero que se está tratando. Cuando se administran en combinación, se puede administrar cada componente al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes momentos. Así, se puede administrar cada componente separadamente pero lo suficientemente próximos en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico que se desea. Otros agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación) que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de esta invención incluyen la warfarina y la heparina, así como otros inhibidores del factor Xa tales como aquéllos que se describen en las publicaciones que se identificaron arriba en los Antecedentes de la Invención.

El término agentes anti-plaqueta (o agentes inhibidores de plaquetas), tal como se utiliza aquí, denota agentes que inhiben la función de las plaquetas como por ejemplo por inhibición de la agregación, la adhesión o la secreción granular de plaquetas. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, las diversas drogas antiinflamatorias no esteroideas (NSAIDS) tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicamo, diclofenaco, sulfinpirazona, y piroxicamo, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables o prodrogas de los mismos. De los NSAIDS, se prefieren la aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA), y el piroxicamo. Otros agentes anti-plaqueta incluyen la ticlopidina, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables o prodrogas de los mismos. La ticlopidina es un compuesto que también se prefiere desde que se conoce que es suave en el tracto gastro-intestinal en el uso. Otros agentes inhibidores de plaquetas adecuados incluyen a los antagonistas IIb/IIIa, los antagonistas del receptor A2 del tromboxano y los inhibidores de la sintetasa A2 del tromboxano, así como sales farmacéuticamente aceptables o prodrogas de los mismos.

El término inhibidores de trombina (o agentes anti-trombina), tal como se utiliza aquí, denota inhibidores de la trombina de la proteasa de la serina. Mediante inhibición de la trombina, se afectan diversos procesos mediados por trombina, tales como la activación de plaquetas mediada por trombina (esto es, por ejemplo, la agregación de plaquetas, y/o la secreción granular del inhibidor-1 del activador del plasminógeno y/o la serotonina) y/o la formación de fibrina. Aquél con habilidad en la técnica conoce un número de inhibidores de trombina y se contempla utilizar estos inhibidores en combinación con los presentes compuestos. Tales inhibidores incluyen, pero no se limitan a, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina y argatroban, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas de los mismos. Los derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen los derivados N-acetilo y peptídicos del ácido borónico, tales como los derivados del ácido \boxempty-aminoborónico C-terminal de la lisina, la ornitina, la arginina, la homoarginina y los correspondientes análogos de isotiouronio de los mismos. El término hirudina, tal como se utiliza aquí, incluye derivados o análogos adecuados de la hirudina, a los que se refiere aquí como hirulogs, como por ejemplo la disulfatohirudina. Los inhibidores boropeptídicos de trombina incluyen compuestos que se describen Kettner et al., U.S. Patent No. 5,187,157 y European Patent Application Publication Number 293 881 A2, los descubrimientos de los cuales se incorporan por la presente aquí por referencia. Otros derivados de boroarginina e inhibidores boropeptídicos de trombina adecuados incluyen aquellos que se revelan en PCT Application Publication Number 92/07869 y European Patent Application Publication Number 471,651 A2, los descubrimientos de los cuales se incorporan por la presente aquí por referencia.

El término agentes (trombolíticos o fibrinolíticos) trombolíticos (o fibrinolíticos), tal como se utiliza aquí, denota agentes que destruyen coágulos de sangre (thrombi). Tales agentes incluyen el activador de plasminógeno del tejido, la anistreplasa, la uroquinasa o la estreptoquinasa, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables o prodrogas de los mismos. El término anistreplasa, tal como se utiliza aquí, se refiere al complejo activador de la estreptoquinasa del plasminógeno anisoilado, tal como se describe, por ejemplo en la European Pattent Aplication No. 028,489, el descubrimiento de la cual se incorpora por la presente aquí por referencia. El término uroquinasa, tal como se utiliza aquí, pretende denotar tanto la uroquinasa de cadena dual como la uroquinasa de cadena única, refiriéndose aquí a esta última también como prouroquinasa.

La administración de los compuestos de Fórmula I de la invención en combinación con tal agente terapéutico adicional, puede permitir una ventaja de eficacia sobre los compuestos o agentes por separado, y puede hacer esto a la vez que permite el empleo de dosis menores de cada uno. Una dosis menor reduce el potencial de efectos secundarios, proporcionando así un margen de seguridad mayor.

Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándar o de referencia, por ejemplo como un estándar o un control de calidad, en tests o ensayos que incluyan la inhibición del factor Xa. Se pueden proporcionar tales compuestos en un kit comercial, por ejemplo, para uso en investigación farmacéutica que incluya el factor Xa. Por ejemplo, se podría utilizar un compuesto de la presente invención como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto le aseguraría al investigador que el ensayo se estaba realizando adecuadamente y proporcionaría una base para la comparación, especialmente si el compuesto prueba era un derivado del compuesto de referencia. Al desarrollar nuevos ensayos o protocolos, se podrían utilizar compuestos de acuerdo con la presente invención para probar su eficacia.

También se pueden utilizar los compuestos de la presente invención en ensayos de diagnóstico que incluyan el factor Xa. Por ejemplo, se podría determinar la presencia del factor Xa en una muestra desconocida por adición del sustrato cromogénico S2222 a una serie de disoluciones que contengan la muestra test y opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención. Si se observa la producción de pNA en las disoluciones que contienen la muestra test, pero no en presencia de un compuesto de la presente invención, entonces uno concluiría que el factor Xa estaba presente.

Dosificación y formulación

Se pueden administrar los compuestos de esta invención en formas de dosis orales tales como pastillas, cápsulas (cada una de las cuales incluye una formulación de liberación mantenida o liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También se pueden administrar de forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, utilizando en todos los casos formas de dosificación que aquéllos de habilidad ordinaria en las técnicas farmacéuticas conocen bien. Se pueden administrar separadamente, pero generalmente se administrarán con un portador farmacéutico que se selecciona basándose en la ruta de administración que se escogió y la práctica farmacéutica estándar.

El régimen de dosis para los compuestos de la presente invención variará, por supuesto, según factores que se conocen, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y ruta de administración; la especie, edad, sexo, salud, condición médica, y peso del recipiente; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la ruta de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto que se desea. Un médico o un veterinario pueden determinar y prescribir la cantidad efectiva de la droga que se requiere para prevenir, contrarrestar, o detener el progreso del desorden tromboembólico.

A modo de guía general, la dosis oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se utiliza para los efectos que se indican, oscilará entre alrededor de 0,001 y 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre alrededor de 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal por día, y más preferiblemente entre alrededor de 1,0 y 20 mg/kg/día. Intravenosamente, las dosis que más se prefieren oscilarán entre alrededor de 1 y 10 mg/kg/minuto aproximadamente durante una relación de difusión constante. Se pueden administrar los compuestos de esta invención en una única dosis diaria, o se puede administrar la dosificación diaria total en dosis que se dividen en dos, tres, o cuatro veces diariamente.

Se pueden administrar los compuestos de esta invención en forma intranasal vía uso tópico de los vehículos intranasales adecuados, o vía rutas transdérmicas, utilizando parches transdérmicos en la piel. Cuando se administre en forma de un sistema transdérmico de liberación, la administración de la dosis será, por supuesto, continua mejor que intermitente a través del régimen de dosificación.

Se administran los compuestos típicamente en una mezcla con diluyentes farmacéuticos adecuados, excipientes, o portadores (a los que aquí se refiere colectivamente como portadores farmacéuticos) que se seleccionan adecuadamente con respecto a la forma de administración que se pretende, esto es, pastillas orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Por ejemplo, para la administración oral en forma de pastilla o cápsula, se puede combinar el componente activo de la droga con un portador oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, e inerte tal como la lactosa, el almidón, la sucrosa, la glucosa, la metilcalulosa, el estearato magnésico, el fosfato dicálcico, el sulfato cálcico, el manitol, el sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, se pueden combinar los componentes de la droga oral con cualquier portador oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable e inerte tal como el etanol, el glicerol, el agua, y similares. Además, cuando se desee o se necesite, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinadores, lubricantes, agentes desintegrantes, y agentes colorantes adecuados. Los aglutinadores adecuados incluyen el almidón, la gelatina, azúcares naturales tales como la glucosa o la beta-lactosa, endulzantes del maíz, gomas naturales y sintéticas tales como la acacia, el tragacanto, o el alginato sódico, la carboximetilcelulosa, el polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes que se utilizan en estas formas de dosificación incluyen el oleato sódico, el estearato sódico, el estearato magnésico, el benzoato sódico, el acetato sódico, el cloruro sódico, y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, el almidón, la metilcelulosa, el agar, la bentonita, la goma de xantano, y similares.

También se pueden administrar los compuestos de la presente invención en forma de sistemas de liberación de liposoma, tales como pequeños vesículos unilamelares, grandes vesículos unilamelares, y vesículos multilamelares. Se pueden formar liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como el colesterol, la estearilamina, o las fosfatidilcolinas.

También se pueden acoplar los compuestos de la presente invención con polímeros solubles como portadores de drogas designables. Tales polímeros pueden incluir la polivinilpirrolidona, el copolímero de pirano, el polihidropropilmetacrilamida-fenol, el polihidroxietilaspartamida-fenol, o la polietilenóxido-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo.

Además, se pueden acoplar los compuestos de la presente invención a una clase de polímeros biodegradables que son útiles para conseguir la liberación controlada de una droga, por ejemplo, el ácido poliláctico, el ácido poliglicólico, los copolímeros del ácido poliláctico y poliglicólico, la caprolactona poliepsilon, el ácido polihidroxibutírico, los poliortoésteres, los poliacetales, los polihidropiranos, los policianoacilatos, y los copolímeros de hidrogeles en bloque entrecruzados o amfipáticos.

Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener desde alrededor de 1 miligramo hasta aproximadamente 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosis. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará presente ordinariamente en una cantidad de aproximadamente un 0,5-95% en peso en base al peso total de la composición.

Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y portadores en polvo, tales como la lactosa, el almidón, derivados de celulosa, el estearato magnésico, el ácido esteárico, y similares. Se pueden utilizar diluyentes similares para preparar pastillas comprimidas. Se pueden manufacturar tanto las pastillas como las cápsulas como productos de liberación mantenida a proporcionar para la liberación continua de medicación durante un periodo de horas. Las pastillas comprimidas se pueden recubrir con azúcar o con film para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger la pastilla de la atmósfera, o con recubierto entérico para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal.

Las formas de dosificación líquida para la administración oral pueden contener un colorante o un condimento para incrementar la aceptación por parte del paciente.

En general, son portadores adecuados para las disoluciones parenterales el agua, un aceite adecuado, el suero salino, la dextrosa acuosa (glucosa), y disoluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como el propilenglicol o los polietilenglicoles. Las disoluciones para la administración parenteral contienen preferiblemente una sal del ingrediente activo soluble en agua, los agentes estabilizantes adecuados, y si es necesario, sustancias tampón. Los agentes antioxidantes tales como el bisulfito sódico, el sulfito sódico, o el ácido ascórbico son agentes estabilizantes adecuados tanto por separado como combinadamente. También se utilizan el ácido cítrico y sus sales y el EDTA sódico. Además, las disoluciones parenterales pueden contener preservativos, tales como el cloruro de benzalconio, el metil- o propil-parabeno, y el clorobutanol.

Se describen portadores farmacéuticos adecuados en el Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto estándar de referencia en este campo.

Se pueden ilustrar formas útiles y representativas de dosificación farmacéutica para la administración de los compuestos de esta invención tal como sigue:

Cápsulas

Se puede preparar un gran número de cápsulas unitarias rellenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas estándar, cada una con 100 miligramos de ingrediente activo en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa, y 6 miligramos de estearato magnésico.

Cápsulas de gelatina blanda

Se puede preparar e inyectar una mezcla de ingrediente activo en un aceite digestivo tal como el aceite de semilla de soja, el aceite de semilla de algodón o el aceite de oliva por medio de un bombeo de desplazamiento positivo en la gelatina para formar cápsulas de gelatina blanda que contengan 100 miligramos del ingrediente activo. Se debe lavar y secar las cápsulas.

Pastillas

Se pueden preparar pastillas por procedimientos convencionales para que la unidad de dosis sea 100 miligramos de ingrediente activo, 0,2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato magnésico, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98,8 miligramos de lactosa. Se pueden aplicar las coberturas apropiadas para incrementar la aceptabilidad o retrasar la absorción.

Inyectable

Se puede preparar una composición parenteral adecuada para la administración por inyección mediante agitación de un 1,5% en peso de ingrediente activo en un 10% en volumen de propilenglicol y agua. Se debe hacer una disolución isotónica con cloruro sódico y se debe esterilizar.

Suspensión

Se puede preparar una suspensión acuosa para administración oral tal que cada 5 mL contengan 100 mg de ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa sódica, 5 mg de benzoato sódico, 1,0 g de disolución de sorbitol, U.S.P., y 0,025 mL de vainillina.

Cuando se combinan los compuestos de esta invención con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosis diaria puede ser desde aproximadamente 0,1 hasta 100 miligramos del compuesto de Fórmula I y desde aproximadamente 1 hasta 7,5 miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosificación en pastillas, los compuestos de esta invención pueden estar presentes en general en una cantidad desde aproximadamente 5 hasta 10 miligramos por unidad de dosis, y el segundo anticoagulante en una cantidad desde aproximadamente 1 hasta 5 miligramos por unidad de dosis.

Cuando se administran los compuestos de Fórmula I en combinación con un agente anti-plaqueta, a modo de guía general, una dosis diaria puede ser típicamente desde aproximadamente 0,01 hasta 25 miligramos del compuesto de Fórmula I y aproximadamente desde 50 hasta 150 miligramos del agente anti-plaqueta, preferiblemente aproximadamente 0,1 hasta 1 miligramo del compuesto de Fórmula I y aproximadamente 1 hasta 3 miligramos de agentes antiplaqueta, por kilogramo de peso corporal del paciente.

Donde se administran los compuestos de Fórmula I en combinación con un agente trombolítico, una dosis diaria puede ser típicamente desde aproximadamente 0,1 hasta 1 miligramo del compuesto de Fórmula I, por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso de agentes trombolíticos, la dosis usual del agente trombolítico cuando se administra por separado se puede reducir aproximadamente un 70-80% cuando se administra con un compuesto de Fórmula I.

Cuando se administran dos o más de los segundos agentes terapéuticos anteriores con el compuesto de Fórmula I, generalmente la cantidad de cada componente en una dosis diaria típica y en una forma de dosificación típica se puede reducir en relación a la dosis usual del agente cuando se administra separadamente, en vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.

Particularmente cuando se proporciona como una sola unidad de dosis, existe el potencial para una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando se combinan en una sola unidad de dosis el compuesto de Fórmula I y el segundo agente terapéutico se formulan de modo que aunque se combinen los ingredientes activos en una sola unidad de dosis, el contacto físico entre los ingredientes activos se minimiza (esto es, se reduce). Por ejemplo, un ingrediente activo puede tener un recubrimiento entérico. Recubriendo entéricamente uno de los ingredientes activos, es posible no sólo minimizar el contacto entre los ingredientes activos que se combinan, sino que también, es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de modo que uno de estos componentes no se libera en el estómago sino que más bien se libera en los intestinos. También se puede recubrir uno de los ingredientes activos con un material que efectúa una liberación mantenida a través del tracto gastrointestinal y que sirve también para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos que se combinan.

Además, el componente que se libera de forma mantenida se puede recubrir adicionalmente de forma entérica de modo que la liberación de este componente solamente suceda en el intestino. Aún otra aproximación implicaría la formulación de un producto de combinación en el cual un componente se recubre con un polímero de liberación mantenida y/o entérica, y el otro componente también se recubre con un polímero tal como un grado de baja viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados como se conocen en la técnica, a fin de separar mejor los componentes activos. El recubrimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional para la interacción con el otro componente.

Para aquéllos diestros en la técnica, una vez se armen con este descubrimiento, serán fácilmente aparentes éstos así como otros modos de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, tanto si se administran en forma de una dosis única como si se administran de formas separadas pero al mismo tiempo y del mismo modo.

Obviamente, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención considerando las anteriores instrucciones. Se debe entender por lo tanto que dentro del alcance de las reivindicaciones que se han añadido a continuación, se puede practicar la invención de otro modo que el que se describe aquí específicamente.

Claims (11)

1. Un compuesto de Fórmula I:

69

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde;

el anillo D está ausente o se selecciona entre-CH_{2}N=CH-, -CH=NCH_{2}-, CH=N-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,

\hbox{-CH=CHCH _{2} -}

, -CH_{2}CH=CH-, un sistema aromático de 5-6 miembros que contenga desde 0 hasta 2 heteroátomos que se seleccionaron del grupo N, O y S;

el anillo D, cuando está presente, se sustituye con 0-2 R, con la condición de que cuando el anillo D no está sustituido, contiene un heteroátomo como mínimo;

E se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piradizinilo, sustituido con 0-1 R;

R se selecciona entre Cl, F, Br, I, OH, alcoxi C_{1-3}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), y CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2};

cuando el anillo D está ausente, el anillo E se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, y el anillo E se sustituye con G y R';

G se selecciona entre F, Cl, Br, I, OH, alcoxi C_{1-3}, CN, C(=NR^{8}) NR^{7}R^{9}, NHC(=NR^{8}) NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}),

\hbox{C(O)NR ^{7} R ^{8} }

, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, SH, S-alquilo C_{1-3}, S(O)R^{3b}, S(O)2R^{3a}, S(O)_{2}NR^{2}R^{2a}, y OCF_{3};

R' se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, SR^{3}, CO_{2}R^{3}, NO_{2}, (CH_{2})_{t}OR^{3}, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, C(O)NR^{7}R^{8}, y (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8};

alternativamente, se combinan G y R' para formar metilendioxi o etilendioxi;

M se une al anillo E o al anillo D, cuando está presente, y se selecciona del grupo:

70

700

71

710

J es O o S;

J_{a} es NH o NR^{1a};

Z se selecciona de un enlace, alquileno C_{1-4}, (CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r},

\hbox{(CH _{2} ) _{r} C(O)O(CH _{2} ) _{r} }

, (CH_{2})_{r}OC(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r},

\hbox{(CH _{2} ) _{r} NR ^{3} SO _{2} (CH _{2} ) _{r} }

, y (CH_{2})_{r}NR^{3}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}, con la condición de que Z no forme un enlace N-N, N-O, N-S, NCH_{2}N, NCH_{2}O, o NCH_{2}S con el anillo M o el grupo A;

R^{1a} y R^{1b} están ausentes independientemente o se seleccionan entre -(CH_{2})_{r}-R^{1'}, CH=CH-R^{1'}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};

alternativamente, R^{1a} y R^{1b}, cuando se enlazan a átomos de carbono adyacentes, forman juntamente con los átomos con los cuales están enlazados un anillo de 5-8 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado , sustituido con 0-2 R^{4} y que contiene 0-2 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste en N, O, y S;

alternativamente, cuando Z es C(O)NH y R^{1a} se enlaza a un carbono del anillo adyacente a Z, entonces R^{1a} es un C(O) que se enlaza con Z por sustitución del hidrógeno amida de Z para formar una imida cíclica.

R^{1'} se selecciona entre H, alquilo C_{1-3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, CH(=NR^{2c}) NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NHR^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2a}, OC(O)NR^{2a}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}R^{2b}, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4a}, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4a};

R^{1''} se selecciona entre H, CH(CH_{2}OR^{2})_{2}, C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a}, S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b}, y SO_{2}NR^{2}R^{2a};

R^{2}, en cada caso, se selecciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencil, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};

R^{2a}, en cada caso, se selecciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, fenetilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};

R^{2b}, en cada caso, se selecciona entre CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};

R^{2c}, en cada caso, se selecciona entre CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};

alternativamente, R^{2} y R^{2a}, se combinan conjuntamente, con el átomo con el cual se enlazan, para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado sustituido con 0-2 R^{4b} y que contiene 0-1 heteroátomos adicionales que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O y S;

R^{3}, en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4}, y fenilo;

R^{3a}, en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4}, y fenilo;

R^{3b}, en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4}, y fenilo;

R^{3c}, en cada caso, se selecciona entre alquilo C_{1-4}, y fenilo;

R^{3d}, en cada caso, se selecciona entre H, OH, y alquilo C_{1-3};

R^{3e}, en cada caso, se selecciona entre H y CH_{3};

A se selecciona entre:

un residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4};

72

B es

X-Y se combinan para formar un grupo seleccionado entre:

C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}), C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}), NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}), NR^{4c}C(=O), NR^{4c}C(=NH), NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}), NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}, NR^{4c}C(=O)NR^{4c}, NR^{4c}C (=O)C(R^{3d}R^{3e}), C(R^{3d}R^{3e}) NR^{4c}, C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}), C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}, NR^{4c}NR^{4c}, NR^{4c}NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}), y C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}NR^{4c};

R^{4}, en cada caso, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r} NR^{2}R^{2a},

\hbox{(CH _{2} ) _{r} C(O)R ^{2c} }

, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH (=NR^{2})NR^{2}R^{2a},

\hbox{CH(=NS(O) _{2} }

R^{5})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(O)NHC(=NR^{2}) NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, alquilo C_{1-4}-NR^{2}SO_{2}, NR^{2}SO_{2}R^{5},

\hbox{S(O) _{p} R ^{5} }

, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, y S(CH_{2})_{2} (CH_{2})_{t}R^{1'};

Alternativamente, un R^{4} es un heterociclo aromático que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S;

R^{4a} se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, (CH_{2})_{r}-F, (CH_{2})r-Br, (CH_{2})_{r}-Cl, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2},

\hbox{(CH _{2} ) _{r} }

NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2b}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C (O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, alquilo C_{1-4}-NR^{2}SO_{2}, alquilo C_{1-4}-C(O)NHSO_{2}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, y (CF_{2})_{r}CF_{3};

R^{4b}, en cada caso, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3a},

\hbox{(CH _{2} ) _{r} }

C(O)R^{3}, (CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c}, NR^{3}C(O)R^{3a}, C(O)NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a}, CH(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, NH^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a}, alquilo C_{1-4}-NR^{3}SO_{2}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, fenilo-NR^{3}SO_{2}, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, fenilo-S(O)_{p}, y (CF_{2})_{r}CF_{3};

R^{4c}, en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4}, CH_{2}-CN, (CH_{2})_{2}-CN, CH_{2}-NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, CH_{2}C(O)R^{2c}, (CH_{2})_{2}C(O)R^{2c}, CH_{2}-C(O)NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, fenilo, y bencilo;

R^{5}, en cada caso, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con 0-2 R^{6}, y bencilo sustituido con 0-2 R^{6};

R^{6} en cada caso, se selecciona entre H, OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},

\hbox{(CH _{2} ) _{r} }

C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, y alquilo C_{1-4}NR^{2}SO_{2};

R^{7} en cada caso, se selecciona entre H, OH, C_{1-6} alquilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, fenilo -(CH_{2})_{n}, ariloxi C_{6-10}, ariloxicarbonilo C_{6-10}, arilmetilcarbonilo C_{6-10}, alquilcarboniloxi C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilcarboniloxi C_{6-10}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilaminocarbonilo C_{6-10}, feniloaminocarbonilo, y fenilo C_{1-4} alcoxicarbonilo;

R^{8}, en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y fenilo -(CH_{2})_{n};

Alternativamente, se combinan R^{7} y R^{8} para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, que contiene 0-1 heteroátomos adicionales que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S;

R^{9}, en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y fenilo (CH_{2})_{n};

n se selecciona entre 0, 1, 2, y 3;

m se selecciona entre 0, 1, y 2;

p se selecciona entre 0, 1, y 2; r se selecciona entre 0, 1, 2, y 3;

s se selecciona entre 0, 1, y 2; y

t se selecciona entre 0 y 1.

2. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula Ia o Ib:

73

donde en la fórmula Ia, los anillos D-E representan un biciclo que se selecciona entre el grupo: 1-aminoisoquinolin-7-ilo; 1,3 diaminoisoquinolin-7-ilo; 1,4-diaminoisoquinolin-7-ilo; 1,5-diaminoisoquinolin-7-ilo; 1,6-diaminoisoquinolin-7-ilo; 1-amino-3-hidroxi-isoquinolin-7-ilo; 1-amino-4-hidroxi-isoquinolin-7-ilo; 1-amino-5-hidroxi-isoquinolin-7-ilo; 1-amino-6-hidroxi-isoquinolin-7-ilo; 1-amino-3-metoxi-isoquinolin-7-ilo; 1-amino-4-metoxi-isoquinolin-7-ilo; 1-amino-5-metoxi-isoquinolin-7-ilo; 1-amino-6-metoxi-isoquinolin-7-ilo; 1-hidroxi-isoquinolin-7-ilo; 4-aminoquinazol-6-ilo; 2,4 diaminoquinazol-6-ilo; 4,7-diaminoquinazol-6-ilo; 4,8-diaminoquinazol-6-ilo; 1-aminoftalaz-7-ilo; 1,4-diaminoftalaz-7-ilo; 1,5-diaminoftalaz-7-ilo; 1,6-diaminoftalaz-7-ilo; 4-aminopterid-6-ilo; 2,4-aminopterid-6-ilo; 4,6-diaminopterid-6-ilo; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilo; 5,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo; 4,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilo; 5,7-diamino-2,6-naftirid-3-ilo; 5,8-diamino-2,6-naftirid-3-ilo; 1,5-diamino-2,6 naftirid-3-ilo; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilo; 5,7-diamino-1,6-naftirid-3-ilo; 5,8-diamino-1,6-naftirid-3-ilo; 3-aminoindazol-5-ilo; 3-hidroxiindazol-5-ilo; 3-aminobencisoxazol-5-ilo; 3-hidroxibencisoxazol-5-ilo; 3-aminobencisotiazol-5-ilo; 3-hidroxibencisotiazol-5-ilo; 1-amino-3,4-dihidroisoquinolin-7-ilo; y, 1-aminoisoindol-6-ilo;

Alternativamente, el anillo D está ausente en la fórmula Ia y el anillo E es fenilo o piridilo y el anillo E se sustituye con G y R';

G se selecciona entre F, Cl, Br, I, OH, alcoxi C_{1-3}, CN, C(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NHC(=NR^{8}) NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}), C(O)NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, SH, S-alquilo C_{1-3}, S(O)R^{3b}, S(O)_{2}R^{3a}, S(O)_{2}NR^{2}R^{2a}, y OCF_{3};

R' se selecciona entre H, Cl, F, Br, I, (CH_{2})_{t}OR^{3}, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, C(O)NR^{7}R^{8}, y (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8};

Alternativamente, en la fórmula Ib, los anillos D-E se seleccionan entre el grupo: 4-amino-pirido [4,3-b] furan-3-ilo, 4-aminopirido[4,3-b]furan-2-ilo, 7-amino-pirido [3,4-b]furan-2-ilo, 4-amino-pirido[4,3-b]tien-3-ilo, 4-amino-pirido[4,3-b]tien-2-ilo, 7-amino-pirido[3,4-b]tien-2-ilo, 4-amino-5-aza-indol-3-ilo, 4-amino-5-aza-indol-2-ilo, 7-amino-6-aza-indol-3-ilo, 4-amino-5-aza-indol-1-ilo, 7-amino-pirido[4,3-d] imidazol-1-ilo, 4-amino-pirido[3,4d]imidazol-1-ilo, 4-amino-5-aza-inden-3-ilo, 4-amino-5-aza-inden-2-ilo, 4-amino-5-aza-inden-1-ilo, 4-amino-5-aza-dihidroinden-3-ilo, 4-amino-5-aza-dihidroinden-2-ilo, y 4-amino-5-aza-dihidroinden-1-ilo;

M se selecciona entre el grupo:

74

75

Z se selecciona entre (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})r, (CH_{2}) _{r}C(O)O(CH_{2}), (CH_{2})_{r}C(O)O NR^{3}(CH_{2}), (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}, y (CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{3}(CH_{2}) _{r};

R^{3d}, en cada caso, se selecciona entre H y CH_{3};

A se selecciona entre:

un residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con 0-2 R^{4}, y

un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4};

X-Y se combinan para formar un grupo que se selecciona entre: C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}), C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}), NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}), NR^{4c}C(=O), NR^{4c}C (R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}), NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}, NR^{4c}C(=O)NR^{4c}, NR^{4c}C(=O)C(R^{3d}R^{3e}), C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}, C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}) y C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}; y,

R^{4c}, en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4}, CH_{2}-CN, (CH_{2})_{2}-CN, CH_{2}-NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, CH_{2}C(O)R^{2c}, y (CH_{2})_{2}C(O)R^{2c}.

3. Un compuesto de la Reivindicación 2, donde el compuesto es de fórmula Ia, donde;

los anillos D-E representan un biciclo que se seleccionó entre el grupo: 1-aminoisoquinolin-7-ilo, 1,3-diaminoisoquinolin-7-ilo, 1,4-diaminoisoquinolin-7-ilo, 1,5-diaminoisoquinolin-7-ilo, 1,6-diaminoisoquinolin-7-ilo, 1-hidroxi-isoquinolin-7-ilo, 4-aminoquinazol-6-ilo, 2,4-diaminoquinazol-6-ilo, 4,7-diaminoquinazol-6-ilo, 4,8-diaminoquinazol-6-ilo, 1-aminoftalaz-7-ilo, 1,4-diaminoftalaz-7-ilo, 1,5-diaminoftalaz-7-ilo, 1,6-diaminoftalaz-7-ilo, 4-aminopterid-6-ilo, 8-amino-1,7-naftirid-2-ilo, 5-amino-1,6-naftirid-3-ilo, 5-amino-2,6-naftirid-3-ilo, 3-aminobencisoxazol-5-ilo, 3-aminobencisotiazol-5-ilo, 1-amino-3,4-dihidroisoquinolin-7-ilo, y 1-aminoisoindol-6-ilo;

alternativamente, el anillo D está ausente y el anillo E es fenilo o piridilo y el anillo E está sustituido con G y R':

G se selecciona entre F, Cl, Br y alcoxi C_{1-3};

R' se selecciona entre H, F, Cl, Br, OR^{3}, y CH_{2}OR^{3};

M se selecciona entre el grupo:

76

760

Z se selecciona entre (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r} y (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r};

A se selecciona entre:

un residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con 0-2 R^{4}, y

un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4};

X-Y se combinan para formar un grupo que se selecciona entre: CH_{2}CH_{2}, NR^{4c}CH_{2}, NR^{4c}C (=0), y CH_{2}NR^{4c}; y,

R^{4c}, en cada caso, se selecciona entre H, CH_{2}-CN, (CH_{2})_{2}-CN, CH_{2}-NR^{2}R^{2a}, y (CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}.

4. Un compuesto de la Reivindicación 3, donde;

los anillos D-E representan un biciclo que se selecciona entre el grupo: 1-aminoisoquinolin-7-ilo, 1,5-diaminoisoquinolin-7-ilo, 1,6-diaminoisoquinolin-7-ilo, 1-aminoftalaz-7-ilo, 1,4-diaminoftalaz-7-ilo, 1,5-diaminoftalaz-7-ilo, 1,6-diaminoftalaz-7-ilo, 4-aminopterid-6-ilo, 8-amino-1,7-naftirid-2-ilo, 5-amino-1,6-naftirid-3-ilo, 5-amino 2,6-naftirid-3-ilo, 3-aminobencisoxazol-5-ilo, 4-amino 5-azabencotiofen-2-ilo, y, 1-aminoisoindol-6-ilo;

alternativamente, el anillo D está ausente y el anillo E es un fenilo sustituido con G y R';

G se selecciona entre CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHCH_{3}, CH(CH_{3})NH_{2}, C(CH_{2})_{2}NH_{2}, F, Cl, Br, y OCH_{3};

R' se selecciona entre H, OCH_{3}, Cl, y F.

M se selecciona entre el grupo:

77

J es N;

R^{1a} y R^{1b} están ausentes independientemente o son -(CH_{2})_{r}-R^{1'};

R^{1'} se selecciona entre H, alquilo C_{1-3}, F, Cl, -CN, CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, OC(O)R^{2}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, un residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con 0-2 R^{4}, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4a};

A se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, y pirazinilo y se sustituye con 0-2 R^{4};

X-Y se combinan para formar NR^{4C}CH_{2};

R^{2}, en cada caso, se selecciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};

R^{2a}, en cada caso, se selecciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, fenetilo, un residuo carbocíclico sustituido con 0-2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};

R^{2b}, en cada caso, se selecciona antre CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico sustituido con 0-2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};

R^{2c}, en cada caso, se selecciona entre CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico sustituido con 0-2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};

alternativamente, R^{2} y R^{2a}, juntamente con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo que se selecciona entre imidazolilo, morfolino, piperazinilo, piridilo, y pirrolidinilo, sustituido con 0-2 R^{4b};

R^{4}, en cada caso, se selecciona entre H, =O, OR^{2}, CH_{2}OR^{2}, F, Cl, alquilo C_{1-4}, NR^{2}R^{2a}, CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, alquilo C_{1-4}-NR^{2}SO_{2}, S(O)_{2}R^{5}, y CF_{3};

R^{4a}, en cada caso, se selecciona entre H, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, alquilo C_{1-4}, NR^{2}R^{2a}, CH_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}R^{2b}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, S(O)_{2}R^{5}, y CF_{3};

R^{4b}, en cada caso, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, alquilo C_{1-4}, NR^{3}R^{3a}, CH_{2}NR^{3}R^{3a}, C(O)R^{3}, CH_{2}C(O)R^{3}, C(O)OR^{3c}, C(O)NR^{3}R^{3a}, SO_{2}NR^{3}R^{3a}, alquilo C_{1-4}-NR^{3}SO_{2}, fenilo-NR^{3}SO_{2}, alquilo C_{1-4}-S(O)_{2}, fenilo-S(O)_{2}, y CF_{3}; y

R^{4c}, en cada caso, se selecciona entre H, CH_{2}-CN, (CH_{2})_{2}-CN, CH_{2}-NH_{2}, y (CH_{2})_{2}NH_{2}.

5. Un compuesto de la Reivindicación 4, donde:

los anillos D-E representan un biciclo que se selecciona entre el grupo: 1-aminoisoquinolin-7-ilo, 1,5-diaminoisoquinolin-7-ilo, 1,6-diaminoisoquinolin-7-ilo, 8-amino-1,7-naftirid-2-ilo, 5-amino-1,6-naftirid-3-ilo, 5-amino-2,6-naftirid-3-ilo, 3-aminobencisoxazol-5-ilo, 1-aminoftalaz-7-ilo, 4-amino-5-azabenzotiofen-2-ilo, y, 1-aminoisoindol-6-ilo; y,

alternativamente, el anillo D está ausente y R', G, y el anillo E forman un grupo que se selecciona entre 3-aminometilfenilo, 4-fluoro-3-aminometilfenilo, 4-fluoro-3- (metilaminometil)fenilo, 4-cloro-3-aminofenilo, y 2-aminometilfenilo.

6. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre:

N-[4-(1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-2-cianometil-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

N-[4-(2,3-dihidro-3-hidroxi-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-1- (4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il]fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluoro-metil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

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1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminometil)-4-fluorofenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluoro-metil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-benzo[b]tiofen-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-benzo[b]tiofen-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-(amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-(amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-(amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-benzo[b]tiofen-7-il))fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-amino-4-clorofenil)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-amino-4-clorofenil)-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-amino-4-clorofenil)-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2-benzoisotiazol-7-il]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-amino-4-clorofenil)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-benzo[b]tiofen-7-il))fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(1-amino-7-isoquinolinil)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(1-amino-7-isoquinolinil)-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorome-til)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(1-amino-7-isoquinolinil)-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(1-amino-7-isoquinolinil)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxidobenzo[b]tiofen-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;

1-(3-(amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-1H-tetrazol-5-carboxamida;

1-(3-(amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorome-til)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida;

1-(3-(amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida;

1-(3-(amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-2-(trifluorome-til)-5-tiazolcarboxamida; y,

1-(3-(amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-4,5-dihidro-5-metil-5-isoxazolcarboxamida;

o en forma de sales de éstos farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde los anillos D-E se combinan para formar una parte bicíclica seleccionada entre el grupo:

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8. Una composición farmacéutica, que comprenda: un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 o en forma de sales de éstos farmacéuticamente aceptables.

9. Un método para tratar o prevenir un desorden tromboembólico, que comprenda: administración a un paciente con necesidad de éste una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o en forma de sales de éstos farmacéuticamente aceptables.

10. Un compuesto de la Reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 para uso en terapia.

11. Uso de un compuesto de la Reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un desorden tromboembólico.