ES2219065T3 - Derivados de propanolamina sustituidos, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion. - Google Patents

Derivados de propanolamina sustituidos, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion.

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ES2219065T3 ES99948790T ES99948790T ES2219065T3 ES 2219065 T3 ES2219065 T3 ES 2219065T3 ES 99948790 T ES99948790 T ES 99948790T ES 99948790 T ES99948790 T ES 99948790T ES 2219065 T3 ES2219065 T3 ES 2219065T3
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cooh
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Reinhard Kirsch
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Hubert Heuer
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Abstract

Compuestos de la **fórmula** en la cual significan fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indo-lilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftalimi-dilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazo-lilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o sus derivados tieno-, piridino- o benzo-anillados, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, cloro, bromo, yodo, OH, CF3, -NO2, CN, alcoxi(C1- C8), alquilo(C1-C8), NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, alquil(C1- C6)-OH, alquil(C1-C6)- -(OH)-fenilo, alquil(C1-C6)-CF3, alquil(C1-C6)-NO2, alquil(C1- C6)-CN, alquil(C1-C6)-NH2, alquil(C1-C6)-NH- - R9, alquil-(C1-C6)-N(R9)R10, alquil(C1-C6)-CHO, alquil-(C1-C6)-COOH, alquil(C1-C6)-COOR11, alquil(C1-C6)-(C=O)--R12, -O-alquil(C1-C6)-OH, - O-alquil(C1-C6)-CF3, -O- -alquil(C1-C6)-NO2, - O-alquil(C1-C6)-CN, -O-alquil- (C1-C6)-NH2, -O-alquil(C1-C6)-NH-R9, -O-alquil(C1-C6)- - N(R9)R10, -O-alquil(C1-C6)-CHO, -O-alquil(C1-C6)-COOH, -O-alquil(C1-C6)-COOR11, -O-alquil(C1-C6)- (C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2-CH3, -O-alquil(C1- C6)-O-alquil(C1-C6)-fenilo, pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor, así como sus sales farmacéuticamente tolerables.

Description

Derivados de propanolamina sustituidos, procedimiento para su preparación, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilización.
El invento se refiere a derivados sustituidos de propanolamina y a sus sales farmacéuticamente tolerables.
Se han descrito ya múltiples clases de principios activos para el tratamiento de la adiposis y de las perturbaciones del metabolismo de los lípidos:
-
adsorbentes polímeros tales como, por ejemplo, colestiramina
-
benzotiacepinas (documento WO 93/16055)
-
dímeros y conjugados de los ácidos biliares (documento EP 0 489 423)
-
amidas del ácido 4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxílico (documento EP 0 557 879)
El invento tenía por misión poner a disposición otros compuestos que desplegaran un efecto terapéutico hipolipidémico aprovechable.
Por consiguiente, el invento se refiere a compuestos de la fórmula I,
1
en la cual significan
C
fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftalimidilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o sus derivados tieno-, piridino- o benzo-anillados, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, alquil(C_{1}-C_{6})-OH, alquil(C_{1}-C_{6})-(OH)-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-CN, alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquil(C_{1}- C_{6})-NH- -R^{9}, alquil-(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)--R^{12}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, -O- -alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CN, -O-alquil- (C_{1}-C_{6})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, -O-alquil- (C_{1}-C_{6})- -N(R^{9})R^{10}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, -O- alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, -O- alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -N-SO_{3}H, -SO_{2}-CH_{3}, -O- alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo, pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor;
D
fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftalimidilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoisoxazol o sus derivados tieno-, piridino- o benzo-anillados, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, alquil(C_{1}-C_{6})-OH, alquil(C_{1}-C_{6})-(OH)-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-CN, alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, alquil(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-OH, -O- -alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, -O- alquil-(C_{1}-C_{6})-CN, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, -O- alquil(C_{1}-C_{6})-NH- -R^{9}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})- N(R^{9})R^{10}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, -O-alquil(C_{1}- C_{6})-COOH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, -O- -alquil(C_{1}- C_{6})-(C=O)-R^{12}, -N-SO_{3}H, -SO_{2}-CH_{3}, alquil(C_{0}-C_{6})-piridilo, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquil(C_{0}-C_{6})-fenilo, pudiendo estar sustituidos hasta dos veces los radicales fenilo con F, Cl, CF_{3}, OCF_{3} alquilo(C_{1}-C_{6}) o -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), y pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor;
con la condición de que C y D no tengan al mismo tiempo el siguiente significado:
\quad
C = fenilo y D = fenilo, C = fenilo y D = piridilo, C = piridilo y D = fenilo, C = piridilo y D = piridilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
independientemente entre sí, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, alquil(C_{1}-C_{6})-OH, alquil(C_{1}-C_{6})- -(OH)-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-CN, alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquil(C_{1}- C_{6})-NH- -R^{9}, alquil(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil(C_{1}- C_{6})-COOR^{11}, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)--R^{12}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, -O- -alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CN, -O- alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, -O- alquil(C_{1}-C_{6})- -N(R^{9})R^{10}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, -O-alquil(C_{1}-C_{6})- -COOH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)--R^{12}, -N-SO_{3}H, -SO_{2}-CH_{3}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo, pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor;
R^{9} a R^{12},
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8});
así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
Preferidos son los compuestos de la fórmula I, en los cuales uno o varios de los radicales tienen el siguiente significado:
C
fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftaliminilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o sus derivados benzoanillados, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, CHO, -COOH, OCF_{3}
D
fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftaliminilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o sus derivados benzoanillados, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, CHO, -COOH, OCF_{3};
con la condición de que C y D no tengan al mismo tiempo el siguiente significado:
\quad
C = fenilo y D = fenilo, C = fenilo y D = piridilo, C = piridilo y D = fenilo, C = piridilo y D = piridilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
independientemente entre sí, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, OCF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}- C_{6}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor;
R^{9} a R^{12},
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8});
así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
Particularmente preferidos son los compuestos de la fórmula I, en los cuales uno o varios de los radicales tienen el siguiente significado:
C
fenilo, piridilo, tienilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, quinoílo, oxazolilo, isoxazolilo, pudiendo estar sustituido el radical aromático o hetero-aromático una a dos veces con flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{8});
D
fenilo, piridilo, tienilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, quinoílo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{8});
con la condición de que C y D no tengan al mismo tiempo el siguiente significado:
\quad
C = fenilo y D = fenilo, C = fenilo y D = piridilo, C = piridilo y D = fenilo, C = piridilo y D = piridilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
independientemente entre sí, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, OCF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}- C_{6}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor;
R^{9} a R^{12},
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8});
así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
Por la expresión alquilo se entienden cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas.
El invento se refiere, además, a un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I, el cual se caracteriza por el siguiente esquema de reacción:
Procedimiento A
Esquema 1
2
Los compuesto de tipo IV se obtienen haciendo reaccionar iminas o-, m- o p-sustituidas de tipo II con la cetona III. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, mezclando los dos compuestos en sustancia, sin disolventes, y subsiguiente calentamiento, o en un disolvente adecuado tal como etanol, tetrahidrofurano (THF), tolueno, diglimas o tetradecano, a temperaturas de 20ºC a 150ºC.
Los cetocompuestos de tipo IV se reducen a hidroxi-compuestos de tipo V con NaBH_{4} o con otro agente reductor adecuado, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, THF o THF/agua, a temperaturas comprendidas entre -30ºC y +40ºC. En la reducción resultan dos mezclas de isómeros (racematos) como productos principales. Los diferentes racematos se pueden separar entre sí por cristalización fraccionada o por cromatografía en gel de sílice.
Los compuestos racémicos de tipo V, así obtenidos, se pueden separar, además, en sus enantiómeros. La separación de los racematos de V en enantiómeros de tipo VII se puede llevar a cabo por cromatografía a través de columna con material quiral o por procedimientos conocidos en la bibliografía con reactivos coadyuvantes ópticamente activos (véase J. Org. Chem. 44, 1979, 4891).
Las sales farmacéuticamente tolerables, en virtud de su mayor solubilidad en agua frente a los compuestos de partida o, respectivamente, de base, son particularmente adecuadas para aplicaciones medicinales. Estas sales tienen que presentar un anión o catión farmacéuticamente tolerable. Sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables de los compuestos conformes al invento son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, así como de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Para fines medicinales se utiliza de modo particularmente preferido la sal de cloro. Sales adecuadas con carácter básico farmacéuticamente tolerables son las sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como las sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como las sales de magnesio y calcio).
Las sales con un anión farmacéuticamente no tolerable pertenecen igualmente al marco del invento como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente tolerables y/o para la utilización en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.
Los compuestos conformes al invento se pueden presentar también en diferentes formas polimorfas, por ejemplo como formas polimorfas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimorfas de los compuestos conformes al invento pertenecen al marco del invento y son un aspecto más del invento.
En lo sucesivo todas las alusiones a "compuesto o compuestos conformes a la fórmula (I)" se refieren al compuesto o a los compuestos de la fórmula (I) como se han descrito anteriormente, así como a sus sales y solvatos como los aquí descritos.
La cantidad de una sustancia conforme a la fórmula (I), que es necesaria para alcanzar el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, de la utilización que se pretende, del tipo de administración y del estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria se encuentra en el intervalo de 0,3 mg hasta 100 mg (generalmente 3 mg a 50 mg) por día y kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa se puede encontrar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, la cual se puede administrar adecuadamente en forma de infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Soluciones para infusión adecuadas para estos fines pueden contener, por ejemplo, desde 0,1 ng a 10 mg, generalmente desde 1 ng hasta 10 mg por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, desde 1 mg hasta 10 g de principio activo. Por consiguiente, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, desde 1 mg hasta 100 mg, y las formulaciones de dosis individual administrables por vía oral tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, desde 1,0 a 1000 mg, generalmente desde 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente tolerables, los citados datos ponderales se refieren al peso del ion benzotiazepina derivado de la sal. Para la profilaxis o terapia de los estados anteriormente citados, los compuestos conformes a la fórmula (I) se pueden utilizar propiamente como compuesto pero, preferentemente, se presentan con un soporte adecuado en forma de una composición farmacéutica. El soporte tiene que ser naturalmente tolerable, en el sentido de que sea compatible con los demás componentes de la composición y no sea perjudicial para la salud del paciente. El soporte puede ser una sustancia sólida o un líquido o ambas cosas y se formula preferentemente con el compuesto como dosis individual, por ejemplo como comprimido, el cual puede contener desde 0,05% a 95% en peso de principio activo. Otras sustancias farmacéuticamente activas pueden estar igualmente presentes, inclusive otros compuestos conformes a la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas conformes al invento se pueden preparar según uno de los métodos farmacéuticos conocidos, los cuales consisten esencialmente en mezclar los componentes con soportes y/o coadyuvantes farmacológicamente tolerables.
Composiciones farmacéuticas conformes al invento son aquellas que son adecuadas para su administración por vía oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradermal o intravenosa), aun cuando el modo de administración más adecuado depende en cada caso de la clase y gravedad del estado a tratar y de la clase de compuesto conforme a la fórmula (I) utilizado en cada caso. También las formulaciones en forma de grageas y las formulaciones retardadas en forma de grageas pertenecen al marco del invento. Preferidas son las formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, adecuados, abarcan el acetatoftalato de celulosa, acetatoftalato de polivinilo, ftalato de hidroxi-propilmetilcelulosa y los polímeros aniónicos del ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.
Compuestos farmacéuticos adecuados para su administración por vía oral se pueden presentar en unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas, cápsulas de oblea, comprimidos para chupar o comprimidos, los cuales contienen en cada caso una determinada cantidad del compuesto conforme a la fórmula (I); como polvos o granulados; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite-en-agua o agua-en-aceite. Como ya se ha mencionado, estas composiciones se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que abarque una etapa en la cual se pongan en contacto el principio activo y el soporte (el cual puede consistir de uno o varios componentes adicionales). En general, las composiciones se preparan por mezcladura equilibrada y homogénea del principio activo con un soporte líquido y/o un soporte sólido finamente dividido, después de lo cual el producto, en caso necesario, se conforma. Así, por ejemplo, se puede preparar un comprimido prensando o conformando un polvo o granulado del compuesto, eventualmente con uno o varios componentes adicionales. Los comprimidos prensados se pueden preparar en una máquina adecuada para confeccionar comprimidos del compuesto que fluye de forma libre tal como, por ejemplo, un polvo o granulado, eventualmente mezclado con un aglutinante, agente de deslizamiento, diluyente inerte y/o uno (varios) agentes tensioactivos/dispersantes. Los comprimidos conformados se pueden preparar por moldeo del compuesto pulverulento, humedecido con un diluyente inerte líquido, en una máquina adecuada.
Las composiciones adecuadas para una administración por vía peroral (sublingual) abarcan comprimidos para chupar que contienen un compuesto conforme a la fórmula (I) con una sustancia saborizante, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que abarcan el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración por vía parenteral abarcan preferentemente los preparados acuosos estériles de un compuesto conforme a la fórmula (I), los cuales son preferentemente isotónicos con la sangre del receptor previsto. Estos preparados se administran preferentemente por vía intravenosa, aun cuando la administración se puede efectuar también por vía subcutánea, intramuscular o intradermal como inyección. Estos preparados se pueden preparar preferentemente mezclando el compuesto con agua, y la solución obtenida se esteriliza y se hace isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables conformes al invento contienen en general desde 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración por vía rectal se presentan preferentemente como supositorios de dosis individual. Éstos se pueden preparar mezclando un compuesto conforme a la fórmula (I) con uno o varios soportes sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y conformando la mezcla que se origina.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración por vía tópica sobre la piel se presentan preferentemente en forma de pomada, crema, loción, pasta, esprai, aerosol o aceite. Como soportes se pueden utilizar vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El principio activo se encuentra en general en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%.
También es posible una administración por vía transdermal. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicaciones transdermales se pueden presentar en forma de parches individuales, adecuados para un estrecho contacto de larga duración con la epidermis del paciente. Tales parches contienen adecuadamente el principio activo en una solución acuosa eventualmente tamponada, disuelto y/o disperso en un agente adherente o disperso en un polímero. Una adecuada concentración de principio activo es aproximadamente de 1% hasta 35%, de preferencia aproximadamente 3% hasta 15%. Como una posibilidad particular, el principio activo se puede liberar por electrotransporte o iontoforesis, tal como se describe por ejemplo en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
El invento se refiere a compuestos de la fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, así como a sus diastereoisómeros y mezclas de ellos.
Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo en los sustituyentes R1, R1', R2, R3 y R4 pueden ser tanto de cadena lineal como ramificada.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales se caracterizan por sus efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos. Los compuestos se pueden emplear solos o en combinación con otros principios activos hipolipemiantes. Los compuestos son adecuados para la profilaxis, así como especialmente para el tratamiento de perturbaciones del metabolismo de los lípidos, especialmente de la hiperlipidemia. Los compuestos de la fórmula I son igualmente adecuados para influir sobre el nivel de colesterol en suero, así como para la prevención y el tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas.
Los siguientes resultados confirman la eficacia farmacológica de los compuestos conformes al invento.
El ensayo biológico de los compuestos conformes al invento tuvo lugar determinando la inhibición de la absorción de [^{3}H]-taurocolato en vesículas de la membrana con borde en cepillo del íleon del conejo. El ensayo de inhibición se llevó a cabo como sigue:
1. Preparación de vesículas de la membrana con borde en cepillo del íleon del conejo
La preparación de vesículas de la membrana con borde en cepillo a partir de las células intestinales del intestino delgado se efectuó con el denominado método de precipitación con Mg^{2+}. Conejos macho de Nueva Zelanda (peso corporal 2 a 2,5 kg) se sacrificaron por inyección intravenosa de 0,5 ml de T61®, una solución acuosa de 2,5 mg de tetracaína HCl, 100 mg de embutramida y 25 mg de yoduro de mebezonio. El intestino delgado se extrajo y se lavó con solución fisiológica salina enfriada con hielo. Las 7/10 partes terminales del intestino delgado (medido en sentido oral-rectal, es decir el íleon terminal, el cual contiene el sistema de transporte activo de los ácidos biliares dependiente de Na^{+}) se utilizaron para la preparación de las vesículas de la membrana con borde en cepillo. Los intestinos se congelaron en bolsas de plástico a -80ºC bajo nitrógeno. Para la preparación de las vesículas de la membrana, los intestinos congelados se descongelaron en un baño de agua a 30ºC. La mucosa se separó por raspado y se suspendió en 60 ml de tampón Tris/HCl 12 mM (pH 7,1)/manita 300 mM, EGTA 5 mM/10 mg/l de fluoruro de fenilmetilsulfonilo/1 mg/l de inhibidor de tripsina v. habas de soja (32 u/mg)/0,5 mg/l de inhibidor de tripsina v. pulmón de bovino (193 u/mg)/5 mg/l de bacitracina, enfriado con hielo. Después de diluir a un volumen de 300 ml con agua destilada enfriada con hielo se homogeneizó con un Ultraturrax (18 varillas, IKA Werk Staufen, Alemania) durante 3 minutos al 75% de potencia máxima, bajo refrigeración con hielo. Tras añadir 3 ml de solución de MgCl_{2} 1 M (concentración final 10 mM) se dejó reposar exactamente durante 1 minuto a 0ºC. Por adición de Mg^{2+} las membranas celulares se agregan y precipitan con excepción de las membranas con borde en cepillo. Tras 15 minutos de centrifugación a 3000 x g (5.000 rpm, rotor SS-34) se desechó el precipitado y el sobrenadante, que contiene las membranas con borde en cepillo, se centrifugó durante 30 minutos a 48.000 x g (20.000 rpm, rotor SS-34). El sobrenadante se desechó, el precipitado se volvió a homogeneizar en 60 ml de tampón Tris/HCl 12 mM (pH 7,1)/manita 60 mM, EGTA 5 mM con un homogeneizador Potter Elvejhem (Braun, Melsungen, 900 rpm, 10 impulsos). Tras la adición de 0,1 ml de solución de MgCl_{2} 1M y 15 minutos de incubación a 0ºC se centrifugó de nuevo durante 15 minutos a 3.000 x g. A continuación, el sobrenadante se centrifugó nuevamente durante 30 minutos a 48.000 x g (20.000 rpm, rotor SS-34). El precipitado se recogió en 30 ml de tampón Tris/Hepes 10 mM (pH 7,4)/manita 300 mM, y con 20 impulsos se volvió a suspender homogéneamente en un homogeneizador Potter Elvejhem a 1.000 rpm. Después de 30 minutos de centrifugación a 48.000 x g (20.000 rpm, rotor SS-34) el precipitado se recogió en 0,5 a 2 ml de tampón Tris/Hepes (pH 7,4)/manita 280 mM (concentración final 20 mg/ml) y se volvió a suspender con ayuda de una jeringuilla de tuberculina con una aguja Gauge 27. Las vesículas o bien se utilizaron inmediatamente después de su preparación para ensayos de transporte o se almacenaron en porciones de 4 mg a -196ºC bajo nitrógeno líquido.
2. Inhibición de la absorción de [^{3}H]-taurocolato dependiente de Na^{+} en vesículas de la membrana con borde en cepillo del íleon
La absorción de sustratos en las vesículas de la membrana con borde en cepillo descritas anteriormente se determinó mediante la técnica denominada de filtración con membrana. 10 \mul de la suspensión de vesículas (100 \mug de proteína) se pipetearon en forma de gotas en la pared de un tubito para incubación de poliestireno (11 x 70 mm), el cual contenía el medio de incubación con los correspondientes ligandos (90 \mul). El medio de incubación contenía 0,75 \mul = 0,75 \muCi [^{3}H(G)]-taurocolato (actividad específica: 2,1 Ci/mmol)/0,5 \mul de taurocolato 10 mM/8,75 \mul de tampón de transporte de sodio (Tris/Hepes 10 mM (pH 7,4)/manita 100 mM/NaCl 100 mM)(Na-T-P) o, respectivamente, 8,75 \mul de tampón de transporte de potasio (Tris/Hepes 10 mM (pH 7,4)/manita 100 mM/KCl 100 mM)(K-T-P) y 80 \mul de la respectiva solución inhibidora, disuelta según el experimento en tampón Na-T o, respectivamente, tampón K-T. El medio de incubación se filtró a través de un filtro de membrana de fluoruro de polivinilideno (SYHV LO 4NS, 0,45 \mum, 4 mm \phi, Millipore, Eschborn, Alemania). Mezclando las vesículas con el medio de incubación se inició la medición del transporte. La concentración de taurocolato en la tanda de incubación era 50 \muM. Transcurrido el tiempo de incubación deseado (habitualmente 1 minuto) se detuvo el transporte por adición de 1 ml de solución de parada enfriada con hielo (Tris/Hepes 10 mM (pH 7,4)/KCl 150 mM). La mezcla formada se filtró inmediatamente con succión bajo un vacío de 25 a 35 mbar a través de un filtro de membrana de nitrato de celulosa (ME 25, 0,45 \mum, 25 mm de diámetro, Schleicher & Schuell, Dassell, Alemania). El filtro se lavó ulteriormente con 5 ml de solución de parada enfriada con hielo.
Para la medición de la absorción del taurocolato marcado radiactivamente se disolvió el filtro de membrana con 4 ml de agente de centelleo Quickzint 361 (Zinsser Analytic GmbH, Frankfurt, Alemania) y se midió la radioactividad por medición de centelleo en líquido en un aparato de medición TriCarb 2500 (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Alemania). Los valores medidos se obtuvieron como dpm (descomposiciones por minuto), después del calibrado del aparato con ayuda de muestras estándar y después de la corrección de la quimioluminiscencia eventualmente existente.
Los valores de control se obtuvieron en cada caso en Na-T-P y K-T-P. La diferencie entre la absorción en Na-T-P y K-T-P proporcionó la parte de transporte dependiente del Na^{+}. Como CI_{50} Na^{+} se designó la concentración de inhibidor, en la cual la parte de transporte dependiente del Na^{+} se había inhibido en un 50%, referido al control.
Los datos farmacológicos abarcan una serie de ensayos en la cual se examinó la interacción de los compuestos conformes al invento con el sistema de transporte de los ácidos biliares en el intestino delgado terminal. Los resultados se han recopilado en la Tabla 1.
La Tabla 1 muestra los valores de medida (ensayo biológico) de la inhibición de la absorción de [^{3}H]-taurocolato en vesículas de la membrana con borde en cepillo del íleon del conejo. Se indican los cocientes de los valores CI_{50Na} de la sustancia de referencia como desoxicolato de tauroqueno (TCDC) y de la respectiva sustancia de ensayo.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar con más detalle el invento, sin limitarlo a los productos y las formas de realización descritos en los ejemplos.
3
4
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6
7
8
A continuación se describe detalladamente la preparación de algunos ejemplos, los demás compuestos de la fórmula I (véase Tabla 1) se obtuvieron análogamente a partir de los correspondientes compuestos de partida:
Ejemplo A
a.
9
A 5,6 g (0,06 mol) de picolina en 50 ml de tetrahidrofurano absoluto se añaden gota a gota, a -60ºC, 38 ml de
n-butil-litio al 15% en n-hexano. Se calienta a la temperatura ambiente y se enfría nuevamente a -60ºC. Se añaden lentamente gota a gota 8,5 g de ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico (0,05 mol) en 15 ml de tetrahidrofurano, a continuación se caliente a la temperatura ambiente y se agita aun durante 1 h. Tras la adición de 300 ml de agua y la neutralización mediante solución acuosa de ácido cítrico al 20%, se extrae con 100 ml de diclorometano (3 veces), las fases orgánicas se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran por evaporación bajo presión reducida. Después de la cromatografía en gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo como fase móvil se obtienen
2,6 g (24% del valor teórico)
del producto de reacción en forma de un aceite amarillo claro.
C_{12}H_{11}NOS (217,3) EM 218,2 M+H^{+}
b.
10
51 ml (0,5 mol) de benzaldehído, 47 g (0,5 mol) de 2-aminopiridina y 1 g de ácido p-toluenosulfónico se disuelven en 400 ml de tolueno y se calientan a reflujo durante 3 h en el separador de agua. La solución se enfría, la fase orgánica se lava dos veces con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y dos veces, en cada caso, con 100 ml de agua. A continuación se seca mediante Na_{2}SO_{4} y se concentra bajo presión reducida. El producto bruto obtenido en forma de aceite se destila en vacío de bomba de aceite.
Rendimiento: 73,8 g (81% del valor teórico)
K_{p0,2}: 125ºC
C_{12}H_{12}N_{2} (182,2) EM 183,3 M+H^{+}
c.
11 
\newpage
Mezcla de dos diastereoisómeros
2,6 g (12 mmol) de la cetona del Ejemplo 1a y 2,2 g (12 mmol) de la imina del Ejemplo 1b se disuelven en 50 ml de etanol. Al cabo de unos minutos comienza a precipitar una sustancia sólida incolora. Para completar la reacción se agita durante 48 h a la temperatura ambiente. Después de enfriar, el precipitado se filtra con succión y se recristaliza en etanol.
Rendimiento: 3,45 g (72% del valor teórico)
Punto de fusión: 160ºC
d.
12
Preparación de los cuatros diastereoisómeros posibles, véanse los Ejemplos 27 a 30 en la Tabla 1
3,4 g (8,5 mmol) del cetocompuesto del Ejemplo 1c se disuelven en una mezcla de 350 ml de diclorometano, 25 ml de metanol y 8 ml de agua, se mezcla con 2,4 g de borohidruro de sodio y se agita durante 5 h a la temperatura ambiente. A continuación, la solución se extrae dos veces con 150 ml de agua y la fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 1:1). Se obtienen cuatro compuestos, en cada caso racémicos, como productos cristalinos incoloros:
1ª fracción: 1,1 g (32%) del racemato fuertemente no polar (Ejem. 27);
R_{f} (acetato de etilo/n-heptano = 1/1): 0,37
Punto de fusión: 115ºC
C_{24}H_{23}N_{3}OS (401,5) EM (FAB) 402,2 M+H^{+}
2ª fracción: 0,32 g (9%) del racemato no polar (Ejem. 28);
R_{f} (acetato de etilo/n-heptano = 1/1): 0,30
Punto de fusión: 134ºC
C_{24}H_{23}N_{3}OS (401,5) EM (FAB) 402,2 M+H^{+}
3ª fracción: 0,54 g (16%) del racemato de polaridad media (Ejem. 29);
R_{f} (acetato de etilo/n-heptano = 1/1): 0,22
Punto de fusión: 183ºC
C_{24}H_{23}N_{3}OS (401,5) EM (FAB) 402,2 M+H^{+}
4ª fracción: 0,38 g (11%) del racemato polar (Ejem. 30);
R_{f} (acetato de etilo/n-heptano = 1/1): 0,16
Punto de fusión: 169ºC
C_{24}H_{23}N_{3}OS (401,5) EM (FAB) 402,2 M+H^{+}

Claims (14)

1. Compuestos de la fórmula I,
13
en la cual significan
C
fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftalimidilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o sus derivados tieno-, piridino- o benzo-anillados, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, alquil(C_{1}-C_{6})-OH, alquil(C_{1}-C_{6})- -(OH)-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-CN, alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquil(C_{1}- C_{6})-NH-R^{9}, alquil-(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CN, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})- -N(R^{9})R^{10}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -N-SO_{3}H, -SO_{2}-CH_{3}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo, pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor;
D
fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftalimidilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroben-zoisoxazol o sus derivados tieno-, piridino- o benzo-anillados, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, alquil(C_{1}-C_{6})-OH, alquil(C_{1}-C_{6})-(OH)-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-CN, alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, alquil(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-OH, -O- -alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, -O- alquil-(C_{1}-C_{6})-CN, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, -O- alquil(C_{1}-C_{6})-NH- -R^{9}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})- N(R^{9})R^{10}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, -O-alquil(C_{1}- C_{6})-COOH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, -O- -alquil(C_{1}- C_{6})-(C=O)-R^{12}, -N-SO_{3}H, -SO_{2}-CH_{3}, alquil(C_{0}-C_{6})-piridilo, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquil(C_{0}-C_{6})-fenilo, pudiendo estar sustituidos hasta dos veces los radicales fenilo con F, Cl, CF_{3}, OCF_{3} alquilo(C_{1}-C_{6}) o -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), y pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor;
con la condición de que C y D no tengan al mismo tiempo el siguiente significado:
\quad
C = fenilo y D = fenilo, C = fenilo y D = piridilo, C = piridilo y D = fenilo, C = piridilo y D = piridilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
independientemente entre sí, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, alquil(C_{1}-C_{6})-OH, alquil(C_{1}-C_{6})-(OH)-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-CN, alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, alquil(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CN, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})- NH-R^{9}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})- COOR^{11}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -N-SO_{3}H, -SO_{2}-CH_{3}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo, pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor;
R^{9} a R^{12},
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8});
así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
2. Compuestos de la fórmula I, conforme a la reivindicación 1, caracterizados porque en ella significan
C
fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftaliminilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o sus derivados benzoanillados, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, CHO, -COOH, OCF_{3}
D
fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indo-lilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftaliminilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o sus derivados benzoanillados, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, CHO, -COOH, OCF_{3};
con la condición de que C y D no tengan al mismo tiempo el siguiente significado:
\quad
C = fenilo y D = fenilo, C = fenilo y D = piridilo, C = piridilo y D = fenilo, C = piridilo y D = piridilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
independientemente entre sí, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, OCF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}- C_{6}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor;
R^{9} a R^{12},
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8});
así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
3. Compuestos de la fórmula I, conformes a la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque en ella significan
C
fenilo, piridilo, tienilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, quinoílo, oxazolilo, isoxazolilo, pudiendo estar sustituido el radical aromático o hetero-aromático una a dos veces con flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{8});
D
fenilo, piridilo, tienilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, quinoílo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{8});
con la condición de que C y D no tengan al mismo tiempo el siguiente significado:
\quad
C = fenilo y D = fenilo, C = fenilo y D = piridilo, C = piridilo y D = fenilo, C = piridilo y D = piridilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
independientemente entre sí, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, OCF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}- C_{6}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor;
R^{9} a R^{12},
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8});
así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
4. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, y uno o varios principios activos hipolipidémicos.
6. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para su aplicación como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de perturbaciones del metabolismo de los lípidos.
7. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para su aplicación como medicamento para el tratamiento de la hiperlipidemia.
8. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para su aplicación como medicamento para la profilaxis y el tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas.
9. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos otro principio activo hipolipidémico para su aplicación como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de perturbaciones del metabolismo de los lípidos.
10. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos otro principio activo hipolipidémico como medicamento para el tratamiento de la hiperlipidemia.
11. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos otro principio activo hipolipidémico para su aplicación como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas.
12. Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el principio activo se mezcla con un soporte farmacéuticamente adecuado, y esta mezcla se lleva a una forma adecuada para su administración.
13. Utilización de los compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de perturbaciones del metabolismo de los lípidos.
14. Utilización de los compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hiperlipidemia.
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