ES2219110T3 - Derivados de propanolamina sustituidos con arilo, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion. - Google Patents
Derivados de propanolamina sustituidos con arilo, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion.Info
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Abstract
Compuestos de la fórmula I **(fórmula)** en la cual significan R1 fenilo, heteroarilo, no sustituido o eventualmente sustituido con uno a tres radicales independientes entre sí, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a tres veces con flúor, bromo, cloro yodo, OH, CF3, -NO2, CN, alcoxi(C1-C8), alquilo(C1-C8), NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, alquil(C1-C6)-OH, alquil(C1-C6)(OH)-fenilo, alquil(C1-C6)-CF3, alquil (C1-C6)-NO2, alquil(C1-C6)-CN, alquil(C1-C6)-NH2, alquil(C1-C6)-NH-R9, alquil-(C1-C6)-N(R9)R10, alquil(C1-C6)-CHO, alquil(C1-C6)-COOH, alquil(C1-C6)-COOR11, alquil(C1-C6)-(C=O)-R12, -O-alquil-(C1-C6)-OH, -O-alquil(C1C6)-CF3, Oalquil(C1C6)C17 2, Oalquil(C1C6)N0 2, -O-alquil(C1-C6)-NH2, -Oalquil(C1-C6)-NH-R9, -O-alquil(C1-C6)-N(R9)R10, -O-alquil(C1-C6)-CHO, -Oalquil(C1-C6)-COOH, -O-alquil(C1-C6)-COOR11, -O-alquil(C1-C6)-(C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2-CH3, -O-alquil-(C1-C6)-O-alquil (C1-C6)-fenilo, alquil(C1-C6)tio, piridilo, pudiendo estarreemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor, y pudiendo estar sustituidos de forma sencilla el fenilo y piridilo, por su parte, con metilo, metoxi o halógeno; R2H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2; R3 un radical azúcar, un radical diazúcar, un radical triazúcar, un radical tetraazúcar, estando eventualmente sustituido el radical azúcar, diazúcar, triazúcar, tetraazúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de azúcares, HO-SO2-, (HO)2-PO-; R4H, metilo, F, OMe; Z R9 a R12 independientemente entre sí H, alquilo(C1-C8); n 0 ó 1; -NH-alquilo(C0-C16)-C=O, -O-alquilo(C0-C16)-C=O, -(C=O)m-alquil(C0-C16)-(C=O)n, un radical aminoácido, un radical diaminoácido, estando sustituido el radical aminoácido o diaminoácido eventualmente, una o varias veces, con un grupo protector de aminoácidos, un enlace covalente: 50 m 0 ó 1; así como sus sales y ésteres farmacéuticamente tolerables que, en el caso de su administración, están en condiciones de formar un compuesto de lafórmula I.
Description
Derivados de propanolamina sustituidos con arilo,
procedimiento para su preparación, medicamentos que contienen estos
compuestos y su utilización.
El invento se refiere a derivados sustituidos de
propanolamina y a sus sales por adición de ácidos.
Se han descrito ya múltiples clases de principios
activos para el tratamiento de la adiposis y de las perturbaciones
del metabolismo de los lípidos:
- adsorbentes polímeros tales como, por ejemplo,
colestiramina
- benzotiacepinas (documento WO 93/16055)
- dímeros y conjugados de los ácidos biliares
(documento EP 0 489 423)
- amidas del ácido
4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxílico
(documento EP 0 557 879)
El invento tenía por misión poner a disposición
otros compuestos que desplegaran un valioso terapéutico
hipolipidémico aprovechable. Por consiguiente, el invento se refiere
a derivados de propanolamina de la fórmula I,
en la cual
significan
- R^{1}
- fenilo, heteroarilo, no sustituido o eventualmente sustituido con uno a tres radicales independientes entre sí, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a tres veces con flúor, bromo, cloro yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, alquil(C_{1}-C_{6})-OH, alquil(C_{1}-C_{6})(OH)-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-CN, alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, alquil-(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CN, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -N-SO_{3}H, -SO_{2}-CH_{3}, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})tio, piridilo, pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor, y pudiendo estar sustituidos de forma sencilla el fenilo y piridilo, por su parte, con metilo, metoxi o halógeno;
- R^{2}
- H, OH, CH_{2}OH, OMe, CHO, NH_{2;}
- R^{3}
- un radical azúcar, diazúcar, triazúcar, tetraazúcar, estando eventualmente sustituido el radical azúcar, diazúcar, triazúcar, tetraazúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de azúcares, HO-SO_{2}-, (HO)_{2}-PO-;
- R^{4}
- H, metilo, F, OMe;
- R^{9} a R^{12}
- independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8});
- Z
- -NH-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -O-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -(C=O)_{m}- -alquil(C_{0}-C_{16})-(C=O)_{n}, un radical aminoácido, un radical de diaminoácido, estando sustituido el radical aminoácido o diaminoácido eventualmente, una o varias veces, con un grupo protector de aminoácidos, un enlace covalente:
- n
- 0 ó 1;
- m
- 0 ó 1;
así como sus sales y ésteres farmacéuticamente
tolerables.
Preferidos son los compuestos de la fórmula I en
los cuales uno o varios radicales tiene o tienen el siguiente
significado:
- R^{1}
- fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftaliminilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o sus derivados benzoanillados, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a tres veces con flúor, bromo, cloro yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, alquil(C_{1}-C_{6})-OH,alquil(C_{1}-C_{6})(OH)-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-CN, alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, alquil-(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CN, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -N-SO_{3}H, -SO_{2}-CH_{3}, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})tio, piridilo, pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor, y pudiendo estar sustituidos, por su parte, el fenilo y piridilo de forma sencilla con metilo, metoxi o halógeno;
- R^{2}
- H, OH, CH_{2}OH, OMe, CHO, NH_{2;}
- R^{3}
- un radical azúcar, diazúcar, triazúcar, tetraazúcar, estando eventualmente sustituido el radical azúcar, diazúcar, triazúcar, tetraazúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de azúcares, HO-SO_{2}-, (HO)_{2}-PO-;
- R^{4}
- H, metilo, F, OMe;
- R^{9} a R^{12}
- independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8});
- Z
- -NH-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -O-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -(C=O)_{m}-alquil(C_{0}-C_{16})-(C=O)_{n}, un radical aminoácido, un radical de diaminoácido, estando sustituido el radical aminoácido o diaminoácido eventualmente, una o varias veces, con un grupo protector de aminoácidos, un enlace covalente:
- n
- 0 ó 1;
- m
- 0 ó 1;
así como sus sales y ésteres fisiológicamente
tolerables.
Particularmente preferido son los compuestos de
la fórmula I, en los cuales uno o varios radicales tienen el
significado siguiente:
- R^{1}
- fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftaliminilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, bromo, cloro yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, CHO, -COOH, OCF_{3}
- R^{2}
- H, OH, CH_{2}OH, OMe, CHO, NH_{2;}
- R^{3}
- un radical azúcar, un radical diazúcar, estando eventualmente sustituido el radical azúcar o diazúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de azúcares, HO-SO_{2}-, (HO)_{2}-PO-;
- R^{4}
- H, metilo, F, OMe;
- Z
- -NH-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -O-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -(C=O)_{m}-alquil(C_{0}-C_{16})-(C=O)_{n}, un enlace covalente:
- n
- 0 ó 1;
- m
- 0 ó 1;
así como sus sales por adición de ácidos,
farmacéuticamente
tolerables.
Muy particularmente preferidos son los compuestos
de la fórmula I, en los cuales uno o varios de los radicales tiene o
tienen el siguiente significado:
- R^{1}
- fenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{8}),
- R^{2}
- H, OH, CH_{2}OH, OMe, CHO, NH_{2;}
R^{3}
estando eventualmente sustituido el radical
azúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de
azúcares,
HO-SO_{2}-;
- R^{4}
- H, metilo, F, OMe;
- Z
- -NH-alquilo(C_{6}-C_{12})-C=O, -O-alquilo(C_{6}-C_{12})-C=O, -(C=O)_{m}-alquil(C_{6}-C_{12})-(C=O)_{n};
- n
- 0 ó 1;
- m
- 0 ó 1;
así como sus sales por adición de ácidos,
fisiológicamente
tolerables.
Como heteroátomos en los grupos heteroarilo
citados anteriormente entran en consideración, por ejemplo, O, S,
N.
Siempre que no se defina de otro modo, los
anillos heteroaromáticos tienen 1-15 átomos de
carbono y 1-6 heteroátomos, preferentemente
1-6 átomos de C y 1-2
heteroátomos.
Para los grupos heteroarílicos citados en las
anteriores definiciones entran en consideración, por ejemplo,
tiofeno, furano, piridina, pirimidina, indol, quinolina, oxazol,
isoxazol, tiazol o isotiazol.
Por la expresión alquilo se entienden cadenas de
hidrocarburos lineales o ramificadas.
Por radicales azúcar se entienden compuestos que
se derivan de aldosas y cetosas con 3 a 7 átomos de carbono, que
pueden pertenecer a la serie D- o L-; a ellos pertenecen también los
aminoazúcares, alcoholes-azúcar y
ácidos-azúcar. Se pueden citar por ejemplo glucosa,
manosa, fructosa, galactosa, ribosa, eritrosa, glicerinaldehído,
sedoheptulosa, glucosamina, galactosamina, ácido glucurónico, ácido
galacturónico, ácido glucónico, ácido galactónico, ácido manónico,
glucamina,
3-amino-1,2-propanodiol,
ácido glucárico y ácido galactárico.
Por diazúcares se entienden sacáridos que se
componen de dos unidades de azúcar. Di- tri- o
tetra-sacáridos se originan por unión de tipo acetal
de 2 o más azúcares. Las uniones se pueden presentar en este caso en
forma \alpha o forma \beta. Se pueden citar por ejemplo
lactosa, maltosa y celobiosa.
Cuando el azúcar está sustituido, entonces la
sustitución tiene lugar preferentemente en el átomo de hidrógeno de
un grupo OH del azúcar.
Para los grupos hidroxi del azúcar entran
esencialmente en cuestión los siguientes grupos protectores:
bencilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, tritilo,
terc-butildimetil-sililo,
bencilideno, ciclohexilideno o isopropilideno.
Bajo la expresión aminoácidos o, respectivamente,
radical aminoácido, se entienden las formas estereoisómeras, es
decir las formas D o L de los siguientes compuestos:
| alanina | glicina | prolina |
| cisteína | histidina | glutamina |
| ácido aspártico | isoleucina | arginina |
| ácido glutámico | lisina | serina |
| fenilalanina | leucina | treonina |
| triptófano | metionina | valina |
| tirosina | asparagina |
| ácido 2-aminoadípico | ácido 2-aminoisobutírico |
| ácido 3-aminoadípico | ácido 3-aminoisobutírico |
| neta-alanina | ácido 2-aminopimélico |
| ácido 2-aminobutírico | ácido 2,4-diaminobutírico |
| ácido 4-aminobutírico | desmosina |
| ácido piperidínico | ácido 2,2-diaminopimélico |
| ácido 6-aminocaproico | ácido 2,3-diaminopropiónico |
| ácido 2-amino heptanoico | N-etilglicina |
| 2-(2-tienil)-glicina | 3-(2-tienil)-alanin |
| penicilamina | N-metilglicina |
| N-etilasparagina | N-metilisoleucina |
| Hidroxilisina | 6-N-metillisina |
| alo-hidroxilisina | 6-N-metilvalina |
| 3-hidroxiprolina | norvalina |
| 4-hidroxiprolina | norleucina |
| isodesmosina | ornitina |
| alo-isoleucina | ácido 11-aminoundecanoico |
Por la expresión grupos protectores de
aminoácidos se deben entender grupos adecuados con los que se
protegen los grupos funcionales de las cadenas laterales de los
radicales aminoácido (véase, por ejemplo, T. W. Greene, P. G. M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley
and Sons, Nueva York 1991).
Se utilizan principalmente:
t-butiloxicarbonilo (BOC),
9-fluorenilmetoxi-carbonilo (Fmoc),
benciloxi-carbonilo (Z),
2-(3,5-dimetoxifenil)prop-2-iloxicarbonilo
(Ddz), metilo, t-butilo, tritilo,
S-t-butilo.
En virtud de su mayor solubilidad en agua, las
sales farmacéuticamente tolerables son particularmente adecuadas
para aplicaciones medicinales frente a los compuestos de base o,
respectivamente, de partida. Estas sales tienen que presentar un
anión o catión farmacéuticamente tolerable. Sales por adición de
ácidos farmacéuticamente tolerables de los compuestos conformes al
invento son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico,
sulfónico y sulfúrico, así como ácidos orgánicos tales como, por
ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico,
lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico,
p-toluenoaulfónico, tartárico y trifluoroacético.
Para fines medicinales se utiliza de modo particularmente preferido
la sal cloruro. Sales básicas adecuadas farmacéuticamente tolerables
son las sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como
sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales
como sales de magnesio y calcio).
Las sales con un anión farmacéuticamente no
tolerable pertenecen igualmente al marco del invento como productos
intermedios útiles para la preparación o purificación de sales
farmacéuticamente tolerables y/o para la utilización en aplicaciones
no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.
La expresión "éster" aquí utilizada en
relación con los compuestos de la fórmula I designa un éster de
estos compuestos, el cual en el caso de su administración a un
mamífero tal como, por ejemplo, el ser humano, está en situación
(directa o indirectamente) de formar un compuesto de la fórmula
I.
Los compuestos conformes al invento se pueden
presentar también en diferentes formas polimorfas, por ejemplo como
formas polimorfas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimorfas
de los compuestos conformes al invento pertenecen al marco del
invento y son un aspecto más del invento.
En lo sucesivo, todas las referencias a
"compuesto o compuestos conforme(s) a la fórmula (I)" se
refieren al compuesto o a los compuestos de la fórmula (I) tal como
se han descrito anteriormente, así como a sus sales, solvatos y
ésteres tal como los descritos aquí.
La cantidad de una sustancia conforme a la
fórmula (I), necesaria para alcanzar el efecto biológico deseado,
depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto
específico elegido, de la utilización que se pretende, del tipo de
administración y del estado clínico del paciente. En general, la
dosis diaria se encuentra en el intervalo de 0,1 mg hasta 100 mg
(generalmente 0,1 mg y 50 mg) por día y kilogramo de peso corporal,
por ejemplo 0,1 - 10 mg/kg/día. Comprimidos o cápsulas pueden
contener por ejemplo desde 0,01 a 100 mg, generalmente desde 0,02 a
50 mg. En el caso de sales farmacéuticamente tolerables los citados
datos ponderales se refieren al peso del ion aminopropanol derivado
de la sal. Para la profilaxis o terapia de los estados anteriormente
citados, los propios compuestos conformes a la fórmula (I) se pueden
utilizar como compuesto, sin embargo, preferentemente se presentan
con un soporte adecuado en forma de una composición farmacéutica. El
soporte tiene que ser naturalmente tolerable, en el sentido de que
sea compatible con los demás componentes de la composición y no sea
perjudicial para la salud del paciente. El soporte puede ser una
sustancia sólida o un líquido o ambas cosas y se formula
preferentemente con el compuesto como dosis individual, por ejemplo
como comprimido, el cual puede contener desde 0,05% a 95% en peso
del principio activo. Otras sustancias farmacéuticamente activas
pueden estar igualmente presentes, inclusive otros compuestos
conformes a la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas
conformes al invento se pueden preparar según uno de los métodos
farmacéuticos conocidos, los cuales consisten esencialmente en
mezclar los componentes con soportes y/o coadyuvantes
farmacológicamente tolerables.
Composiciones farmacéuticas conformes al invento
son aquellas que son adecuadas para su administración por vía oral y
peroral (por ejemplo sublingual), aun cuando el modo de
administración más adecuado depende en cada caso individual de la
clase y gravedad del estado a tratar y de la clase de compuesto
conforme a la fórmula (I), utilizado en cada caso. También las
formulaciones en forma de grageas y las formulaciones retardadas en
forma de grageas pertenecen al marco del invento. Preferidas son las
formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos.
Recubrimientos resistentes a los jugos gástricos adecuados abarcan
el acetatoftalato de celulosa, acetatoftalato de polivinilo, ftalato
de hidroxipropilmetilcelulosa y los polímeros aniónicos del ácido
metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.
Compuestos farmacéuticos adecuados para su
administración por vía oral se pueden presentar en unidades
separadas como, por ejemplo, cápsulas, cápsulas de oblea,
comprimidos para chupar o comprimidos, los cuales contienen en cada
caso una determinada cantidad del compuesto conforme a la fórmula
(I); como polvos o granulados; como solución o suspensión en un
líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de
aceite-en-agua o
agua-en-aceite. Como ya se ha
mencionado, estas composiciones se pueden preparar por cualquier
método farmacéutico adecuado que abarquen una etapa en la cual se
pongan en contacto el principio activo y el soporte (el cual puede
consistir en uno o varios componentes adicionales). En general, las
composiciones se preparan por mezcladura equilibrada y homogénea del
principio activo con un soporte líquido y/o un soporte sólido
finamente dividido, después de lo cual el producto, en caso
necesario, se conforma. Así, por ejemplo, se puede preparar un
comprimido prensando o conformando un polvo o granulado del
compuesto, eventualmente con uno o varios componentes adicionales.
Los comprimidos prensados se pueden preparar en una máquina adecuada
formando comprimidos del compuesto que fluye de forma libre tal
como, por ejemplo, un polvo o granulado, eventualmente mezclado con
un aglutinante, agente de deslizamiento, diluyente inerte y/o uno
(varios) agentes tensioactivos/dispersantes. Los comprimidos
conformados se pueden preparar por moldeo del compuesto
pulverulento, humedecido con un diluyente inerte líquido, en una
máquina adecuada.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
una administración peroral (sublingual) abarcan comprimidos para
chupar que contienen un compuesto conforme a la fórmula (I) con una
sustancia saborizante, habitualmente sacarosa y goma arábiga o
tragacanto, y pastillas que abarcan el compuesto en una base inerte
tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Objeto del invento son, además, tanto las
mezclas de isómeros de la fórmula I, como también los
diastereoisómeros puros de la fórmula I.
El invento se refiere, además, a procedimientos
para la preparación de derivados de propanolamina de la fórmula
I.
Procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula I, caracterizado porque se preparan con
iminas sustituidas en R^{4}, en donde R^{4} tiene el significado
indicado para la fórmula I, a partir de aminas del tipo II y
aldehídos del tipo III. Para ello, se hacen reaccionar, por ejemplo,
(a) la amina II y el aldehído III en sustancia o en un disolvente
adecuado tal como etanol, tolueno o ácido acético, con o sin adición
de un ácido, por ejemplo ácido p-toluenosulfónico, a
temperaturas de 20ºC - 150ºC.
Se preparan con cetocompuestos de la fórmula VII
sustituidos con los radicales R^{1} y R^{2}, teniendo R^{1} y
R^{2} el significado indicado para la fórmula I, según
procedimientos conocidos en la bibliografía o apoyándose en tales
procedimientos. Así, se metalizan, por ejemplo, derivados de
picolina V con bases adecuadas, tales como
n-butil-litio, y se hacen reaccionar
en tetrahidro-furano u otro disolvente adecuado con
los correspondientes derivados de ácido carboxílico VI, por ejemplo
en forma de dialquilamidas o dialquilésteres de ácido carboxílico
(radical X), preferentemente a temperaturas comprendidas entre -80ºC
y 20ºC (b).
Los compuestos de tipo VIII se obtienen haciendo
reaccionar iminas del tipo IV y cetonas del tipo VII, en cada caso
sustituidas con los radicales R^{1}, R^{2} y R^{4}, teniendo
R^{1}, R^{2} y R^{4} el significado indicado para la fórmula
I. Esta reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, mezclando los
dos compuestos en sustancia, sin disolvente, y subsiguiente
calentamiento, o en un disolvente adecuado tal como cloruro de
metileno, etanol, tolueno, diglimas o tetradecano, a temperaturas de
20ºC hasta 150ºC (c).
Los compuestos racémicos de tipo VIII se separan
con ayuda de un ácido quiral (por ejemplo con ácido canfénico, ácido
penta-acetilglucónico, ácido
canfór-10-sulfónico, ácido
O-metil-mandélico o ácido láctico)
en los diastereoisómeros puros de tipo IX y X por cristalización o
por cromatografía (d).
Los cetocompuestos de tipo IX o X se reducen a
hidroxi-compuestos en un disolvente adecuado tal
como, por ejemplo, THF o THF/agua, con NaBH_{4} u otro agente
reductor adecuado, a temperaturas comprendidas entre -30ºC y +40ºC,
pudiendo estar sustituidos estos compuestos con los radicales
R^{1}, R^{2} y R^{4}, y teniendo R^{1}, R^{2} y R^{4} el
significado indicado para la fórmula I (e).
El ácido quiral se separa en un disolvente
adecuado tal como, por ejemplo, metanol, etanol, THF o THF/agua en
condiciones básicas o ácidas, tal como, por ejemplo con KOH, NaOH o
HCl. A continuación, el grupo nitro se reduce a amina según
procedimientos conocidos en la bibliografía, y se obtienen
compuestos de tipo XII con los radicales R^{1}, R^{2} y R^{4}
(f).
Los aminocompuestos de tipo XII se hacen
reaccionar, según métodos conocidos en la bibliografía, con
radicales alquilo o radicales acilo
R^{3}-Z-Y, en donde Y representa
un grupo lábil, y se obtienen compuestos de la fórmula (g). Si como
radical alquilo o acilo se emplea
X-Z-Y, en donde X representa un
grupo protector, se obtienen compuestos intermedios que se pueden
hacer reaccionar con otros radicales alquilo o acilo
R^{3}-Y para dar compuestos de la fórmula I
(h).
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y
ésteres farmacéuticamente tolerables representan medicamentos
ideales para el tratamiento de perturbaciones del metabolismo de los
lípidos, especialmente de la hiperlipidemia. Los compuestos de la
fórmula I se adecúan igualmente para influir sobre el nivel de
colesterol en suero, así como para la prevención y el tratamiento de
manifestaciones arterioscleróticas. Los compuestos se pueden
administrar eventualmente también en combinación de estatinas tales
como, por ejemplo, simvastatatina, fluvastatina, pravastatina,
cerivastatina, lovastatina o atorvastina. Los siguientes resultados
confirman la eficacia farmacológica de los compuestos conformes al
invento.
El ensayo biológico de los compuestos conformes
al invento tuvo lugar determinando la inhibición de la absorción de
[^{3}H]-taurocolato en vesículas de la membrana
con borde en cepillo del íleon del conejo. El ensayo de inhibición
se llevó a cabo como sigue:
La preparación de vesículas de la membrana con
borde en cepillo a partir de las células intestinales del intestino
delgado se efectuó con el denominado método de precipitación con
Mg^{2+}. Conejos macho de Nueva Zelanda (peso corporal 2 a 2,5 kg)
se sacrificaron por inyección intravenosa de 0,5 ml de T61®, una
solución acuosa de 2,5 mg de tetracaína HCl, 100 mg de embutramida y
25 mg de yoduro de mebezonio. El intestino delgado se extrajo y se
lavó con solución fisiológica salina enfriada con hielo. Las 7/10
partes terminales del intestino delgado (medido en sentido
oral-rectal, es decir el íleon terminal, el cual
contiene el sistema de transporte activo de los ácidos biliares
dependiente de Na^{+}) se utilizaron para la preparación de las
vesículas de la membrana con borde en cepillo. Los intestinos se
congelaron en bolsas de plástico a -80ºC bajo nitrógeno. Para la
preparación de las vesículas de la membrana, los intestinos
congelados se descongelaron en un baño de agua a 30ºC. La mucosa se
separó por raspado y se suspendió en 60 ml de tampón Tris/HCl 12 mM
(pH 7,1)/manita 300 mM, EGTA 5 mM/10 mg/l de fluoruro de
fenilmetilsulfonilo/1mg/l de inhibidor de tripsina v. habas de soja
(32 \mu/mg)/0,5 mg/l de inhibidor de tripsina v. pulmón de bovino
(193 \mu/mg)/5 mg/l de bacitracina, enfriado con hielo. Después de
diluir a un volumen de 300 ml con agua destilada enfriada con hielo,
se homogeneizó con un Ultraturrax (18 varillas, IKA Werk Staufen,
Alemania) durante 3 minutos al 75% de potencia máxima, bajo
refrigeración con hielo. Tras añadir 3 ml de solución de MgCl_{2}
1 M (concentración final 10 mM) se dejó reposar exactamente durante
1 minuto a 0ºC. Por adición de Mg^{2+} las membranas celulares se
agregan y precipitan con excepción de las membranas con borde en
cepillo. Tras 15 minutos de centrifugación a 3000 x g (5.000 rpm,
rotor SS-34) se desechó el precipitado y el
sobrenadante, que contiene las membranas con borde en cepillo, se
centrifugó durante 30 minutos a 48.000 x g (20.000 rpm, rotor
SS-34). El sobrenadante se desechó, el precipitado
se volvió a homogeneizar en 60 ml de tampón Tris/HCl 12 mM (pH
7,1)/manita 60 mM, EGTA 5 mM con un homogeneizador Potter Elvejhem
(Braun, Melsungen, 900 rpm, 10 impulsos). Tras la adición de 0,1 ml
de solución de MgCl_{2} 1M y 15 minutos de incubación a 0ºC se
centrifugó de nuevo durante 15 minutos a 3.000 x g. A continuación,
el sobrenadante se centrifugó nuevamente durante 30 minutos a 48.000
x g (20.000 rpm, rotor SS-34). El precipitado se
recogió en 30 ml de tampón Tris/Hepes 10 mM (pH 7,4)/manita 300 mM,
y con 20 impulsos se volvió a suspender homogéneamente en un
homogeneizador Potter Elvejhem a 1.000 rpm. Después de 30 minutos de
centrifugación a 48.000 x g (20.000 rpm, rotor
SS-34) el precipitado se recogió en 0,5 a 2 ml de
tampón Tris/Hepes (pH 7,4)/manita 280 mM (concentración final 20
mg/ml) y se volvió a suspender con ayuda de una jeringuilla de
tuberculina con una aguja Gauge 27. Las vesículas se utilizaron
inmediatamente después de su preparación para exámenes de transporte
o se almacenaron en porciones de 4 mg, a -196ºC bajo nitrógeno
líquido.
La absorción de sustratos en las vesículas de la
membrana con borde en cepillo descritas anteriormente se determinó
mediante la técnica denominada de filtración con membrana. 10 \mul
de la suspensión de vesículas (100 \mug de proteína) se pipetearon
en forma de gotas en la pared de un tubito para incubación de
poliestireno (11 x 70 mm), el cual contenía el medio de incubación
con los correspondientes ligandos (90 \mul). El medio de
incubación contenía 0,75 \mul = 0,75 \muCi
[^{3}H(G)]-taurocolato (actividad
específica: 2,1 Ci/mmol)/0,5 \mul de taurocolato 10 mM/8,75 \mul
de tampón de transporte de sodio (Tris/Hepes 10 mM (pH 7,4)/manita
100 mM/NaCl 100 mM)(Na-T-P) o,
respectivamente, 8,75 \mul de tampón de transporte de potasio
(Tris/Hepes 10 mM (pH 7,4)/manita 100 mM/KCl 100
mM)(K-T-P) y 80 \mul de la
respectiva solución inhibidora disuelta, según el experimento, en
tampón Na-T o, respectivamente, tampón
K-T. El medio de incubación se filtró a través de un
filtro de membrana de fluoruro de polivinilideno (SYHV LO 4NS, 0,45
\mum, 4 mm \diameter, Millipore, Eschborn, Alemania). Mezclando
las vesículas con el medio de incubación se inició la medición del
transporte. La concentración de taurocolato en la tanda de
incubación era 50 \muM. Transcurrido el tiempo de incubación
deseado (habitualmente 1 minuto) se detuvo el transporte por adición
de 1 ml de solución de parada enfriada con hielo (Tris/Hepes 10 mM
(pH 7,4)/KCl 150 mM). Inmediatamente, la mezcla formada se filtró
con succión bajo un vacío de 25 a 35 mbar a través de un filtro de
membrana de nitrato de celulosa (ME 25, 0,45 \mum, 25 mm de
diámetro, Schleicher & Schuell, Dassell, Alemania). El filtro se
siguió lavando con 5 ml de solución de detención enfriada con
hielo.
Para la medición de la absorción del taurocolato
marcado radioactivamente se disolvió el filtro de membrana con 4 ml
de agente de centelleo Quickzint 361 (Zinsser Analytic GmbH,
Frankfurt, Alemania) y se midió la radioactividad por medición del
centelleo en líquidos en un aparato de medición TriCarb 2500
(Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Alemania). Los valores medidos se
obtuvieron como dpm (descomposiciones por minuto) después del
calibrado del aparato con ayuda de muestras estándar, y después de
la corrección de la quimioluminiscencia eventualmente existente.
Los valores de control se obtuvieron en cada caso
en Na-T-P y
K-T-P. La diferencie entre la
absorción en Na-T-P y
K-T-P proporcionó la parte de
transporte dependiente del Na^{+}. Como CI_{50} Na^{+} se
designó la concentración de inhibidor, con la cual la parte de
transporte dependiente del Na^{+} se había inhibido en el 50%,
referido al control.
Los datos farmacológicos abarcan una serie de
ensayos en la cual se examinó la interacción de los compuestos
conformes al invento con el sistema de transporte de los ácidos
biliares en el intestino delgado terminal. Los resultados se han
recopilado en la Tabla 1.
La Tabla 1 muestra los valores de medida (ensayo
biológico) de la inhibición de la absorción de
[^{3}H]-taurocolato en vesículas de la membrana
con borde en cepillo del íleon del conejo. Se indican los cocientes
de los valores CI_{50Na} de la sustancia de referencia como
desoxicolato de tauroqueno (TCDC) y de la respectiva sustancia de
ensayo.
| mg/kg/d | ||
| Ejemplo 9 de la Tabla 1 (= A1) | 100 | 0,1% en el pienso |
En este ensayo se examinó la formación de
cálculos biliares de colesterol en ratones sensibles a los cálculos
biliares.
Como animales de ensayo se utilizan ratones macho
C57L (Laboratorios Jackson) con un peso corporal medio de
25-30 g para el comienzo de la adaptación.
Los animales se distribuyeron en 4 grupos
randomizados (n = 10, grupo 2 y 3 n = 15). Los ratones se
alimentaron desde el inicio del tratamiento con pienso estándar para
roedores de Altromin (grupo 1) o con una dieta litogénica de
Altromin (grupos 2-4), esta dieta se compone de lo
siguiente: 15% de mantequilla, 1% de colesterol, 50% de azúcar, 20%
de caseína, 0,5% de ácido cólico, 5% minerales mixtos, 2,5% de
vitaminas mixtas, 2% de aceite de maíz ad 100% con almidón de
maíz.
Los animales se pesaron semanalmente, el consumo
de pienso se determina por pesada continua de entrada y salida y de
allí se calcula la dosis.
Al cabo de 11 o, respectivamente, 13 semanas se
sacrifican los correspondientes animales de cada grupo y, a
continuación, se preparan las vesículas biliares.
Se documentan los cálculos en la vesícula biliar.
La vesícula biliar se extrajo por disección, se determinó el peso y
la composición del jugo biliar y de los cálculos biliares.
| Grupo/pienso | Dosis [mg/kg/d] | Período de tratamiento | Frecuencia de los |
| (semanas) | cálculos biliares | ||
| [n/n] | |||
| 1 Pienso normal | - | 13 | 0/10 |
| 2 Dieta litogenética | - | 11 | 5/15 |
| 3 Dieta litogenética | - | 13 | 5/15 |
| 4 Dieta litogenética | 13 | 0/10 | |
| + | 100 | ||
| Ejemplo 9 |
A partir de los valores de medida se puede
deducir que los compuestos conformes al invento impiden eficazmente
una formación de cálculos biliares. Por consiguiente, son adecuados
tanto para la profilaxis como para el tratamiento de los cálculos
biliares.
Ejemplos seleccionados de la Tabla 1 en
estructura completa:
Los siguientes ejemplos sirven para explicar con
más detalle el invento, sin limitarlo a los productos y las formas
de realización descritos en los ejemplos.
(= Ejemplo 9 de la Tabla
1)
A una solución de 25 g (266 mmol) de
2-amino-piridina y 40 g (265 mmol)
de 2-nitrobenzaldehído en 300 ml de tolueno se
añadieron 0,7 g de ácido p-toluenosulfónico, y la
mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. Después de enfriar, la
mitad del disolvente se separó por evaporación al vacío y se dejó
reposar durante una noche. El precipitado formado se filtró con
succión, se lavó con tolueno frío y se secó al vacío. Por
subsiguiente recristalización en n-heptano-/éster
etílico del ácido acético 2:1 se obtuvieron 48,8 g (81%) de
imina.
C_{12}H_{9}N_{3}O_{2} (227,2) EM (FAB)
228,2 M+H^{+}
A una solución de 50 g (0,54 mol) de
2-picolina en 770 ml de tetrahidrofurano se
añadieron gota a gota, a -55ºC, 250 ml de
n-butil-litio (15% en hexano) y se
agitó durante 10 min. A continuación, se calentó hasta 0ºC y al cabo
de otros 30 min se enfrió a -55ºC. Después, se añadió lentamente,
gota a gota, una solución de 77 g (0,52 mol) de
N,N-dimetilbenzamida en 570 ml de tetrahidrofurano.
Tras la adición se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó
durante 1 h. Tras la adición de 500 ml de agua y 35 ml de HCl
concentrado, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo
2 veces con éster etílico del ácido acético. Después de secar sobre
MgSO, se concentró al vacío y el residuo se destiló en alto vacío.
Punto de ebullición 134-136ºC/0,3 mbar. Rendimiento:
47,5 g (47%) de cetona.
C_{13}H_{11}NO (197,2) EM (FAB) 198,1
M+H^{+}
200 g (0,89 mol) de la imina del Ejemplo 1a y 171
g (0,88 mol) de la cetona del Ejemplo 1b se disuelven a reflujo en
diclorometano. Después de que se hayan disuelto los eductos, se deja
enfriar hasta la temperatura ambiente. La solución de reacción se
diluye con 600 ml de éster etílico del ácido acético y 300 ml de
n-heptano. Esta solución se filtra con ayuda de una
frita de vidrio (1 l), repleta con 500 ml de gel de sílice rápido,
y se filtra posteriormente con 500 ml de n-heptano/
éster etílico del ácido acético (1:2). El filtrado se concentra y se
obtienen 370 g de producto bruto. El producto bruto es una mezcla de
los cuatro estereoisómeros posibles. Los dos productos cis deseados
1c/d se obtienen por cristalización en etanol. Para ello, el
producto bruto se disuelve en 600 ml de etanol y se deja reposar
durante dos días a la temperatura ambiente y se obtienen 190 g del
producto 1c/d. A partir de las aguas madre, se pueden aislar al cabo
de cinco días otros 106 g del producto 1c/d. Los estereoisómeros se
presentan en equilibrio en la solución. El par de enantiómeros 1c/1d
es poco soluble en etanol y cristaliza mientras que el par de
trans-enantiómeros es soluble en etanol.
Rendimiento: 296 g (79%) de 1c/d en forma de cristales
amarillentos.
C_{25}H_{20}N_{4}O_{3} (424,2) EM (FAB)
425,1 M+H^{+}
33 g (153 mmol) de cloruro del ácido
(-)-canfénico CAMCl (Fluka) se disuelven en 500 ml
de cloruro de metileno y se enfrían hasta 10ºC. A esta solución se
añaden 50 ml de trietilamina. Después se añaden lentamente 52,3 g
(123 mmol) de la cetona cristalina del Ejemplo 1c/d, de manera que
la temperatura de reacción no sobrepase de 20ºC. El final de la
reacción se observa por cromatografía de capa delgada (aprox. 30
minutos). La solución de reacción se diluye con 500 ml de acetato de
etilo y se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se
concentra. La fase orgánica se concentra hasta que se inicia la
cristalización de 1f. Después se filtra y se obtienen 32,5 g (44%)
de 1f en forma de sustancia sólida blanca. Las aguas madre se
diluyen con 500 ml de n-heptano/acetato de etilo
(4:1) y se vuelven a concentrar hasta que de nuevo se inicia la
cristalización del producto 1e. Se obtienen 32 g (44%) de 1e en
forma de cristales incoloros.
C_{35}H_{32}N_{4}O_{6} (604,7) EM (FAB)
605,3 M+H^{+}
8,5 g (14,1 mmol) del cetocompuesto del Ejemplo
1e se disolvieron en 150 ml de THF/agua 10:1, se mezclaron con 2,0 g
(53 mmol) de borohidruro de sodio y se agitaron durante 10 h a la
temperatura ambiente. Con HCl 2 N se ajustó a pH 1 y se agitó
durante 30 min a 50ºC. Después de enfriar, la mezcla de reacción se
basificó con NaOH 2 N y se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta
que comienza la cristalización del producto 1g. Rendimiento 3,6 g de
cristales blancos. Las aguas madre se siguieron concentrando y se
puede aislar una segunda fracción de 1g (2,45 g). El rendimiento
total es de 6,05 g (71%) de 1g. Con una prescripción análoga se
puede hacer reaccionar 1f y se obtiene 1h en forma de cristales
incoloros. La estereoquímica de 1h se pudo determinar por un
análisis estructural por rayos X (instalación 1).
C_{35}H_{34}N_{4}O_{6} (606,7) EM (FAB)
607,3 M+H^{+}
1i
50 g de KOH se disuelven en 500 ml de etanol. A
esta solución se añaden a la temperatura ambiente 57 g (94 mmol) del
derivado del ácido canfénico 1g, disueltos en 500 ml de cloruro de
metileno. Al cabo de 2 h se elabora de forma acuosa y se obtienen
44,3 g de producto bruto. Este producto bruto se disuelve en 750 ml
de cloruro de metileno y se añaden 7,5 g de paladio sobre carbón
activo (10%). Al cabo de 10 h de hidrogenación finaliza la absorción
de hidrógeno (aproximadamente 6,5 l). La solución de reacción se
filtra sobre gel de sílice y se lava ulteriormente con 400 ml de
metanol. Después de concentrar por evaporación rotativa el
disolvente se obtienen 40 g de producto bruto. Éste se puede
recristalizar en acetato de etilo/n-heptano y se
obtienen 25,2 g de 1i en forma de cristales incoloros (68% a través
de 2 etapas). Además, a partir de las aguas madre se obtienen 10 g
de una fracción amorfa de 1i, que presenta una pureza del
80-90%.
C_{25}H_{24}N_{4}O (396,49) EM (FAB) 397,2
M+H^{+}
Poder rotatorio (\alpha)_{D}^{20} =
+59º (C = 1, en CH_{2}Cl_{2})
8,0 g (18,8 mmol) del cloruro del ácido
penta-O-acetil-D-glucónico
(Org. Synth. tomo 5, 887) se añaden a una suspensión de 8,0 g (40
mmol) de ácido 11-amino-undecanoico
(Fluka) en 150 ml de DMF anhidro. Esta suspensión se agita
fuertemente durante 20 horas a la temperatura ambiente. A
continuación, se añaden 500 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua.
La fase acuosa se extrae nuevamente con 250 ml de acetato de etilo.
La fase orgánica reunida se lava tres veces con solución de cloruro
de sodio, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra.
Rendimiento 9,5 g (86%) de 1j en forma de aceite incoloro. CD
(cloruro de metileno/metanol/amoníaco conc. 30/10/3).
R_{f}=0,8
C_{27}H_{43}NO_{13} (589,6) EM (FAB) 590,4
M+H^{+}
1k
27 g (45,8 mmol) de 1j y 16 g (40,3 mmol) de 1i
se disuelven en 300 ml de DMF (dimetilformamida). Sucesivamente se
añaden a ello 20 g (61 mmol) de TOTU (Fluka), 7 g (50 mmol) de oxima
(éster etílico del ácido hidroxiimino-cianoacético;
Fluka) y 17 ml (150 mmol) de NEM
(4-etil-morfolina). Al cabo de una
hora a la temperatura ambiente se diluye con 1000 ml de acetato de
etilo y se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre
MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se purifica
mediante cromatografía rápida (acetato de
etilo/n-heptano 1:1) y se obtienen 37,1 g (95%) de
1k en forma de sustancia sólida amorfa.
C_{52}H_{65}N_{5}O_{13} (968,1) EM (FAB)
968,7 M+H^{+}
A1
(=Ejemplo 9 de la Tabla
1)
37,1 g (38,3 mmol) de 1k se disuelven en 300 ml
de metanol. Tras la adición de 3 ml de una solución metanólica 1 M
de metanolato de sodio se deja reposar durante una hora a la
temperatura ambiente. Después se neutraliza con solución metanólica
de HCl y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía
rápida (cloruro de metileno/metanol/amoníaco conc. 30/5/1) y se
obtienen 24,5 g (84%) de A1 (= Ejemplo 9 de la Tabla 1) en forma de
sustancia sólida amorfa.
C_{42}H_{55}N_{5}O_{8} (757,9) EM (FAB)
758,4 M+H^{+}
(= Ejemplo 23 de la Tabla
1)
10,0 g (25,0 mmol) de 1i y 13,5 g (50,0 mmol) de
ácido 11-bromo-undecanoico (Fluka)
se disuelven en 100 ml de DMF (dimetilformamida). Sucesivamente se
añaden a ello, a 0ºC, 15 g (45,7 mmol) de TOTU (Fluka) y 17 ml (150
mmol) de NEM (4-etilmorfolina). Al cabo de una hora
a 0ºC se diluye con 500 ml de acetato de etilo y se lava tres veces
con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se
concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía rápida
(acetato de etilo/n-heptano 2:1) y se obtienen 9,9 g
(62%) de 2a en forma de sustancia sólida amorfa.
C_{36}H_{43}BrN_{4}O_{2} (643,7) EM (FAB)
643,3 M+H^{+}
A2
(= Ejemplo 23 de la Tabla
1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9,87 g (15,3 mmol) de 2a se disuelven en 200 ml
de DMF. Tras la adición de 14 g (77 mmol) de glucamina (Fluka) se
calienta durante dos horas a 80ºC. Después se diluye con 500 ml de
acetato de etilo y se lava tres veces con agua. La fase orgánica se
seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se
purifica mediante cromatografía rápida (cloruro de
metileno/metanol/amoníaco conc. 30/5/1) y se obtienen 7,3 g (65%) de
A2 en forma de sustancia sólida amorfa.
C_{42}H_{57}N_{5}O_{7} (743,9) EM (FAB)
744,4 M+H^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
92 g (0,43 mol) de
1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-piridin-2-il-etanona
(preparada conforme al Ejemplo 1b, pero utilizando el éster etílico
del ácido
3,5-dimetil-isoxazolil-carboxílico
en lugar de N,N-dimetilbenzamida) se disuelven en
caliente en 1200 ml de etanol. A la temperatura ambiente se añaden
96,7 g de la imina del Ejemplo 1a y la mezcla de reacción se agita
durante tres días a la temperatura ambiente. Al cabo de algunas
horas comienza a precipitar una sustancia sólida amarillenta. Para
aislar el producto de la reacción, la sustancia sólida precipitada
se separa por filtración. Se obtienen 118,9 g (63%) de cristales
amarillentos con punto de fusión 139-140ºC.
C_{24}H_{21}N_{5}O_{4} (443,5) EM (FAB)
(444,4 M+H^{+})
\newpage
3b (diastereoisómero fuertemente no polar)
117 g (0,264 mol) de la cetona del Ejemplo 3a se
reducen mediante borohidruro de sodio conforme al procedimiento
descrito en el Ejemplo 1g/h. El producto bruto obtenido se purifica
mediante cromatografía en gel de sílice utilizando como fase móvil
una mezcla de acetato de etilo/n-heptano en la
relación 2:1. Se obtienen 76 g (65%) del diastereoisómero
fuertemente no polar con punto de fusión 95ºC; junto a ello se
aíslan, además, pequeñas cantidades de los otros tres posibles
diastereoisómeros.
C_{24}H_{23}N_{5}O_{4} (445,5) EM (FAB)
446,3 (M+H^{+})
3c (diastereoisómero fuertemente no polar)
44,5 g (0,1 mol) del aminopropanol del Ejemplo 3b
se disuelven en 1500 ml de etanol y, a 20ºC, se mezclan con 570 ml
de solución acuosa al 15% de TiCl_{3}. Finalizada la adición, se
agita durante 2,5 horas a la temperatura ambiente. Para su
elaboración la mezcla de reacción se concentra bajo presión
reducida, el residuo remanente se extrae con diclorometano/agua y se
neutraliza mediante la adición de NaHCO_{3} y se separa por
filtración el hidróxido de titanio insoluble. Después de secar la
fase orgánica y concentrarla bajo presión reducida, el residuo
remanente se filtra por una corta columna de gel de sílice (fase
móvil acetato de etilo). El residuo remanente después de separar el
medio de elución cristaliza en forma de cristales incoloros al
removerlo con dietiléter. Se obtienen 33,2 g (80%) de cristales
incoloros con punto de fusión 115ºC.
C_{24}H_{25}N_{5}O_{2} (415,5) EM (FAB)
416,4 (M+H^{+})
3d (= Ejemplo 55 de la Tabla 2)
6,2 g (0,015 mol) del aminocompuesto del Ejemplo
3c (diatereoisómero fuertemente no polar, el cual se presenta
nuevamente como par de enantiómeros) se disuelven en 100 ml de DMF
absoluto y, bajo agitación, se mezclan con 6,1 g (0,015 mol) de
ácido pentaacetil-D-glucónico (Org.
Synth. tomo 5, 887), 5,9 g de TOTU (Fluka), 2,1 g de
etilhidroxiiminocianoacetato y 5,9 ml de
N-etilmorfolina. La mezcla de reacción se agita
durante 20 horas a la temperatura ambiente. Para su elaboración se
separa el disolvente bajo presión reducida, y el producto bruto
obtenido se extrae mediante agua/diclorometano utilizando una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de secar
la fase orgánica mediante Na_{2}SO_{4} y de la separación del
medio de extracción en el evaporador rotatorio se cromatografía en
gel de sílice (fase móvil acetato de etilo/n-heptano
= 3:1). Se obtienen los dos diastereoisómeros posibles en forma de
sales incoloras:
Diastereoisómero no polar: 3,9 g (31%) con punto
de fusión 140ºC
C_{40}H_{45}N_{5}O_{13}(803,8) EM
(FAB) 804,1 (M+H^{+})
Diastereoisómero polar: 4,3 g (35%) con punto de
fusión 204ºC
C_{40}H_{45}N_{5}O_{13}(803,8) EM
(FAB) 804,1 (M+H^{+})
3e (+ enantiómero)
3,5 g (4,4 mol) del diastereoisómero no polar
sintetizado en el Ejemplo 3d se hacen reaccionar conforme al Ejemplo
A1 (tiempo de reacción 1 hora; el producto de reacción se expone en
la Tabla 2 como Ejemplo 58). El producto bruto obtenido después de
concentrar se disuelve en 80 ml de HCl metanólico 0,5 M, y durante
seis horas se agita a la temperatura ambiente. A continuación, se
concentra bajo presión reducida y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}/agua. La fase orgánica se seca mediante
Na_{2}SO_{4} y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen
1,8 g (98%) de cristales incoloros; el compuesto se presenta en
forma enantiómera pura (columna CSP-Chiralpak AD,
250 x 4,6; fase móvil n-hexano/etanol=10/1; pureza
99,7%; (+)-enantiómero), lo cual se puede demostrar
por comparación con el enantiómero que resulta de la reacción
análoga del disatereoisómero polar (Ejemplo 3d).
C_{24}H_{25}N_{5}O_{2}(415,5) EM
(FAB) 416,2 (M+H^{+})
3f
1,8 g (4,3 mmol) del compuesto enantiómero puro
del Ejemplo 3e se hacen reaccionar análogamente al Ejemplo 1k con el
compuesto del Ejemplo 1j. Se obtienen 3,7 g (86%) de aceite amarillo
claro.
C_{51}H_{66}N_{6}O_{14}(987,1) EM
(FAB) 987,5 (M+H^{+})
\newpage
3g (= Ejemplo 44 de la Tabla 2)
3,7 g (3,8 mmol) del acetilcompuesto del Ejemplo
3f se desacilan conforme al Ejemplo A1 (tiempo de reacción 2 horas)
y se elaboran. Después de la cromatografía en gel de sílice
(eluyente CH_{2}Cl_{2}/metanol/NH_{3}[33%] = 30/10/3)
se obtienen 1,78 g (60%) de cristales incoloros con punto de fusión
60ºC.
C_{41}H_{56}N_{6}O_{9}(776,9) EM
(FAB) 777,4 (M+H^{+})
Claims (15)
1. Compuestos de la fórmula I,
en la cual
significan
- R^{1}
- fenilo, heteroarilo, no sustituido o eventualmente sustituido con uno a tres radicales independientes entre sí, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a tres veces con flúor, bromo, cloro yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, alquil(C_{1}-C_{6})-OH, alquil(C_{1}-C_{6})(OH)-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3},alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-CN, alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, alquil-(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CN, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -N-SO_{3}H, -SO_{2}-CH_{3}, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})tio, piridilo, pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor, y pudiendo estar sustituidos de forma sencilla el fenilo y piridilo, por su parte, con metilo, metoxi o halógeno;
- R^{2}
- H, OH, CH_{2}OH, OMe, CHO, NH_{2;}
- R^{3}
- un radical azúcar, un radical diazúcar, un radical triazúcar, un radical tetraazúcar, estando eventualmente sustituido el radical azúcar, diazúcar, triazúcar, tetraazúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de azúcares, HO-SO_{2}-, (HO)_{2}-PO-;
- R^{4}
- H, metilo, F, OMe;
- R^{9} a R^{12}
- independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8});
- Z
- -NH-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -O-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -(C=O)_{m}-alquil(C_{0}-C_{16})-(C=O)_{n}, un radical aminoácido, un radical diaminoácido, estando sustituido el radical aminoácido o diaminoácido eventualmente, una o varias veces, con un grupo protector de aminoácidos, un enlace covalente:
- n
- 0 ó 1;
- m
- 0 ó 1;
así como sus sales y ésteres farmacéuticamente
tolerables que, en el caso de su administración, están en
condiciones de formar un compuesto de la fórmula
I.
2. Compuestos de la fórmula I conformes a la
reivindicación 1, caracterizados porque en ella
significan
- R^{1}
- fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftaliminilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o sus derivados benzoanillados, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a tres veces con flúor, bromo, cloro yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, alquil(C_{1}-C_{6})-OH, alquil(C_{1}-C_{6})(OH)-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-CN, alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, alquil-(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CN, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -N-SO_{3}H, -SO_{2}-CH_{3}, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})tio, piridilo, pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor, y pudiendo estar sustituidos, por su parte, el fenilo y piridilo de forma sencilla con metilo, metoxi o halógeno;
- R^{2}
- H, OH, CH_{2}OH, OMe, CHO, NH_{2;}
- R^{3}
- un radical azúcar, un radical diazúcar, un radical triazúcar, un radical tetraazúcar, estando eventualmente sustituido el radical azúcar, diazúcar, triazúcar, tetraazúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de azúcares, HO-SO_{2}-, (HO)_{2}-PO-;
- R^{4}
- H, metilo, F, OMe;
- R^{9} a R^{12}
- independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8});
- Z
- -NH-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -O-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -(C=O)_{m}-alquil(C_{0}-C_{16})-(C=O)_{n}, un radical aminoácido, un radical de diaminoácido, estando sustituido el radical aminoácido o diaminoácido eventualmente, una o varias veces, con un grupo protector de aminoácidos, un enlace covalente:
- n
- 0 ó 1;
- m
- 0 ó 1;
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
3. Compuestos de la fórmula I conformes a la
reivindicación 1 ó 2, caracterizados por que en ella
significan
- R^{1}
- fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftaliminilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, bromo, cloro yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, CHO, -COOH, OCF_{3}
- R^{2}
- H, OH, CH_{2}OH, OMe, CHO, NH_{2;}
- R^{3}
- un radical azúcar, un radical diazúcar, estando eventualmente sustituido el radical azúcar o diazúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de azúcares, HO-SO_{2}-, (HO)_{2}-PO-;
- R^{4}
- H, metilo, F, OMe;
- Z
- -NH-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -O-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -(C=O)_{m}-alquil(C_{0}-C_{16})-(C=O)_{n}, un enlace covalente:
- n
- 0 ó 1;
- m
- 0 ó 1;
así como sus sales por adición de ácidos,
farmacéuticamente
tolerables.
4. Compuestos de la fórmula I conformes a una o
varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque
en ella significan
- R^{1}
- fenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{8}),
- R^{2}
- H, OH, CH_{2}OH, OMe, CHO, NH_{2;}
R^{3}
estando eventualmente sustituido el radical
azúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de
azúcares,
HO-SO_{2}-;
- R^{4}
- H, metilo, F, OMe;
- Z
- -NH-alquilo(C_{6}-C_{12})-C=O, -O-alquilo(C_{6}-C_{12})-C=O, -(C=O)_{m}-alquil(C_{6}-C_{12})-(C=O)_{n};
- n
- 0 ó 1;
- m
- 0 ó 1;
así como sus sales por adición de ácidos,
fisiológicamente
tolerables.
5. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a
4.
6. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, y
uno o varios principios activos hipolipidémicos.
7. Compuestos conformes a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4 para su aplicación como medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de perturbaciones del metabolismo de los
lípidos.
8. Compuestos conformes a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4 para su aplicación como medicamento para el
tratamiento de la hiperlipidemia.
9. Compuestos conformes a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4 para su aplicación como medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de manifestaciones
arterioscleróticas.
10. Compuestos conformes a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4 en combinación con al menos otro principio
activo hipolipidémico para su aplicación como medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de perturbaciones del metabolismo de los
lípidos.
11. Compuestos conformes a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4 en combinación con al menos otro principio
activo hipolipidémico como medicamento para el tratamiento de la
hiperlipidemia.
12. Compuestos conformes a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4 en combinación con al menos otro principio
activo hipolipidémico para su aplicación como medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de manifestaciones
arterioscleróticas.
13. Procedimiento para la preparación de un
medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conformes a
una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado
porque el principio activo se mezcla con un soporte
farmacéuticamente adecuado, y esta mezcla se lleva a una forma
adecuada para su administración.
14. Utilización de los compuestos conformes a una
o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un
medicamento para la profilaxis o el tratamiento de perturbaciones
del metabolismo de los lípidos.
15. Utilización de los compuestos conformes a una
o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la hiperlipidemia.
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