ES2219072T3 - Microesferas de poli(alcohol vinilico) y metodos para su preparacion. - Google Patents
Microesferas de poli(alcohol vinilico) y metodos para su preparacion.Info
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Abstract
Microesferas útiles para embolización, en la que dichas microesferas comprenden alcohol polivinílico reticulado.
Description
Microesferas de poli(alcohol vinílico) y
métodos para su preparación.
La presente invención se refiere a materiales
útiles para embolización, a métodos para usar los mismos para
embolización y a procedimientos para producir tales materiales.
Las oclusiones vasculares terapéuticas
(embolizaciones) se usan para evitar o tratar ciertas afecciones
patológicas in situ. En general, se emplean usando catéteres,
con prueba de diagnóstico por la imagen, para disponer agentes de
oclusión en forma de partículas (émbolos) en el sistema
circulatorio. Se pueden usar embolizaciones en una variedad de vasos
y órganos, bien sanos o enfermos; sin embargo se usan más comúnmente
en afecciones tales como, por ejemplo: tumores, anomalías
vasculares, procesos hemorrágicos, etc. En particular, en el caso de
tumores la oclusión vascular puede suprimir el dolor, limitar la
hemorragia durante la intervención quirúrgica que sigue a la
embolización o incluso causar necrosis tumoral y evitar la necesidad
de intervención quirúrgica. En el caso de anomalías vasculares, la
embolización permite que se normalice el flujo sanguíneo a los
tejidos "normales", ayuda en el tratamiento quirúrgico y limita
el riesgo de hemorragia. En episodios o procesos hemorrágicos, la
oclusión vascular produce una reducción de flujo sanguíneo, que
fomenta la cicatrización del(los) orificio(s)
arterial(es).
Además, dependiendo de las afecciones patológicas
tratadas, la embolización se puede usar para objetivos temporales
así como permanentes.
Se ha llevado a cabo embolización con una
variedad de materiales sólidos tales como trozos pequeños de
duramadre, partículas de alcohol polivinílico irregulares,
partículas de gelatina irregulares y más recientemente con hidrogel
esférico, reticulado, preparado a partir de un derivado de
poliacrilamida y una gelatina reticulada.
La patente de EE.UU. Nº 5.635.215 describe
microesferas, que comprenden un copolímero acrílico, hidrófilo,
recubierto con un activador de adhesión celular y un marcador que
son útiles para embolización. La patente de EE.UU. Nº 5.648.100
describe una solución inyectable, para embolización terapéutica, que
comprende microesferas que comprenden un copolímero acrílico,
hidrófilo, recubierto con un activador de adhesión celular y un
marcador. La patente de EE.UU. Nº 5.648.100 también describe un
método para embolización terapéutica que comprende administrar a un
mamífero la solución inyectable anterior.
El material más común usado hasta la fecha, en
una variedad de aplicaciones de embolización, son partículas de
alcohol polivinílico irregulares. Sin embargo, estas partículas de
alcohol polivinílico irregulares, presentan numerosas desventajas y
pueden, en ciertas circunstancias, incluso conducir a muertes. Por
ejemplo, Repa et al., Radiology, 1.987,
170:395-399 describe que dos niños con anomalía
arteriovenosa hepática, sintomática, (AAV) se trataron con
embolización de catéter usando alcohol polivinílico comercialmente
disponible (suspensiones de partículas de IVALON del Laboratorio
Ingenor (París)). Ambos niños murieron pronto después de la
embolización de AAV. El examen adicional demuestra que la
considerable heterogeneidad de tamaño de las partículas contribuyó
muy probablemente a la muerte de los niños. En efecto, éstos y otros
problemas están asociados con partículas de alcohol polivinílico
irregulares, casi todos debido a sus formas de partícula. Estos
problemas hacen difícil, o incluso peligroso en ciertos casos, usar
partículas de alcohol polivinílico irregulares en embolización.
Los productos de alcohol polivinílico están
comercialmente disponibles de Target Therapeutics/Boston Scientific
(CONTOUR), de Nycomed (IVALON,
ULTRA-DRIVAL-ON y
ULTRA-IVALON), de Cordis (TRUFILL) y de Cook (PVA).
Se sabe que estas partículas de alcohol polivinílico son partículas
de forma irregular. En general, estas partículas de alcohol
polivinílico se venden como polvos secos o suspensiones salinas. A
pesar de su daño potencial, se han usado mucho las partículas de
alcohol polivinílico irregulares. Se discuten ejemplos del uso de
partículas de alcohol polivinílico irregulares, a continuación.
Kusano et al., Invest. Radiol.,
1.987, 22:388-392, describe embolización con alcohol
polivinílico en forma de partículas, en dosis bajas, en estudios en
animales y clínicos. Las partículas de alcohol polivinílico usadas
en Kusano fueron: IVALON, obtenido del Laboratorio Unipoint, High
Point, NC, en la forma radiopaca. Kusano describe que son adecuadas
partículas de alcohol polivinílico grandes, a dosis bajas, (diámetro
a 590-1.000 \mum) como material embólico para
oclusión transcatéter de hemorragias intestinales pequeñas, en
pacientes con ciertas enfermedades tales como: úlcera gastroduodenal
aguda, drenaje quirúrgico, anastomosis, úlcera tuberculosa y úlcera
inespecífica.
Rump et al., Gen. Pharmac., 1.996,
27(4):669-671, describe farmacocinéticas de
Mitomicina C Intraarterial (MMC) en el tratamiento de
quimio-embolización de metástasis hepática. En Rump,
se embolizaron ramas hepáticas de pacientes con cáncer colorrectal
primario y metástasis hepática, usando partículas de alcohol
polivinílico irregulares (150-250 \mum), antes de
aplicar MMC.
Barton et al., JVIR, 1.996,
7:81-88, describe la embolización de pacientes con
metástasis ósea para evitar hemorragia seria durante el tratamiento
quirúrgico, para reducir la metástasis ósea, para reducir el dolor y
para detener la hemorragia cuantiosa. Las partículas de espuma de
alcohol polivinílico (VALON; DRIVAL-ON
300-600 \mum; Nycomed-Ingenor,
París) se usaron en ocho casos en Barton.
Wakhloo et al., AJNR, 1.993,
14:571-582, describe
micro-embolización preoperatoria prolongada, de
meningiomas intracraneales usando partículas de alcohol polivinílico
de 50-150 \mum y 150-300 \mum.
Wakhloo concluyó de su estudio que la embolización con partículas de
alcohol polivinílico irregulares, de 50-150 \mum,
conducía a un porcentaje mayor de desvascularización de tumores
eficaz y necrosis tumoral para meningiomas intracraneales.
Dado el interés en el uso de partículas de
alcohol polivinílico para embolización, hay una gran necesidad de un
método seguro y eficaz para su aplicación. La presente invención se
aplica a éstas y a otras necesidades en la técnica.
A pesar de los riesgos y dificultades asociados
con el uso de partículas de alcohol polivinílico en embolización, el
solicitante ha descubierto sorprendentemente que las microesferas
preparadas a partir de alcohol polivinílico reticulado son
biocompatibles, no tóxicas y seguras en procedimientos de
embolización. De acuerdo con esto, la presente invención incluye
microesferas útiles para embolización, que comprenden microesferas
de alcohol polivinílico reticulado, suspensiones inyectables
adecuadas para embolización que comprenden las microesferas de
alcohol polivinílico reticulado y un vehículo líquido adecuado,
métodos para embolización profiláctica o terapéutica usando tales
suspensiones inyectables y procedimientos para producir las
microesferas de alcohol polivinílico reticulado.
La invención descrita en la presente memoria
incluye microesferas, con diámetros que oscilan de aproximadamente
10 \mum a aproximadamente 2.000 \mum, útiles para embolización,
que comprenden alcohol polivinílico reticulado. Las microesferas de
la presente invención pueden estar en forma de polvo seco o de
hidrogel. En una realización, la presente invención incluye
microesferas que comprenden, en forma reticulada y de hidrogel,
aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% de alcohol polivinílico,
en peso. En otra realización, la presente invención incluye
microesferas de alcohol polivinílico reticulado, que además
comprenden un activador de adhesión celular, un marcador o ambos. En
aún otra realización, la presente invención incluye microesferas de
alcohol polivinílico que además comprenden un agente
anti-angiogénico.
La presente invención también incluye una
suspensión inyectable adecuada para embolización profiláctica o
terapéutica, que comprende microesferas, con diámetros que oscilan
de aproximadamente 10 \mum a aproximadamente 2.000 \mum, que
comprenden alcohol polivinílico reticulado y un vehículo líquido
adecuado. En una realización preferida, la presente invención
incluye una suspensión inyectable en la que las microesferas
comprenden, en forma reticulada y de hidrogel, aproximadamente 0,5%
a aproximadamente 20% de alcohol polivinílico, en peso. En una
realización, las microesferas en dicha suspensión inyectable, tienen
un intervalo de tamaños uniforme o estrecho, en el que la diferencia
en diámetro entre las microesferas es de aproximadamente 0 \mum a
aproximadamente 150 \mum, preferiblemente de aproximadamente 0
\mum a aproximadamente 100 \mum. En otra realización, la
presente invención incluye una suspensión inyectable en la que las
microesferas de alcohol polivinílico reticulado además comprenden un
activador de adhesión celular, un marcador o ambos. En aún otra
realización, la presente invención incluye una suspensión
inyectable, en la que las microesferas de alcohol polivinílico
además comprenden un agente anti-angiogénico.
La presente invención incluye adicionalmente la
preparación de composiciones para embolización profiláctica o
terapéutica, en un mamífero, por administración a dicho mamífero de
una suspensión inyectable que comprende una cantidad eficaz de
microesferas, con diámetros que oscilan de aproximadamente 10 \mum
a aproximadamente 2.000 \mum, que comprenden alcohol polivinílico
reticulado. Una cantidad eficaz de dichas microesferas es, en
general, la cantidad suficiente para ocluir el vaso en cuestión. En
general, esta cantidad está entre unas docenas y unos cientos de
microesferas. En una realización preferida, la presente invención
incluye un método para embolización, en el que las microesferas de
alcohol polivinílico reticulado que se están administrando en la
suspensión inyectable, comprenden de aproximadamente 0,5% a
aproximadamente 20% de alcohol polivinílico reticulado, en peso, en
la forma de hidrogel. En otra realización, la presente invención
incluye un método para embolización, en el que las microesferas de
alcohol polivinílico reticulado que se están administrando además
comprenden: un activador de adhesión celular, un marcador o ambos.
En aún otra realización, la presente invención incluye un método
para embolización en el que las microesferas de alcohol polivinílico
que se están administrando además comprenden un agente
anti-angiogénico.
La presente invención además incluye un
procedimiento para producir microesferas de alcohol polivinílico
reticulado, con un diámetro que oscila de aproximadamente 10 \mum
a aproximadamente 2.000 \mum, que comprende: a) disolver alcohol
polivinílico en una solución ácida; b) añadir un aldehido a dicha
solución que contiene alcohol polivinílico, o
viceversa, para formar una mezcla; c) añadir dicha mezcla,
con agitación, a un aceite que contiene de aproximadamente 0,1% a
aproximadamente 10% de un emulsionante que tiene Equilibrio
Hidrófilo-Hidrófobo ("HLB, por sus siglas en
inglés") menor que 5, o viceversa, para formar una
emulsión con gotitas de alcohol polivinílico suspendidas en dicho
aceite; d) calentar dicha emulsión para condensar dicho aldehído
sobre cadenas de alcohol polivinílico y formar, de ese modo,
partículas esféricas de alcohol polivinílico reticulado; e) separar
dicho aceite de dichas partículas esféricas de alcohol polivinílico
reticulado; f) neutralizar dicho aldehído activo sobre dichas
partículas esféricas de alcohol polivinílico reticulado; g) lavar
dichas partículas esféricas neutralizadas, de alcohol polivinílico
reticulado, con amortiguadores acuosos fisiológicos; y
preferiblemente h) esterilizar dichas partículas esféricas, lavadas,
de alcohol polivinílico reticulado. La solución que contiene alcohol
polivinílico, usada en este procedimiento, tiene preferiblemente una
concentración de alcohol polivinílico de aproximadamente 0,5% a
aproximadamente 20% (p/v).
Las microesferas útiles para embolización, que
comprenden alcohol polivinílico, las suspensiones inyectables
adecuadas para embolización que comprenden las microesferas de
alcohol polivinílico, los métodos para embolización profiláctica o
terapéutica usando tales suspensiones inyectables y los
procedimientos para producir las microesferas de alcohol
polivinílico, se describen en la presente memoria.
Como se usa en la presente memoria,
"microesferas" quiere decir partículas insolubles, sólidas, que
se pueden suspender en líquidos biológicos o biológicamente
compatibles, y que, bajo examen microscópico, tienen sustancialmente
una forma de esfera o esferoidal (elipse). Una esfera se define como
un volumen que presenta la superficie externa más pequeña. La
superficie de las microesferas parece lisa con aumentos menores que
1.000 veces.
Como se usa en la presente memoria, "partículas
irregulares" quiere decir partículas insolubles, sólidas, bajo
examen microscópico tienen una forma que no es sustancialmente una
esfera o una forma esferoidal (elipse). La forma de las partículas
irregulares es, con frecuencia, el resultado de una partícula sólida
más grande que se ha molido. Cada partícula irregular parece no
uniforme en la forma en comparación con las microesferas. También a
diferencia de las microesferas, las partículas irregulares tienen
superficie rugosa. La longitud, espesor y fondo de las partículas
irregulares no son uniformes; muestran ángulos y protuberancias
sobre la superficie. Estas partículas también parecen irregulares en
su capacidad para transmitir luz bajo examen microscópico,
dependiendo del espesor de las partículas en posiciones
particulares.
El uso de partículas irregulares en embolización
presenta ciertas desventajas. Primero, las esferas se definen por su
diámetro. Las partículas irregulares no se pueden definir
geométricamente excepto por su volumen total y no tienen dimensiones
reales. Por lo tanto, las partículas irregulares no se pueden
tamizar con precisión para conseguir una distribución de tamaños de
intervalo uniforme e incluso estrecho. Como resultado, es difícil
ocluir apropiadamente y completamente la luz arterial usando
partículas irregulares, debido a que no pueden establecer contacto
completo con toda la superficie de la arteria, que es cilíndrica.
Además, las partículas irregulares a veces bloquean la luz del
catéter dependiendo de su orientación en el espacio en el interior
de la luz de un catéter. Por otra parte, como resultado de la
superficie rugosa de las partículas irregulares y la posibilidad de
que tales partículas se puedan romper como consecuencia de fenómenos
de desgaste, se pueden generar partículas de tamaño muy pequeño a
partir de las partículas irregulares. Cuando se generan tales
partículas de tamaño muy pequeño, durante la manipulación o
administración in vivo, puede tener lugar embolización
pulmonar accidental, una complicación potencialmente fatal. Además,
las partículas irregulares presentan superficie grande en
comparación con su volumen. Tienden a formar pequeños agregados o
aglutinaciones que son responsables de la obstrucción del catéter y
la embolización proximal no deseada.
En contraste, el uso de microesferas descrito en
la presente memoria en embolización, presenta ciertas ventajas. Por
ejemplo, debido a su forma esférica o forma sustancialmente
esférica, las microesferas pueden ocluir apropiadamente y
completamente la luz arterial debido a que pueden establecer
contacto completo con toda la superficie de la arteria, que es
cilíndrica. Además, las microesferas de la presente invención se
pueden calibrar fácilmente y las muestras o suspensiones que
contienen estas microesferas no bloquearán u obstruirán catéteres
debido a que siempre tienen la misma dimensión, sin tener en cuenta
su orientación en el espacio en el catéter. Por otra parte, debido a
su superficie lisa, no tendrá lugar desgaste y no se generarán
partículas de tamaño pequeño a partir de las microesferas;
evitándose por lo tanto las complicaciones potencialmente fatales,
tales como embolización pulmonar. Además, las microesferas sólo
pueden interactuar unas con otras en un único punto y tal contacto
no es suficiente para inducir aglutinación por interacción
superficial.
La invención descrita en la presente memoria
incluye microesferas, con un diámetro que oscila de aproximadamente
10 \mum a aproximadamente 2.000 \mum, útiles para embolización,
que comprenden alcohol polivinílico reticulado. Los diámetros
preferidos para la presente invención dependerán del tipo de
embolización y se pueden determinar fácilmente por los expertos en
la técnica. Las microesferas de la presente invención pueden estar
en la forma de polvo seco o de hidrogel. En una realización
preferida, la presente invención incluye microesferas, que
comprenden en forma reticulada y de hidrogel, de aproximadamente
0,5% a aproximadamente 20% de alcohol polivinílico reticulado, en
peso. En otras realizaciones, las microesferas de alcohol
polivinílico reticulado pueden comprender además uno o más de: un
activador de adhesión celular, un marcador o un agente
anti-angiogénico.
La presente invención también incluye una
suspensión inyectable adecuada para embolización, que comprende
microesferas de alcohol polivinílico reticulado, con un diámetro que
oscila de aproximadamente 10 \mum a aproximadamente 2.000 \mum y
un vehículo líquido adecuado. En una realización preferida, las
microesferas de alcohol polivinílico reticulado, en dicha suspensión
inyectable, tienen un intervalo de tamaños uniforme o estrecho, en
el que la diferencia en diámetro entre las microesferas es de
aproximadamente 0 \mum a aproximadamente 150 \mum,
preferiblemente de aproximadamente 0 \mum a aproximadamente 100
\mum. En otras realizaciones, la presente invención incluye una
suspensión inyectable en la que las microesferas están constituidas
por aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% de alcohol
polivinílico reticulado, en peso, en la forma de hidrogel; una
suspensión inyectable en la que las microesferas de alcohol
polivinílico reticulado pueden además comprender: un activador de
adhesión celular, un marcador y una solución inyectable en la que
las microesferas de alcohol polivinílico y un agente
anti-angiogénico.
La presente invención adicionalmente incluye un
método para embolización profiláctica o terapéutica en un mamífero,
que comprende administrar a dicho mamífero con necesidad de tal
embolización una suspensión inyectable que comprende una cantidad
eficaz de microesferas de alcohol polivinílico reticulado, con
diámetros que oscilan de aproximadamente 10 \mum a aproximadamente
2.000 \mum y un vehículo líquido adecuado. En una realización
preferida, la presente invención incluye un método para embolización
terapéutica, en el que las microesferas de alcohol polivinílico, en
la suspensión inyectable que se está administrando, comprende de
aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% de alcohol polivinílico
reticulado, en peso, en la forma de hidrogel. En otras
realizaciones, las microesferas de alcohol polivinílico reticulado
que se están administrando en dicho método, para embolización
profiláctica o terapéutica, pueden comprender además uno o más de:
un activador de adhesión celular, un marcador y un agente
anti-angiogénico.
La presente invención además incluye un
procedimiento para producir microesferas de alcohol polivinílico
reticulado, con diámetros que oscilan de aproximadamente 10 \mum a
aproximadamente 2.000 \mum. Se pueden usar diversas soluciones
ácidas, aldehídos, aceites, emulsionantes, velocidades de agitación,
condiciones de calentamiento y métodos de separación de aceite, en
el procedimiento, según se describe a continuación. En otras
realizaciones, la presente invención incluye un procedimiento para
producir microesferas de alcohol polivinílico reticulado que además
comprende añadir un activador de adhesión celular a la solución de
alcohol polivinílico, ácida, antes de añadir el aldehído; un
procedimiento que además comprende absorber un marcador en las
microesferas de alcohol polivinílico reticulado y un procedimiento
que además comprende absorber un agente
anti-angiogénico en las microesferas de alcohol
polivinílico reticulado.
Por claridad de descripción, y no por medio de
limitación, la descripción detallada de la presente invención se
divide en las subsecciones que siguen.
El alcohol polivinílico es un polímero preparado
a partir de acetatos de polivinilo por sustitución de los grupos
acetato con grupos hidroxilo. Ejemplos de otros nombres para alcohol
polivinílico incluyen, pero no se limitan a: Akwa Tears, Elvanol,
Gelvatol, Lipuifilm, Mowiol, Poliviol, Sno Tears, Vinarol y Vinol
(The Merck Index, 12ª ed., Merck & Co., Inc., 1.996, pág.
1.308). Tales sinónimos se incluyen por la presente invención. El
alcohol polivinílico se puede sintetizar de acuerdo con los
procedimientos descritos en Hermann, Haehnel, Ber. 60:1.658
(1.927); Schildknecht, Vinyl and Related Polymers (Wiley,
Nueva York, 1.952); Staudinger et al., Ber. 60:1.782
(1.927); Prakt, Chem., 155:261 (1.940); Marvel, J. Am.
Soc., 60:1.045 (1.938); McDowell, J. Am. Soc., 62:415
(1.940); Marvel, J. Am. Soc., 65:1.710 (1.943); Leeds,
Encyclopedia of Chemical Technology (ed. Kirkothmer),
21:353-368 (Wiley-Interscience,
Nueva York, 2ª ed., 1.970); Polyvinyl Alcohol (Ed. Finch),
pág. 640 (Wiley, Nueva York, 1.973) y Dunn, Chem & Ind.
(Londres), pp. 801-806 (1.980). También se puede
obtener alcohol polivinílico de proveedores químicos comerciales
tales como: Aldrich, Fluka y
Sigma.
Sigma.
La presente invención proporciona microesferas de
alcohol polivinílico que tienen una o más de las características
siguientes: 1) sustancialmente esféricas; 2) sustancialmente
uniformes en tamaño y forma; 3) no se aglutinarán por interacción
superficial; y 4) el diámetro de las que se puede calibrar
fácilmente.
También se proporcionan microesferas de alcohol
polivinílico con un diámetro que oscila de aproximadamente 10 \mum
a aproximadamente 2.000 \mum, en la presente invención. Las
microesferas de la presente invención pueden estar en forma de polvo
seco o de hidrogel. En una realización, las microesferas de hidrogel
reticulado de la presente invención, comprenden aproximadamente 0,5%
a aproximadamente 20% de alcohol polivinílico reticulado, en
peso.
La presente invención también proporciona
microesferas de alcohol polivinílico reticulado que además
comprenden: un activador de adhesión celular, un marcador o ambos.
Tal activador de adhesión celular incluye, pero no se limita a:
CM-dextrano, colágeno,
DEAE-dextrano, gelatina, glucosaminoglicanos,
fibronectina, lectinas, policationes, agentes de adhesión celular,
biológicos, naturales o agentes de adhesión celular, biológicos,
sintéticos. En una realización preferida, el activador de adhesión
celular se selecciona del grupo que consta de:
CM-dextrano, colágeno y
DEAE-dextrano.
Los marcadores útiles dentro de la presente
invención incluyen, pero no se limitan a: tintes, agentes de
diagnóstico por la imagen y medios de contraste. Ejemplos de tintes
químicos que se pueden usar en la presente invención, que hacen
posible una visualización directa de las microesferas, incluyen,
pero no se limitan a, Azul de Cibacrón y Rojo Proción
HE-3B. Ejemplos de agentes de diagnóstico por la
imagen que se pueden usar en la presente invención incluyen, pero no
se limitan a, agentes de diagnóstico por la imagen por resonancia
magnética tales como: erbio, gadolinio y magnetita. En una
realización preferida, se usa un agente de diagnóstico por la imagen
de magnetita, tal como ferrofluido. Ejemplos de medios de contraste
que se pueden usar en la presente invención incluyen, pero no se
limitan a, sales de bario o de yodo y ácido
amino-3-triyoda-2,4,6-benzoico.
El uso y la preparación de los tintes, agentes de diagnóstico por la
imagen y medios de contraste, anteriores, se describen en las
patentes de EE.UU. Nos. 5.635.215; 5.648.100; Boschetti,
Biochem-Biophys. Meth. 19:
21-36 (1.989) y Boschetti et al., Bull.
Sec. Chim. Francia, 1.986 Nº 4) los contenidos de las cuales se
incorporan en la presente memoria por referencia.
En el caso de sales de bario o de magnetita, se
pueden introducir directamente en forma de polvo, en la solución de
alcohol polivinílico inicial, en el procedimiento de preparación de
microesferas de alcohol polivinílico de acuerdo con la presente
invención. También es posible incorporar tales marcadores en las
microesferas después de su síntesis. Esto se puede hacer, por
ejemplo, por injerto de marcadores fluorescentes tales como
eritrosina o fluoresceína o sus derivados (FITC, EITC (por sus
siglas en inglés) y similares).
En otra realización, la presente invención
proporciona microesferas de alcohol polivinílico reticulado que
además comprenden un agente anti-angiogénico.
Los agentes anti-angiogénicos
útiles dentro de la presente invención incluyen, pero no se limitan
a: AGM-1.470 (TNP-470), esteroides
angiostáticos, angiostatina, anticuerpos contra av\beta3,
anticuerpos contra bFGF, anticuerpos contra IL-1,
anticuerpos contra TNF-\alpha, anticuerpos contra
VEGF, auranofina, azatioprina, BB-94 y
BB-2.516, receptor soluble en FGF básico,
carboxiamido-trizol (CAI, por sus siglas en inglés),
inhibidor procedente de cartílago (CDI, por sus siglas en inglés),
quitina, cloroquina, CM 101, cortisona/heparina,
cortisona/hialuronan, cortexolona/heparina,
CT-2.584, ciclofosfamida, ciclosporina A,
dexametasona, diclofenaco/hialuronán, proteína básica principal
eosinofílica, péptidos de fibronectina, factor inhibidor de
angiogénesis procedente de Glioma (GD-AIF, por sus
siglas en inglés), GM 1.474, cloruro de oro, tiomalato de oro,
heparinasas, hialuronán (especies de alto y bajo peso molecular),
hidrocortisonelbetaciclodextrano, ibuprofeno, indometacina,
interferón-alfa, proteína 10 inducible de
interferón-gamma, interferón-gamma,
IL-1, IL-2, IL-4,
IL-12, laminina, levamisol, linomida, LM609,
martmastat (BB-2.516), medroxiprogesterona,
metotrexato, minociclina, óxido nítrico, octreotida (análogo de
somatostatina), D-penicilamina, polisulfato de
pentosán, proteína relacionada con proliferina placentaria,
inhibidor de RNasa placentaria, inhibidor del activador del
plasminógeno (PAIs), factor plaquetario 4 (PF4), prednisolona,
prolactina (fragmento de 16-kDa), proteína
relacionada con proliferina, inhibidor de prostaglandina sintasa,
protamina, retinoides, somatostatina, sustancia P, suramina, SU101,
tecogalán-sodio (05-4.152),
tetrahidrocortisoistrombospondinas (TSPs), inhibidor de tejido de
metaloproteinasas (TIMP 1, 2, 3), talidomida,
3-aminotalidomida,
3-hidroxitalidomida, metabolitos o productos de
hidrólisis de: talidomida, 3-aminotalidomida,
3-hidroxitalidomida, vitamina A y fluidos vítreos.
En otra realización preferida, el agente
anti-angiogénico se selecciona del grupo que consta
de: talidomida, 3-aminotalidomida,
3-hidroxitalidomida y metabolitos o productos de
hidrólisis de: talidomida, 3-aminotalidomida,
3-hidroxitalidomida. En una realización preferida,
el agente anti-angiogénico es talidomida. Los
agentes anti-angiogénicos anteriores se describen en
las patentes de EE.UU. Nos.: 5.593.990; 5.629.327 y 5.712.291;
Norrby, APMIS, 1.997, 105:417-437; O'Reilly,
Investigational New Drugs, 1.997, 15:5-13 y
J. Nat'l Cancer Insti., 1.996,
88(12):786-788, los contenidos de las cuales
se incorporan en la presente memoria por referencia.
Las microesferas de alcohol polivinílico
reticulado de la presente invención se pueden almacenar y mantener
en la forma de polvos secos o como hidrogel suspendido en un
vehículo líquido adecuado.
La presente invención proporciona una suspensión
inyectable adecuada para embolización, que comprende microesferas,
con diámetros que oscilan de aproximadamente 10 \mum a
aproximadamente 2.000 \mum, útiles para embolización y un vehículo
adecuado. Preferiblemente, la suspensión inyectable es estéril.
Las diversas microesferas de alcohol polivinílico
específicas y preferidas, que se describen en 4.1, se pueden usar en
la suspensión inyectable.
Los estuches que contienen una suspensión
inyectable prefabricada o las microesferas de alcohol polivinílico
descritas en 4.1 anteriormente, en forma de polvo y
líquido(s) o solución(es) vehículo fisiológicamente
aceptable(s) que puede(n) solubilizar los polvos de
microesferas de alcohol polivinílico, se incluyen dentro de la
presente invención. Los vehículos líquidos adecuados para uso en las
suspensiones inyectables de la presente invención, incluyen líquidos
o soluciones, biológicos, y líquidos o soluciones que son
biológicamente compatibles o fisiológicamente aceptables. Ejemplos
de tales líquidos o soluciones incluyen, pero no se limitan a:
soluciones acuosas, solución salina, soluciones fisiológicas que
contienen azúcares y similares. Tales estuches también pueden
contener activadores de adhesión celular, marcadores o agentes
anti-angiogénicos o mezclas de los mismos. Tales
estuches pueden contener, además, medios de inyección tales como:
una aguja, un catéter, guías, medios de contraste y tintes
fisiológicos, tales como azul de metileno.
La presente invención proporciona un método para
embolización transitoria o permanente, profiláctica o terapéutica,
en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero con
necesidad de tal embolización, una suspensión inyectable que
comprende una cantidad eficaz de microesferas, con diámetros que
oscilan de aproximadamente 10 \mum a aproximadamente 2.000 \mum,
útiles para embolización, en la que dichas microesferas comprenden
alcohol polivinílico reticulado. En una realización preferida, el
mamífero que se está embolizando es un ser humano.
Las diversas suspensiones inyectables específicas
y preferidas que comprenden las microesferas de alcohol polivinílico
que se describen en 4.1 y 4.2, se pueden usar en los métodos de
embolización de la presente invención.
Las afecciones y estados de enfermedad que se
pueden evitar o tratar por los presentes métodos de embolización
incluyen, pero no se limitan a: tumores sólidos, anomalías
vasculares y episodios o procesos hemorrágicos. Considerando los
tumores, se pueden usar los presentes métodos de embolización: para
suprimir el dolor, para limitar hemorragias que tienen lugar durante
la intervención quirúrgica que sigue a la embolización o para causar
necrosis tumoral y bien para evitar o minimizar la necesidad de
intervención quirúrgica. Con respecto a anomalías vasculares, se
pueden usar los métodos presentes de embolización para normalizar el
flujo sanguíneo a tejidos "normales", para ayudar en el
tratamiento quirúrgico y para limitar el riesgo de hemorragia. Para
episodios o procesos hemorrágicos se pueden usar los presentes
métodos de embolización para reducir el flujo sanguíneo y para
fomentar la cicatrización del(de los) orificio(s)
arterial(es). Además, se pueden usar los presentes métodos de
embolización como un tratamiento pre-quirúrgico para
disminuir el flujo sanguíneo en órganos ricos en sangre (por
ejemplo, el hígado) previamente a la intervención quirúrgica.
Ejemplos de afecciones específicas que se pueden evitar o tratar por
los presentes métodos de embolización incluyen, pero no se limitan
a: tumores uterinos o fibroides; hemorragia intestinal pequeña tal
como la asociada con úlcera gastroduodenal aguda; drenaje
quirúrgico, anastomosis, úlcera tuberculosa y úlcera inespecífica,
anomalía arteriovenosa hepática sintomática (AAV); cáncer
colorrectal primario; carcinomas hepatocelulares; metástasis
hepática; metástasis ósea; melanomas; cánceres de la cabeza o
cuello; y meningiomas intracraneales.
La magnitud de una dosis profiláctica o
terapéutica de las microesferas de alcohol polivinílico de la
presente invención, por supuesto, varía con la naturaleza del tipo,
posición e importancia de la afección que se tiene que tratar y la
ruta de administración. También variará de acuerdo con la edad, el
peso y la respuesta del paciente individual. Las cantidades eficaces
de las microesferas de alcohol polivinílico que se tienen que usar
en los métodos de embolización de la presente invención, se basan en
las dosis recomendadas conocidas por los expertos en la técnica,
para las diversas afecciones, enfermedades o trastornos.
Una cantidad eficaz se refiere a la cantidad de
microesferas de alcohol polivinílico suficiente para dar como
resultado mejoría de los síntomas o una prolongación de
supervivencia en un paciente. La toxicidad y la eficacia terapéutica
de tales microesferas de alcohol polivinílico se pueden determinar
por procedimientos de embolización clásicos en animales de
experimentación o que es suficiente para ocluir de forma permanente
o temporalmente la luz vascular en cuestión.
Se puede emplear cualquier ruta de administración
adecuada para proporcionar al paciente una dosis eficaz de
microesferas de alcohol polivinílico de la presente invención al
objetivo o posición deseada. Por ejemplo, se puede emplear ruta:
parenteral, subcutánea, intramuscular y similares. Un modo de
administración preferido es la distribución en el interior de
arterias elegidas como objetivo vía un catéter.
La presente invención proporciona un
procedimiento para producir microesferas de alcohol polivinílico
reticulado con un diámetro que oscila de aproximadamente 10 \mum a
aproximadamente 2.000 \mum, que comprende: a) disolver alcohol
polivinílico en una solución ácida; b) añadir un aldehído a dicha
solución que contiene alcohol polivinílico para formar una mezcla,
o viceversa; c) añadir dicha mezcla, con agitación, a
un aceite que contiene de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%
de un emulsionante que tiene HLB menor que 5, o
viceversa, para formar una emulsión con gotitas de alcohol
polivinílico suspendidas en dicho aceite; d) calentar dicha emulsión
para condensar dicho aldehído sobre cadenas de alcohol polivinílico
y, de ese modo, formar partículas esféricas de alcohol polivinílico
reticulado; e) separar dicho aceite de dichas partículas esféricas
de alcohol polivinílico reticulado; f) neutralizar dicho aldehído
activo sobre dichas partículas esféricas de alcohol polivinílico
reticulado; g) lavar dichas partículas esféricas neutralizadas, de
alcohol polivinílico reticulado, con amortiguadores acuosos
fisiológicos; y opcionalmente h) esterilizar dichas partículas
esféricas lavadas de alcohol polivinílico reticulado. Se pueden usar
diversas soluciones ácidas, aldehídos, agentes que contienen grupo
amino, aceites, emulsionantes, velocidades de agitación, condiciones
de calentamiento y métodos de separación de aceite, en el
procedimiento.
Se pueden usar diversos reactivos y condiciones
de reacción, preferidos, en el procedimiento, para producir
microesferas de alcohol polivinílico reticulado, como sabrán los
expertos en la técnica. Por ejemplo, en la etapa (a), las soluciones
ácidas preferidas son H_{2}SO_{4}-NaCl 0,5 M y
HCl 1 M. En la etapa (b), el aldehído preferido se selecciona del
grupo que consta de: formaldehído, glioxal, glutaraldehído y
tereftalaldehído. Más preferiblemente, el aldehído es
glutaraldehído. En la etapa (c): 1) el aceite preferido se
selecciona del grupo que consta de: aceites vegetales (por ejemplo,
aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de girasol), aceites
minerales (por ejemplo, aceite de parafina y aceite de silicona) y
disolventes no polares, y más preferiblemente, el aceite es un
aceite mineral tal como aceite de parafina, y se usa preferiblemente
el emulsionante preferido con HLB menor que 5, en concentraciones de
aproximadamente 0,05% a 5%, y se puede seleccionar del grupo que
consta de: sesquioleato de sorbitán, trioleato de sorbitán,
triestearato de sorbitán, monoestearato de polietileno y sorbitán,
acetato-butirato de celulosa y tetradecanol. La
velocidad de agitación usada en el procedimiento de la presente
invención dependerá del tipo de equipo de agitación que se esté
usando y el tamaño deseado para las microesferas que se están
produciendo. En la etapa d) el calentamiento se efectúa
preferiblemente a aproximadamente 80ºC, durante aproximadamente 6
horas. En la etapa (e), dicho aceite se separa de dichas partículas
esféricas de alcohol polivinílico reticulado usando agentes de
extracción tales como: disolventes no polares ligeros, disolventes
clorados, etil éter y dióxido de carbono supercrítico, y
preferiblemente por extracción con disolvente no polar ligero o
disolvente clorado y más preferiblemente por extracción con cloruro
de metileno. En la etapa (f), dicho aldehído activo sobre dichas
partículas esféricas de alcohol polivinílico reticulado se
neutraliza preferiblemente por un agente que contiene grupo amino,
tales como aminoalcoholes, por ejemplo, Tris,
2-aminoetanol, aminosorbitol y glucosamina y, más
preferiblemente, por un amortiguador de Tris-HCl 0,5
M (pH 9).
En aún otra realización, la presente invención
proporciona un procedimiento para producir microesferas de alcohol
polivinílico reticulado que además comprende añadir un activador de
adhesión celular a la solución de alcohol polivinílico, ácida, antes
de añadir el aldehído. En una realización preferida, el activador de
adhesión celular se selecciona del grupo que consta de:
CM-dextrano, colágeno,
DEAE-dextrano, gelatina, glucosaminoglicanos,
fibronectina, lectinas, policationes, agentes de adhesión celular,
biológicos, naturales o agentes de adhesión celular, biológicos,
sintéticos. En una realización más preferida, el activador de
adhesión celular se selecciona del grupo que consta de:
CM-dextrano, colágeno y
DEAE-dextrano.
En otra realización, la presente invención
proporciona un procedimiento para producir microesferas de alcohol
polivinílico reticulado que además comprende absorber un marcador en
las microesferas de alcohol polivinílico reticulado.
Preferiblemente, el marcador se selecciona del grupo que consta de:
un tinte, un agente de diagnóstico por la imagen y un medio de
contraste, y más preferiblemente, el marcador es un agente de
diagnóstico por la imagen tal como ferrofluido.
En aún otra realización, la presente invención
proporciona un procedimiento para producir microesferas de alcohol
polivinílico reticulado que además comprende absorber un agente
anti-angiogénico en las microesferas de alcohol
polivinílico reticulado. Más preferiblemente, se pueden usar los
agentes anti-angiogénicos descritos en 4.1
anteriormente.
Esta invención se describirá mas completamente
por medio de los siguientes ejemplos, que se tienen que considerar
ilustrativos y no limitantes.
Todos los reactivos químicos que incluyen alcohol
polivinílico son de Aldrich, Europa. Todos los reactivos biológicos
tales como derivados de dextrano, factor de adhesión celular, etc.,
son de Sigma, U.S.A. El sistema de agitación y la máquina para
tamizar son de Prolabo, Francia.
Se disolvieron cinco gramos de alcohol
polivinílico en 75 ml de una solución de H_{2}SO_{4} 0,5
M-NaCl 0,1 M, con agitación. La suspensión se agitó
hasta que se formó una solución transparente y después se añadieron
25 ml de formaldehído a la solución. La mezcla resultante se echó
rápidamente en 500 ml de aceite de parafina agitado que contenía 2%
de sesquioleato de sorbitán. En estas condiciones, se formó una
emulsión con gotitas de alcohol polivinílico en aceite en
suspensión. Se calentó la emulsión a aproximadamente 80ºC, durante
al menos 6 horas, para obtener la condensación de formaldehído sobre
cadenas de alcohol polivinílico y formar, por lo tanto, partículas
esféricas de alcohol polivinílico reticulado.
El tamaño de las partículas se controló por la
velocidad de agitación de la emulsión. Por ejemplo, para obtener
microesferas con diámetro alrededor de 300 \mum (magnitud media),
la velocidad de agitación se mantuvo a aproximadamente 26,2 rad/s
(250 rpm).
Se recogieron después microesferas de hidrogel de
alcohol polivinílico por filtración. Alternativamente, se podían
recoger microesferas de hidrogel de alcohol polivinílico por
centrifugación o por simple decantado. Se extrajo aceite sobrante
por disolventes no polares o disolventes clorados tales como cloruro
de metileno. Las microesferas exentas de aceite, resultantes, se
trataron después con un amortiguador de Tris-HCl 0,5
M (pH 9), durante la noche, a temperatura ambiente, para neutralizar
los aldehídos en exceso.
Finalmente, se lavaron las microesferas de
alcohol polivinílico con amortiguadores acuosos fisiológicos, se
tamizaron al diámetro deseado, se esterilizaron y se almacenaron
como suspensiones líquidas. Este material se puede usar para
procedimiento de embolización.
Se disolvieron veinte gramos de alcohol
polivinílico en 75 ml de una solución de H_{2}SO_{4} 0,5
M-NaCl 0,1 M, con agitación. Se agitó la suspensión
hasta que se formó una solución transparente y después se añadieron
25 ml de formaldehído a la solución. La mezcla resultante se echó
rápidamente en 500 ml de aceite de parafina agitado que contenía 2%
de sesquioleato de sorbitán. En estas condiciones, se formó una
emulsión con gotitas de alcohol polivinílico en aceite en
suspensión. La emulsión se calentó a aproximadamente 80ºC, durante
al menos 6 horas, para obtener la condensación de formaldehído sobre
cadenas de alcohol polivinílico y formar, por lo tanto, partículas
esféricas de alcohol polivinílico reticulado.
Se efectuó control del tamaño de las partículas,
recogida de microesferas, extracción de aceite, neutralización de
aldehídos, lavado, tamizado y esterilización de microesferas, según
se describe en el Ejemplo 1.
Se disolvieron diez gramos de alcohol
polivinílico en 75 ml de una solución de H_{2}SO_{4} 0,5
M-NaCl 0,1 M, con agitación. La suspensión se agitó
hasta que se formó una solución transparente y después se añadieron
25 ml de una solución acuosa al 25% de glutaraldehído a la solución.
La mezcla resultante se echó rápidamente en 500 ml de aceite de
parafina agitado que contenía 2% de sesquioleato de sorbitán. En
estas condiciones, se formó una emulsión con gotitas de alcohol
polivinílico en aceite en suspensión. La emulsión se calentó a
aproximadamente 80ºC, durante al menos 6 horas, para obtener la
condensación de glutaraldehído sobre cadenas de alcohol polivinílico
y formar, por lo tanto, partículas esféricas de alcohol polivinílico
reticulado.
Se efectuó control del tamaño de las partículas,
recogida de microesferas, extracción de aceite, neutralización de
aldehídos, lavado, tamizado y esterilización de microesferas, según
se describe en el Ejemplo 1.
Se disolvieron diez gramos de alcohol
polivinílico en 85 ml de una solución de H_{2}SO_{4} 0,5
M-NaCl 0,1 M, con agitación. La suspensión se agitó
hasta que se formó una solución transparente y después se añadieron
15 ml de una solución acuosa al 25% de glioxal, a la solución. La
mezcla resultante se echó rápidamente en 500 ml de aceite de
parafina agitado que contenía 2% de sesquioleato de sorbitán. En
estas condiciones, se formó una emulsión con gotitas de alcohol
polivinílico en aceite en suspensión. La emulsión se calentó a
aproximadamente 80ºC, durante al menos 6 horas, para obtener la
condensación de glioxal sobre cadenas de alcohol polivinílico y
formar, por lo tanto, partículas esféricas de alcohol polivinílico
reticulado.
Se efectuó control del tamaño de las partículas,
recogida de microesferas, extracción de aceite, neutralización de
aldehídos, lavado, tamizado y esterilización de microesferas, según
se describe en el Ejemplo 1.
Se disolvieron diez gramos de alcohol
polivinílico en 75 ml de una solución de H_{2}SO_{4} 0,5
M-NaCl 0,1 M, con agitación. La suspensión se agitó
hasta que se formó una solución transparente. A esta solución se
añadieron 10 ml de colágeno al 2% en agua, con agitación, y después
se añadieron 15 ml de una solución acuosa al 50% de glutaraldehído.
La mezcla resultante se echó rápidamente en 500 ml de aceite de
parafina agitado que contenía 2% de sesquioleato de sorbitán. En
estas condiciones, se formó una emulsión con gotitas de alcohol
polivinílico en aceite en suspensión. La emulsión se calentó a
aproximadamente 80ºC, durante al menos 6 horas, para obtener la
condensación de glutaraldehído sobre cadenas de alcohol polivinílico
y formar, por lo tanto, partículas esféricas de alcohol polivinílico
reticulado.
Se efectuó control del tamaño de las partículas,
recogida de microesferas, extracción de aceite, neutralización de
aldehídos, lavado, tamizado y esterilización de microesferas, según
se describe en el Ejemplo 1.
Se disolvieron diez gramos de alcohol
polivinílico en 75 ml de una solución de H_{2}SO_{4} 0,5
M-NaCl 0,1 M, con agitación. La suspensión se agitó
hasta que se formó una solución transparente. A esta solución se
añadieron 10 ml de DEAE-dextrano al 1%, en agua,
con agitación y después se añadieron 15 ml de una solución acuosa al
50% de glutaraldehído. La mezcla resultante se echó rápidamente en
500 ml de aceite de parafina agitado que contenía 2% de sesquioleato
de sorbitán. En estas condiciones, se formó una emulsión con gotitas
de alcohol polivinílico en aceite en suspensión. La emulsión se
calentó a aproximadamente 80ºC, durante al menos 6 horas, para
obtener la condensación de glutaraldehído sobre cadenas de alcohol
polivinílico y formar, por lo tanto, partículas esféricas de alcohol
polivinílico reticulado.
Se efectuó control del tamaño de las partículas,
recogida de microesferas, extracción de aceite, neutralización de
aldehídos, lavado, tamizado y esterilización de microesferas, según
se describe en el Ejemplo 1.
Se disolvieron diez gramos de alcohol
polivinílico en 75 ml de una solución de H_{2}SO_{4} 0,5
M-NaCl 0,1 M, con agitación. La suspensión se agitó
hasta que se formó una solución transparente. A esta solución se
añadieron 10 ml de CM-dextrano al 1% en agua, con
agitación y después se añadieron 15 ml de una solución acuosa al 50%
de glutaraldehído. La mezcla resultante se echó rápidamente en 500
ml de aceite de parafina agitado que contenía 2% de sesquioleato de
sorbitán. En estas condiciones, se formó una emulsión con gotitas de
alcohol polivinílico en aceite en suspensión. La emulsión se calentó
a aproximadamente 80ºC, durante al menos 6 horas, para obtener la
condensación de glutaraldehído sobre cadenas de alcohol polivinílico
y formar, por lo tanto, partículas esféricas de alcohol polivinílico
reticulado.
Se efectuó control del tamaño de las partículas,
recogida de microesferas, extracción de aceite, neutralización de
aldehídos, lavado, tamizado y esterilización de microesferas, según
se describe en el Ejemplo 1.
Se disolvieron diez gramos de alcohol
polivinílico en 65 ml de una solución de H_{2}SO_{4} 0,5
M-NaCl 0,1 M, con agitación. La suspensión se agitó
hasta que se formó una solución transparente. A esta solución se
añadieron 10 ml de DEAE-dextrano al 1% en agua y
después se añadieron 10 ml de colágeno al 2% en agua, con agitación
vigorosa y después se añadieron 15 ml de una solución acuosa al 50%
de glutaraldehído. La mezcla resultante se echó rápidamente en 500
ml de aceite de parafina agitado que contenía 2% de sesquioleato de
sorbitán. En estas condiciones, se formó una emulsión con gotitas de
alcohol polivinílico en aceite en suspensión. La emulsión se calentó
a aproximadamente 80ºC, durante al menos 6 horas, para obtener la
condensación de glutaraldehído sobre cadenas de alcohol polivinílico
y formar, por lo tanto, partículas esféricas de alcohol polivinílico
reticulado.
Se efectuó control del tamaño de las partículas,
recogida de microesferas, extracción de aceite, neutralización de
aldehídos, lavado, tamizado y esterilización de microesferas, según
se describe en el Ejemplo 1.
Cincuenta ml de microesferas de alcohol
polivinílico obtenidas de acuerdo con los Ejemplos 1 a 8, se
empacaron cada una en una columna cromatográfica de 16 mm de
diámetro y se lavó con un amortiguador fisiológico. La columna se
cargó después con una suspensión coloidal de ferrofluido (partículas
muy pequeñas de magnetita) a un caudal de producción de 10 ml/hora.
Se adsorbieron partículas de magnetita por la red de hidrogel de
alcohol polivinílico y se capturaron de forma permanente. Se usaron
las microesferas resultantes para el procedimiento de embolización
ordinaria y se pudo controlar por IRM (imágenes de resonancia
magnética).
Se deshidrataron microesferas de alcohol
polivinílico obtenidas de acuerdo con los Ejemplos 1 a 8, por lavado
secuencial con etanol para eliminar agua. Se eliminó el etanol por
lavado con acetona y finalmente se deshidrataron las microesferas de
alcohol polivinílico en nitrógeno seco. Se preparó una solución
acuosa de 10 mg/ml de talidomida y se mezcló 1 gramo de microesferas
de alcohol polivinílico seco, con 12 ml de solución de fármaco. La
suspensión se agitó poco a poco, durante 2 horas. Se hincharon las
microesferas secas mientras se adsorbía el fármaco en solución.
Las microesferas resultantes impregnadas con el
fármaco se usaron para un procedimiento de embolización normal.
Las microesferas de alcohol polivinílico
obtenidas de acuerdo con los Ejemplos 6 y 8, que contenían
aproximadamente 80 moles de grupos catiónicos, pueden adsorber
moléculas aniónicas por intercambio iónico. Las microesferas se
equilibraron con un amortiguador de Tris-HCl 10 mM
(pH 7,5), en que se disolvió previamente la molécula de interés,
tales como agentes anti-angiogénicos o
anti-inflamatorios. En estas condiciones la molécula
de interés se adsorbió por efecto de intercambio iónico y se
pudieron usar las microesferas resultantes para procedimientos de
embolización ordinarias.
Claims (49)
1. Microesferas útiles para embolización, en la
que dichas microesferas comprenden alcohol polivinílico reticulado y
tienen un diámetro que oscila de aproximadamente 10 \mum a
aproximadamente 2.000 \mum.
2. Las microesferas según la reivindicación 1, en
la que dichas microesferas son sustancialmente esféricas.
3. Las microesferas según la reivindicación 1, en
la que dichas microesferas son sustancialmente uniformes en tamaño y
forma.
4. Las microesferas según la reivindicación 1, en
la que el diámetro de dichas microesferas está en el intervalo de
aproximadamente 50 \mum a aproximadamente 1.000 \mum.
5. Las microesferas según la reivindicación 1, en
la que dichas microesferas comprenden además un activador de
adhesión celular.
6. Las microesferas según la reivindicación 5, en
las que el activador de adhesión celular se selecciona del grupo que
consta de: CM-dextrano, colágeno,
DEAE-dextrano, gelatina, glucosaminoglicanos,
fibronectina, lectinas, policationes, un agente de adhesión celular,
biológico, natural y un agente de adhesión celular, biológico,
sintético.
7. Las microesferas según la reivindicación 6, en
las que el activador de adhesión celular se selecciona del grupo que
consta de: CM-dextrano, colágeno y
DEAE-dextrano.
8. Las microesferas según la reivindicación 1 o
la reivindicación 5, en la que dichas microesferas comprenden además
un marcador.
9. Las microesferas según la reivindicación 8, en
las que el marcador se selecciona del grupo que consta de: un tinte,
un agente de diagnóstico por la imagen y un medio de contraste.
10. Las microesferas según la reivindicación 1,
la reivindicación 5 o la reivindicación 8, que comprenden además un
agente anti-angiogénico.
11. Una suspensión inyectable adecuada para
embolización, que comprende microesferas de alcohol polivinílico
reticulado, con un diámetro que oscila de aproximadamente 10 \mum
a aproximadamente 2.000 \mum, y un vehículo líquido adecuado.
12. La suspensión inyectable según la
reivindicación 11, en la que las microesferas de alcohol
polivinílico reticulado son sustancialmente esféricas.
13. La suspensión inyectable según la
reivindicación 11, en la que las microesferas de alcohol
polivinílico reticulado son sustancialmente uniformes en tamaño y
forma.
14. La suspensión inyectable según la
reivindicación 11, en la que la suspensión inyectable es
estéril.
15. La suspensión inyectable según la
reivindicación 11, en la que el diámetro de las microesferas de
alcohol polivinílico reticulado está en el intervalo de
aproximadamente 50 \mum a aproximadamente 1.000 \mum.
16. La suspensión inyectable según la
reivindicación 11, en la que las microesferas de alcohol
polivinílico reticulado, en la suspensión inyectable, están
constituidas por aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% de
alcohol polivinílico reticulado, en peso, en forma de hidrogel.
17. La suspensión inyectable según la
reivindicación 11, en la que dichas microesferas de alcohol
polivinílico reticulado comprenden además un activador de adhesión
celular.
18. La suspensión inyectable según la
reivindicación 17, en la que el activador de adhesión celular se
selecciona del grupo que consta de: CM-dextrano,
colágeno, DEAE-dextrano, gelatina,
glucosaminoglicanos, fibronectina, lectinas, policationes, un agente
de adhesión celular, biológico, natural y un agente de adhesión
celular, biológico, sintético.
19. La suspensión inyectable según la
reivindicación 11 o la reivindicación 17, en la que dichas
microesferas de alcohol polivinílico reticulado comprenden además un
marcador.
20. La suspensión inyectable según la
reivindicación 19, en la que el marcador se selecciona del grupo que
consta de: un tinte, un agente de diagnóstico por la imagen y un
medio de contraste.
21. La suspensión inyectable según la
reivindicación 11, que comprende además un agente
anti-angiogénico.
22. Un método para la preparación de una
suspensión inyectable que comprende combinar una cantidad eficaz de
microesferas de alcohol polivinílico reticulado, con un diámetro que
oscila de aproximadamente 10 \mum a aproximadamente 2.000 \mum y
un vehículo líquido adecuado para embolización profiláctica o
terapéutica en un mamífero.
23. El método según la reivindicación 22, en el
que el mamífero es un ser humano.
24. El método según la reivindicación 22, en el
que dichas microesferas de alcohol polivinílico reticulado, en la
suspensión inyectable, son sustancialmente uniformes en tamaño y
forma.
25. El método según la reivindicación 22, en el
que las microesferas de alcohol polivinílico reticulado, en la
suspensión inyectable, están constituidas por aproximadamente 0,5% a
aproximadamente 20% de alcohol polivinílico reticulado, en peso, en
forma de hidrogel.
26. El método según la reivindicación 22, en el
que dichas microesferas de alcohol polivinílico reticulado además
comprenden un activador de adhesión celular.
27. El método según la reivindicación 26, en el
que el activador de adhesión celular se selecciona del grupo que
consta de: CM-dextrano, colágeno,
DEAE-dextrano, gelatina, glucosaminoglicanos,
fibronectina, lectinas, policationes, un agente de adhesión celular,
biológico, natural y un agente de adhesión celular, biológico,
sintético.
28. El método según la reivindicación 27, en el
que el activador de adhesión celular se selecciona del grupo que
consta de: CM-dextrano, colágeno y
DEAE-dextrano.
29. El método según la reivindicación 22 o la
reivindicación 26, en el que dichas microesferas de alcohol
polivinílico reticulado además comprenden un marcador.
30. El método según la reivindicación 29, en el
que el marcador se selecciona del grupo que consta de: un tinte, un
agente de diagnóstico por la imagen y un medio de contraste.
31. El método según la reivindicación 22, dichas
microesferas de alcohol polivinílico reticulado además comprenden un
agente anti-angiogénico.
32. Un procedimiento para producir microesferas
de alcohol polivinílico reticulado, con un diámetro que oscila de
aproximadamente 10 \mum a aproximadamente 2.000 \mum, que
comprende:
- a)
- disolver alcohol polivinílico en una solución ácida;
- b)
- añadir un aldehído a dicha solución que contiene alcohol polivinílico o viceversa, para formar una mezcla;
- c)
- añadir dicha mezcla, con agitación, a un aceite que contiene de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% de un emulsionante que tiene HLB menor que 5, o viceversa, para formar una emulsión con gotitas de alcohol polivinílico suspendidas en dicho aceite;
- d)
- calentar dicha emulsión para condensar dicho aldehído sobre cadenas de alcohol polivinílico y formar, de ese modo, partículas esféricas de alcohol polivinílico reticulado;
- e)
- separar dicho aceite de dichas partículas esféricas de alcohol polivinílico reticulado;
- f)
- neutralizar dicho aldehído activo sobre dichas partículas esféricas de alcohol polivinílico reticulado; y
- g)
- lavar dichas partículas esféricas neutralizadas, de alcohol polivinílico reticulado, con un amortiguador acuoso fisiológico.
33. El procedimiento según la reivindicación 32,
que además comprende la etapa de esterilización de dichas partículas
esféricas lavadas de alcohol polivinílico reticulado.
34. El procedimiento según la reivindicación 32,
en el que en la etapa (b), el aldehído se selecciona del grupo que
consta de: formaldehído, glioxal, glutaraldehido y
tereftalaldehído.
35. El procedimiento según la reivindicación 34,
en el que el aldehido es glutaraldehído.
36. El procedimiento según la reivindicación 32,
en el que en la etapa (c), el aceite se selecciona del grupo que
consta de: aceite vegetal, aceite mineral y disolvente no polar.
37. El procedimiento según la reivindicación 36,
en el que el aceite es aceite de parafina.
38. El procedimiento según la reivindicación 32,
en el que en la etapa (c), el emulsionante que tiene HLB menor que
5, se selecciona del grupo que consta de: sesquioleato de sorbitán,
trioleato de sorbitán, triestearato de sorbitán, monoestearato de
polietileno y sorbitán, acetato-butirato de celulosa
y tetradecanol.
39. El procedimiento según la reivindicación 32 o
la reivindicación 38, en el que en la etapa (c), el emulsionante
está presente en una concentración de aproximadamente 0,05% a
aproximadamente 5%.
40. El procedimiento según la reivindicación 32,
en el que en la etapa (d), el calentamiento se efectúa a
aproximadamente 80ºC, durante aproximadamente 6 horas.
41. El procedimiento según la reivindicación 32,
en el que en la etapa (e), dicho aceite se separa de dichas
partículas esféricas de alcohol polivinílico reticulado por
extracción con un disolvente no polar ligero o disolvente
clorado.
42. El procedimiento según la reivindicación 41,
en el que el disolvente no polar ligero o disolvente clorado es
cloruro de metileno.
43. El procedimiento según la reivindicación 32,
en el que en la etapa (f), dicho aldehído activo sobre dichas
partículas esféricas de alcohol polivinílico reticulado se
neutraliza por un aminoalcohol.
44. El procedimiento según la reivindicación 43,
en el que dicho aminoalcohol se selecciona del grupo que consta de:
Tris, 2-aminoetanol, aminosorbitol y
glucosamina.
45. El procedimiento según la reivindicación 32,
que además comprende añadir un activador de adhesión celular a la
solución de alcohol polivinílico, ácida, antes de añadir el
aldehído.
46. El procedimiento según la reivindicación 45,
en el que el activador de adhesión celular se selecciona del grupo
que consta de: CM-dextrano, colágeno,
DEAE-dextrano, gelatina, glucosaminoglicanos,
fibronectina, lectinas, policationes, un agente de adhesión celular,
biológico, natural y un agente de adhesión celular, biológico,
sintético.
47. El procedimiento según la reivindicación 32,
que además comprende absorber un marcador en las microesferas que
contienen alcohol polivinílico reticulado.
48. El procedimiento según la reivindicación 47,
en el que el marcador se selecciona del grupo que consta de: un
tinte, un agente de diagnóstico por la imagen y un medio de
contraste.
49. El procedimiento según la reivindicación 32,
que además comprende absorber un agente
anti-angiogénico en las microesferas de alcohol
polivinílico reticulado.
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