ES2219073T3 - Particulas revestidas con ibuprofeno cristalino granulado. - Google Patents
Particulas revestidas con ibuprofeno cristalino granulado.Info
- Publication number
- ES2219073T3 ES2219073T3 ES99954047T ES99954047T ES2219073T3 ES 2219073 T3 ES2219073 T3 ES 2219073T3 ES 99954047 T ES99954047 T ES 99954047T ES 99954047 T ES99954047 T ES 99954047T ES 2219073 T3 ES2219073 T3 ES 2219073T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ibuprofen
- particles
- coating
- ethyl cellulose
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/501—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
Partículas recubiertas a base de microcristales granulados de ibuprofeno, de sus isómeros y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizadas por el hecho de que constan de un recubrimiento constituido por una mezcla que consta de: A) de un 5 a un 50%, de preferencia de un 10 a un 30% de peso, en relación con el ibuprofeno, de etilcelulosa, B) de un 10 a un 60%, de preferencia de un 15 a un 50% de peso, en relación con la etilcelulosa, de hidroxipropilmetilcelulosa, y C) de un 0, 1 a un 40%, de preferencia de un 3 a un 25% de peso en relación con la etilcelulosa, de sílice con propiedades antiestática y permeabilizante el recubrimiento constituido de esta forma, del cual al menos uno de los constituyentes se puede usar para la granulación de los microcristales de ibuprofeno que lleva a las partículas indicadas, que aseguran el enmascarado del gusto desagradable del ibuprofeno así como la reducción significativa de su efecto irritante al nivel de la garganta después de la deglución yla liberación sustancialmente de inmediato del ibuprofeno tan pronto como las partículas se colocan en un medio acuoso.
Description
Partículas revestidas con ibuprofeno cristalino
granulado.
La invención tiene por objeto unas partículas
revestidas a base de ibuprofeno cristalino granulado, de sus sales
o de sus ésteres farmacéuticamente aceptables, que constan de un
recubrimiento, obtenido en un aparato con lecho fluidificado con
una dispersión hidroalcohólica, que asegura el enmascarado del
sabor desagradable del ibuprofeno así como la reducción
significativa de su efecto irritante al nivel de la garganta
después de la deglución y la liberación sustancialmente de
inmediato del mencionado ibuprofeno tan pronto como las partículas
alcanzan el medio gástrico.
Se dirige igualmente al procedimiento de
preparación de las mencionadas partículas.
Las partículas recubiertas en cuestión están
constituidas por unos microcristales de ibuprofeno granulados
La patente US 5.215.755 describe unos comprimidos
en los cuales el ibuprofeno está presente en forma de gránulos que
constan de un recubrimiento a base de hidroxietilcelulosa o de una
mezcla de hidroxietilcelulosa / hidroxipropilmetilcelulosa. Este
recubrimiento permite llevar a cabo un mejor compromiso entre el
enmascarado del sabor y la biodisponibilidad, compromiso que el uso
de etilcelulosa solo o en mezcla con otros polímeros de
recubrimiento ya conocidos no permitía obtener.
La patente US 5.814.332 describe unas partículas
de ibuprofeno encapsuladas por coacervación del principio activo
con unos polímeros celulósicos y gelatina.
Las patentes US 4.835.186 y US 4.835.187
describen unos polvos de ibuprofeno obtenidos por método de secado
por atomización, más conocido bajo el nombre de nebulización, de
suspensiones de sílice coloidal en unas soluciones de solventes
orgánicos de ibuprofeno y de material celulósico tal como
etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
acetoftalato de celulosa.
La invención tiene como objeto suministrar nuevas
partículas a base de ibuprofeno cristalino que presentan una
palatabilidad neutra, sin gusto y enmascaran el efecto irritante
del principio activo. Su repartición granulométrica y sus
características físicas permiten su uso en particular en la
fabricación de comprimidos multiparticulares con desconchado rápido
en la boca bajo la acción de la saliva, conforme con la patente FR
2679451 y llevan a una liberación sustancialmente de inmediato del
principio activo.
La Sociedad Demandante ha tenido el mérito de
encontrar, como resultado de unas investigaciones en profundidad,
que este objetivo se alcanza tan pronto como se recurre a un
procedimiento de granulación y de recubrimiento en un aparato con
lecho fluidificado con una mezcla esencialmente a base de
etilcelulosa, de hidroxipropilmetilcelulosa y de sílice con
propiedades antiestática y permeabilizante, en unas proporciones
definidas.
De ello sigue que las partículas conformes con la
invención a base de microcristales granulados de ibuprofeno, de
sus isómeros y de sus sales farmacéuticamente aceptables, se
caracterizan por el hecho de que constan de un recubrimiento
constituido por una mezcla que consta de:
A) de un 5 a un 50%, de preferencia de un 10 a un
30% de peso en relación con el ibuprofeno, de etilcelulosa,
B) de un 10 a un 60%, de preferencia de un 15 a
un 50% de peso en relación con la etilcelulosa, de
hidroxipropilmetilcelulosa, y
C) de un 0,1 a un 40%, de preferencia de un 3 a
un 25% de peso en relación con la etilcelulosa, de sílice con
propiedades antiestática y permeabilizante,
el recubrimiento constituido de esta forma, del
cual al menos uno de los constituyentes se puede usar para la
granulación de los microcristales de ibuprofeno, que llevan a las
mencionadas partículas, que aseguran el enmascarado del sabor
desagradable del ibuprofeno así como la reducción significativa de
su efecto irritante al nivel de la garganta después de la deglución
y la liberación sustancialmente de inmediato del ibuprofeno tan
pronto como se colocan las partículas en un medio
acuoso.
El principio activo está constituido por el
ibuprofeno cristalino o una de sus sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables.
El principio activo está disponible en el
comercio en forma de microcristales cuya talla media está
comprendida entre 20 y 80 \mum.
El inconveniente de tal granulometría reside en
el hecho de que el recubrimiento por los métodos que consisten en
pulverizar una solución de recubrimiento sobre estos microcristales
en un aparato con lecho fluidificado es dificil y largo.
Para remediar este inconveniente, conforme la
invención, los microcristales de ibuprofeno son granulados y
recubiertos de modo que lleven a unas partículas que presenten una
granulometría tal que al menos un 80% de las partículas tengan una
talla comprendida entre 100 y 500 \mum, y que menos de un 15% de
las partículas tengan una talla inferior a 100 \mum.
En las partículas recubiertas conformes con la
invención, el ibuprofeno conserva su integridad
físico-química, la granulación y el recubrimiento no
modifican en nada las propiedades intrínsecas del principio
activo.
El sílice con propiedades antiestática y
permeabilizante (C), puede ser elegido en el grupo que consta
notablemente de sílice coloidal, notablemente el comercializado
bajo la marca AEROSIL R, y de preferencia el sílice precipitado,
notablemente el comercializado bajo la marca SYLOID R. FR244 y sus
mezclas.
De modo ventajoso, se puede usar además un agente
(D) que favorece directamente o indirectamente la solubilización
del ibuprofeno, cuyo agente es elegido del grupo que consta
notablemente de manitol, de almidón, de bases
auto-emulsionables farmacéuticamente aceptables, de
polivinilpirrolidonas, de macrogoles glicéridos esteáricos más
conocidos bajo el nombre de GELUCIRE, de sales alcalinas de origen
orgánico, tales como el bicarbonato de sodio, de agentes
tensioactivos tales como el lauril sulfato de sodio y sus mezclas.
Este agente (D) está presente en unas proporciones que pueden ir
hasta un 50% del peso, de preferencia hasta un 35 de peso en
relación con el ibuprofeno.
De acuerdo con un modo de realización ventajoso,
las partículas de ibuprofeno son granuladas con al menos un agente
que favorece la solubilización del ibuprofeno, elegido de
preferencia del grupo que consta de macrogoles glicéridos
esteáricos, y hidroxipropilmetilcelulosa, y están recubiertos con
la ayuda de una mezcla de etilcelulosa/hidroxipropilmetilcelulosa en
unas proporciones que permiten enmascarar el sabor y el efecto
irritante del ibuprofeno y de un sílice con propiedades
antiestática y permeabilizante, notablemente sílice precipitado,
este modo de realización lleva a una biodisponibilidad óptima del
ibuprofeno.
Se obtiene de esta forma un enmascarado del sabor
y del efecto irritante, que satisface de la misma forma que el
otro modo de preparación de las partículas, pero con una rapidez de
liberación del principio activo en los medios acuosos
optimizada.
De acuerdo con otro modo de realización
ventajoso, los microcristales de ibuprofeno son granulados en
presencia de microcristales de una sal alcalina de origen orgánica
como agente que favorece la solubilización de ibuprofeno y de una
solución que consta de hidroxipropilmetilcelulosa y / o de
polivinilpirrolidona. Esta sal alcalina es de preferencia
bicarbonato de sodio, que crea, al disolverse en los líquidos
gastro-intestinales un micro pH alcalino que
favorece la solubilización de las partículas de ibuprofeno.
Las partículas constituidas de esta forma a
continuación se recubren con la mezcla del recubrimiento de acuerdo
con la invención.
De acuerdo con otro modo de realización
ventajoso, el recubrimiento, siempre cuando se usa al menos uno de
sus constituyentes para la granulación de los microcristales de
ibuprofeno, consta de un agente que favorece la solubilización que
puede ser un agente soluble tal como el manitol o un agente de
inflado tal como el almidón. Si se utiliza un agente soluble,
cristaliza en la superficie de las partículas de ibuprofeno, y en
un medio ácido se solubiliza y deja unos poros que permiten a los
líquidos fisiológicos entrar en el interior de la partícula. Si se
usa un agente de inflado, se produce un fenómeno de estallado
complementario de la partícula.
Las partículas de acuerdo con la invención
permiten una disolución óptima del ibuprofeno en unos medios
acuosos. La velocidad de disolución de las partículas es tal que en
una solución tampón de pH 7,2, un 80% del ibuprofeno se libera en
30 minutos y de preferencia en 15 minutos.
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento de preparación de partículas recubiertas a base de
microcristales de ibuprofeno. Este procedimiento consta, de modo
simultáneamente o sucesivamente, de una fase que consiste en
granular los microcristales de ibuprofeno y una fase que consiste
en recubrirlos con la ayuda de un recubrimiento constituido por una
mezcla
A) de un 5 a un 50% de preferencia de un 10 a un
30% de peso en relación con el ibuprofeno, de etilcelulosa,
B) de un 10 a un 60% de preferencia de un 15 a un
50% de peso en relación con la etilcelulosa, de
hidroxipropilmetilcelulosa, y
C) de un 0,1 a un 40% de preferencia de un 3 a un
25% de peso en relación con la etilcelulosa, de sílice con
propiedades antiestática y permeabilizante, al menos uno de los
constituyentes de la mezcla que sirve para el recubrimiento se
puede usar para la granulación de los microcristales de
ibuprofeno.
Durante la granulación y / o del recubrimiento se
puede usar además un agente (D) que favorece la solubilización del
ibuprofeno, que se elige del grupo que consta de manitol, de
almidón, de bases de emulsión automática farmacéuticamente
aceptables, de polivinilpirrolidonas, de macrogoles glicéridos
esteáricos, de sales alcalinas de origen orgánico, de agentes
tensioactivos y sus mezclas. Este agente (D) está entonces presente
en unas proporciones que pueden ir hasta un 50% de peso, de
preferencia hasta un 35% de peso en relación con el ibuprofeno.
El procedimiento de acuerdo con la invención se
pone en práctica en un lecho fluidificado en unas condiciones de
temperatura tales que la temperatura del ibuprofeno se mantiene
siempre a una temperatura inferior a las temperaturas de fusión y
de sublimación del ibuprofeno. De acuerdo con un modo de
realización particular del procedimiento de la invención la
temperatura del ibuprofeno se mantiene siempre por debajo de 45ºC,
de preferencia por debajo de 30ºC.
En razón del uso de un procedimiento de
granulación y del recubrimiento llevado a cabo en lecho
fluidificado, el ibuprofeno no se pone en solución, conserva de
esta forma su integridad físico-química de modo
óptimo. De hecho, el uso de temperaturas bajas permite evitar todo
cambio de estado y todo riesgo de degradación del principio
activo.
De acuerdo con un primer modo de realización, las
fases de granulación y del recubrimiento se llevan a cabo de modo
simultáneo mojando los microcristales de ibuprofeno con una
suspensión hidroalcoholica que consta notablemente de etilcelulosa
y de hidroxipropilmetilcelulosa y un sílice con propiedades
antiestática y permeabilizante.
De acuerdo con otro modo de realización del
procedimiento de acuerdo con la invención, la fase de granulación
se lleva a cabo en una primera etapa utilizando al menos un agente
que favorece la solubilización, elegido del grupo que consta
notablemente de macrogoles glicéridos esteáricos y de
hidroxipropilmetilcelulosa, la fase de recubrimiento a continuación
se lleva a cabo en una segunda etapa utilizando un sílice con
propiedades antiestática y permeabilizante y una mezcla de
etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa en unas proporciones que
permiten enmascarar el gusto y el efecto irritante del ibuprofeno y
que lleva a una liberación sustancialmente de inmediato del
ibuprofeno.
En otro modo de realización ventajoso del
procedimiento de acuerdo con la invención, en la primera etapa de
granulación, se mezclan unas micropartículas de ibuprofeno con unos
microcristales de una sal alcalina de origen orgánico como agente
que favorece la solubilización del ibuprofeno y la mezcla obtenida
de esta forma es granulada con una dispersión hidroalcoholica que
consta de hidroxipropilmetilcelulosa y / o de polivinilpirrolidona.
La fase de recubrimiento se lleva a continuación a cabo con una
mezcla de recubrimiento de acuerdo con la invención.
La fórmula unitaria del granulado recubierto es
la siguiente:
| Ibuprofeno | 200,00 |
| Etilcelulosa N7 | 40,00 |
| Sílice coloidal | 3,00 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 8,00 |
| 251,00 mg |
Estos gránulos están preparados de acuerdo con el
modo operatorio siguiente.
En un primer tiempo, se prepara una dispersión de
recubrimiento. Para ello se introducen 24 g de
hidroxipropilmetilcelulosa en 390 g de agua purificada y se agita
hasta una disolución completa de la hidroxipropilmetilcelulosa. Se
introducen por otra parte 9 g de sílice coloidal y 120 g de
etilcelulosa N7 en 110 g de alcohol y se agita hasta la obtención
de una dispersión homogénea.
Se mezclan entonces la solución y la dispersión
obtenidas anteriormente y se mantiene una agitación para evitar
toda sedimentación. Se obtiene de esta forma una dispersión de
recubrimiento.
En un segundo tiempo, se preparan los granulados
recubiertos. Para ello, se introduce 600 g de ibuprofeno en la cuba
de un aparato con lecho fluidificado del tipo GLATT GPCG1 y se
fluidifica el ibuprofeno en unas condiciones tales que su
temperatura se mantenga entre 20 y 40ºC. Luego se pulveriza la
dispersión del recubrimiento precedente en el lecho de ibuprofeno
obtenido anteriormente de modo que la temperatura del producto se
mangenga entre 15 y 30ºC.
Se pulveriza un 50% de la dispersión de
recubrimiento durante aproximadamente 1 hora, luego se seca durante
2 a 5 minutos. El granulado obtenido se calibra en una rejilla de
400 \mum de abertura de malla.
El granulado calibrado a continuación se recubre
con la dispersión de recubrimiento restante durante
aproximadamente 1 h 30 minutos. Luego se seca el granulado
recubierto durante 5 minutos aproximadamente.
El granulado recubierto contiene un 79,7% de peso
de ibuprofeno.
En los granulados obtenidos de esta forma, se
lleva a cabo una cinética de disolución con la ayuda de un aparato
tipo 4 descrito en el USP XXIII página 1794, en un medio de tampón;
a un pH = 7,2, con un volumen de disolución de 900 ml. Los
resultados obtenidos se indican a continuación:
| Tiempos de disolución en mn | Ibuprofeno disuelto en % |
| 15 | 88,1 |
| 30 | 100 |
La fórmula unitaria del granulado recubierto es
la siguiente:
| Ibuprofeno | 200,00 mg |
| Etilcelulosa N7 | 40,00 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) | 8,00 mg |
| Sílice precipitado (Syloid R FP 244) | 13,70 mg |
| 261,70 mg |
Estos gránulos están preparados de acuerdo con el
modo operatorio siguiente.
En un primer tiempo, se prepara una dispersión de
recubrimiento. Para ello se introducen 24 g de HPMC en 459 g de
agua purificada y se agita hasta una disolución completa del HPMC.
Se introducen por otra parte 41,9 g de sílice precipitado
comercializado bajo la denominación Syloïd R FP244 y 120 g de
etilcelulosa N7 en 1362 g de alcohol y se agita hasta la obtención
de una dispersión homogénea.
Se mezclan entonces la solución y la dispersión
obtenidas anteriormente y se mantiene una agitación para evitar
toda sedimentación. Se obtiene de esta forma una dispersión de
recubrimiento.
En un segundo tiempo, se preparan los granulados
recubiertos. Para ello, se introducen 600 g de ibuprofeno en la
cuba de un aparato con lecho fluidificado del tipo GLATT GPCG1 y se
fluidifica el ibuprofeno en unas condiciones tales que la
temperatura se mantenga entre 20 y 40ºC. Luego se pulveriza la
dispersión del recubrimiento precedente en el lecho de ibuprofeno
obtenido anteriormente de modo que la temperatura del producto se
mantenga entre 15 y 30ºC.
Se pulveriza un 50% de la dispersión de
recubrimiento durante aproximadamente 1 hora, luego se seca durante
2 a 5 minutos. El granulado obtenido se calibra en una rejilla de
400 \mum de abertura de malla. El granulado calibrado a
continuación se recubre con la dispersión de recubrimiento restante
durante aproximadamente 1 hora y treinta minutos. Luego se seca el
granulado recubierto durante 5 minutos aproximadamente.
El granulado recubierto contiene un 76,4% de peso
de ibuprofeno.
La fórmula unitaria del granulado recubierto es
la siguiente:
| Ibuprofeno | 200,00 mg |
| Bicarbonato de sodio | 81,70 mg |
| Etilcelulosa | 59,90 mg |
| HPMC | 28,60 mg |
| Sílice coloidal | 5,50 mg |
| 375,70 mg |
En un primer tiempo, se prepara una dispersión de
granulación al disolver 50 g de HPMC en 600 ml de agua purificada,
luego se añaden 3 g de sílice coloidal y se mantiene la agitación
para evitar toda sedimentación. En un segundo tiempo, se preparan
los gránulos. Para ello, se introducen 600 g de ibuprofeno y 245 g
de bicarbonato de sodio en la cuba de un aparato con lecho
fluidificado de tipo Glatt GPCG1 y se fluidifica la mezcla de
polvos en unas condiciones tales que su temperatura se mantenga
entre 20ºC y 40ºC. Luego se pulveriza la dispersión de granulación
precedente sobre el lecho de polvos obtenidos anteriormente de modo
en que la temperatura del producto se mantenga entre 15ºC y
30ºC.
Se pulveriza la dispersión de granulación durante
aproximadamente 1 hora y 30 minutos, luego se seca durante 2 a 5
minutos. Los granulados obtenidos se calibran en una rejilla de 500
\mum de abertura de malla.
Se preparan estos gránulos de acuerdo con el modo
operatorio siguiente.
En un primer tiempo se prepara una dispersión de
recubrimiento. Para ello se introducen 24 g de HPMC en 390 g de
agua purificada y se agita hasta la disolución completa del HPMC.
Se introducen por otra parte 9 g de sílice coloidal y 120 g de
etilcelulosa N7 en 1160 g de alcohol y se agita hasta la obtención
de una dispersión homogénea.
Se mezcla entonces la solución y la dispersión
obtenidas anteriormente y se mantiene una agitación para evitar
toda sedimentación. Se obtiene así una dispersión de
recubrimiento.
En un segundo tiempo se prepara los granulados
recubiertos. Para ello, se introducen 600 g de granulados de
ibuprofeno preparados en la etapa precedente en la cuba de un
aparato con lecho fluidificado del tipo Glatt GPCG1 y se
fluidifican los gránulos en unas condiciones tales que su
temperatura se mantenga entre 20ºC y 40ºC.
Luego se pulveriza la dispersión de recubrimiento
precedente en los granulados de modo que la temperatura del
producto se mantenga entre 15ºC y 30ºC.
Se pulveriza un 50% de la dispersión de
recubrimiento durante aproximadamente una hora, luego se seca
durante 2 a 5 minutos. Los granulados obtenidos se calibran en una
rejilla de 500 \mum de abertura de malla. Los granulados
calibrados a continuación se recubren con la dispersión de
recubrimiento restante durante aproximadamente una hora, luego se
secan los granulados recubiertos durante 5 minutos
aproximadamente.
Los granulados recubiertos obtenidos contienen un
53,2% de peso de ibuprofeno.
La fórmula unitaria del granulado recubierto es
la siguiente:
| Ibuprofeno | 200,00 mg |
| Almidón de maíz | 75,00 mg |
| Etilcelulosa | 50,00 mg |
| HPMC | 10,00 mg |
| Sílice coloidal | 3,50 mg |
| 338,50 mg |
Los granulados se preparan de acuerdo con el modo
operatorio siguiente:
Para ello, se introducen 600 g de ibuprofeno y
150 g de almidón de maíz en un mezclador granulador con bolsos del
tipo Lödige y se granula con 550 g de agua purificada. Los
granulados obtenidos se secan en el horno, luego se calibran en una
rejilla de 500 \mum de abertura de malla.
Estos granulados recubiertos se preparan de
acuerdo con el siguiente modo operatorio:
En un primer tiempo se prepara una dispersión de
recubrimiento que contiene HPMC y almidón de maíz. Para ello se
introducen 20 g de HPMC en 333 g de agua purificada y se agita
hasta la disolución completa del HPMC, luego se añaden 50 g de
almidón de maíz y se agita hasta la obtención de una dispersión
homogénea.
Se introducen por otra parte 3,5 g de sílice
coloidal y 100 g de etilcelulosa N7 en 833 g de alcohol y se agita
hasta la obtención de una dispersión homogénea.
Se mezclan entonces las dos dispersiones
obtenidas anteriormente y se mantiene una agitación para evitar
toda sedimentación. Se obtiene así una dispersión de
recubrimiento.
En un segundo tiempo se preparan los granulados
recubiertos. Para ello, se introducen 500 g de granulados de
ibuprofeno preparados en la etapa precedente en la cuba de un
aparato con lecho fluidificado del tipo Glatt GPCG1 y se
fluidifican los gránulos en unas condiciones tales que su
temperatura se mantenga entre 20ºC y 40ºC.
Luego se pulveriza la dispersión de recubrimiento
precedente en los granulados de modo que la temperatura del
producto se mantenga entre 15ºC y 30ºC.
Se pulveriza un 50% de la dispersión de
recubrimiento durante aproximadamente una hora, luego se seca
durante 2 a 5 minutos. Los granulados obtenidos se calibran en una
rejilla de 500 \mum de abertura de malla. Los granulados
calibrados a continuación se recubren con la dispersión de
recubrimiento restante durante aproximadamente una hora, luego se
secan los granulados recubiertos durante 5 minutos
aproximadamente.
Los granulados recubiertos obtenidos contienen un
59,1% de peso de ibuprofeno.
Claims (9)
1. Partículas recubiertas a base de
microcristales granulados de ibuprofeno, de sus isómeros y de sus
sales farmacéuticamente aceptables, caracterizadas por el
hecho de que constan de un recubrimiento constituido por una mezcla
que consta de:
A) de un 5 a un 50%, de preferencia de un 10 a un
30% de peso, en relación con el ibuprofeno, de etilcelulosa,
B) de un 10 a un 60%, de preferencia de un 15 a
un 50% de peso, en relación con la etilcelulosa, de
hidroxipropilmetilcelulosa, y
C) de un 0,1 a un 40%, de preferencia de un 3 a
un 25% de peso en relación con la etilcelulosa, de sílice con
propiedades antiestática y permeabilizante
el recubrimiento constituido de esta forma, del
cual al menos uno de los constituyentes se puede usar para la
granulación de los microcristales de ibuprofeno que lleva a las
partículas indicadas, que aseguran el enmascarado del gusto
desagradable del ibuprofeno así como la reducción significativa de
su efecto irritante al nivel de la garganta después de la deglución
y la liberación sustancialmente de inmediato del ibuprofeno tan
pronto como las partículas se colocan en un medio
acuoso.
2. Partículas de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizadas por el hecho de que el sílice con
propiedades antiestática y permeabilizante (C) es sílice
precipitado.
3. Partículas de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizadas por el hecho de que
constan además de un agente (D) que favorece la solubilización del
ibuprofeno, elegido del grupo que consta de manitol, de almidón, de
bases de emulsión automática farmacéuticamente aceptables, de
polivinilpirrolidonas, de macrogoles glicéridos esteáricos, de
sales alcalinas de origen orgánico, de agentes tensioactivos y sus
mezclas, este agente (D) se puede igualmente utilizar para la
granulación del ibuprofeno cristalizado.
4. Partículas de acuerdo con una de las
reivindicaciones de 1 a 3, caracterizadas por el hecho de
que la repartición granulométrica de las partículas es tal que al
menos un 80% de las partículas tienen una talla comprendida entre
100 y 500 \mum, y menos de un 15% de las partículas tienen una
talla inferior a 100 \mum.
5. Partículas de acuerdo con una de las
reivindicaciones de 1 a 4, caracterizadas por el hecho de
que en una solución tampón de pH 7,2, un 80% del ibuprofeno se
libera en 30 minutos y de preferencia en 15 minutos.
6. Procedimiento de preparación de partículas
recubiertas a base de microcristales granulados de ibuprofeno, de
sus isómeros y de sus sales farmacéuticamente aceptables,
caracterizado por el hecho de que consta, simultáneamente o
sucesivamente, de las fases que consisten en granular los
microcristales de ibuprofeno y en recubrirlos con la ayuda de una
mezcla que consta de:
A) de un 5 a un 50% de preferencia de un 10 a un
30% de peso, en relación con el ibuprofeno, de etilcelulosa,
B) de un 10 a un 60%, de preferencia de un 15 a
un 50% de peso, en relación con la etilcelulosa, de
hidroxipropilmetilcelulosa, y
C) de un 0,1 a un 40%, de preferencia de un 3 a
un 25% de peso, en relación con la etilcelulosa, de sílice con
propiedades antiestática y permeabilizante,
al menos uno de los constituyentes de la mezcla
que sirve para el recubrimiento se puede usar para la granulación
de los microcristales de
ibuprofeno.
7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado por el hecho de que las fases de
granulación y de recubrimiento se llevan a cabo de modo
simultáneo.
8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
6 ó 7, caracterizado por el hecho de que el procedimiento se
pone en práctica en un aparato con lecho fluidificado con una
dispersión hidroalcohólica, en unas condiciones tales que la
temperatura del ibuprofeno es siempre inferior a 45ºC, de
preferencia inferior a 30ºC.
9. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones de 6 a 8, caracterizado por el hecho de que
durante la granulación y / o el recubrimiento se usa además un
agente (D) que favorece la solubilidad del ibuprofeno, elegido del
grupo que consta de manitol, de almidón, de bases de emulsión
automática farmacéuticamente aceptables, de polivinilpirrolidonas,
de macrogoles glicéridos esteáricos, de sales alcalinas de origen
orgánico, de agentes tensioactivos y sus mezclas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9814033 | 1998-11-06 | ||
| FR9814033A FR2785539B1 (fr) | 1998-11-06 | 1998-11-06 | Particules enrobees d'ibuprofene cristallin granule |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2219073T3 true ES2219073T3 (es) | 2004-11-16 |
Family
ID=9532492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99954047T Expired - Lifetime ES2219073T3 (es) | 1998-11-06 | 1999-11-03 | Particulas revestidas con ibuprofeno cristalino granulado. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6951657B1 (es) |
| EP (1) | EP1126829B1 (es) |
| JP (1) | JP3987282B2 (es) |
| KR (1) | KR100586059B1 (es) |
| CN (1) | CN1154482C (es) |
| AT (1) | ATE265206T1 (es) |
| AU (1) | AU765765B2 (es) |
| BR (1) | BR9915111A (es) |
| CA (1) | CA2349503C (es) |
| CZ (1) | CZ292290B6 (es) |
| DE (1) | DE69916876T2 (es) |
| DK (1) | DK1126829T3 (es) |
| EA (1) | EA002897B1 (es) |
| ES (1) | ES2219073T3 (es) |
| FR (1) | FR2785539B1 (es) |
| HK (1) | HK1039890B (es) |
| HU (1) | HU229936B1 (es) |
| IL (1) | IL142787A (es) |
| MX (1) | MXPA01004517A (es) |
| NZ (1) | NZ511479A (es) |
| PL (1) | PL194527B1 (es) |
| PT (1) | PT1126829E (es) |
| SK (1) | SK283944B6 (es) |
| TR (1) | TR200101230T2 (es) |
| WO (1) | WO2000027368A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200103630B (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2795962B1 (fr) * | 1999-07-08 | 2003-05-09 | Prographarm Laboratoires | Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif |
| FR2824477B1 (fr) * | 2001-05-09 | 2005-09-09 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'anfiotensine, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant les granules enrobes |
| FR2850275B1 (fr) * | 2003-01-24 | 2005-04-08 | Scherer Technologies Inc R P | Capsules molles a macher contenant une substance active a gout masque |
| PT2559430E (pt) * | 2005-03-22 | 2015-10-09 | Stada Arzneimittel Ag | Ibuprofeno solubilizado |
| EP1800667A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-06-27 | Losan Pharma GmbH | Rapidly solubilizing ibuprofen granulate |
| EP1919288A4 (en) * | 2005-07-18 | 2009-12-16 | Horizon Therapeutics Inc | FAMOTIDINE- AND IBUPROGEN-BASED MEDICAMENTS AND THEIR ADMINISTRATION |
| US8067451B2 (en) * | 2006-07-18 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| US20080020040A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Unit dose form for administration of ibuprofen |
| DE102005049001A1 (de) * | 2005-10-11 | 2007-04-12 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von direkttablettierbaren Ibuprofen-Formulierungen |
| US8067033B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Stable compositions of famotidine and ibuprofen |
| BRPI0715362A2 (pt) * | 2006-07-27 | 2013-06-18 | Univ Sunderland | composiÇço de revestimento compreendendo amido |
| TWI564008B (zh) | 2010-09-30 | 2017-01-01 | 鹽野義製藥股份有限公司 | 難溶性藥物之溶解性改善製劑 |
| WO2014198999A1 (en) * | 2013-06-13 | 2014-12-18 | Opes Corporation Oy | Matrix |
| US9474699B2 (en) * | 2014-03-31 | 2016-10-25 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Compostions and methods for enhancing the topical application of a basic benefit agent |
| EP3903787A1 (en) * | 2014-11-19 | 2021-11-03 | Kiromic BioPharma, Inc. | Nanoparticle-based vaccine targeting cancer/testis antigens (cta) and its use in solid and hematological malignancies |
| WO2019080693A1 (zh) | 2017-10-26 | 2019-05-02 | 浙江越甲药业有限公司 | 一种稳定的含有非甾体抗炎药衍生物的药物组合物 |
| JP7543291B2 (ja) * | 2019-02-22 | 2024-09-02 | キャタレント・ユーケー・スウィンドン・ザイディス・リミテッド | 医薬品の崩壊時間を安定させるための、保管中の薬物粒子コーティング材料の凝集を最小限に抑える |
| KR20210129649A (ko) | 2019-02-22 | 2021-10-28 | 카탈렌트 유.케이. 스윈던 지디스 리미티드 | 이부프로펜을 포함하는 약학적 조성물의 응집, 에어레이션 최소화 및 코팅 보존 |
| AU2020225818B2 (en) | 2019-02-22 | 2025-09-18 | Catalent U.K. Swindon Zydis Limited | Preserving functionally-coated API particles produced by solventless mixing processes in aqueous suspension |
| ES2961850T3 (es) | 2019-02-22 | 2024-03-14 | Catalent Uk Swindon Zydis Ltd | Minimización de la aireación de suspensiones durante la mezcla en línea |
| US12208160B2 (en) | 2020-07-31 | 2025-01-28 | Catalent U.K. Swindon Zydis Limited | Pharmaceutical compositions comprising coated API |
| WO2025237808A1 (en) * | 2024-05-14 | 2025-11-20 | Zambon S.P.A. | Orodispersible pharmaceutical compositions comprising an amino acid salt of ibuprofen |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4308251A (en) * | 1980-01-11 | 1981-12-29 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulations of orally-active medicaments |
| US4588612A (en) * | 1985-04-24 | 1986-05-13 | Scm Corporation | Pretreatment in encapsulation process |
| GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
| US4835187A (en) * | 1987-06-15 | 1989-05-30 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen |
| US4835186A (en) | 1987-06-15 | 1989-05-30 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen |
| US5084278A (en) * | 1989-06-02 | 1992-01-28 | Nortec Development Associates, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| NZ234587A (en) * | 1989-08-04 | 1991-11-26 | Mcneil Ppc Inc | A chewable pharmaceutical tablet of compressed coated granules |
| IT1241417B (it) * | 1990-03-06 | 1994-01-14 | Vectorpharma Int | Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione |
| DK0524180T3 (da) * | 1990-04-11 | 1995-09-04 | Upjohn Co | Smagsmaskering af ibuprofen ved fluid bedovertrækning |
| FR2679451B1 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-09-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime multiparticulaire a delitement rapide. |
| US5191114A (en) * | 1991-10-09 | 1993-03-02 | Sage Pharmaceuticals, Inc. | Process for enhancing the flow characteristics of ibuprofen |
| ZA945944B (en) * | 1993-08-13 | 1996-02-08 | Eurand America Inc | Procedure for encapsulating nsaids |
| US5567439A (en) * | 1994-06-14 | 1996-10-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Delivery of controlled-release systems(s) |
-
1998
- 1998-11-06 FR FR9814033A patent/FR2785539B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-03 NZ NZ511479A patent/NZ511479A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 DE DE69916876T patent/DE69916876T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 CA CA2349503A patent/CA2349503C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-03 MX MXPA01004517A patent/MXPA01004517A/es active IP Right Grant
- 1999-11-03 KR KR1020017005749A patent/KR100586059B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-03 AU AU10508/00A patent/AU765765B2/en not_active Expired
- 1999-11-03 BR BR9915111-1A patent/BR9915111A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-03 ES ES99954047T patent/ES2219073T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 HK HK02100786.6A patent/HK1039890B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 US US09/830,101 patent/US6951657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 WO PCT/FR1999/002682 patent/WO2000027368A1/fr not_active Ceased
- 1999-11-03 DK DK99954047T patent/DK1126829T3/da active
- 1999-11-03 PT PT99954047T patent/PT1126829E/pt unknown
- 1999-11-03 CN CNB998138002A patent/CN1154482C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 EP EP99954047A patent/EP1126829B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 TR TR2001/01230T patent/TR200101230T2/xx unknown
- 1999-11-03 SK SK566-2001A patent/SK283944B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 JP JP2000580599A patent/JP3987282B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 AT AT99954047T patent/ATE265206T1/de active
- 1999-11-03 HU HU0104394A patent/HU229936B1/hu unknown
- 1999-11-03 CZ CZ20011434A patent/CZ292290B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 PL PL99347549A patent/PL194527B1/pl unknown
- 1999-11-03 EA EA200100491A patent/EA002897B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-25 IL IL142787A patent/IL142787A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-04 ZA ZA200103630A patent/ZA200103630B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2219073T3 (es) | Particulas revestidas con ibuprofeno cristalino granulado. | |
| ES2279519T3 (es) | Composicion para administracion por via oral. | |
| ES2256943T4 (es) | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. | |
| ES2285182T3 (es) | Farmacos liquidos en formas orales solidas que tienen biodisponibilidad mejorada. | |
| ES2167891T5 (es) | Estabilizacion de bencimidazoles sensibles a los acidos con combinaciones amino/ciclodextrina. | |
| KR100675809B1 (ko) | 맛을 차폐시킨 약제학적 액체 제제 | |
| RU2241460C2 (ru) | Фармацевтическая композиция цефуроксим аксетила с маскированным горьким вкусом | |
| CZ160594A3 (en) | Pharmaceutical preparation in the form of effervescent and/or disintegrating tablet or instant granulate, and process for preparing thereof | |
| JP2006514968A (ja) | 低減された苦味を有する製薬組成物 | |
| ES2300384T3 (es) | Microgranulos a base de principio activo y su procedimiento de preparacion. | |
| JP4880871B2 (ja) | 味覚を遮蔽した医薬処方物およびその製造方法 | |
| ES2317061T3 (es) | Formulaciones enmasacrante del sabor que comprende claritromicina. | |
| ES2204605T3 (es) | Compuestos de sabor enmascarado. | |
| CA2363376A1 (en) | Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole | |
| ES2749866T3 (es) | Formulaciones orales sólidas que comprenden dispersiones fundidas sólidas de ácidos orgánicos en xilitol | |
| ES2234393A1 (es) | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". | |
| HK1068059B (zh) | 被掩味的包衣颗粒和粒状物 | |
| HK1068059A1 (zh) | 被掩味的包衣顆粒和粒狀物 |