ES2300384T3 - Microgranulos a base de principio activo y su procedimiento de preparacion. - Google Patents
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Abstract
Microgránulo constituido por un núcleo revestido de al menos una capa de revestimiento, comprendiendo dicho núcleo revestido al menos un principio activo, caracterizado porque el núcleo y dicha capa de revestimiento contienen cada uno entre 80 y 95% en peso de principio activo, estando el complemento hasta el 100% constituido por al menos un agente ligante, y porque el núcleo revestido presenta una forma sustancialmente esférica, cuyo tamaño es inferior a 300 µm.
Description
Microgránulos a base de principio activo y su
procedimiento de preparación.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La invención se refiere a un microgránulo
constituido por un núcleo recubierto que comprende al menos un
principio activo. La misma se refiere asimismo al procedimiento de
preparación de dicho microgránulo, así como a las composiciones
farmacéuticas que integran una pluralidad de dichos
microgránulos.
El documento WO 95/22319 describe un
procedimiento de preparación mediante extrusión/esferonización de
partículas finas a base de principio activo. Las partículas finas
obtenidas tienen un tamaño comprendido entre 50 \mum y 1mm. En
particular, los ejemplos describen unas partículas de tamaño igual a
300 \mum que comprenden hasta 72% de principio activo en
presencia de al menos tres excipientes incluyendo en particular un
agente de extrusión. Además, estos mismos ejemplos y en particular
la formulación 1c muestran que este procedimiento no permite
obtener unas partículas finas de este orden de tamaño con una
concentración en principio activo elevado, igual a 95%. Por último,
las partículas finas obtenidas al final del procedimiento presentan
una superficie demasiado irregular para permitir un tratamiento
posterior satisfactorio, necesitando el recubrimiento que tiene por
objetivo enmascarar el sabor del principio activo, por ejemplo, un
porcentaje elevado de recubrimiento.
El documento
EP-A-443572 describe una composición
de recubrimiento susceptible de ser aplicada sobre diferentes
formas, y en particular de los microgránulos designados en la
presente memoria mediante la expresión "gránulos finos". Se
indica que al menos 75% de la población de microgránulos presenta un
tamaño comprendido entre 1 y 500 \gammam. No se proporciona
ninguna información en lo que se refiere a la concentración en
principio activo en el seno del microgránulo.
El documento
FR-A-2 419 722 describe unos
microgránulos de principio activo y en particular de ferritina así
como su procedimiento de preparación. Estos microgránulos están
constituidos por un núcleo que comprende un primer recubrimiento
obtenido mediante pulverización de una suspensión acuosa de
principio activo, estando asegurada la cohesión de dicho primer
recubrimiento con el núcleo mediante dispersión uniforme, entre cada
etapa de pulverización, de pequeñas cantidades de talco (véase en
particular página 7, ejemplo 3). El núcleo así recubierto presenta
además un segundo recubrimiento, cuya naturaleza es función de las
características de liberación del principio activo deseadas. En la
práctica, el núcleo propiamente dicho puede presentar dos formas
diferentes. Así, en una primera forma de realización, el núcleo está
exclusivamente constituido por materia inerte, por ejemplo de tipo
sacarosa. En una segunda forma de realización (ejemplo 3), el núcleo
se presente en forma de un gránulo a base de agente ligante (por
ejemplo almidón) y de principio activo en unas proporciones de
50/50.
El procedimiento de preparación y el
microgránulo así obtenido adolecen de un cierto número de
inconvenientes. Haciendo referencia en primer lugar al
procedimiento de preparación, éste necesita el menos cuatro etapas,
que son la preparación del núcleo, y después, alternativamente, la
aplicación del primer recubrimiento, y de la dispersión de talco y
por último la aplicación del segundo recubrimiento. Dicho
procedimiento es particularmente largo y no se puede realizar en
continuo. Además, la cohesión del primer recubrimiento sobre el
núcleo no siempre es homogénea lo que conduce a unos núcleos
recubiertos que presentan una superficie irregular y aumentando así
la cantidad de materia necesaria para el segundo recubrimiento.
Haciendo referencia al microgránulo como tal, se indica que el
núcleo antes del recubrimiento presenta un tamaño comprendido entre
0,3 y 0,5 milímetros (véanse los ejemplos) para una concentración
en principio activo que representa solamente 50% de la masa del
núcleo.
Por lo tanto, el primer problema que se propone
resolver la invención es suministrar unos microgránulos cuyo
núcleo, antes del recubrimiento de la o de las capa(s)
funcional(es) que confiere(n) al microgránulo las
características de liberación del principio activo y/o de
enmascarado del sabor deseadas, esté lo más concentrado posible en
principio activo.
El segundo problema que se proponer resolver la
invención es proporcionar un microgránulo, cuyo núcleo, antes del
recubrimiento de la o de las capa(s) funcional(es),
sea sustancialmente esférico de manera que se disminuye su
superficie y se reduce así la cantidad de materia necesaria para el
recubrimiento posterior.
El tercer problema que se propone resolver la
invención es proporcionar un microgránulo, cuyo núcleo, antes del
recubrimiento de la o de las capa(s) funcional(es),
presente un tamaño lo más pequeño posible, ventajosamente un tamaño
mediano inferior a 500 \mum.
El documento
US-A-5.476.667 describe un
procedimiento de preparación de píldoras que contienen más de 80%
en peso de principio activo. El procedimiento usado que consiste en
granular el principio activo con un agente ligante y después en
adsorber sobre la mezcla fundida, obtenida de nuevo del principio
activo, permite obtener unos microgránulos de tamaño superior a 300
\mum, en la práctica del orden de 500 \mum.
La invención tiene por lo tanto por objeto un
microgránulo constituido por un núcleo recubierto de al menos una
capa de recubrimiento, comprendiendo dicho núcleo recubierto al
menos un principio activo.
Este microgránulo se caracteriza porque el
núcleo y dicha capa de recubrimiento contienen cada uno entre 80 y
95% en peso de principio activo, estando constituido el complemento
hasta 100% por al menos un agente ligante, y porque el núcleo
recubierto presenta una forma sustancialmente esférica.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Por debajo de una concentración de 80% en
principio activo, la titulación del microgránulo no es suficiente,
y la proporción de agente ligante es demasiado importante, lo que
lleva al aumentar el tamaño del microgránulo. Para una
concentración superior al 95%, la cohesión entre las partículas de
principio activo no resulta satisfactoria debido a la proporción
demasiado baja de agente ligante.
En un modo de realización preferido, el núcleo y
la capa de recubrimiento contienen cada uno entre 85 y 93%,
ventajosamente 90% en peso de principio activo.
En una forma de realización ventajosa, el
complemento hasta 100% en peso del núcleo y de la capa de
recubrimiento está constituido exclusivamente por un agente
ligante.
La elección del agente "ligante" se
determinará en función no sólo de su capacidad para ligar las
partículas de principio activo entre sí en el seno del núcleo
recubierto sino también de las características funcionales del
núcleo recubierto deseadas, ya sea en presencia o en ausencia de
recubrimiento funcional posterior. Mediante la expresión
"características funcionales", se designan en particular pero
de manera no limitativa, las propiedades de enmascarado del sabor
y/o de liberación (modificada o no) del principio activo.
Estas características dependen:
- \bullet
- por una parte de las características físico-químicas del agente ligante usado (solubilidad, permeabilidad, temperatura de transición vítrea, etc.) y
- \bullet
- por otra parte, de la naturaleza del principio activo (solubilidad, amargor, etc.).
En otros términos, antes de cualquier
recubrimiento posterior funcional, el microgránulo de la invención
presenta ya unas características específicas que permiten así
reducir el espesor del recubrimiento posterior y por lo tanto el
tamaño del microgránulo final.
En la práctica, el agente ligante se selecciona
de entre el grupo que comprende la etilcelulosa, la
hidroxipropilcelulosa (HPC), la carboximetilcelulosa (CMC), la
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), los polímeros acrílicos, los
polímeros metacrílicos, el copolímero
amonio-metacrilato, el poliacrilato, el copolímero
de ácido metacrílico y la polivinilpirrolidona.
Según otra característica, el agente ligante
contenido en la capa de recubrimiento y el contenido en el núcleo
pueden ser idénticos o diferentes.
Como ya se ha mencionado anteriormente, otro
objetivo de la invención es reducir el tamaño del microgránulo
recubierto antes del recubrimiento de la capa funcional posterior
eventual. La titulación elevada de los microgránulos de la
invención permite cumplir parcialmente este objetivo. Para reducir
todavía más el tamaño de los microgránulos, el tamaño de las
partículas de principio activo está comprendido entre 10 y 30
\mum.
En la práctica, el tamaño de los microgránulos
recubiertos de la invención antes del recubrimiento posterior
eventual es inferior a 500 \mum, ventajosamente está comprendido
entre 200 y 300 \mum.
Evidentemente, y como ya se ha mencionado, el
núcleo recubierto constitutivo del microgránulo de la invención
puede comprender un recubrimiento funcional suplementario, en
general de origen polimérico, cuya naturaleza será función de las
características deseadas de la formulación final y en particular de
enmascarado del sabor y/o de liberación modificada o no de
principio activo.
Debido al procedimiento específico de obtención
que se describirá a continuación, los microgránulos de la invención
tienen además la ventaja de ser sustancialmente esféricos,
presentando así una superficie específica reducida que permite
recubrir una capa posterior de materia prima en unas cantidades
reducidas con relación a los microgránulos conocidos de la técnica
anterior. Esta capa posterior comprende preferentemente un polímero
cuya aplicación sobre los microgránulos permitirá alcanzar las
características finales deseadas.
Por otra parte, los microgránulos de la
invención se pueden usar en diferentes formas galénicas, tales como
en particular bolsitas, cápsulas blandas, suspensiones líquidas,
suspensiones secas destinadas a una reconstitución extemporánea.
Asimismo, pueden entrar en la composición de comprimidos
orodispersables o no. Para ello, el tamaño reducido de los
microgránulos de la invención permite disminuir la proporción de
excipientes de compresión (por ejemplo los diluyentes) necesaria
para la obtención de una mezcla homogénea antes de la compresión, lo
que permite obtener una forma final de tamaño y de peso más bajos
frente a unos comprimidos conocidos del mismo tipo, y disminuir
asimismo las fuerzas de compresión.
Para ello, la invención se refiere más
particularmente a unos comprimidos de tipo multiparticulares de
disgregación rápida tales como aquel descritos por el solicitante
en el documento FR-A-2.679.451, y
del tipo de hidrodispersibilidad rápida (fast dispersible) que
comprenden los microgránulos descritos anteriormente.
\newpage
La invención tiene asimismo por objeto el
procedimiento de preparación de los microgránulos descritos
anteriormente, según el cual:
- \bullet
- en una primera etapa, se pulveriza sobre las partículas individualizadas de principio activo mantenidas en suspensión en un lecho de aire fluidizado, una disolución de granulación que comprende al menos un agente ligante en un disolvente hasta la obtención de un núcleo; y
- \bullet
- a continuación, en una segunda etapa, se recubre el núcleo formado mediante pulverización de una suspensión o disolución de recubrimiento a base de partículas de principio activo y de agente ligante, presentando entonces el núcleo recubierto obtenido una forma sustancialmente esférica.
En una forma de realización ventajosa, se
intercala entre la primera y la segunda etapa una etapa de secado
de los núcleos obtenidos.
Según otra característica, el procedimiento se
puede efectuar en continuo o en discontinuo.
Evidentemente, el disolvente en el que se
disuelve el agente ligante se determinará en función de la propia
naturaleza del agente ligante y se seleccionará de entre los
disolventes acuosos u orgánicos, solos o en combinación.
Para resolver el problema planteado de obtener
unos núcleos recubiertos cuyo tamaño es el más pequeño posible en
cualquier caso inferior a 500 micrómetros, preferentemente inferior
a 350 micrómetros, el tamaño de las partículas de principio activo
usadas en la primera etapa está comprendido entre 10 y 30
micrómetros, ventajosamente 25 micrómetros, mientras que el tamaño
de las partículas de principio activo usadas en la segunda etapa
está comprendido entre 10 y 20 micrómetros, ventajosamente inferior
a 15 micrómetros.
Evidentemente, dichos tamaños de partículas de
principio activo se pueden obtener mediante cualquier procedimiento
conocido por el experto en la materia, en particular micronización o
trituración.
En una forma de realización ventajosa, el tamaño
de las partículas de principio activo usado en la primera etapa es
idéntico al tamaño del usado en la segunda etapa.
Para controlar durante el procedimiento de
preparación el tamaño de los microgránulos en función de la
titulación en principio activo, la relación principio activo/agente
ligante es constante durante las primera y segunda etapas,
ventajosamente igual a 90/10. Por consiguiente, la segunda etapa se
podrá detener directamente en cuanto se alcance el tamaño deseado
del microgránulo, inferior a 500 \mum.
Según otra característica, en una tercera etapa,
se pulveriza al menos una disolución de recubrimiento suplementaria,
cuya composición se selecciona en función de las características de
enmascarado del sabor y/o de la liberación de principio activo
deseadas.
Como ya se ha mencionado, el procedimiento de la
invención se realiza sobre un lecho de aire fluidizado,
ventajosamente mediante la técnica de "bottom spray". Los
parámetros del lecho fluidizado (presión, caudal de pulverización,
etc.) no presentan ninguna característica particular y se ajustarán
de manera usual por el experto en la materia.
La invención y las ventajas que de ella se
desprenden, se pondrán más claramente de manifiesto a partir de los
ejemplos de realización siguientes dados a título ilustrativo.
- - Ibuprofeno
- 1.600 g
- - HPMC 606*
- 160 g
* fabricado por SHIN-ETSU.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 40 g de HPMC 606 en 360 g de agua
purificada agitando hasta la disolución completa de la
hidroximetilpropilcelulosa.
Se mezclan juntos 1.200 g de ibuprofeno
micronizado (25 \mum) y 120 g de HPMC 606 en 3.080 g de agua
purificada agitando siempre hasta la disolución completa de la
hidroxipropilmetilcelulosa.
Se introducen 400 g de ibuprofeno de
granulometría igual a 25 micrómetros en un aparato con lecho
fluidizado de tipo GLATT GPCG 1 equipado con una cuba Bottom spray
manteniendo el principio activo a una temperatura suficiente para
evitar el pegado manteniendo al mismo tiempo la masa húmeda.
Se pulveriza a continuación la disolución de
granulación preparada anteriormente hasta la obtención de un núcleo
que presenta una granulometría mediana de aproximadamente 100
micrómetros.
Después del secado del núcleo así formado, se
pulveriza la suspensión de recubrimiento a base de principio activo
en continuo hasta la obtención de un granulado que presenta una
granulometría mediana comprendida entre 250 y 300 micrómetros.
Se aplica una dispersión polimérica de
etilcelulosa y HPMC y syloid sobre el núcleo revestido a fin de
enmascarar el sabor del principio activo.
- - Tinidazol
- 1.600 g
- - Eudragit® E 100
- 160 g
\vskip1.000000\baselineskip
Se repite el ejemplo 1 sustituyendo HPMC por
Eudragit® E 100 y agua purificada mediante etanol.
El Eudragit® se selecciona como agente ligante,
pero también por su función de agente que enmascara el sabor del
principio activo, permitiendo al mismo tiempo una liberación
inmediata de éste. Esto permite entonces mejorar el enmascarado del
sabor directamente desde la etapa de granulación, antes de la etapa
eventual de revestimiento funcional.
- - doxiciclina
- 15 kg
- - PVP K90
- 1,5 kg
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una disolución de granulación de PVP
K90 al 5% (p/p) en etanol.
Se extraen 25 kg de la disolución de PVP K90 al
5% en etanol obtenida anteriormente a la que se añaden 10 kg de
doxiciclina (10 \mum) en 23,75 kg de etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 5 kg de doxiciclina (10 \mum) en
un aparato con lecho de aire fluidizado del tipo GLATT GPCG5
equipado con una cuba Bottom spray y con una boquilla de 12''.
Se pulveriza a continuación la disolución de
granulación obtenida anteriormente. Después del secado del núcleo
así formado, se pulveriza la suspensión de revestimiento a base de
principio activo en continuo hasta la obtención de un gránulo que
presenta una granulometría mediana de aproximadamente 257
\mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pulveriza sobre los núcleos revestidos una
disolución polimérica de Eudragit® E100 (fabricada por Röhm) al
12,5% (p/p) en etanol. Se aplica el equivalente de 10% (p/p
calculado en polímero seco) de la masa de los núcleos revestidos
para enmascarar el sabor.
La invención y las ventajas que de ella se
desprenden se pondrán de manifiesto a partir de la descripción.
Se observará en particular la posibilidad de
preparar unos microgránulos revestidos cuyo núcleo revestido
presenta un tamaño muy pequeño, inferior a 300 micrómetros,
facilitando el revestimiento funcional y la conformación
posteriores.
Claims (18)
-
\global\parskip0.930000\baselineskip
1. Microgránulo constituido por un núcleo revestido de al menos una capa de revestimiento, comprendiendo dicho núcleo revestido al menos un principio activo, caracterizado porque el núcleo y dicha capa de revestimiento contienen cada uno entre 80 y 95% en peso de principio activo, estando el complemento hasta el 100% constituido por al menos un agente ligante, y porque el núcleo revestido presenta una forma sustancialmente esférica, cuyo tamaño es inferior a 300 \mum. - 2. Microgránulo según la reivindicación 1, caracterizado porque el complemento hasta el 100% en peso del núcleo y de la capa de revestimiento está constituido exclusivamente por un agente ligante.
- 3. Microgránulo según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente ligante contenido en el núcleo y el agente ligante contenido en dicha capa de revestimiento son idénticos.
- 4. Microgránulo según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente ligante contenido en el núcleo y el agente ligante contenido en dicha capa de revestimiento son diferentes.
- 5. Microgránulo según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente ligante se selecciona de entre el grupo que comprende la etilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa (HPC), la carboximetilcelulosa (CMC), la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), los polímeros acrílicos, los polímeros metacrílicos, el copolímero amonio-metacrilato, el poliacrilato, el copolímero de ácido metacrílico y la polivinilpirrolidona.
- 6. Microgránulo según la reivindicación 1, caracterizado porque el tamaño de las partículas de principio activo está comprendido entre 10 y 30 \mum.
- 7. Microgránulo según la reivindicación 1, caracterizado porque el núcleo revestido comprende una capa funcional suplementaria, cuya composición se selecciona en función de las características de enmascarado del sabor y/o de liberación de principio activo deseadas.
- 8. Comprimido multiparticular a disgregación rápida que comprende unos microgránulos según la reivindicación 1.
- 9. Comprimido de hidrodispersibilidad rápida que comprende unos microgránulos según la reivindicación 1.
- 10. Suspensión en forma seca o líquida que comprende los microgránulos según la reivindicación 1.
- 11. Cápsula blanda que comprende los microgránulos según la reivindicación 1.
- 12. Procedimiento de preparación del microgránulo según la reivindicación 1, según el cual:
- \bullet
- en una primera etapa, se pulveriza sobre las partículas individualizadas de principio activo mantenidas en suspensión en un lecho de aire fluidizado, una disolución de granulación que comprende al menos un agente ligante en un disolvente hasta la obtención de un núcleo; y
- \bullet
- a continuación, en una segunda etapa, se recubre el núcleo formado mediante pulverización de una suspensión o disolución de recubrimiento a base de partículas de principio activo y de agente ligante, presentando entonces el núcleo recubierto obtenido una forma sustancialmente esférica.
- 13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque se intercala entre la primera etapa y la segunda etapa, una etapa de secado de los núcleos obtenidos.
- 14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque el tamaño de las partículas de principio activo usadas en la primera etapa está comprendido entre 10 y 30 micrómetros, ventajosamente 25 micrómetros, mientras que el tamaño de las partículas de principio activo usadas en la segunda etapa está comprendido entre 10 y 20 micrómetros, ventajosamente inferior a 15 micrómetros.
- 15. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque el tamaño de las partículas de principio activo usadas en la primera etapa es idéntico al de las partículas usadas en la segunda etapa.
- 16. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque la relación principio activo/agente ligante es constante a lo largo de las primera y segunda etapas.
- 17. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque la segunda etapa se efectúa hasta la obtención del tamaño deseado del microgránulo revestido.
- 18. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque en una tercera etapa, se pulveriza al menos una disolución de revestimiento suplementaria, cuya composición se selecciona en función de las características de enmascarado del sabor y/o de la liberación de principio activo deseadas.
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Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3558768A (en) * | 1969-12-19 | 1971-01-26 | Sterling Drug Inc | Sustained release pharmaceutical compositions |
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| US4248858A (en) * | 1979-08-09 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| IT1180507B (it) * | 1984-06-29 | 1987-09-23 | Roberto Valducci | Procedimento per la preparazione di etofibrato o sostanze di pari o simili caratteristiche, in microgunuli-ritardo e prodotto ottenuto con tale procedimento |
| JPS63188621A (ja) * | 1987-01-30 | 1988-08-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 矯味経口製剤 |
| US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| US4853229A (en) * | 1987-10-26 | 1989-08-01 | Alza Corporation | Method for adminstering tiny pills |
| US5344657A (en) * | 1988-04-27 | 1994-09-06 | Elf Sanofi | Microbeads of diltiazem, a process for their manufacture and a substained-release pharmaceutical composition containing them |
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| US5837292A (en) * | 1996-07-03 | 1998-11-17 | Yamanouchi Europe B.V. | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug |
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