PL194527B1

PL194527B1 - Powlekane cząsteczki krystalicznego ibuprofenu oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL194527B1
Application number: PL99347549A
Authority: PL
Inventors: Jean-Marc Zuccarelli; Charles Chauveau; Gilles Demichelis; Karine Jean
Original assignee: Ethypharm Sa
Priority date: 1998-11-06
Filing date: 1999-11-03
Publication date: 2007-06-29
Also published as: CA2349503C; HUP0104394A3; US6951657B1; CN1328450A; FR2785539B1; PT1126829E; CZ20011434A3; EA002897B1; JP3987282B2; ZA200103630B; AU765765B2; SK5662001A3; EP1126829B1; HK1039890A1; TR200101230T2; SK283944B6; DK1126829T3; FR2785539A1; ES2219073T3; KR20010090830A

Abstract

1. Powlekane czasteczki na bazie granulowanych mikrokrysztalów ibuprofenu, jego izomerów i jego soli ak- ceptowanych pod wzgledem farmaceutycznym, znamienne tym, ze zawieraja otoczke skladajaca sie z miesza- niny zawierajacej: A) od 5 do 50%, korzystnie od 10 do 30% wagowych etylocelulozy w stosunku do ibuprofenu, B) od 10 do 60%, korzystnie od 15 do 50% wagowych hydroksypropylometylocelulozy w stosunku do ety- locelulozy i C) od 0,1 do 40%, korzystnie od 3 do 25% wagowych krzemionki o wlasnosciach antystatycznych i powo- dujacych przenikalnosc w stosunku do etylocelulozy, przy czym otoczka tak utworzona, której przynajmniej jeden ze skladników mozna stosowac w granulowaniu mikrokrysztalów ibuprofenu, prowadzi do wspomnianych czaste- czek, zapewniajac maskowanie nieprzyjemnego smaku ibuprofenu, a takze znaczne zmniejszenie jego dzialania podrazniacego w gardle po polknieciu i faktyczne natychmiastowe uwalnianie ibuprofenu w momencie, gdy cza- steczki znajda sie w srodowisku wodnym. 6. Sposób wytwarzania powlekanych czasteczek na bazie granulowanych mikrokrysztalów ibuprofenu, jego izomerów i jego soli akceptowanych pod wzgledem farmaceutycznym, znamienny tym, ze obejmuje, równocze- snie lub jedna po drugiej, faze polegajaca na granulowaniu mikrokrysztalów ibuprofenu i faze polegajaca na po- wlekaniu za pomoca mieszaniny zawierajacej: A) od 5 do 50%, korzystnie od 10 do 30% wagowych etylocelulozy w stosunku do ibuprofenu, B) od 10 do 60%, korzystnie od 15 do 50% wagowych hydroksypropylometylocelulozy w stosunku do ety- locelulozy i C) od 0,1 do 40%, korzystnie od 3 do 25% wagowych krzemionki o wlasnosciach antystatycznych i powo- dujacych przenikalnosc w stosunku do etylocelulozy, przynajmniej jeden ze skladników mieszaniny sluzacy do powlekania mozna stosowac do granulowania mikrokrysztalów ibuprofenu. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy powlekanych cząsteczek krystalicznego ibuprofenu oraz sposobu ich wytwarzania. Wynalazek dotyczy także jego soli lub estrów akceptowanych pod względem farmaceutycznym, które zawierają otoczkę otrzymaną w urządzeniu ze złożem fluidalnym z wodnoalkoholowym układem dyspersyjnym, zapewniającą maskowanie nieprzyjemnego smaku ibuprofenu, a także znaczne zmniejszenie działania podrażniącego w gardle po połknięciu i faktyczne natychmiastowe uwalnianie wspomnianego ibuprofenu w momencie, gdy cząsteczki znajdą się w środowisku żołądkowym.

Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania wspomnianych cząsteczek.

Powlekane cząsteczki, o których mowa, składają się z granulowanych mikrokryształów ibuprofenu.

Patent Stanów Zjednoczonych Ameryki 5,215,755 opisuje tabletki, w których ibuprofen obecny jest w postaci granulek zawierających otoczkę na bazie hydroksyetylocelulozy lub mieszaniny hydroksyetyloceluloza/hydroksypropylornetyloceluloza. Otoczka ta umożliwia osiągnięcie lepszego kompromisu między maskowaniem smaku i dostępnością biologiczną, kompromisu, niemożliwego przy zastosowaniu samej etylocelulozy lub jej mieszaniny z innymi znanymi już polimerami tworzącymi otoczki.

Patent Stanów Zjednoczonych Ameryki 5,814,332 opisuje cząsteczki ibuprofenu kapsułowane przez koacerwację substancji czynnej z polimerami celulozowymi i żelatyną.

Patenty Stanów Zjednoczonych Ameryki 4,835,186 i 4,835,187 opisują proszki ibuprofenu otrzymane za pomocą sposobu suszenia rozpyłowego, znanego bardziej pod nazwą aerozolowego rozpylania płynu, zawiesin krzemionki koloidalnej w roztworach rozpuszczalników organicznych ibupro fenu i materiału celulozowego, takiego jak etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, acetoftalan celulozy.

Wynalazek ma na celu dostarczenie nowych cząsteczek na bazie krystalicznego ibuprofenu mających neutralną smakowitość, bez smaku, maskujących działanie podrażniące substancji czynnej. Ich rozkład uziarnienia i własności fizyczne umożliwiają stosowanie ich zwłaszcza przy wytwarzaniu wielocząsteczkowych tabletek szybko rozpadających się w ustach pod działaniem śliny, zgodnie z patentem FR2679451, i prowadzą do faktycznego natychmiastowego uwalniania substancji czynnej.

Spółka ubiegająca się o udzielenie patentu stwierdziła w wyniku pogłębionych badań, że cel ten osiągnięto, gdy zastosowano sposób granulowania i powlekania w aparacie ze złożem fluidalnym z mieszaniną głównie na bazie etylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy i krzemionki o własnościach antystatycznych i powodujących przenikalność w określonych proporcjach.

Wynika stąd, że cząsteczki zgodne z wynalazkiem na bazie granulowanych mikrokryształów ibuprofenu, jego izomerów i jego soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym, znamienne są tym, że zawierają otoczkę składającą się z mieszaniny zawierającej:

A) od 5 do 50%, korzystnie od 10 do 30% wagowych etylocelulozy w stosunku do ibuprofenu,

B) od 10 do 60%, korzystnie od 15 do 50% wagowych hydroksypropylometylocelulozy w stosunku do etylocelulozy i

C) od 0,1 do 40%, korzystnie od 3 do 25% wagowych krzemionki o własnościach antystatycznych i powodujących przenikalność w stosunku do etylocelulozy, przy czym otoczka tak utworzona, której przynajmniej jeden ze składników można stosować w granulowaniu mikrokryształów ibuprofenu, daje w rezultacie wspomniane cząsteczki, zapewniając maskowanie nieprzyjemnego smaku ibuprofenu, a także znaczne zmniejszenie działania podrażniącego w gardle po połknięciu i faktyczne natychmiastowe uwalnianie ibuprofenu w momencie, gdy cząsteczki znajdą się w środowisku wodnym.

Substancja czynna utworzona jest przez krystaliczny ibuprofen, lub jedną z jego soli lub estrów akceptowanych pod względem farmaceutycznym.

Substancja czynna dostępna jest w handlu w postaci mikrokryształów, których średnia wielkość zawarta jest między 20 i 80 pm.

Wada takiego uziarnienia polega na tym, że powlekanie za pomocą sposobów polegających na rozpylaniu roztworu do powlekania na mikrokryształach w urządzeniu ze złożem fluidalnym jest trudne i długie.

Aby zaradzić tej wadzie, zgodnie z wynalazkiem, mikrokryształy ibuprofenu granuluje się i powleka, w taki sposób, aby doprowadzić do cząsteczek mających uziarnienie takie, że przynajmniej 80% cząsteczek ma wielkość zawartą między 100 i 500 pm i mniej niż 15% cząsteczek ma wielkość mniejszą niż 100 pm.

PL 194 527 B1

W powlekanych cząsteczkach zgodnych z wynalazkiem ibuprofen zachowuje swą integralność fizyko-chemiczną, przy czym granulowanie i powlekanie nie zmienia w niczym istotnych własności substancji czynnej.

Krzemionkę o własnościach antystatycznych i powodujących przenikalność (C) można wybrać z grupy zawierającej zwłaszcza krzemionkę koloidalną, zwłaszcza krzemionkę koloidalną sprzedawaną pod marką AEROSLL®, i korzystnie krzemionkę strącaną, zwłaszcza krzemionkę strącaną sprzedawaną pod marką SYLOID® FP244 i ich mieszaniny.

Korzystnie można stosować ponadto środek (D) ułatwiający rozpuszczanie ibuprofenu bezpośrednio lub pośrednio, który to środek wybiera się z grupy zawierającej zwłaszcza mannit, skrobię, zasady posiadające zdolność do samodzielnego tworzenia emulsji akceptowane pod względem farmaceutycznym, poliwinylopirolidony, makrogole glicerydy stearynowe, bardziej znane pod nazwą gelucire, sole zasadowe pochodzenia organicznego, takie jak kwaśny węglan sodowy, środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodowy i ich mieszaniny. Ten środek (D) obecny jest w proporcjach mogących dochodzić do 50% wagowych, korzystnie do 35% wagowych w stosunku do ibuprofenu.

Według korzystnego przykładu wykonania wynalazku cząsteczki ibuprofenu granuluje się z przynajmniej jednym środkiem ułatwiającym rozpuszczanie ibuprofenu wybranym korzystnie z grupy zawierającej makrogole glicerydy stearynowe i hydroksypropylometylocelulozę oraz powleka się za pomocą mieszaniny etyloceluloza/hydroksypropylometyloceluloza w proporcjach umożliwiających maskowanie smaku i działania podrażniającego ibuprofenu i krzemionki o własnościach antystatycznych i powodujących przenikalność, zwłaszcza krzemionki strącanej, przy czym ten przykład wykonania prowadzi do optymalnej dostępności biologicznej ibuprofenu.

W ten sposób uzyskuje się maskowanie smaku i działania podrażniającego równie zadawalające jak w przypadku innego sposobu wytwarzania cząsteczek, lecz z optymalną szybkością uwalniania substancji czynnej w środowiskach wodnych.

Według innego korzystnego przykładu wykonania mikrokryształy ibuprofenu granuluje się w obecności mikrokryształów soli zasadowej pochodzenia organicznego jako środka ułatwiającego rozpuszczanie ibuprofenu i roztworu zawierającego hydroksypropylometylocelulozę i/lub poliwinylopirolidon. Tą zasadową solą korzystnie jest kwaśny węglan sodowy, który tworzy, rozpuszczając się w płynach żołądkowo-jelitowych, alkaliczne mikro-pH ułatwiające rozpuszczanie cząsteczek ibuprofenu.

Następnie cząsteczki utworzone w ten sposób powleka się za pomocą mieszaniny do powlekania według wynalazku.

Według innego korzystnego przykładu wykonania otoczka, zawsze w sytuacji gdy przynajmniej jeden z jej składników stosuje się w granulowaniu mikrokryształów ibuprofenu, zawiera środek ułatwiający rozpuszczanie, którym może być środek rozpuszczalny, taki jak mannit lub środek spieniający, taki jak skrobia. Jeśli stosuje się środek rozpuszczalny, krystalizuje on na powierzchni cząsteczek ibuprofenu, a w środowisku kwasowym rozpuszcza się i pozostawia pory, które umożliwiają płynom fizjologicznym przenikanie do wnętrza cząsteczki. Jeśli stosuje się substancję spieniającą ma miejsce zjawisko dodatkowego rozrywania cząsteczki.

Cząsteczki zgodne z wynalazkiem umożliwiają optymalne rozpuszczanie ibuprofenu w środowiskach wodnych. Szybkość rozpuszczania cząsteczek jest taka, że w roztworze buforowym o pH 7,2, 80% ibuprofenu uwalnia się w ciągu 30 minut, a korzystnie w ciągu 15 minut.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania powlekanych cząsteczek na bazie mikrokryształów ibuprofenu. Sposób ten obejmuje, równocześnie lub jedną po drugiej, fazę polegającą na granulowaniu mikrokryształów ibuprofenu i fazę polegającą na powlekaniu za pomocą otoczki utworzonej przez mieszaninę:

C) od 0,1 do 40%, korzystnie od 3 do 25% wagowych krzemionki o własnościach antystatycznych i powodujących przenikalność w stosunku do etylocelulozy, przynajmniej jeden ze składników mieszaniny służący do powlekania można stosować do granulowania mikrokryształów ibuprofenu.

W czasie granulowania i/lub powlekania można stosować ponadto środek (D) ułatwiający rozpuszczanie ibuprofenu, który wybiera się z grupy zawierającej zwłaszcza mannit, skrobię, zasady posiadające zdolność do samodzielnego tworzenia emulsji akceptowane pod względem farmaceutycznym, poliwinylopirolidony, makrogole glicerydy stearynowe, sole zasadowe pochodzenia organicznego, środki

PL 194 527 B1 powierzchniowo czynne i ich mieszaniny. Ten środek (D) obecny jest wówczas w proporcjach mogących dochodzić do 50% wagowych, korzystnie do 35% wagowych w stosunku do ibuprofenu.

Sposób zgodny z wynalazkiem realizuje się w złożu fluidalnym w warunkach temperaturowych takich, że temperatura ibuprofenu utrzymywana jest ciągle poniżej temperatury topnienia i sublimacji ibuprofenu. Według szczególnego przykładu wykonania sposobu temperatura ibuprofenu utrzymywana jest ciągle poniżej 45°C, korzystnie poniżej 30°C.

Z powodu stosowania sposobu granulowania i powlekania prowadzonego w złożu fluidalnym, ibuprofen nie jest przeprowadzany do roztworu, zachowuje on więc w sposób optymalny swą integralność fizyko-chemiczną. Ponadto stosowanie niskich temperatur umożliwia uniknięcie jakiejkolwiek zmiany stanu i jakiegokolwiek ryzyka rozkładu substancji czynnej.

Według pierwszego przykładu wykonania fazy granulowania i powlekania przeprowadza się równocześnie zwilżając mikrokryształy ibuprofenu za pomocą wodnoalkoholowej zawiesiny zawierającej zwłaszcza etylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę oraz krzemionkę o własnościach antystatycznych i powodujących przenikalność.

Według innego przykładu wykonania sposobu według wynalazku fazę granulowania przeprowadza się w pierwszym etapie stosując przynajmniej jeden środek ułatwiający rozpuszczanie wybrany z grupy zawierającej zwłaszcza makrogole glicerydy stearynowe i hydroksypropylometylocelulozę, a następnie przeprowadza się w drugim etapie fazę powlekania stosując krzemionkę o własnościach antystatycznych i powodujących przenikalność oraz mieszaninę etylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy w proporcjach, umożliwiając maskowanie smaku i działania podrażniącego ibuprofenu i prowadząc do faktycznego natychmiastowego uwalniania ibuprofenu.

W innym korzystnym przykładzie wykonania sposobu według wynalazku w pierwszym etapie granulowania mikrocząsteczki ibuprofenu miesza się z mikrokryształami soli zasadowej pochodzenia organicznego jako środka ułatwiającego rozpuszczanie ibuprofenu i tak otrzymaną mieszaninę granuluje się z wodnoalkoholowym układem dyspersyjnym zawierającym hydroksypropylometylocelulozę i/lub poliwinylopirolidon. Następnie przeprowadza się fazę powlekania za pomocą mieszaniny do powlekania według wynalazku.

Przykłady

Wytwarzanie powlekanych granulatów ibuprofenu

Przykład 1

Formuła jednostkowa powlekanego granulatu jest następująca:

Ibuprofen 200,00 mg

Etyloceluloza N7 40,00 mg

Krzemionka koloidalna 3,00 mg

Hydroksypropylometyloceluloza 8,00 mg

251,00 mg

Granulaty te wytwarza się według następującej metody.

Po pierwsze, wytwarza się układ dyspersyjny do powlekania. W tym celu 24 g hydroksypropylometylocelulozy wprowadza się do 390 g oczyszczonej wody i miesza się do całkowitego rozpuszczenia hydroksypropylometylocelulozy. Ponadto wprowadza się 9 g krzemionki koloidalnej i 120 g etylocelulozy N7 w 110 g alkoholu i miesza się do otrzymania homogenicznego układu dyspersyjnego.

Otrzymane powyżej roztwór i układ dyspersyjny miesza się wówczas, a mieszanie kontynuuje się w celu uniknięcia jakiejkolwiek sedymentacji. Tym sposobem otrzymuje się układ dyspersyjny do powlekania.

Po drugie, wytwarza się powlekane granulaty. W tym celu 600 g ibuprofenu wprowadza się do zbiornika urządzenia ze złożem fluidalnym typu GLATT GPCG1 i fluidyzuje się ibuprofen w takich warunkach, w których jego temperatura utrzymywana jest między 20°C i 40°C. Następnie rozpyla się poprzedni układ dyspersyjny do powlekania na otrzymaną powyżej warstwę ibuprofenu, tak aby temperatura produktu była utrzymana między 15°C i 30°C.

Rozpyla się 50% układu dyspersyjnego do powlekania w ciągu około 1 godziny, następnie suszy się w ciągu 2 do 5 minut. Otrzymany granulat sortuje się na kracie o rozpiętości oczka 400 pm. Następnie posortowany granulat powleka się za pomocą pozostałego układu dyspersyjnego do powlekania w ciągu około 1 godziny 30 minut. Następnie suszy się powlekany granulat w ciągu około 5 minut.

Powlekany granulat zawiera 79,7% wagowych ibuprofenu.

PL 194 527 B1

Na tak otrzymanych granulatach analizuje się kinetykę rozpuszczania za pomocą urządzenia typu 4 opisanego w USP XXIII, strona 1794, w środowisku buforowym o pH 7,2, z objętością rozpuszczania 900 ml. Otrzymane wyniki podaje się poniżej:

Czas rozpuszczania	Rozpuszczony ibuprofen
w minutach	w %
15	88,1
30	100

Przykład 2

Formuła jednostkowa powlekanego granulatu jest następująca:

Ibuprofen 200,00 mg

Etyloceluloza N7 40,00 mg

Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) 8,00 mg

Krzemionka strącana (SYLOID® FP244) 13,70 mg

261,70 mg

Granulaty te wytwarza się według następującej metody.

Po pierwsze, wytwarza się układ dyspersyjny do powlekania. W tym celu 24 g HPMC wprowadza się do 459 g oczyszczonej wody i miesza się do całkowitego rozpuszczenia HPMC. Ponadto wprowadza się 41,9 g krzemionki strącanej sprzedawanej pod nazwą SYLOID® FP244 i 120 g etylocelulozy N7 w 1362 g alkoholu i miesza się do otrzymania homogenicznego układu dyspersyjnego.

Po drugie, wytwarza się powlekane granulaty. W tym celu wprowadza się 600 g ibuprofenu do zbiornika urządzenia ze złożem fluidalnym typu GLATT GPCG1 i fluidyzuje się ibuprofen w takich warunkach, w których jego temperatura utrzymywana jest między 20°C i 40°C. Następnie rozpyla się poprzedni układ dyspersyjny do powlekania na otrzymaną powyżej warstwę ibuprofenu, tak aby temperatura produktu została utrzymana między 15°C i 30°C.

Otrzymany powlekany granulat zawiera 76,4% wagowych ibuprofenu.

Przykład 3

Formuła jednostkowa powlekanego granulatu jest następująca:

Ibuprofen 200,00 mg

Kwaśny węglan sodowy 81,70 mg

Etyloceluloza 59,90 mg

HPMC 28,60 mg

Krzemionka koloidalna 5,50 mg

375,70 mg

Wytwarzanie granulatów

Po pierwsze, wytwarza się układ dyspersyjny do granulowania rozpuszczając 50 g HPMC w 600 ml oczyszczonej wody, następnie dodaje się 3 g krzemionki koloidalnej i kontynuuje się mieszanie w celu uniknięcia jakiejkolwiek sedymentacji.

Po drugie, wytwarza się granulaty. W tym celu 600 g ibuprofenu i 245 g kwaśnego węglanu sodowego wprowadza się do zbiornika urządzenia ze złożem fluidalnym typu GLATT GPCG1 i fluidyzuje się mieszaninę proszku w takich warunkach, w których jej temperatura utrzymywana jest między 20°C i 40°C. Następnie rozpyla się poprzedni układ dyspersyjny do granulowania na otrzymaną powyżej warstwę proszków, tak aby temperatura produktu została utrzymana między 15°C i 30°C.

Rozpyla się układ dyspersyjny do granulowania w ciągu około 1 godziny 30 minut, następnie suszy się w ciągu 2 do 5 minut. Otrzymane granulaty sortuje się na kracie o rozpiętości oczka 500 pm.

PL 194 527 B1

Wytwarzanie powlekanych granulatów

Granulaty te wytwarza się według następującej metody.

Po pierwsze, wytwarza się układ dyspersyjny do powlekania. W tym celu 24 g HPMC wprowadza się do 390 g oczyszczonej wody i miesza się do całkowitego rozpuszczenia HPMC. Ponadto wprowadza się 9 g krzemionki koloidalnej i 120 g etylocelulozy N7 w 1160 g alkoholu i miesza się do otrzymania homogenicznego układu dyspersyjnego.

Po drugie, wytwarza się powlekane granulaty. W tym celu wprowadza się 600 g granulatu ibuprofenu otrzymanego w poprzednim etapie do zbiornika urządzenia ze złożem fluidalnym typu GLATT GPCG1 i fluidyzuje się granulaty w takich warunkach, w których ich temperatura utrzymywana jest między 20°C i 40°C.

Następnie rozpyla się poprzedni układ dyspersyjny do powlekania na granulaty, tak aby temperatura produktu została utrzymana między 15°C i 30°C.

Rozpyla się 50% układu dyspersyjnego do powlekania w ciągu około 1 godziny, następnie suszy się w ciągu 2 do 5 minut. Otrzymane granulaty sortuje się na kracie o rozpiętości oczka 500 pm. Następnie posortowane granulaty powleka się za pomocą pozostałego układu dyspersyjnego do powlekania w ciągu około 1 godziny, a następnie suszy się powlekane granulaty w ciągu około 5 minut.

Otrzymane powlekane granulaty zawierają 53,2% wagowych ibuprofenu.

Przykład 4

Formuła jednostkowa powlekanego granulatu jest następująca:

Ibuprofen 200,00 mg

Skrobia kukurydziana 75,00 mg

Etyloceluloza 50,00 mg

HPMC 10,00 mg

Krzemionka koloidalna 3,50 mg

338,50 mg

Wytwarzanie granulatów

Granulaty te wytwarza się według następującej metody.

W tym celu 600 g ibuprofenu i 150 g skrobi kukurydzianej wprowadza się do mieszarki granulatora z workami typu Lodige i granuluje się z 550 g oczyszczonej wody. Tak otrzymane granulaty suszy się w suszarce, następnie sortuje się na kracie o rozpiętości oczka 500 pm.

Wytwarzanie powlekanych granulatów

Te powlekane granulaty wytwarza się według następującej metody.

Po pierwsze, wytwarza się układ dyspersyjny do powlekania, zawierający HPMC i skrobię kukurydzianą. W tym celu 20 g HPMC wprowadza się do 333 g oczyszczonej wody, a następnie miesza się do całkowitego rozpuszczenia HPMC, następnie dodaje się 50 g skrobi kukurydzianej i miesza się do otrzymania homogenicznego układu dyspersyjnego.

Ponadto wprowadza się 3,5 g krzemionki koloidalnej i 100 g etylocelulozy N7 do 833 g alkoholu i miesza się do otrzymania homogenicznego układu dyspersyjnego.

Otrzymane powyżej dwa układy dyspersyjne miesza się wówczas, a mieszanie kontynuuje się w celu uniknięcia jakiejkolwiek sedymentacji. Tym sposobem otrzymuje się układ dyspersyjny do powlekania.

Po drugie, wytwarza się powlekane granulaty. W tym celu 500 g granulatu ibuprofenu wytworzonego w poprzednim etapie wprowadza się do zbiornika urządzenia ze złożem fluidalnym typu GLATT GPCG1 i fluidyzuje się granulaty w takich warunkach, w których ich temperatura utrzymywana jest między 20°C i 40°C.

Otrzymane powlekane granulaty zawierają 59,1% wagowych ibuprofenu.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Powlekane cząsteczki na bazie granulowanych mikrokryształów ibuprofenu, jego izomerów i jego soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym, znamienne tym, że zawierają otoczkę składającą się z mieszaniny zawierającej:

A) od 5 do 50%, korzystnie od 10 do 30% wagowych etylocelulozy w stosunku do ibuprofenu,

B) od 10 do 60%, korzystnie od 15 do 50% wagowych hydroksypropylometylocelulozy w stosunku do etylocelulozy i

C) od 0,1 do 40%, korzystnie od 3 do 25% wagowych krzemionki o własnościach antystatycznych i powodujących przenikalność w stosunku do etylocelulozy, przy czym otoczka tak utworzona, której przynajmniej jeden ze składników można stosować w granulowaniu mikrokryształów ibuprofenu, prowadzi do wspomnianych cząsteczek, zapewniając maskowanie nieprzyjemnego smaku ibuprofenu, a także znaczne zmniejszenie jego działania podrażniącego w gardle po połknięciu i faktyczne natychmiastowe uwalnianie ibuprofenu w momencie, gdy cząsteczki znajdą się w środowisku wodnym.
2. Cząsteczki według zastrz. 1, znamienne tym, że krzemionką o własnościach antystatycznych i powodujących przenikalność (C) jest krzemionka strącana.
3. Cząsteczki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że zawierają ponadto środek (D) ułatwiający rozpuszczanie ibuprofenu, który wybiera się z grupy zawierającej mannit, skrobię, zasady posiadające zdolność do samodzielnego tworzenia emulsji akceptowane pod względem farmaceutycznym, poliwinylopirolidony, makrogolowe glicerydy stearynowe, sole zasadowe pochodzenia organicznego, środki powierzchniowo czynne i ich mieszaniny, przy czym ten środek (D) można również stosować do granulowania ibuprofenu krystalicznego.
4. Cząsteczki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że rozkład uziarnienia cząsteczek jest taki, że przynajmniej 80% cząsteczek ma wielkość zawartą między 100 i 500 pm i mniej niż 15% cząsteczek ma wielkość mniejszą niż 100 pm.
5. Cząsteczki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że w roztworze buforowym o pH 7,2, 80% ibuprofenu uwalnia się w ciągu 30 minut, a korzystnie w ciągu 15 minut.
6. Sposób wytwarzania powlekanych cząsteczek na bazie granulowanych mikrokryształów ibuprofenu, jego izomerów i jego soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym, znamienny tym, że obejmuje, równocześnie lub jedną po drugiej, fazę polegającą na granulowaniu mikrokryształów ibuprofenu i fazę polegającą na powlekaniu za pomocą mieszaniny zawierającej:

A) od 5 do 50%, korzystnie od 10 do 30% wagowych etylocelulozy w stosunku do ibuprofenu,

B) od 10 do 60%, korzystnie od 15 do 50% wagowych hydroksypropylometylocelulozy w stosunku do etylocelulozy i

C) od 0,1 do 40%, korzystnie od 3 do 25% wagowych krzemionki o własnościach antystatycznych i powodujących przenikalność w stosunku do etylocelulozy, przynajmniej jeden ze składników mieszaniny służący do powlekania można stosować do granulowania mikrokryształów ibuprofenu.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że fazy granulowania i powlekania przeprowadza się równocześnie.
8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że sposób przeprowadza się w urządzeniu ze złożem fluidalnym z wodnoalkoholowym układem dyspersyjnym w takich warunkach, że temperatura ibuprofenu jest ciągle niższa niż 45°C, korzystnie niższa niż 30°C.
9. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że w czasie granulowania i/lub powlekania stosuje się ponadto środek (D) ułatwiający rozpuszczanie ibuprofenu, który wybiera się z grupy zawierającej mannit, skrobię, zasady posiadające zdolność do samodzielnego tworzenia emulsji akceptowane pod względem farmaceutycznym, poliwinylopirolidony, makrogolowe glicerydy stearynowe, sole zasadowe pochodzenia organicznego, środki powierzchniowo czynne i ich mieszaniny.