ES2219095T3 - Metodo para la preparacion de citalopram. - Google Patents

Metodo para la preparacion de citalopram.

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ES2219095T3 ES99962132T ES99962132T ES2219095T3 ES 2219095 T3 ES2219095 T3 ES 2219095T3 ES 99962132 T ES99962132 T ES 99962132T ES 99962132 T ES99962132 T ES 99962132T ES 2219095 T3 ES2219095 T3 ES 2219095T3
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Abstract

Un método para la preparación de citalopram o cualquiera de sus enentiómeros y sales de adición de ácido de los mismos, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula con a) un dieno que tiene la fórmula III en donde X es O, S, SO2, -N=N-, -CO-O ¿O-CO-, seguida de oxidación para formar citalopram, o con b) un compuesto de fórmula en donde R es alquilo, o arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido, seguida de conversión del compuesto resultante de fórmula en donde R es como se define anteriormente, en un compuesto de fórmula que se convierte en un compuesto de fórmula seguida de oxidación de compuesto de fórmula VII para formar citalopram; y convertir posteriormente de manera opcional la base libre o una sal de adición de ácido de citalopram, obtenido de esta manera, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Método para la preparación de citalopram.
La presente invención se refiere a un método para la preparación del fármaco anti-depresivo bien conocido, citalopram, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4- fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo.
Antecedentes de la invención
El citalopram es un fármaco anti-depresivo bien conocido que ahora ha estado en el mercado durante algunos años y tiene la siguiente estructura:
1
Es un selectivo inhibidor de la recaptación de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) de acción central, que tiene actividades antidepresivas. La actividad antidepresiva del compuesto se ha informado en varias publicaciones, por ejemplo, J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 y A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. El compuesto también se ha descrito porque muestra efectos en el tratamiento de demencia y trastornos cerebrovasculares, EP-A-474580.
El citalopram se describió primero en el documento DE-2.657.271 que corresponde al documento US-4.136.193. Esta publicación de patente describe la preparación de citalopram por un método y delinea un método adicional que se puede usar para preparar citalopram.
De acuerdo con el proceso descrito, el 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo correspondiente se hace reaccionar con cloruro de 3-(N,N-dimetilamino)propilo en presencia de metilsulfinilmetiluro como agente de condensación. El material de inicio se preparó a partir del derivado 5-bromo correspondiente por reacción con cianuro cuproso.
De acuerdo con el segundo método, que se delinea únicamente en términos generales, se puede obtener citalopram por cierre de anillo del compuesto:
2
en presencia de un agente deshidratante e intercambio subsiguiente del grupo 5-bromo con ciano usando cianuro cuproso. El material de partida de fórmula II se obtiene a partir de 5-bromoftalida por dos reacciones sucesivas de Grignard, es decir, con cloruro de 4-fluorofenil-magnesio y cloruro de N,N-dimetilaminopropilmagnesio, respectivamente.
En la patente de EE.UU. número 4.650.884 se describió un nuevo y sorprendente método y un compuesto intermedio para la preparación de citalopram, de acuerdo con el cual, un compuesto intermedio de la fórmula
3
se somete a una reacción de cierre de anillo por deshidratación con ácido sulfúrico fuerte a fin de obtener citalopram. El compuesto intermedio de fórmula III se preparó a partir de 5-cianoftalida por dos reacciones sucesivas de Grignard, es decir, con halogenuro de 4-fluorofenil-magnesio y halogenuro de N,N-dimetilaminopropil-magnesio, respectivamente.
Se describen procesos adicionales en las solicitudes de patente internacional números WO 98/019511, WO
98/019512 y WO 98/019513. La WO 98/019512 y WO 98/019513 se refieren a métodos en donde un 5-amino-, 5-carboxi- o 5-(su-aminocarbonil) ftalida se somete a dos reacciones sucesivas de Grignard, cierre de anillo y conversión del derivado de 1,3-dihidroisobenzofurano resultante para dar el compuesto 5-ciano correspondiente, es decir, citalopram. La solicitud de patente internacional nº WO 98/019511 describe un proceso para la fabricación de citalopram, en donde un compuesto (4-sustituido-2-hidroximetilfenil-(4-fluorofenil)-metanol se somete a cierre de anillo y el 5-sustituido-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano resultante se convierte en el derivado de 5-ciano correspondiente y se alquila con un halogenuro de (3-dimetilamino)propilo a fin de obtener citalopram.
Finalmente, los métodos para preparar los enantiómeros individuales de citalopram se describen en la patente de EE.UU. número 4.943.590 de la cual también se desprende que el cierre de anillo del compuesto intermedio de la fórmula III se puede llevar a cabo vía un éster lábil con una base.
Ahora se ha encontrado que se puede obtener citalopram por un nuevo proceso en el que se forma la estructura del citalopram por reacción de Diels-Alder de un dihidrobenzofurano con un dieno.
Compendio de la invención
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un nuevo método para la preparación de citalopram, sus enantiómeros y sales de adición de ácido del mismo, que comprende:
Reacción de un compuesto de fórmula
4
con
a) un dieno que tiene la fórmula III
5
en donde X se selecciona de O, S, SO_{2}, -N=N-, -CO-O-y -O-CO-, seguida de oxidación para formar citalopram, o con
b) un compuesto de fórmula
6
en donde R es alquilo, o arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido, seguida de la conversión del compuesto resultante de fórmula
7
en donde R es como se define anteriormente, en un compuesto de fórmula
8
que se convierte en un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
9
seguida de oxidación de compuesto de fórmula VII para formar citalopram.
La reacción del compuesto de fórmula II con el dieno de fórmula III se lleva a cabo usando las condiciones de reacción convencionales para llevar a cabo reacciones del tipo Diles-Alder. De esta manera, la reacción se lleva a cabo de manera adecuada en un disolvente tal como benceno, tolueno, 1,3,5-trimetilbenceno; a una temperatura entre 60 y 180ºC, de manera preferente a reflujo.
La reacción inicial del compuesto de la fórmula II con el dieno de la fórmula III conduce a la formación del compuesto intermedio que tiene la fórmula
10
en donde X es como se define anteriormente.
La oxidación del compuesto intermedio de fórmula II' conduce a la formación de citalopram.
La oxidación del compuesto intermedio de fórmula II' lleva a cabo en presencia de oxígeno y agentes tales como Pd/C, S, didesoxiquinona, y cloranil.
En algunos casos, es decir, cuando el compuesto de la fórmula III es un 3-cianofurano, la conversión del compuesto intermedio de la fórmula II' en citalopram se lleva a cabo en la presencia de un ácido de Lewis o un ácido mineral. Los ácidos de Lewis adecuados incluyen ZnCl_{2}, TiCl_{4}, BF_{3}, Et_{2}O etc. Los ácidos minerales adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.
Cuando el compuesto de la fórmula III usado en el proceso en el 3-cianofurano, el compuesto intermedio de la fórmula II' se puede aislar.
La reacción del compuesto de la fórmula II con el compuesto de la fórmula IV se lleva a cabo usando las condiciones de reacción convencionales para llevar a cabo las reacciones del tipo Diels-Alder. De esta manera, la reacción se lleva a cabo de manera adecuada en un disolvente inerte, tal como benceno, tolueno, 1,3,5-trimetilbenceno; a una temperatura entre 60 y 180ºC, de manera preferente a reflujo. Los sustituyentes R de arilo y arilalquilo en la fórmula IV se pueden sustituir con sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, etc.
La conversión del compuesto de fórmula V en un compuesto de fórmula VI se lleva a cabo de manera adecuada en un medio ácido acuoso o un medio alcalino, acuoso.
La introducción del grupo ciano en el compuesto de fórmula VI, se lleva a cabo de manera adecuada por reacción de un compuesto de la fórmula VI con NaCN, KCN, o TMSCN en un medio acuoso seguido por deshidratación usando agentes deshidratantes convencionales tales como cloruro de tionilo, POCl_{3}, P_{2}O_{5} o un reactivo de Vilsmeier. Cuando se usa TMSCN, la reacción se lleva a cabo de manera adecuada en presencia de un ácido de Lewis tal como ZnCl_{2}, ZnI_{2}, BF_{3}, Et_{2}O.
El compuesto de la fórmula VII se oxida para formar citalopram en la presencia de oxígeno y agentes tal como Pd/C, didesoxiquinona, cloranil, etc.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a los procesos anteriores en los que el compuesto de fórmula II se usa en forma del S-enantiómero.
De acuerdo a la presente invención, el compuesto de la fórmula II se puede preparar a partir de un derivado de ácido de 4-fluorobenzoico y transformarse en citalopram y sus sales por un proceso, que comprende:
i) reacción de un ácido 4-fluorobenzoico de la fórmula VIII
11
en donde Y es halógeno, especialmente cloro, -O-alquilo, -NR'R'', en donde R' y R'' se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi o R' y R'' forman conjuntamente un anillo, con M^{+} ^{+}C \equiv C-CH_{2}-O-Z, en donde M^{+} es un ión metálico y Z es un grupo protector o hidrógeno, seguida de separación del grupo protector Z;
ii) reacción del compuesto resultante de fórmula IX
12
con un reactivo de Grignard que tiene la fórmula HalMg(CH_{2})_{3}NMe_{2} en donde Hal es cloro o bromo;
iii) reducción del compuesto resultante de fórmula
13
para formar un compuesto de fórmula
14
que se trata con un agente deshidratante para formar un compuesto de la fórmula II.
La reacción del compuesto de la fórmula VIII con M^{+} ^{+}C \equiv C-CH_{2}-O-Z se lleva a cabo de manera adecuada en tetrahidrofurano, Et_{2}O o tolueno. Los grupos protectores adecuados Z incluyen tetrahidropirano, trialquilsililo, etc. El grupo protector se separa de acuerdo con métodos convencionales para la superación de grupos protectores.
La reacción del compuesto de fórmula IX con el reactivo de Grignard se lleva a cabo usando condiciones de reacción convencionales para reacciones de Grignard. Los disolventes adecuados para reacciones de Grignard incluyen tetrahidrofurano, Et_{2}O y tolueno.
La reducción del compuesto de fórmula X se lleva a cabo en agua o etanol usando níquel Raney o un catalizador de Lindlar como agente reductor.
El tratamiento del compuesto de la fórmula XI con un agente deshidratante se lleva a cabo de manera adecuada en tolueno, EtOAc o tetrahidrofurano. Los agentes deshidratantes adecuados incluyen cloruro de tosilo, cloruro de metanosulfonilo, etc.
De manera alternativa, el compuesto de la fórmula II se puede preparar a partir de 4-fluorobenzaldehído y se transforma en citalopram y sus sales por un proceso, que comprende:
15
iv) reacción de 4-fluorobenzaldehído de fórmula con M^{+} ^{+}C \equiv C-CH_{2}-O-Z, en donde M^{+} es un ión metálico y Z es un grupo protector o hidrógeno, seguida de
v) oxidación del compuesto resultante de la fórmula XIII
16
y separación del grupo protector Z para formar
17
vi) reacción del compuesto de la fórmula IX con un reactivo de Grignard que tiene la fórmula HalMg(CH_{2})_{3}NMe_{2} en donde Hal es cloro o bromo; seguida de conversión del compuesto de fórmula X en el compuesto de la fórmula XII como se describe anteriormente.
La reacción del compuesto de la fórmula XII con M^{+} ^{+}C \equiv C-CH_{2}-O-Z se lleva a cabo de manera adecuada en tetrahidrofurano, Et_{2}O o tolueno. El grupo protector Z puede ser tetrahidropirano, trialquilsililo, etc.
La oxidación del compuesto de la fórmula XIII se lleva a cabo en la presencia de oxígeno, de manera adecuada en la presencia de agentes tal como Pd/C, DDQ, cloranil, etc.
El grupo protector Z se separa de acuerdo con métodos convencionales para la separación de los grupos protectores.
De acuerdo con una tercera realización de la invención, el compuesto de la fórmula II también se puede preparar a partir de dimetil-aminopropil-4-fluorobenzofenona y transformarse con citalopram y sus sales por un proceso, que comprende:
viii) reacción de un compuesto de fórmula
18
con un reactivo de Grignard que tiene la fórmula HalMgCCCH_{2}MgHal en donde Hal es cloro o bromo; seguida de conversión del compuesto resultante de la fórmula X en un compuesto de la fórmula II como se describe anteriormente.
La reacción del compuesto de la fórmula XIV con el reactivo de Grignard se lleva a cabo usando condiciones de reacción convencionales para reacciones de Grignard. Los solventes adecuados para reacciones de Grignard incluyen tetrahidrofurano, Et_{2}O y tolueno.
De acuerdo a una modalidad preferida de la invención, el dieno de la fórmula III usado para la preparación de citalopram se selecciona a partir de 3-cianofurano, 3-ciano-tiofeno-1,1-dióxido, 4-ciano-piridazina y 2-oxa-2H-piran-5-carbonitrilo.
La síntesis total de citalopram que se ha resumido anteriormente comprende el uso de nuevos compuestos intermedios para la preparación de citalopram. Los nuevos compuestos intermedios de fórmula (II), (XI) y (X) ilustrados anteriormente también forman parte de la presente invención.
Los materiales de partida de fórmula III se conocen o se pueden preparar por métodos convencionales.
De esta manera, el 3-ciano-furano es un compuesto conocido que se puede preparar a partir del 3-bromo-furano, 3-formil-furano o 3-carboxi-furano correspondiente usando métodos convencionales.
El 3-ciano-tiofeno-1,1-dióxido se puede preparar por oxidación de 3-ciano-tiofeno, usando por ejemplo, peróxido. El 3-ciano-tiofeno se conoce de la literatura científica y se puede preparar a partir de los 3-bromo-, 3-formil- y 3-carboxi-tiofenos correspondientes.
Se puede preparar la 4-ciano-piridazina por oxidación de benzopiridazina usando, por ejemplo, KMnO_{4} como agente de oxidantes, seguido de descarboxilación del ácido piridazin-4,5-dicarboxílico resultante y conversión del ácido carboxílico en un nitrilo usando métodos convencionales.
Se puede preparar 2-oxa-2H-piran-5-carbonitrilo a partir del ácido carboxílico correspondiente usando métodos convencionales para la conversión de un grupo carboxi en un grupo ciano. Se puede preparar el ácido 2-oxa-2H-piran-5-carboxílico como se describe en Organic Síntesis, IV, p. 201-202.
Los compuestos intermedios de la fórmula II, X, XI, XIII en la forma de enantiómeros se pueden obtener usando técnicas de separación convencionales o como se describe en el documento US-A-4.943.590.
Es ventajoso tratar los compuestos con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, con ácido (-)- o (+)- tartárico o ácido (-)- o (+)-camfor-10-sulfónico, a fin de separar la mezcla de sales diastereoisoméricas, y aislar el compuesto ópticamente activo como base libre o como una sal del mismo.
Las sales de los compuestos (II), (X) y (XI), pueden ser cualquier sal de adición de ácido, incluyendo las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente, por ejemplo, el hidrocloruro, hidrobromuro, etc.

Claims (8)

1. Un método para la preparación de citalopram o cualquiera de sus enentiómeros y sales de adición de ácido de los mismos, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula
19
con
a) un dieno que tiene la fórmula III
20
en donde X es O, S, SO_{2}, -N=N-, -CO-O-O-CO-, seguida de oxidación para formar citalopram, o con
b) un compuesto de fórmula
21
en donde R es alquilo, o arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido, seguida de conversión del compuesto resultante de fórmula
22
en donde R es como se define anteriormente, en un compuesto de fórmula
23
que se convierte en un compuesto de fórmula
24
seguida de oxidación de compuesto de fórmula VII para formar citalopram;
y convertir posteriormente de manera opcional la base libre o una sal de adición de ácido de citalopram, obtenido de esta manera, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula II se prepara por
i) reacción de un derivado de ácido 4-fluorobenzoico de fórmula
25
en donde Y es halógeno, especialmente cloro, -O-alquilo, -NR'R'', en donde R' y R'' se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi o R' y R'' forman conjuntamente un anillo, con M^{+} C \equiv C-CH_{2}-O-Z, en donde M^{+} es un ión metálico y Z es un grupo protector o hidrógeno, seguido por separación del grupo protector Z;
ii) reacción del compuesto resultante de la fórmula IX
26
con un reactivo de Grignard que tiene la fórmula HalMg(CH_{2})_{3}NMe_{2} en donde Hal es cloro o bromo;
iii) reducción del compuesto resultante de fórmula
27
para formar un compuesto de fórmula
28
que se trata con un agente deshidratante para formar un compuesto de la fórmula II.
3. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula II se prepara por
iv) reacción de 4-fluorobenzaldehído de fórmula XII
29
con M^{+} C \equiv C-CH_{2}-O-Z, en donde M^{+} es un ión metálico y Z es un grupo protector o hidrógeno;
v) oxidación del compuesto resultante de la fórmula XIII
30
y separación del grupo protector Z para formar un compuesto de fórmula IX
31
vi) reacción del compuesto de fórmula IX con un reactivo de Grignard que tiene la fórmula HalMg(CH_{2})_{3}NMe_{2} en donde Hal es cloro o bromo;
vii) reducción del compuesto resultante de fórmula
32
para formar un compuesto de fórmula
33
que se trata con un agente deshidratante para formar un compuesto de fórmula II.
4. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula II se prepara por
viii) reacción de un compuesto de fórmula
34
con un reactivo de Grignard que tiene la fórmula HalMgCCCH_{2}OMgHal en donde Hal es cloro o bromo;
ix) reducción del compuesto resultante de fórmula
35
para formar un compuesto de fórmula
36
que se trata con un agente deshidratante para formar un compuesto de la fórmula II.
5. Un compuesto que tiene la fórmula
37
cualquiera de sus enantiómeros y sales de adición de ácido del mismo.
6. Un compuesto que tiene la fórmula
38
cualquiera de sus enantiómeros y sales de adición de ácido del mismo.
7. Un compuesto que tiene la fórmula
39
cualquiera de sus enantiómeros y sales de adición de ácido del mismo.
8. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto II se usa en la forma del S-enantiómero.
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