ES2219345T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados del acido 5-hidroxi-3-oxopentanoico. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados del acido 5-hidroxi-3-oxopentanoico.Info
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Abstract
Procedimiento para producir un derivado del ácido 5-hidroxi-3-oxopentanoico de la siguiente **fórmula* en la que R1 representa cualquiera de un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; y R2 representa cualquiera de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que pueden tener un sustituyente, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo ciano, un grupo carboxilo y un grupo alcoxicarbonilo, que comprende permitir que una amida de litio en la que R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa cualquiera de un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y un grupo sililo, actúe, en presencia de un haluro de magnesio añadido, sobre una mezcla de un éster del ácido acético de la siguiente fórmula (I) y un derivado del ácido 3- hidroxipropiónico a una temperatura no inferior a -20ºC: CH3CO2R1 en la que R1 representa cualquiera de un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono: en la que R2 representa cualquiera de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo ciano, un grupo carboxilo y un grupo alcoxicarbonilo; R3 representa cualquiera de un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; y R2 y R3 pueden unirse entresí para formar un anillo.
Description
Procedimiento para la preparación de derivados
del ácido
5-hidroxi-3-oxopentanoico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para producir derivados del ácido
5-hidroxi-3-oxopentanoico
que es útil como producto farmacéutico intermedio, particularmente
un producto intermedio de un inhibidor de la HMG-CoA
reductasa.
El hasta ahora conocido procedimiento para
producir un derivado del ácido
5-hidroxi-3-oxopentanoico
incluye los siguientes procesos.
1) El proceso en el que la imidazolida del ácido
3-hidroxipropiónico preparada a partir de ácido
3-hidroxipropiónico y diimidazoilcetona está
acoplada a una sal de monomagnesio del monoéster del ácido malónico
(Synthesis, 1992, 4, 403-408).
2) El proceso en el que un enolato de litio
preparado a partir de acetato de terc-butilo y
diisopropilamida de litio se hace reaccionar con un éster del ácido
3-hidroxipropiónico (Japanese Kobai Publication
Hei-8-198832, Chem. Pharm. Bull.,
1994, 42 (11), 2403-2405, Tetrahedron Lett., 1993,
49(10), 1997-2010, Tetrahedron, 1990,
46(29), 7283-7288, Tetrahedron Asymmetry,
1990, 1(5), 307-310, Tetrahedron Lett., 1989,
30(38), 5115-5118, Tetrahedron Lett., 1987,
28(13), 1385-1388, Synthesis, 1985, (1),
45-48).
Sin embargo, la técnica anterior (1) requiere un
material de partida caro, mientras que la técnica anterior (2)
supone una temperatura de reacción muy baja de -78ºC a -40ºC, de
manera que ninguno de los dos son procesos favorables para la
producción a escala comercial.
El objeto de la presente invención, en la
perspectiva anterior, es proporcionar un procedimiento de
producción por el que pueda prepararse fácilmente un derivado del
ácido
5-hidroxi-3-oxopentanoico
de la siguiente fórmula (IV), un producto farmacéutico intermedio
útil, a partir de un material de partida fácilmente disponible y
barato sin utilizar ningún equipo de producción extraordinario tal
como un reactor de temperatura muy baja:
en la que R^{1} representa cualquiera de un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono;
y R^{2} representa cualquiera de hidrógeno, un grupo alquilo de 1
a 12 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo
alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono que puede tener un
sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono que puede
tener un sustituyente, un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono que puede tener un sustituyente, un grupo ciano, un grupo
carboxilo y un grupo
alcoxicarbonilo.
Los inventores de la presente invención hicieron
investigaciones intensivas en vista del estado de la técnica
anterior y encontraron que, partiendo de un material de partida
fácilmente disponible y barato, puede producirse un derivado del
ácido
5-hidroxi-3-oxopentanoico
de la siguiente fórmula (IV) sin utilizar ningún equipo especial tal
como un reactor de temperatura muy baja:
en la que R^{1} representa cualquiera de un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono;
y R^{2} representa cualquiera de hidrógeno, un grupo alquilo de 1
a 12 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo
alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono que puede tener un
sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono que puede
tener un sustituyente, un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono que puede tener un sustituyente, un grupo ciano, un grupo
carboxilo y un grupo
alcoxicarbonilo.
Por tanto, la presente invención se refiere a un
procedimiento para producir un derivado del ácido
5-hidroxi-3-oxopentanoico
de la siguiente fórmula (IV):
en la que R^{1} representa cualquiera de un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono;
y R^{2} representa cualquiera de hidrógeno, un grupo alquilo de 1
a 12 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo
alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono que puede tener un
sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono que puede
tener un sustituyente, un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono que puede tener un sustituyente, un grupo ciano, un grupo
carboxilo y un grupo
alcoxicarbonilo,
que comprende permitir que una amida de litio de
la siguiente fórmula (III):
en la que R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa cualquiera de un grupo alquilo de 1
a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono,
un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y un grupo
sililo
actúe sobre una mezcla de un éster del ácido
acético de la siguiente fórmula (I) y un derivado del ácido
3-hidroxipropiónico de la siguiente fórmula (II) a
una temperatura no inferior a -20ºC:
(I)CH_{3}CO_{2}R^{1}
en la que R^{1} representa cualquiera de un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono:
en la que R^{2} representa cualquiera de
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que puede
tener un sustituyente, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de
carbono que puede tener un sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo
aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono que puede tener un
sustituyente, un grupo ciano, un grupo carboxilo y un grupo
alcoxicarbonilo; R^{3} representa cualquiera de un grupo alquilo
de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de
carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; y R^{2}
y R^{3} pueden unirse entre sí para formar un
anillo.
La invención se refiere además a un procedimiento
para producir un derivado del ácido
5-hidroxi-3-oxopentanoico
de la siguiente fórmula (IV):
en la que R^{1} representa cualquiera de un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono;
y R^{2} representa cualquiera de hidrógeno, un grupo alquilo de 1
a 12 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo
alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono que puede tener un
sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono que puede
tener un sustituyente, un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono que puede tener un sustituyente, un grupo ciano, un grupo
carboxilo y un grupo
alcoxicarbonilo,
que comprende tratar una mezcla de un éster del
ácido acético de la siguiente fórmula (I) y un derivado del ácido
3-hidroxipropiónico de la siguiente fórmula
(II):
(I)CH_{3}CO_{2}R^{1}
en la que R^{1} representa cualquiera de un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono:
en la que R^{2} representa cualquiera de
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que puede
tener un sustituyente, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de
carbono que puede tener un sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo
aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono que puede tener un
sustituyente, un grupo ciano, un grupo carboxilo y un grupo
alcoxicarbonilo; R^{3} representa cualquiera de un grupo alquilo
de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de
carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; y R^{2}
y R^{3} pueden unirse entre sí para formar un
anillo,
con un reactivo de Grignard de la siguiente
fórmula (V):
(V)R^{6}-Mg-X
en la que R^{6} representa cualquiera de un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono;
y X representa un átomo de
halógeno
para preparar una mezcla de un compuesto de la
siguiente fórmula (VI) y un éster del ácido acético de la fórmula
anterior (I):
en la que R^{2} representa cualquiera de
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que puede
tener un sustituyente, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de
carbono que puede tener un sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo
aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono que puede tener un
sustituyente, un grupo ciano, un grupo carboxilo y un grupo
alcoxicarbonilo; R^{3} representa cualquiera de un grupo alquilo
de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de
carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; R^{2} y
R^{3} pueden unirse entre sí para formar un anillo; y X representa
un átomo de
halógeno,
y permitir que una amida de litio de la siguiente
fórmula (III):
en la que R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa cualquiera de un grupo alquilo de 1
a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono,
un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y un grupo
sililo,
actúe sobre la mezcla a una temperatura no
inferior a -20ºC.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para producir un derivado del ácido
5-hidroxi-3-oxopentanoico
de la siguiente fórmula (IV):
en la que en la que R^{1} representa cualquiera
de un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6
a 12 átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono; y R^{2} representa cualquiera de hidrógeno, un grupo
alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que puede tener un sustituyente,
un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono que puede tener un
sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono que puede
tener un sustituyente, un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono que puede tener un sustituyente, un grupo ciano, un grupo
carboxilo y un grupo
alcoxicarbonilo,
que comprende permitir que una amida de litio de
la siguiente fórmula (III):
en la que R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa cualquiera de un grupo alquilo de 1
a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono,
un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y un grupo
sililo,
actúe sobre una mezcla de un éster del ácido
acético de la siguiente fórmula (I) y un compuesto de la siguiente
fórmula (VI) a una temperatura no inferior a -20ºC:
(I)CH_{3}CO_{2}R^{1}
en la que R^{1} representa cualquiera de un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono:
en la que R^{2} representa cualquiera de
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que puede
tener un sustituyente, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de
carbono que puede tener un sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo
aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono que puede tener un
sustituyente, un grupo ciano, un grupo carboxilo y un grupo
alcoxicarbonilo; R^{3} representa cualquiera de un grupo alquilo
de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de
carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; R^{2} y
R^{3} pueden unirse entre sí para formar un anillo; y X representa
un átomo de
halógeno.
La presente invención se describe ahora
detalladamente.
El éster del ácido acético se representa por la
fórmula general (I):
(I)CH_{3}CO_{2}R^{1}
Aquí, R^{1} representa cualquiera de un grupo
alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos
de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono. Como
ejemplos específicos, pueden mencionarse metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo, n-octilo, fenilo,
naftilo, p-metoxifenilo, bencilo y
p-nitrobencilo, entre otros. Se prefiere
t-butilo.
El derivado del ácido
3-hidroxipropiónico se representa por la fórmula
general (II):
Aquí, R^{2} representa cualquiera de hidrógeno,
un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que puede tener un
sustituyente, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono que
puede tener un sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de
carbono que puede tener un sustituyente, un grupo aralquilo de 7 a
12 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo
ciano, un grupo carboxilo y un grupo alcoxicarbonilo. Como ejemplo
específicos, pueden mencionarse metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo, clorometilo, bromometilo, cianometilo,
benciloximetilo, tritiloximetilo,
terc-butildifenilsililoximetilo, dimetoximetilo,
1,3-ditian-2-ilo,
1,3-ditiolan-2-ilo,
vinilo, 2-fenilvinilo, 2-feniletilo,
2-carbobenciloxiaminoetilo, fenilo, naftilo,
p-metoxifenilo, bencilo,
p-nitrobencilo, ciano, carboxilo y
terc-butoxicarbonilo, entre otros. Se prefieren
metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, clorometilo,
cianometilo, benciloximetilo, tritiloximetilo,
terc-butildifenilsililoximetilo, dimetoximetilo,
vinilo, 2-feniletilo, fenilo, naftilo,
p-metoxifenilo, bencilo y
p-nitrobencilo, entre otros. Se prefieren aún más
clorometilo, cianometilo y benciloximetilo.
Como sustituyentes en los grupos alquilo,
alquenilo, arilo y aralquilo representados cada uno por el anterior
R^{2}, pueden mencionarse halógeno, ciano, aralquiloxilo
C_{7-19}, alcoxilo C_{1-12},
arilo C_{6-12}, nitro, siloxilo, amino protegido
en N, alquiltio C_{1-12}, ariltio
C_{6-12} y aralquiltio C_{7-12},
entre otros. El número de sustituyentes puede ser de 0 a 3. El
número de átomos de carbono de dicho grupo alcoxicarbonilo en el
R^{2} anterior puede ser, por ejemplo, de 2 a 13.
R^{3} representa cualquiera de un grupo alquilo
de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de
carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono. Pueden
mencionarse específicamente metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo, n-octilo, fenilo,
naftilo, p-metoxifenilo, bencilo,
p-nitrobencilo, etc. Se prefiere metilo o etilo.
R^{2} y R^{3} pueden unirse entre sí para
formar un anillo; de manera específica, R^{2} y R^{3} pueden
representar de forma conjunta un grupo metileno, un grupo etileno,
un grupo propileno o similares, preferiblemente un grupo
metileno.
La amida de litio se representa por la fórmula
general (III):
Aquí, R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa cualquiera de un grupo alquilo de 1
a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono,
un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y un grupo sililo.
De manera específica, pueden mencionarse metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo, ciclohexilo, n-octilo,
fenilo, naftilo, p-metoxifenilo, bencilo,
p-nitrobencilo, trimetilsililo, trietilsililo y
fenildimetilsililo, entre otros. Se prefiere isopropilo.
El reactivo de Grignard se representa por la
fórmula general (V):
(V)R^{6}-Mg-X
Aquí, R^{6} representa cualquiera de un grupo
alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos
de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono. De
manera específica, pueden mencionarse metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo, n-octilo, fenilo,
naftilo, p-metoxifenilo, bencilo y
p-nitrobencilo, entre otros. Se prefieren metilo,
etilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo, etc. Se prefiere aún más
terc-butilo. X representa un átomo de halógeno. Se
prefieren cloro, bromo y yodo. Se prefiere aún más cloro.
Ahora se describe el procedimiento para producir
un derivado del ácido
5-hidroxi-3-oxopentanoico
según la presente invención.
Cuando se lleva a cabo una reacción que implica
un enolato tal como un enolato derivado de acetato, a una
temperatura de reacción no muy baja, por ejemplo no inferior a
-20ºC, la auto-condensación del enolato continúa
predominantemente hasta sacrificar de manera notable la tasa de
conversión de la reacción objetivo. Sin embargo, en el procedimiento
desarrollado por los presentes inventores, la
auto-condensación del enolato acético puede
minimizarse de manera que la reacción objetivo puede realizarse con
un alto rendimiento.
Por tanto, esta reacción se realiza añadiendo una
disolución de amida de litio, gota a gota, a una disolución de una
mezcla de éster del ácido acético y un derivado del ácido
3-hidroxipropiónico. El éster del ácido acético no
está particularmente limitado, sino que incluye, por ejemplo,
acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato
de t-butilo, acetato de fenilo y acetato de bencilo.
Se prefiere el acetato de t-butilo. La cantidad que
se usa de este éster del ácido acético es preferiblemente de 1 a 5
equivalentes molares, y se prefieren aún más de 1,5 a 3 equivalentes
molares, basados en el derivado del ácido
3-hidroxipropiónico. El derivado del ácido
3-hidroxipropiónico no está particularmente
limitado, sino que incluye 3-hidroxipropionato de
metilo, 3-hidroxibutanoato de etilo,
3-hidroxipentanoato de etilo,
4-cloro-3-hidroxibutanoato
de etilo,
4-bromo-3-hidroxibutanoato
de etilo,
4-ciano-3-hidroxibutanoato
de etilo,
4-benciloxi-3-hidroxibutanoato
de etilo,
4-tritiloxi-3-hidroxibutanoato
de etilo,
4-terc-butildifeniloxi-3-hidroxibutanoato
de etilo,
3-ciano-3-hidroxipropionato
de etilo,
4,4-dimetoxi-3-hidroxibutanoato
de metilo,
5-fenil-3-hidroxihexanoato
de etilo,
5-carbobenciloxiamino-3-hidroxihexanoato
de etilo,
3-fenil-3-hidroxipropionato
de fenilo,
3-naftil-3-hidroxipropionato
de metilo,
4-fenil-3-hidroxibutanoato
de bencilo,
4-p-nitrofenil-3-hidroxibutanoato
de etilo y 3-hidroxibutirolactona, entre otros.
Además, según la presente invención, un derivado
ópticamente activo del ácido 3-hidroxipropiónico
puede utilizarse como el material de partida para dar el compuesto
objetivo correspondiente sin que se sacrifique su pureza óptica. Por
tanto, se prefieren aún más 3-hidroxibutanoato de
etilo,
4-cloro-3-hidroxibutanoato
de etilo,
4-ciano-3-hidroxibutanoato
de etilo,
4-benciloxi-3-hidroxibutanoato
de etilo y 3-hidroxibutirolactona, ópticamente
activos, entre otros.
Estos derivados ópticamente activos del ácido
3-hidroxipropiónico pueden prepararse fácilmente
según los procedimientos de producción conocidos. Por ejemplo, el
éster etílico del ácido
(3S)-4-cloro-3-hidroxibutírico
puede producirse mediante el procedimiento descrito en el documento
WO 98/35025; el éster etílico del ácido
(3S)-4-ciano-3-hidroxibutírico
puede producirse mediante el procedimiento descrito en Japanese
Kohyo Publication Hei-7-500105; y la
(S)-3-hidroxibutirolactona puede
producirse mediante el procedimiento descrito en Synthetic
Communication 16, 183, 1986.
La amida de litio no está particularmente
limitada, sino que incluye dimetilamida de litio, dietilamida de
litio, diisopropilamida de litio,
di-terc-butilamida de litio,
diciclohexilamida de litio,
2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio, difenilamida
de litio, dibencilamida de litio y hexametildisilacida de litio,
entre otros. Se prefiere la diisopropilamida de litio. Éstos pueden
utilizarse cada uno por separado o dos o más de ellos pueden
utilizarse en combinación. La cantidad que se usa de esta amida de
litio, relativa al derivado del ácido
3-hidroxipropiónico, es preferiblemente de 1 a 10
equivalentes molares, se prefieren aún más de 2 a 5 equivalentes
molares.
El rendimiento del compuesto objetivo puede
aumentarse llevando a cabo la reacción en presencia de un haluro de
magnesio. Por tanto, la reacción puede llevarse a cabo con mayor
ventaja añadiendo una disolución de una amida de litio a una
disolución de una mezcla que contiene el éster del ácido acético, el
derivado del ácido 3-hidroxipropiónico y el haluro
de magnesio. El haluro de magnesio no está particularmente limitado,
sino que incluye, por ejemplo, cloruro de magnesio, bromuro de
magnesio y yoduro de magnesio. Se prefiere el cloruro de magnesio.
La cantidad que se usa del haluro de magnesio, en relación con el
derivado del ácido 3-hidroxipropiónico, es
preferiblemente de 0,5 a 10 equivalentes molares, se prefieren aún
más de 1 a 5 equivalentes molares.
Además, haciendo referencia a esta reacción, el
rendimiento del compuesto objetivo puede además mejorarse tratando
el derivado del ácido 3-hidroxipropiónico con un
reactivo de Grignard antes de preparar el compuesto alcóxido de
halomagnesio y, después, llevando a cabo la reacción. En este caso,
el reactivo de Grignard se añade gota a gota al derivado del ácido
3-hidroxipropiónico para preparar el compuesto
alcóxido de halomagnesio y, después de mezclar el éster del ácido
acético, la disolución de amida de litio se añade gota a gota para
llevar a cabo la reacción. Como una alternativa, el tratamiento con
el reactivo de Grignard puede realizarse en presencia del éster del
ácido acético. Por tanto, la reacción puede llevarse a cabo
añadiendo el reactivo de Grignard a una disolución de una mezcla que
contiene el éster del ácido acético y el derivado del ácido
3-hidroxipropiónico y después, añadiendo la
disolución de amida de litio gota a gota a la mezcla de reacción. El
reactivo de Grignard no está particularmente limitado, sino que
incluye, por ejemplo, bromuro de metilmagnesio, yoduro de
etilmagnesio, cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de
n-butilmagnesio y cloruro de
terc-butilmagnesio. Se prefiere el cloruro de
terc-butilmagnesio. La cantidad que se usa del
reactivo de Grignard, en relación con el derivado del ácido
3-hidroxipropiónico, es preferiblemente de 0,5 a 5
equivalentes molares. Se prefiere aún más de 1 a 2 equivalentes
molares.
El disolvente que puede utilizarse para esta
reacción puede ser, por ejemplo, un disolvente orgánico aprótico. El
disolvente orgánico mencionado anteriormente incluye disolventes de
hidrocarburo tal como benceno, tolueno, n-hexano,
ciclohexano, etc.; disolventes de éter tal como éter dietílico,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metil
t-butil éter, dimetoximetano, éter dimetílico de
etilenglicol, etc.; disolventes que contienen halógeno tal como
cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono,
1,2-dicloroetano, etc.; y disolventes polares
apróticos tal como dimetilpropilenurea,
N-metilpirrolidona, triamida hexametilfosfórica,
etc., entre otros. Estos disolventes pueden utilizarse cada uno por
separado o dos o más de ellos pueden utilizarse en una combinación
adecuada. De entre los disolventes anteriormente mencionados, se
prefieren los disolventes de hidrocarburo, tal como benceno,
tolueno, n-hexano, ciclohexano, etc., y disolventes
de éter, tal como éter dietílico, tatrahidrofurano,
1,4-dioxano, éter de t-butil
metílico, dimetoximetano, éter dimetílico de etilenglicol y así
sucesivamente.
La temperatura de reacción para esta reacción es
preferiblemente de -20ºC a 80ºC. Se prefiere aún más una
temperatura de -10ºC a 40ºC.
El tratamiento posterior de esta reacción puede
ser el tratamiento posterior habitual para recuperar el producto de
la reacción a partir de una mezcla de reacción. Un procedimiento
típico puede comprender el mezclado de la mezcla de reacción hasta
la finalización de la reacción con una disolución acuosa del ácido
común inorgánico u orgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético y ácido cítrico, y la
realización de una extracción con el reactivo extractor común, tal
como acetato de etilo, éter dietílico, cloruro de metileno, tolueno
y hexano. A partir del extracto obtenido, el disolvente de la
reacción y el reactivo extractor se destilan calentando con presión
reducida, por ejemplo, mediante lo cual puede aislarse el producto
objetivo. El producto objetivo, así obtenido, puede purificarse
mediante las técnicas habituales, tal como cristalización,
destilación fraccionada, cromatografía en columna y/o similares para
intensificar más su pureza.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención con más detalle sin definir sus medidas y límites.
Bajo gas argón, se añadió gota a gota una
disolución compuesta por 5,01 g (49,5 mmoles) de diisopropilamina y
5 ml de tetrahidrofurano a 30 ml (45 mmoles) de
n-butil-litio / hexano (1,5 mol/l)
agitando, a 5ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora para preparar la
disolución de diisopropilamida de litio.
En 8,0 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 2,38
g (10 mmoles) de
4-benciloxi-3-hidroxibutirato
de etilo y 2,32 g (20 mmoles) de acetato de
terc-butilo, y la disolución se agitó en una
atmósfera de argón a de 0 a 5ºC. A esta disolución, se añadió gota a
gota la disolución de diisopropilamida de litio preparada
anteriormente, durante 30 minutos, y la mezcla se siguió agitando a
de 5 a 20ºC durante 16 horas.
En un recipiente separado, se mezclaron 35 ml de
ácido clorhídrico 3 N con 30 ml de acetato de etilo con agitación y
se vertió la mezcla de reacción anterior. Después de dejar en
reposo, la capa orgánica se separó, se lavó con disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se destiló entonces con presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (Kieselgel (gel de sílice) 60 de Merck,
hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar 1698 mg de
6-benciloxi-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo (aceite amarillo) con un rendimiento
del 55%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz/ppm): 1,46 (9H, s), 2,75 (2H, d), 2,93 (1H, s a), 3,39 (2H, s),
3,47 (2H, m), 4,28 (1H, m), 4,55 (2H, s), 7,29-7,36
(5H, m).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz/ppm): 27,9, 46,1, 51,1, 66,6, 73,1, 73,3, 82,1, 127,7, 127,8,
128,4, 137,8, 166,1, 203,0.
Bajo gas argón, se añadió gota a gota una
disolución compuesta por 3,90 g (38,5 mmoles) de diisopropilamina y
3 ml de tetrahidrofurano a 22,9 ml (35 mmoles) de
n-butil-litio / hexano (1,5 mol/l)
agitando, a 5ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora para preparar la
disolución de diisopropilamida de litio.
En 3,0 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 2,38
g (10 mmoles) de
4-benciloxi-3-hidroxibutirato
de etilo y 2,32 g (20 mmoles) de acetato de
terc-butilo, y la disolución se agitó en una
atmósfera de argón a de 0 a 5ºC. A esta disolución, se añadieron
gota a gota 5,7 g (10 mmoles) de una disolución de cloruro de
terc-butil-magnesio en tolueno /
tetrahidrofurano (1:2,5 en peso) (1,75 mol/kg), durante 10 minutos,
y la mezcla se siguió agitando a 5ºC durante 50 minutos. A esto, se
añadió gota a gota la disolución de diisopropilamida de litio
preparada anteriormente durante 30 minutos y la mezcla se siguió
agitando a de 5 a 20ºC durante 16 horas.
En un recipiente separado, se mezclaron 30 ml de
ácido clorhídrico 3 N con 30 ml de acetato de etilo con agitación y
se vertió la mezcla de reacción anterior. Después de dejar en
reposo, la capa orgánica se separó, se lavó con disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se destiló entonces con presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (Kieselgel (gel de sílice) 60 de Merck,
hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar 2420 mg de
6-benciloxi-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo (aceite rojo) con un rendimiento del
79%.
Bajo gas argón, se añadió gota a gota una
disolución compuesta por 2,67 g (26,4 mmoles) de diisopropilamina y
5 ml de tetrahidrofurano a 15 ml (24 mmoles) de
n-butil-litio / hexano (1,6 mol/l)
agitando, a 5ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora para preparar la
disolución de diisopropilamida de litio.
En 5,0 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 1,0
g (6 mmoles) de
(3S)-4-cloro-3-hidroxibutirato
de etilo y 2,78 g (24 mmoles) de acetato de
terc-butilo, y la disolución se agitó en una
atmósfera de argón a de 0 a 5ºC. A esto, se añadió gota a gota la
disolución de diisopropilamida de litio preparada anteriormente,
durante 20 minutos, y la mezcla se siguió agitando a de 5 a 20ºC
durante 16 horas.
En un recipiente separado, se mezclaron con
agitación 6,31 g de ácido clorhídrico concentrado, 20 g de agua y 20
ml de acetato de etilo y se vertió la mezcla de reacción anterior.
Después de dejar en reposo, la capa orgánica se separó, se lavó con
disolución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló entonces con
presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (Kieselgel (gel de sílice) 60 de Merck,
hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar 86 mg de
(5S)-6-cloro-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo (aceite incoloro) con un rendimiento
del 6%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz/ppm): 1,48 (9H, s), 2,84 (1H, dd), 2,91 (1H, dd), 3,05 (1H, s
a), 3,41 (2H, s), 3,55-3,64 (2H, m),
4,28-4,36 (1H, m).
Bajo gas argón, se añadió gota a gota una
disolución compuesta por 10,0 g (99 mmoles) de diisopropilamina y 20
ml de tetrahidrofurano a 56,3 ml (90 mmoles) de
n-butil-litio / hexano (1,6 mol/l)
agitando, a 5ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora para preparar la
disolución de diisopropilamida de litio.
En 10,0 ml de tetrahidrofurano se suspendieron
3,0 g (18,0 mmoles) de
(3S)-4-cloro-3-hidroxibutirato
de etilo, 5,22 g (45 mmoles) de acetato de
terc-butilo y 6,86 g (72 mmoles) de cloruro de
magnesio, y la suspensión se agitó en una atmósfera de argón a de 0
a 5ºC. A esta disolución, se añadió gota a gota la disolución de
diisopropilamida de litio preparada anteriormente, durante 1 hora,
y la mezcla se siguió agitando a 25ºC durante 3 horas.
En un recipiente separado, se mezclaron con
agitación 21,7 g de ácido clorhídrico concentrado, 30 g de agua, y
30 ml de acetato de etilo y se vertió la mezcla de reacción
anterior. Después de dejar en reposo, la capa orgánica se separó,
se lavó dos veces con agua y el disolvente se destiló entonces con
presión reducida para dar 5,62 g de un aceite rojo que contenía
(5S)-6-cloro-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo.
Este aceite se analizó mediante cromatografía de
líquidos de alta resolución (columna: Nacalai Tesque, Cosmosil
5CN-R (4,6 mm x 250 mm), eluyente: agua/acetonitrilo
= 9/1, velocidad de flujo: 1,0 ml/min, detección: 210 nm,
temperatura de la columna: 40ºC). El rendimiento de la reacción fue
del 65%.
Bajo gas argón, se añadió gota a gota una
disolución compuesta por 26,71 g (264 mmoles) de diisopropilamina y
18,8 g de tetrahidrofurano a 150 ml (240 mmoles) de
n-butil-litio / hexano (1,6 mol/l)
agitando, a 5ºC y la mezcla se agitó para preparar la disolución de
diisopropilamida de litio.
En 20 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 12,5
g (75 mmoles) de
(3S)-4-cloro-3-hidroxibutirato
de etilo y 17,4 g (150 mmoles) de acetato de
terc-butilo, y la disolución se agitó en una
atmósfera de argón a de 0 a 5ºC. A esta disolución, se añadieron
gota a gota 42,9 g (75 mmoles) de una disolución de cloruro de
terc-butil-magnesio en
tolueno/tetrahidrofurano (1:2,5 en peso) (1,8 mol/kg), durante 30
minutos, y la mezcla se siguió agitando a de 5 a 20ºC durante 30
minutos. A continuación, se añadió gota a gota la disolución de
diisopropilamida de litio preparada anteriormente, durante 3 horas,
y la mezcla se siguió agitando a 5ºC durante 16 horas.
En un recipiente separado, se mezclaron con
agitación 60,38 g de ácido clorhídrico concentrado, 31,3 g de agua,
y 50 ml de acetato de etilo y se vertió la mezcla de reacción
anterior. Después de dejar en reposo, la capa orgánica se separó,
se lavó dos veces con agua y el disolvente se destiló entonces con
presión reducida para dar 22,0 g de un aceite rojo que contenía
(5S)-6-cloro-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo.
El rendimiento de la reacción analizados según el
método descrito en el Ejemplo 3 fue del 78%.
Bajo gas argón, se añadió gota a gota una
disolución compuesta por 5,01 g (49,5 mmoles) de diisopropilamina y
5 ml de tetrahidrofurano a 30 ml (45 mmoles) de
n-butil-litio / hexano (1,5 mol/l)
agitando, a 5ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora para preparar la
disolución de diisopropilamida de litio.
En 8,0 ml de tetrahidrofurano se suspendieron
1,57 g (10 mmoles) de
(3S)-4-ciano-3-hidroxibutirato
de etilo y 2,32 g (20 mmoles) de acetato de
terc-butilo, y la suspensión se agitó en una
atmósfera de argón a de 0 a 5ºC. A esta disolución, se añadió gota a
gota la disolución de diisopropilamida de litio preparada
anteriormente, durante 30 minutos, y la mezcla se siguió agitando a
de 5 a 20ºC durante 16 horas.
En un recipiente separado, se mezclaron 35 ml de
ácido clorhídrico 3 N con 30 ml de acetato de etilo con agitación y
se vertió la mezcla de reacción anterior. Después de dejar en
reposo, la capa orgánica se separó, se lavó con disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se destiló entonces con presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (Kieselgel (gel de sílice) 60 de Merck,
hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 586 mg de
(5S)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo (aceite rojo) con un rendimiento del
26%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz/ppm): 1,48 (9H, 2), 2,61 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,42 (3H, m),
4,41 (1H, m).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz/ppm): 25,0, 28,0, 48,0, 50,9, 63,6, 82,8, 117,0, 166,0,
202,8.
Bajo gas argón, se añadió gota a gota una
disolución compuesta por 5,01 g (49,5 mmoles) de diisopropilamina y
5 ml de tetrahidrofurano a 30 ml (45 mmoles) de
n-butil-litio / hexano (1,5 mol/l)
agitando, a 5ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora para preparar la
disolución de diisopropilamida de litio.
En 8,0 ml de tetrahidrofurano se suspendieron
1,57 g (10 mmoles) de
(3S)-4-ciano-3-hidroxibutirato
de etilo, 2,32 g (20 mmoles) de acetato de
terc-butilo y 2,86 g (30 mmoles) de cloruro de
magnesio, y la suspensión se agitó en una atmósfera de argón a de 0
a 5ºC. A esta disolución, se añadió gota a gota la disolución de
diisopropilamida de litio preparada anteriormente, durante 30
minutos, y la mezcla se siguió agitando a de 5 a 20ºC durante 16
horas.
En un recipiente separado, se mezclaron 35 ml de
ácido clorhídrico 3 N con 30 ml de acetato de etilo con agitación y
se vertió la mezcla de reacción anterior. Después de dejar en
reposo, la capa orgánica se separó, se lavó con disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se destiló entonces con presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (Kieselgel (gel de sílice) 60 de Merck,
hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 1041 mg de
(5S)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo (aceite rojo) con un rendimiento del
46%.
Bajo gas argón, se añadió gota a gota una
disolución compuesta por 3,90 g (38,5 mmoles) de diisopropilamina y
3 ml de tetrahidrofurano a 22,9 ml (35 mmoles) de
n-butil-litio / hexano (1,5 mol/l)
agitando, a 5ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora para preparar la
disolución de diisopropilamida de litio.
En 3,0 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 1,57
g (10 mmoles) de
(3S)-4-ciano-3-hidroxibutirato
de etilo y 2,32 g (20 mmoles) de acetato de
terc-butilo, y la disolución se agitó en una
atmósfera de argón a de 0 a 5ºC. A esta disolución, se añadieron
gota a gota 5,7 g (10 mmoles) de una disolución de cloruro de
terc-butil-magnesio en
tolueno/tetrahidrofurano (1:2,5 en peso) (1,75 mol/kg), durante 10
minutos, y la mezcla se siguió agitando a 5ºC durante 50 minutos. A
continuación, se añadió gota a gota la disolución de
diisopropilamida de litio preparada anteriormente durante 30 minutos
y la mezcla se siguió agitando a de 5 a 20ºC durante 16 horas.
En un recipiente separado, se mezclaron 30 ml de
ácido clorhídrico 3 N con 30 ml de acetato de etilo con agitación y
se vertió la mezcla de reacción anterior. Después de dejar en
reposo, la capa orgánica se separó, se lavó con disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se destiló entonces con presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (Kieselgel (gel de sílice) 60 de Merck,
hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 1302 mg de
(5S)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo (aceite rojo) con un rendimiento del
57%.
Bajo gas argón, se añadió gota a gota una
disolución compuesta por 5,01 g (49,5 mmoles) de diisopropilamina y
5 ml de tetrahidrofurano a 30 ml (45 mmoles) de
n-butil-litio / hexano (1,5 mol/l)
agitando, a 5ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora para preparar la
disolución de diisopropilamida de litio.
En 8,0 ml de tetrahidrofurano se suspendieron
1,02 g (10 mmoles) de
(3S)-3-hidroxibutirolactona y 2,32 g
(20 mmoles) de acetato de terc-butilo, y la
suspensión se agitó en una atmósfera de argón a de 0 a 5ºC. A esta
disolución, se añadió gota a gota la disolución de diisopropilamida
de litio preparada anteriormente, durante 30 minutos, y la mezcla se
siguió agitando a de 5 a 20ºC durante 16 horas.
En un recipiente separado, se mezclaron 35 ml de
ácido clorhídrico 3 N con 30 ml de acetato de etilo con agitación y
se vertió la mezcla de reacción anterior. Después de dejar en
reposo, la capa orgánica se separó, se lavó con disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se destiló entonces con presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (Kieselgel (gel de sílice) 60 de Merck,
hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar 124 mg de
(5S)-5,6-dihidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo (aceite amarillo) con un rendimiento
del 6%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz/ppm): 1,48 (9H, s), 2,668-2,83 (2H, m),
3,0-3,8 (2H, s a), 3,42 (2H, s),
4,02-4,17 (2H, m), 4,40 (1H, m).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz/ppm): 27,8, 45,7, 51,0, 65,6, 68,0, 82,3, 166,4, 203,4.
Bajo gas argón, se añadió gota a gota una
disolución compuesta por 3,90 g (38,5 mmoles) de diisopropilamina y
3 ml de tetrahidrofurano a 22,9 ml (35 mmoles) de
n-butil-litio / hexano (1,5 mol/l)
agitando, a 5ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora para preparar la
disolución de diisopropilamida de litio.
En 3,0 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 1,02
g (10 mmoles) de
(3S)-3-hidroxibutirolactona y 2,32 g
(20 mmoles) de acetato de terc-butilo, y la
disolución se agitó en una atmósfera de argón a de 0 a 5ºC. A esta
disolución, se añadieron gota a gota 5,7 g (10 mmoles) de una
disolución de cloruro de
terc-butil-magnesio en tolueno /
tetrahidrofurano (1:2,5 en peso) (1,75 mol/kg), durante 10 minutos,
y la mezcla se siguió agitando a 5ºC durante 50 minutos. A
continuación, se añadió gota a gota la disolución de
diisopropilamida de litio preparada anteriormente durante 30
minutos y la mezcla se siguió agitando a de 5 a 20ºC durante 16
horas.
En un recipiente separado, se mezclaron 30 ml de
ácido clorhídrico 3N con 30 ml de acetato de etilo con agitación y
se vertió la mezcla de reacción anterior. Después de dejar en
reposo, la capa orgánica se separó, se lavó con disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se destiló entonces con presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (Kieselgel (gel de sílice) 60 de Merck,
hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar 980 mg de
(5S)-5,6-dihidroxi-3-oxohexanoato
de terc-butilo (aceite rojo) con un rendimiento del
48%.
La presente invención, constituida tal como se ha
descrito anteriormente, permite la producción de derivados del
ácido
5-hidroxi-3-oxopentanoico,
que se utilizan como productos farmacéuticos intermedios,
particularmente productos intermedios de los inhibidores de la
HMG-CoA reductasa, a partir de compuestos de partida
baratos y disponibles fácilmente a una temperatura no muy alta.
Claims (16)
1. Procedimiento para producir un derivado del
ácido
5-hidroxi-3-oxopentanoico
de la siguiente fórmula (IV):
en la que R^{1} representa cualquiera de un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono;
y R^{2} representa cualquiera de hidrógeno, un grupo alquilo de 1
a 12 átomos de carbono que pueden tener un sustituyente, un grupo
alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono que puede tener un
sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono que puede
tener un sustituyente, un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono que puede tener un sustituyente, un grupo ciano, un grupo
carboxilo y un grupo
alcoxicarbonilo,
que comprende permitir que una amida de litio de
la siguiente fórmula (III):
en la que R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa cualquiera de un grupo alquilo de 1
a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono,
un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y un grupo
sililo,
actúe, en presencia de un haluro de magnesio
añadido, sobre una mezcla de un éster del ácido acético de la
siguiente fórmula (I) y un derivado del ácido
3-hidroxipropiónico de la siguiente fórmula (II) a
una temperatura no inferior a -20ºC:
(I)CH_{3}CO_{2}R^{1}
en la que R^{1} representa cualquiera de un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono:
en la que R^{2} representa cualquiera de
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que puede
tener un sustituyente, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de
carbono que puede tener un sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo
aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono que puede tener un
sustituyente, un grupo ciano, un grupo carboxilo y un grupo
alcoxicarbonilo; R^{3} representa cualquiera de un grupo alquilo
de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de
carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; y R^{2}
y R^{3} pueden unirse entre sí para formar un
anillo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que, haciendo referencia a la amida de litio, R^{4} y R^{5}
representan cada uno un grupo isopropilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que, haciendo referencia al éster del ácido acético, R^{1}
representa un grupo terc-butilo.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el cloruro de magnesio se utiliza
como el haluro de magnesio.
5. Procedimiento para producir un derivado del
ácido
5-hidroxi-3-oxopentanoico
de la siguiente fórmula (IV):
en la que R^{1} representa cualquiera de un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono;
y R^{2} representa cualquiera de hidrógeno, un grupo alquilo de 1
a 12 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo
alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono que puede tener un
sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono que puede
tener un sustituyente, un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono que puede tener un sustituyente, un grupo ciano, un grupo
carboxilo y un grupo
alcoxicarbonilo,
que comprende tratar una mezcla de un éster del
ácido acético de la siguiente fórmula (I) y un derivado del ácido
3-hidroxipropiónico de la siguiente fórmula
(II):
(I)CH_{3}CO_{2}R^{1}
en la que R^{1} representa cualquiera de un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono:
en la que R^{2} representa cualquiera de
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que puede
tener un sustituyente, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de
carbono que puede tener un sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo
aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono que puede tener un
sustituyente, un grupo ciano, un grupo carboxilo y un grupo
alcoxicarbonilo; R^{3} representa cualquiera de un grupo alquilo
de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de
carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; y R^{2}
y R^{3} pueden unirse entre sí para formar un
anillo
con un reactivo de Grignard de la siguiente
fórmula (V):
(V)R^{6}-Mg-X
en la que R^{6} representa cualquiera de un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono;
y X representa un átomo de halógeno para preparar una mezcla de un
compuesto de la siguiente fórmula (VI) y un éster del ácido acético
de la fórmula anterior
(I):
en la que R^{2} representa cualquiera de
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que puede
tener un sustituyente, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de
carbono que puede tener un sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo
aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono que puede tener un
sustituyente, un grupo ciano, un grupo carboxilo y un grupo
alcoxicarbonilo; R^{3} representa cualquiera de un grupo alquilo
de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de
carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; R^{2} y
R^{3} pueden unirse entre sí para formar un anillo; y X representa
un átomo de
halógeno,
y permitir que una amida de litio de la siguiente
fórmula (III):
en la que R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa cualquiera de un grupo alquilo de 1
a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono,
un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y un grupo sililo,
actúe sobre la mezcla a una temperatura no inferior a
-20ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el
que, haciendo referencia a la amida de litio, R^{4} y R^{5} son
cada uno un grupo isopropilo.
7. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 6,
en el que, haciendo referencia al éster del ácido acético, R^{1}
representa un grupo terc-butilo.
8. Procedimiento según la reivindicación 5, 6 ó
7, en el que, haciendo referencia al reactivo de Grignard, R^{6}
representa un grupo terc-butilo y X representa un
átomo de cloro.
9. Procedimiento para producir un derivado del
ácido
5-hidroxi-3-oxopentanoico
de la siguiente fórmula (IV):
en la que R^{1} representa cualquiera de un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono;
y R^{2} representa cualquiera de hidrógeno, un grupo alquilo de 1
a 12 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo
alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono que puede tener un
sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono que puede
tener un sustituyente, un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono que puede tener un sustituyente, un grupo ciano, un grupo
carboxilo y un grupo alcoxicarbonilo, que comprende permitir que una
amida de litio de la siguiente fórmula
(III):
en la que R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa cualquiera de un grupo alquilo de 1
a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono,
un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y un grupo
sililo,
actúe sobre una mezcla de un éster del ácido
acético de la siguiente fórmula (I) y un compuesto de la siguiente
fórmula (VI) a una temperatura no inferior a -20ºC:
(I)CH_{3}CO_{2}R^{1}
en la que R^{1} representa cualquiera de un
grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono:
en la que R^{2} representa cualquiera de
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que puede
tener un sustituyente, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de
carbono que puede tener un sustituyente, un grupo arilo de 6 a 12
átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo
aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono que puede tener un
sustituyente, un grupo ciano, un grupo carboxilo y un grupo
alcoxicarbonilo; R^{3} representa cualquiera de un grupo alquilo
de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de
carbono y un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; R^{2} y
R^{3} pueden unirse entre sí para formar un anillo; y X representa
un átomo de
halógeno.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que, haciendo referencia a la amida de litio, R^{4} o
R^{5}representan cada uno un grupo isopropilo.
11. Procedimiento según la reivindicación 9 ó 10,
en el que, haciendo referencia al éster del ácido acético, R^{1}
representa un grupo terc-butilo.
12. Procedimiento según la reivindicación 9, 10 u
11, en el que, haciendo referencia al compuesto (VI), X representa
un átomo de cloro.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que R^{3} es un grupo metilo o un
grupo etilo.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que R^{2}es un grupo clorometilo,
un grupo cianometilo o un grupo benciloximetilo.
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que R^{2} y R^{3} se unen entre
sí para formar un grupo metileno.
16. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que el compuesto (II) ó (VI) es
ópticamente activo.
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