ES2219636T3 - Nuevos compuestos. - Google Patents

Abstract

COMPUESTO DE LA FORMULA (I) O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DERIVADA DE LA MISMA: FIG EN DONDE R1 REPRESENTA FIG EN LA QUE CADA P Y Q REPRESENTAN INDEPENDIENTEMENTE A UN ENTERO DEL 2 AL 4, R REPRESENTA A UN ENTERO DEL 2 AL 4, S REPRESENTA 1 O 2 Y T REPRESENTA 0 O 1; R2 ES UN GRUPO OR4, DONDE R4 ES ALQUIL C1-4, ALQUENIL C2-4, ALQUINIL C2-4, UN GRUPO OCOR5 DONDE R5 ES HIDROGENO O R4, O UN GRUPO NHR6 O NR7R8 DONDE R6, R7 Y R8 SON INDEPENDIENTEMENTE ALQUIL C1-2; Y R3 ES CLORO, FLUORO, BROMO, CICLOPROPIL, ALQUIL C1-3 SUSTITUIDO POR UNO, DOS O TRES ATOMOS HALOGENOS, O R3 ES UN GRUPO (CH2)NR3 DONDE R3 ES -CN, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -C=CH2 Y N ES 0 O 1, CON LA CONDICION DE QUE CUANDO N ES 0, R3 NO SEA -OH O -SH.

Description

Nuevos compuestos.

Esta invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacéutica, a un procedimiento para prepararlos, y a su uso como fármacos.

Los documentos EP-A-0257741, EP0261736, EP0287356 y EP-A 0338723 (Beecham Group p.l.c.) describen ciertos compuestos azabicíclicos que potencian la función de la acetilcolina a través de una acción en receptores muscarínicos en el sistema nervioso central. El documento EP-A-0316718 (Ferrosan) describe ciertos compuestos azabicíclicos colinérgicos muscarínicos.

Ahora se ha descubierto un nuevo grupo de compuestos que también potencian la función de la acetilcolina a través de una acción en los receptores muscarínicos dentro del sistema nervioso central, y que son por tanto de uso potencial en el tratamiento y/o la profilaxis de la demencia en mamíferos.

Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente:

1

en la que R_{1} representa

2

en donde cada uno de los valores p y q representa independientemente un número entero de 2 a 4, r representa un número entero de 2 a 4, s representa 1 ó 2 y t representa 0 ó 1;

R_{2} es un grupo OR_{4}, en el que R_{4} es alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, un grupo OCOR_{5} en el que R_{5} es hidrógeno o R_{4}, o un grupo NHR_{6} o NR_{7}R_{8} en el que R_{6}, R_{7} y R_{8} son independientemente alquilo C_{1}-C_{2}; y

R_{3} es cloro, fluoro, bromo, ciclopropilo, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno, o R_{3} es un grupo (CH_{2})_{n}R_{9} en el que R_{9} es -CN, -OH, -OCH_{3}, -SH, -SCH_{3}, -C\equivCH ó -CH=CH_{2}, y n es 0 ó 1, con la condición de que cuando n es 0, R_{9} no es -OH ni -SH.

El término halógeno incluye bromo, cloro, flúor y yodo, preferentemente flúor.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en varias formas estereoisómeras, incluyendo isómeros geométricos tales como sin y anti, y, para ciertos compuestos, enantiómeros. La invención se extiende a cada una de estas formas estereoisómeras y a sus mezclas (incluyendo los racematos). Las diferentes formas estereoisómeras pueden separarse entre sí por los métodos habituales, o puede obtenerse cualquier isómero dado por síntesis estereoespecífica o asimétrica.

Se dirá en adelante que los compuestos de fórmula (I) que tienen dos centros asimétricos con la configuración estereoquímica en la que el grupo -C(R_{3})=NR_{2} y el puente (CH_{2})_{s} están en el mismo lado del plano de la molécula que contiene ambos átomos cabeza de puente y el átomo de carbono del anillo unido al grupo antes mencionado, tienen la configuración exo.

Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido con ácidos tales como los ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, oxálico y metanosulfónico.

La expresión "sal aceptable farmacéuticamente" comprende solvatos e hidratos. Así, cuando compuestos de fórmula (I) o sus sales aceptables farmacéuticamente forman solvatos o hidratos, estos forman también un aspecto de la invención.

Preferentemente, p y q representan independientemente cada uno de ellos 2 ó 3. Lo más preferentemente, p representa 2 y q representa 2 ó 3.

Las combinaciones preferidas de (r, s, t) incluyen (2, 2, 0), (2, 1, 1), (3, 1, 1), (2, 1, 0) y (3, 1, 0), lo más preferentemente (2, 2, 0).

Los grupos R_{4} y R_{5} en R_{2} se eligen preferentemente entre metilo, etilo, alilo y propargilo. R_{6}, R_{7} y R_{8} son preferentemente metilo. Los valores adecuados para R_{2} incluyen metoxi, etoxi, aliloxi, propargiloxi, acetoxi y dimetilamino, preferentemente metoxi.

Los ejemplos adecuados para R_{3} incluyen ciclopropilo, cloro, fluoro y bromo, y cuando R_{3} es un grupo (CH_{2})_{n}R_{9} y n es 0, los ejemplos adecuados de R_{9} incluyen -CN, -OCH_{3} o -C\equivCH, preferentemente CN. Cuando n es 1, un ejemplo de R_{9} es CN.

La invención proporciona también un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, el cual procedimiento comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

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3

con un compuesto de fórmula (III):

(III)R_{2}'–NH_{2}

en la que R_{2}' representa R_{2} o hidroxi, y R_{3}' representa R_{3} o un grupo convertible en el mismo, convertir R_{2}' en R_{2} cuando es hidroxi, convertir R_{3}' cuando es otro distinto de R_{3} en R_{3}, en donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definió en la fórmula (I), y a continuación, opcionalmente, formar una sal aceptable farmacéuticamente;

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):

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5

con un compuesto de fórmula (V):

(V)M – R_{3}'

capaz de generar un nucleófilo R_{3}' en donde R_{3}' representa R_{3} o un grupo convertible en el mismo, convertir R_{3}' cuando es distinto que R_{3} en R_{3}, en donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definieron en la fórmula (I), y a continuación, opcionalmente, formar una sal aceptable farmacéuticamente;

\newpage

(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVa)

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en la que R_{1} y R_{2} son como se definen en la reivindicación 1ª, con un agente de cloración, bromación o fluoración, opcionalmente convertir R_{3} cuando es cloro o bromo en otro R_{3}, y a continuación, opcionalmente, formar una sal aceptable farmacéuticamente; o

(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII):

7

en la que R_{3}' representa R_{3} o un grupo convertible en el mismo, y R_{1} y R_{3} son como se definen en la reivindicación 1ª, para convertir el grupo hidroxi en R_{2} como se define en la reivindicación 1ª, y a continuación convertir R_{3}' cuando es distinto de R_{3} en R_{3} y opcionalmente formar una sal aceptable farmacéuticamente.

Se apreciará que los compuestos de fórmula (IV) son idénticos a los compuestos de fórmula (I) en los que R_{3} es cloro o bromo, y como tales son parte ellos mismos de la invención.

La reacción entre los compuestos de las fórmulas (II) y (III) se lleva a cabo preferentemente en un disolvente hidroxílico tal como metanol o etanol, a temperatura ambiente, o, en los casos apropiados, a temperatura elevada.

Cuando R_{2} en los compuestos de fórmula (I) es un grupo OR_{4}, NHR_{6} o NR_{7}R_{8}, se hace reaccionar convenientemente un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en la que R_{2} es R_{2}'.

Cuando R_{2} en los compuestos de fórmula (I) es un grupo OCOR_{5}, puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) en el que R_{2}' es hidroxi, con subsiguiente acilación de la oxima resultante mediante tratamiento con un agente de acilación adecuado tal como un haluro de acilo, por ejemplo cloruro de acetilo.

La reacción entre los compuestos de fórmulas (IV) y (V) puede llevarse a cabo bajo condiciones estándar para el desplazamiento de un halógeno por un nucleófilo.

Cuando R_{3} en los compuestos de fórmula (I) es fluoro, el resto M es adecuadamente cesio, estando soportado el reactivo fluoruro de cesio sobre fluoruro cálcico en dimetilformamida a temperatura elevada, durante un periodo prolongado. Esta ruta para la introducción de R_{3} fluoro se prefiere cuando R_{1} representa el grupo (B).

Cuando R_{3} en los compuestos de fórmula (I) es un grupo (CH_{2})_{n}R_{9} y n es 0, es resto M es adecuadamente un metal alcalino tal como sodio o litio. Cuando, por ejemplo, R_{9} es -CN ó -OCH_{3}, la reacción se lleva a cabo convenientemente a temperatura elevada en un disolvente inerte tal como dimetilsulfóxido o metanol.

Cuando R_{3} en los compuestos de fórmula (I) es un grupo (CH_{2})_{n}R_{9} y n es 1, el compuesto de fórmula (V) es adecuadamente un organolitio o reactivo de Grignard. La reacción puede llevarse a cabo usando condiciones usadas generalmente para reacciones con reactivos de Grignard, por ejemplo usando reactivos anhidros bajo una atmósfera inerte y a temperatura reducida.

El producto de la reacción de los compuestos de fórmulas (II) y (III) y fórmulas (IV) y (V) es un compuesto de fórmula (IIa):

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en la que R_{2}' representa R_{2} o hidroxi y R_{3}' representa R_{3} o un grupo convertible en el mismo, y R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen en la fórmula (I)

Los productos intermedios de fórmula (IIa) en la que R_{3}' es R_{3} o trimetilsililetinilo, R_{2}' no es R_{2} cuando R_{3}' es R_{3}, y R_{3} no es Br, también forman parte de la invención.

Se apreciará que la reacción de los compuestos de fórmula (IVa) con un agente de cloración, bromación o fluoración, dará compuestos de fórmula (I) en la que R_{3} es cloro, bromo o fluoro. Los agentes de cloración adecuados incluyen pentacloruro de fósforo, que experimenta reacción en nitrometano a temperatura reducida, por ejemplo 0ºC, y diclorotrifenilfosfina (tetracloruro de carbono/trifenilfosfina) que experimenta reacción en acetonitrilo a temperatura elevada, por ejemplo en el punto de ebullición del disolvente. Los agentes de bromación adecuados incluyen dibromotrifenilfosfina (tetrabromuro de carbono/trifenilfosfina) que experimenta reacción en acetonitrilo a temperatura elevada, por ejemplo en el punto de ebullición del disolvente. Los agentes de fluoración adecuados incluyen trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST) que también experimenta reacción en acetonitrilo a temperatura elevada.

La conversión del grupo halógeno R_{3} resultante cuando es cloro o bromo en otros grupos R_{3} puede realizarse mediante la variante (b) de reacción anterior.

Los compuestos de fórmula (II) y los compuestos de fórmulas (IV) y (IVa) pueden prepararse a partir de un compuesto intermedio de fórmula (VI):

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en la que L es un grupo lábil tal como cloro, bromo o alcoxi (C_{1}-C_{4}), y R_{1} es como se definió en la fórmula (I). Un compuesto de fórmula (VI) en la que L es preferentemente cloro o bromo puede hacerse reaccionar con N,O-dimetilhidroxilamina, y el derivado N-metoxi-N-metilcarboxamida resultante puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (V), adecuadamente un organolitio o reactivo de Grignard, para proporcionar un compuesto de fórmula (II). Cuando R_{3} es etinilo, preferentemente está protegido en el compuesto de fórmula (V), que es adecuadamente litio(trimetilsilil)acetileno. El grupo protector trimetilsililo se elimina preferentemente después de la reacción de los compuestos de fórmulas (II) y (III) por tratamiento con solución acuosa de hidróxido sódico.

Cuando R_{3} es ciclopropilo, puede tratarse un compuesto de fórmula (VI), en la que L es preferentemente cloro o bromo, con ciclopropiltrimetilsilano en presencia de tricloruro de aluminio en diclorometano.

Cuando R_{3} es CH_{2}CN, puede tratarse un compuesto de fórmula (VI) en la que L es preferentemente alcoxi (C_{1}-C_{4}) con un organolitio o reactivo de Grignard adecuado, por ejemplo el producto de reacción de acetonitrilo y litio-diisopropilamida. Se apreciará que el compuesto resultante de fórmula (II) estará en forma de la sal enolato de litio.

Puede hacerse reaccionar alternativamente un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (III) en la que R_{2}' es OR_{4}, en acetonitrilo como disolvente, en presencia de una base tal como piridina o trietilamina, y el derivado de fórmula (IVa) resultante puede ser tratado con un agente de cloración o de bromación para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) en la que R_{2} es OR_{4}.

Los compuestos de fórmula (VI) en la que R_{1} representa un grupo (A) pueden prepararse convenientemente ciclizando un compuesto de fórmula (VII):

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en la que (i) A representa un grupo convertible en COCl y B representa -(CH_{2})_{j}L_{1} en donde L_{1} es un grupo lábil, o A y L_{1} juntos representan -COO-; uno de los valores j, k y l es 1 y los otros dos independientemente representan un número entero de 2 a 4, y R_{10} representa hidrógeno o un grupo protector de N, para dar un compuesto de fórmula (VIIa):

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en la que Z representa un grupo convertible en COCl o COBr, Z- es un anión, y las demás variables son como se definieron anteriormente;

o (ii) A representa un grupo de eliminación de electrones, B representa hidrógeno y R_{10} representa -(CH_{2})_{j}L_{2}, en donde L_{2} es un grupo lábil; uno de los valores k y l es 1 y el otro y j independientemente representan un número entero de 2 a 4, para dar un compuesto de fórmula (VIIb):

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en la que W representa un grupo de eliminación de electrones o X y las demás variables son como se definieron anteriormente;

y a continuación, opcionalmente o si es necesario, eliminar cualquier grupo protector de N R_{10}, convertir W en X y convertir X en COCl o COBr.

Las etapas de desprotección, conversión e interconversión pueden llevarse a cabo por cualquier orden apropiado.

Los ejemplos de grupos lábiles L_{1} y L_{2} incluyen halo, tal como bromo o cloro, tosiloxi y mesiloxi.

Los ejemplos de R_{10} cuando es un grupo protector de N incluyen bencilo y bencilo sustituido.

Los ejemplos de A y X cuando son grupos convertibles en COCl o COBr incluyen un alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, benciloxicarbonilo y ciano.

La reacción de ciclización es una sustitución nucleofílica que puede llevarse a cabo bajo condiciones convencionales apropiadas para los grupos A y B. Así, cuando B es (CH_{2})_{j}Br y A es alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, la ciclización se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como tolueno o éter, a temperatura elevada. Cuando B es (CH_{2})_{j}OTos o (CH_{2})_{j}OMes, se obtiene preferentemente mediante tratamiento de un grupo (CH_{2})_{j}OH con un reactivo adecuado tal como cloruro de tosilo o cloruro de mesilo, en una base tal como piridina, con lo cual la ciclización puede proceder a temperatura ambiente, o a una temperatura elevada en un disolvente inerte como tolueno. Cuando A y L_{1} juntos representan -COO-, la ciclización puede llevarse a cabo en un alcanol inferior tal como etanol, en presencia de un ácido tal como bromuro de hidrógeno. En el compuesto de fórmula (VIIa) resultante, X será un grupo alcoxicarbonilo correspondiente al alcanol inferior usado para la ciclización.

Cuando R_{10} es un grupo protector de N tal como bencilo, este puede eliminarse mediante hidrogenación convencional, preferentemente catalíticamente sobre un catalizador adecuado tal como Pd/C.

Los ejemplos de A cuando es un grupo de eliminación de electrones incluyen alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo y ciano.

Cuando A es un grupo de eliminación de electrones tal como alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, B es hidrógeno y R_{10} es -(CH_{2})_{j}L_{2}, en donde L_{2} es, por ejemplo, cloro, la ciclización puede efectuarse mediante tratamiento del compuesto de fórmula (VII) con litio-diisopropilamida.

Los compuestos de fórmula (VI) en la que R_{1} representa un grupo (B) pueden preparase convenientemente:

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(a) ciclizando un compuesto de fórmula (VIIIa):

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en la que R_{10} es hidrógeno o un grupo protector de N, y, o bien C es uno, D es otro y E es el que queda de los grupos -(CH_{2})_{r}-, -(CH_{2})_{s}- y -(CH_{2})_{t}-CHX-CH_{2}- o grupos convertibles en los mismos, X es un grupo convertible en COCl o COBr y L_{3} es un grupo lábil, o bien C es uno y E es el otro de los grupos -(CH_{2})_{r}- y (CH_{2})_{s}- o grupos convertibles en los mismos, y D representa -(CH_{2})_{t}-CHX-CH_{2}- en donde X y L_{3} juntos representan -COO-, y a continuación, opcionalmente o en caso necesario y por cualquier orden apropiado, convertir C, D y E en -(CH_{2})_{r}-, -(CH_{2})_{s}- y -(CH_{2})_{t}-CHX-
CH_{2}-, eliminar cualquier grupo protector R_{10} y convertir X en COCl o COBr; o

(b) ciclizar un compuesto de fórmula (VIIIb):

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en la que F es uno y G es el otro de los grupos -(CH_{2})_{r}- y -(CH_{2})_{s}- o grupos convertibles en los mismos, y uno de Y^{3} e Y^{4} es -(CH_{2})_{m}-K y el otro es -(CH_{2})_{n}W o -(CH_{2})_{n}L_{4} en donde K y W son grupos de eliminación de electrones, L_{4} es un grupo lábil, m es 1 ó 2 y n es 0 ó 1 con las condiciones de que, cuando Y^{4} es -(CH_{2})_{n}W, n es 1 e Y^{4} no es -(CH_{2})_{n}L_{4}, y a continuación, opcionalmente o en caso necesario y por cualquier orden apropiado, hidrolizar y descarboxilar el producto de ciclización y convertir el grupo carbonilo en -CHX en donde X es un grupo convertible en COCl o COBr, convertir W en X como se ha definido, convertir X en COCl o COBr, convertir F y G en -(CH_{2})_{r}- y -(CH_{2})_{s}- según sea apropiado, siendo m y n tales que se obtenga el compuesto de fórmula (VI) deseado.

Los ejemplos de grupos lábiles L_{3} incluyen grupos halo tales como cloro, e hidroxi. Los ejemplos de L_{4} incluyen los que se dan para L_{3} o alcoxi (C_{1}-C_{4}) tal como etoxi. Los ejemplos de grupos de eliminación de electrones K y W incluyen alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo y ciano. En el grupo -(CH_{2})_{t}-CHX-CH_{2}-, los ejemplos de X incluyen hidroxi y ciano.

En la variante de proceso (a), en la que L_{3} es hidroxi y D es -CHOH-CH_{2}-, la ciclización puede llevarse a cabo por pirólisis, por el método de D.O. Spry y H.S. Aaron, J. Org. Chem., 1969, 34, 3674, para dar un compuesto en el que X es hidroxi.

Cuando E es -(CH_{2})_{t}COCH_{2}-, la ciclización puede llevarse a cabo bajo condiciones básicas cuando R_{10} es bencilo (F. I. Carrol, A. M. Ferguson y J. B. Lewis, J. Org. Chem. 31, 2957, 1966). La cetona resultante puede hacerse reaccionar con isocianuro de tosilmetilo para dar un compuesto en el que X es ciano.

Cuando L_{3} y X juntos representan -COO-, la ciclización es una reacción de redistribución que puede llevarse a cabo bajo condiciones ácidas en un disolvente polar tal como bromuro de hidrógeno en metanol, a temperatura ambiente, para dar un compuesto en el que X es un grupo éster carboxi. Se prefiere proteger el átomo de nitrógeno con un grupo protector de N R_{10} tal como bencilo, que puede ser posteriormente eliminado mediante hidrogenación sobre un catalizador adecuado tal como Pd/C. En el compuesto de fórmula (VIIIa) en el que t = 0, C es -CH_{2}- y E es -(CH_{2})_{2}-, el producto de ciclización es el isómero endo.

En la variante de proceso (b), en la que ambos grupos Y^{3} e Y^{4} contienen grupos éster carboxi, la ciclización es una reacción de Dieckmann que es catalizada por una base tal como t-butóxido potásico, a temperatura elevada, en un disolvente tal como tolueno.

El \beta-ceto-éster resultante se hidroliza y descarboxila bajo condiciones convencionales tales como calentamiento a reflujo en ácido clorhídrico diluido.

El grupo carbonilo puede entonces ser reducido para dar un grupo hidroxi X con un agente reductor adecuado, tal como borohidruro sódico en etanol a temperatura ambiente, o sodio en etanol a temperatura elevada, como el punto de ebullición del disolvente, bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno, dependiendo de la estequiometría requerida.

Alternativamente, el grupo carbonilo puede ser convertido directamente en un grupo ciano X con un reactivo adecuado tal como isocianuro de tosilmetilo, en un disolvente inerte tal como dimetoxietano seco, a temperatura reducida, bajo condiciones básicas tales como la presencia de t-butóxido potásico.

En la variante de proceso (b) en la que Y^{3} e Y^{4} contienen grupos ciano ambos, la ciclización es una reacción de Thorpe que es catalizada por una base tal como t-butóxido potásico, a temperatura elevada, en un disolvente tal como tolueno.

El \beta-cetonitrilo resultante se hidroliza y se descarboxila bajo condiciones convencionales tales como calentando a reflujo en ácido clorhídrico diluido.

Cuando Y^{3} es -(CH_{2})_{n}L_{4}, la ciclización puede llevarse a cabo como se describe en el documento EP-A 0094742 bajo condiciones básicas tales como hidruro sódico y t-butóxido potásico, en un disolvente polar inerte tal como dimetilformamida.

La conversión de K, W y X en COCl o COBr puede llevarse a cabo de forma convencional.

Un grupo hidroxi X puede ser convertido en ciano convirtiéndolo primero en un buen grupo lábil tal como mesiloxi o tosiloxi, y después desplazándolo con ion cianuro.

Puede obtenerse un grupo carboxi X por desesterificación convencional de un grupo alcoxi carbonilo X, K o W. Cuando R_{10} es un grupo protector de N y X, K o W es un grupo benciloxicarbonilo, las etapas de des-esterificación y desprotección pueden realizarse convenientemente al mismo tiempo por hidrogenación convencional, tal como se describió antes. Alternativamente, puede obtenerse un grupo carboxi X por hidrólisis ácida convencional de un grupo ciano X, K o W. Un grupo carboxi puede ser tratado con cloruro de tionilo a temperatura elevada para dar el grupo clorocarbonilo, COCl, o con bromuro de tionilo para dar el grupo bromocarbonilo, COBr.

Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse de forma convencional.

Cuando A es alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, B es (CH_{2})_{j}L_{1} y R_{10} es hidrógeno o un grupo protector de N, el compuesto de fórmula (VII) puede prepararse tratando un compuesto de fórmula (IX):

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en la que R_{11} es alquilo (C_{1}-C_{4}) y las demás variables son como se definieron anteriormente, con litio diisopropilamida, preparada in situ a partir de diisopropilamina y n-butil-litio, seguido por la reacción con un compuesto L_{5}(CH_{2})_{j}L_{1} en donde L_{5} es un grupo lábil, en un disolvente inerte tal como éter a una temperatura que puede ser entre baja y elevada. Ambos grupos L_{1} y L_{5} son adecuadamente bromo.

Cuando A y L_{1} juntos representan -COO- y j es 2, el compuesto de fórmula (VII) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IX), tratado con litio-diisopropilamida como antes, con óxido de etileno, en un disolvente inerte tal como éter, a una temperatura que puede ser entre baja y elevada.

Alternativamente, el compuesto de fórmula (VII) en la que A y L_{1} juntos representan -COO, j es 2, k es 2 y l es 1, pueden prepararse mediante una reacción de cicloadición 1,3-dipolar que implica hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X):

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con un compuesto de fórmula (XI):

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en la que R_{10} es un grupo protector de N, en presencia de una cantidad catalítica de ácido trifluoracético.

Cuando A es un grupo de eliminación de electrones tal como alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, B es hidrógeno y R_{10} es (CH_{2})_{j}L_{2}, el compuesto de fórmula (VII) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IX) en la que R_{10} es hidrógeno con un compuesto L_{5}(CH_{2})_{j}L_{2} en el que L_{5} es como se definió anteriormente, en un disolvente tal como acetona, en presencia de una base tal como carbonato potásico. El grupo lábil R_{5} es preferentemente bromo, y L_{2} es preferentemente cloro.

Los compuestos de fórmula (IX) son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos análogos a los empleados para preparar compuestos conocidos. El compuesto de fórmula (IX) en la que k es 2, l es 1 y R_{10} es bencilo, puede prepararse por ciclización de itaconato de dialquilo (C_{1}-C_{4}), en el alcanol apropiado, con bencilamina, a temperatura elevada, seguida por la reducción del grupo oxo resultante en la posición 2 del anillo de pirrolidina, con BH_{3} en tetrahidrofurano, a una temperatura entre la temperatura ambiente y temperatura elevada.

Los productos intermedios de fórmulas (VIIIa) y (VIIIb) son compuestos conocidos (p. ej., como se describen en el documento EP-A-0094742) o pueden prepararse de forma análoga.

Los productos intermedios de fórmula (VIIIa) en la que X y L_{3} juntos representan -COO-, t = 0, C es -(CH_{2})_{2}- y E es -CH_{2}-, se describen, por ejemplo, en Kuthan et al., Coll. Czechoslov. Chem. Comm., 1977, 42, 283, o pueden prepararse a partir de los mismos por hidrogenación convencional del anillo de piridina sobre Pt/C al 5%, y bencilación del átomo de nitrógeno por tratamiento con bromuro de bencilo y carbonato potásico en acetona seca.

El compuesto de fórmula (VIIIa) en la que X y L_{3} untos representan -COO-, t = 0, C es -CH_{2}- y E es -(CH_{2})_{2}-, puede prepararse por medio de una reacción de cicloadición 1,3-dipolar de un compuesto de fórmula (XI) con 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona en presencia de una cantidad catalítica de ácido trifluoracético.

Compuestos intermedios de fórmula (VIIIa) en la que L_{3} es un grupo lábil se describen, por ejemplo, en Spry et al., J. Org. Chem., 1969, 34, 3674 y Hasse et al., Chem. Ber., 1960, 93, 1686.

Compuestos intermedios de fórmula (VIIIb) se describen, por ejemplo, en Martell et al., J. Pharm. Sci, 1963, 52 (4), 331, Sternbach et al., J. A. C. S., 1952, 74, 2215, Thill et al., J. Org. Chem., 1968, 33, 4376 y en el documento EP-A 0094742.

Los compuestos de fórmula (III) son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos análogos a los empleados para preparar compuestos conocidos. Ciertos compuestos de fórmula (III) son disponibles comercialmente.

Los compuestos de las fórmulas (X) y (XI) pueden prepararse de manera convencional. Así, puede obtenerse un compuesto de fórmula (X) mediante la reacción de \gamma-butirolactona con formiato de etilo en presencia de una base tal como hidruro sódico, seguida por la reacción del derivado formilo resultante (en forma de la sal enol) con formaldehído. Puede obtenerse un compuesto de fórmula (XI) mediante la reacción de la amina primaria R_{10}NH_{2} sucesivamente con clorometiltrimetilsilano y formaldehído, seguido por metanol y carbonato potásico anhidro.

En su caso, puede obtenerse un isómero exo por epimerización de un correspondiente isómero endo, y viceversa, siendo realizada la reacción de epimerización por procedimientos estándar en cualquier etapa conveniente en el proceso.

Las distintas formas estereoisómeras de los compuestos de fórmula (I) pueden separarse unas de otras por los métodos habituales, por ejemplo usando métodos cromatográficos. Los enantiómeros pueden separarse usando agentes de resolución quiral, tales como hidrógeno-fosfato de (S)-(+)- y R-(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diilo, o cromatografía quiral, o cualquier isómero dado puede ser obtenido por síntesis estereoespecífica o asimétrica.

Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de fórmula (I) pueden formarse convencionalmente por reacción con el ácido apropiado, tal como se describió antes bajo la fórmula (I).

Los compuestos de la presente invención potencian la función de la acetilcolina a través de una acción en los receptores muscarínicos dentro del sistema nervioso central, y por tanto son de uso potencial en el tratamiento y/o la profilaxis de la demencia.

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, supositorios, polvos reconstituibles, o preparados líquidos tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.

Con el fin de obtener una constancia en la administración, se prefiere que la composición de la invención esté en forma de dosis unitaria.

Las formas de presentación de dosis unitarias para administración oral pueden ser comprimidos y cápsulas, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes para preparación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio; agentes desintegrantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón sódico o celulosa microcristalina; o agentes humectantes aceptables farmacéuticamente tales como lauril sulfato sódico.

Las composiciones orales sólidas pueden prepararse por métodos convencionales de mezcla, rellenado, prensado de comprimidos, o similares. Pueden usarse operaciones repetidas de mezcla para distribuir el agente activo en composiciones que emplean grandes cantidades de cargas. Desde luego, tales operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos pueden ser recubiertos conforme a métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico.

Los preparados líquidos orales pueden estar en forma, por ejemplo, de emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparados líquidos pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, pero ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de etilo o ácido sórbico; y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales.

Para administración parenteral, las formas fluidas de unidad de dosis se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, y, dependiendo de la concentración usada, pueden ser suspendidos o bien disueltos en el vehículo. Al preparar las soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y puede someterse a filtración esterilizante antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuados y sellarlo. Ventajosamente, pueden disolverse en el vehículo coadyuvantes tales como un anestésico local, un conservante y agentes de tamponamiento. Para mejorar la estabilidad, la composición puede ser congelada después de introducirla en el vial y puede eliminarse el agua bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan de manera sustancialmente igual, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en vez de disolverlo, y la esterilización no puede realizarse mediante filtración. El compuesto puede esterilizarse mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente se incluye en la composición un agente tensioactivo o humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener de 0,1% a 99% en peso, preferentemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración.

La invención proporciona también un método de tratamiento y/o profilaxis de la demencia en mamíferos, incluyendo seres humanos, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

La dosis de compuesto usada en el tratamiento de tales trastornos variará de la forma habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente, y la eficacia relativa del compuesto. Sin embargo, por regla general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 100 mg, por ejemplo de 0,2 a 50 mg, y tales dosis unitarias pueden ser administradas más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día, de forma que la dosis diaria total esté en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 5 mg/kg, y tal terapia puede prolongarse durante varias semanas o meses.

Dentro de los intervalos de dosis anteriormente indicados, no se señalan efectos toxicológicos para los compuestos de la invención.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para ser usado como sustancia terapéutica activa.

La invención proporciona además un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para ser usado en el tratamiento y/o la profilaxis de la demencia.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la demencia.

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Los ejemplos que siguen ilustran la invención y las descripciones que siguen ilustran la preparación de productos intermedios de los mismos.

Descripción 1

(\pm) 3-Ciano-1-azabiciclo[2.2.2]octano (D1)

18

Una mezcla de 3-quinuclidinona (12,5 g; 0,10 moles), isocianuro de tosilmetilo(25,4 g; 0,13 moles) y etanol seco (10 ml; 0,17 moles) en dimetoxietano seco (350 ml) se enfrió en hielo y se trató en porciones con t-butóxido potásico (28,0 g; 0,25 moles) mientras se mantiene la temperatura entre 5ºC y 10ºC. Una vez completa la adición, se retiró el baño de hielo y se siguió agitando durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se calentó después a 40ºC durante 2,5 horas. Después de enfriar, el precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró bajo vacío. La purificación sobre alúmina neutra (Brockmann calidad 1) usando 2% de metanol en acetato de etilo como eluyente, proporcionó el compuesto del título (D1) en forma de un jarabe (10,0 g; 74%) que cristalizó al enfriarse.

Descripción 2

(\pm) 1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-N-metoxicarboxamida (D2)

19

Una solución de (\pm) 3-ciano-1-azabiciclo[2.2.2]octano (D1) (15 g; 0,1103 moles) en ácido clorhídrico concentrado (300 ml) se calentó a reflujo durante 4 h y después se concentró bajo vacío para dejar una goma amarilla. Esta se disolvió en una solución metanólica de cloruro de hidrógeno (200 mL) y se calentó a reflujo durante 2 h, y después se concentró bajo vacío para dar un aceite naranja. Este aceite se trató con exceso de solución acuosa saturada de carbonato potásico y se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar el éster metílico (18 g) en forma de un aceite amarillo. Una solución de este éster (17,5 g, 0,956 moles) en ácido clorhídrico 8M (200 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró después bajo vacío para dar un sólido, que se disolvió en cloruro de tionilo (250 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora, cuando cesó el abundante desprendimiento de dióxido de azufre y cloruro de hidrógeno. Después se concentró la mezcla de reacción bajo vacío para dar una goma, que fue liberada del cloruro de tionilo en exceso por co-evaporación con tolueno. El residuo se disolvió en acetonitrilo seco (700 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se trató con hidrocloruro de metoxilamina (8,14 g, 0,0975 moles). Después de enfriar a 0ºC, se añadió gota a gota trietilamina (40,8 ml; 0,293 moles) durante 0,5 horas, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas. El hidrocloruro de trietilamina se eliminó mediante filtración, el disolvente se eliminó bajo vacío, y el residuo se repartió entre solución acuosa saturada de carbonato potásico (200 ml) y cloroformo (5 x 150 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron dando una goma, que se cromatografió sobre alúmina neutra usando 1 a 10% de metanol/cloroformo como eluyente, para dar el compuesto del título (D2) (8,28 g; 54%) en forma de un sólido semicristalino.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

1,41 (1H, m); 1,63 (2H, m); 1,95 (2H, m); 2,70-3,12 (6H, m); 3,35 (1H, m); 3,76 (3H, s); 6,6 (1H, br).

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Descripción 3

(\pm) 1-(2-Cloroetil)-3-piperidilcarboxilato de etilo (D3)

20

Una solución de 3-piperidilcarboxilato de etilo (100 g, 0,64 moles) en acetona (800 ml) se trató con 1-bromo-2-cloroetano (106,5 ml, 1,28 moles) y carbonato potásico anhidro (138 g, 1,00 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se trató con agua (300 ml) y se extrajo con éter (2 x 200 ml). Los extractos etéreos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo vacío para dejar un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 50% de éter/60-80 petróleo para dar el compuesto del título (D3) en forma de un aceite amarillo pálido (78,2 g, 56%).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

1,25 (3H, t, J = 7 Hz); 1,40-3,10 (11H, m); 3,58 (2H, t, J = 7 Hz); 4,15 (2H, q, J = 7 Hz).

Descripción 4

(\pm) 1-Azabiciclo[3.2.1]oct-5-il-carboxilato de etilo (D4)

21

Una solución de diisopropilamina (33,6 ml, 0,24 moles) en éter seco (1500 ml) a -65ºC bajo nitrógeno, se trató con n-butil-litio 1,5M en hexano (150 ml, 0,225 moles) y la solución se agitó durante 15 minutos antes de añadir N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (68 ml, 0,45 moles). después de agitar durante 15 minutos más, la solución se trató con una solución de 1-(2-cloroetil)-3-piperidilcarboxilato (D3, 44,7 g, 0,204 moles) en éter seco (100 ml) y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató con solución de carbonato potásico (300 ml) y la capa de éter se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo vacío para dejar un aceite naranja. Este se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 10% de metanol/cloroformo, para dar el compuesto del título (D4) en forma de un aceite amarillo (31,9 g, 84%), p. eb. 120-130ºC_{0,4 \ mm \ Hg} (aparato Kugelröhr).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

1,25 (3H, t, J = 7 Hz); 1,10-2,20 (6H, m); 2,60-3,25 (6H, m); 4,20 (2H, q, J = 7 Hz).

Descripción 5

(\pm) 1-Azabiciclo[3.2.1]oct-5-il-N-metoxi-N-metil-carboxamida (D5)

22

Se calentó (\pm) etil-1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il-carboxilato (D4, 5g, 0,027 moles) en ácido clorhídrico (5N, 150 ml) a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró después bajo vacío para dar un sólido higroscópico, que se disolvió en cloruro de tionilo (100 ml) y se calentó a reflujo durante 0,5 horas. DDespués se concentró la mezcla bajo vacío dando una goma, que se liberó del exceso de cloruro de tionilo mediante co-evaporación con tolueno. El residuo se disolvió en cloroformo absoluto (100 ml) y se trató con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (2,92 g, 0,030 moles). Después de enfriar a 0ºC, se añadió piridina (10,9 ml, 0,135 moles) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de carbonato potásico (100 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite que se destiló bajo vacío para dar el compuesto del título (D5) (3,77 g, 69%), p. eb. 160ºC a 0,5 mm de Hg.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

1,47 (1H, m); 1,68-2,13 (7H, m); 2,78-3,15 (6H, m); 3,17 (3H, s); 3,67 (3H, s).

Descripción 6

(\pm) 1-Azabiciclo[3.2.1]oct-5-il-trimetilsililetinilcetona (D6)

23

Se añadió gota a gota n-butil-litio (7,3 ml de una solución 1,6 M en hexano, 0,0117 moles) a (trimetilsilil)acetileno (1,57 ml, 0,0111 moles) en THF seco (50 ml) a -70ºC. La solución resultante se agitó a -70ºC durante 0,5 horas y después se añadió gota a gota mediante una cánula a (\pm) 1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il-N-metoxi-N-metilcarboxamida (D5, 1,83 g, 0,0092 moles) en THF seco (50 ml) a -70ºC. La mezcla se dejó calentar a -50ºC, se agitó a esta temperatura durante 1 hora y después se vertió en ácido clorhídrico 1M enfriado en hielo. Después de 15 minutos a 0ºC, la mezcla justo se alcalinizó mediante la adición de carbonato potásico y se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del título (D6) en forma de un aceite transparente móvil (1,65 g, 76%).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

0,24 (9H, s); 1,00-1,91 (5H, m); 2,29 (1H, m); 2,70-3,28 (6H, m).

Descripción 7

(\pm) 1-Azabiciclo[3.2.1]oct-5-il-trimetilsililetinilcetona-O-metiloxima (D7)

24

Se añadió (\pm) 1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il-trimetilsililetinilcetona (D6, 0,85 g, 0,0036 moles) a una mezcla de metanol (50 ml) y ácido acético glacial (1,5 ml). Se añadió hidrocloruro de metoxilamina (0,36 g, 0,0043 moles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se evaporó bajo presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de carbonato potásico (25 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del título (D7) en forma de una mezcla 6:1 de éteres de oxima cis y trans (0,77 g, 81%).

^{1}H NMR (isómero principal, CDCl_{3}):

0,25 (9H, s); 1,53 (1H, m); 1,68-1,95 (4H, m); 2,07 (1H, m); 2,72-3,16 (6H, m); 3,96 (3H, s).

^{13}C NMR (isómero principal, CDCl_{3}):

-0,29; 19,77; 34,49; 35,02; 47,61; 52,08; 54,57; 62,45; 63,47; 93,86; 107,40; 145,41.

Descripción 8

(\pm) 1-Azabiciclo[3.2.1]oct-5-il-N-metoxicarboxamida (D8)

25

Se calentó a reflujo durante 4 h una solución de (\pm) etil-1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-ilcarboxilato (D4; 7,33 g; 0,040 moles) en ácido clorhídrico (8N, 100 ml) y después se concentró bajo vacío para dar un sólido blanco, que se disolvió en cloruro de tionilo (100 ml) y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se concentró bajo vacío, para dar una goma, que fue liberada del cloruro de tionilo en exceso por co-evaporación con tolueno. El residuo se disolvió en acetonitrilo seco (200 ml) y se añadió hidrocloruro de metoxilamina (3,51 g, 0,042 moles). Después de enfriar a -20ºC, se añadió gota a gota trietilamina (27,9 ml; 0,200 moles) durante 0,5 horas, y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente y el exceso de trietilamina se eliminaron bajo vacío, y el residuo se repartió entre solución acuosa saturada de carbonato potásico (100 ml) y cloroformo (5 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron dando una goma, que se cromatografió sobre alúmina neutra usando 3 a 15% de metanol/cloroformo como eluyente, para dar el compuesto del título (D8) (2,86 g; 39%) en forma de un sólido de bajo punto de fusión.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

1,55 (1H, m); 1,67-2,00 (4H, m); 2,12 (1H, m); 2,73-3,01 (5H, m); 3,12 (1H, m); 3,76 (3H, s); 5,60 (1H, br).

Descripción 9

(\pm) exo-Etil 1-azabibiciclo[2.2.1]hept-3-il-carboxilato (D9)

26

Se disolvió bromuro de (\pm) exo-etil 1-bencil-1-azoniabiciclo[2.2.1]hept-3-il-carboxilato (EP A 0257741 Descripción 9) (54 g, 0,16 moles) en etanol (400 ml) y se hidrógeno sobre Pd al 10%-C (8,5 g) a presión atmosférica y a 25ºC. Después de 2 horas la solución se filtró y se concentró bajo vacío para dejar una goma. Esta se repartió entre cloroformo y solución acuosa saturada de carbonato potásico, y la fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo vacío dejando una goma. Esta goma se destiló para dar el compuesto del título (D9) en forma de un aceite incoloro (23 g, 85%), p. de eb. 150ºC a 0,5 mm de Hg.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

1,10-1,20 (1H, m); 1,25 (3H, t, J = 7 Hz); 1,54-1,67 (1H, m); 2,15-2,25 (1H, m); 2,28-2,35 (1H, m); 2,38-2,50 (1H, {}\hskip0.4cm m); 2,60-2,67 (1H, m); 2,70-2,90 (3H, m); 2,93-3,03 (1H, m); 4,13 (2H, q, J = 7 Hz).

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Descripción 10

(\pm) exo-1-Azabibiciclo[2.2.1]hept-3-il-N-metoxicarboxamida (D10)

27

Se convirtió (\pm) exo-etil-1-azabibiciclo[2.2.1]hept-3-il-N-metoxicarboxilato (D9, 1 g, 0,0059 moles) en la sal hidrocloruro del cloruro de ácido y se trató con hidrocloruro de metoxilamina (0,54 g, 0,0065 moles) y trietialamina como en el método de la Descripción 8 para dar el compuesto del título (D10) (0,40 g, 40%) en forma de un sólido de bajo punto de fusión.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

1,18 (1H, m); 1,63 (1H, m); 2,40-2,58 (2H, m); 2,63-2,98 (5H, m); 3,06 (1H, m); 3,73 (3H, s).

Descripción 11

N-Bencil-N-[(trimetilsilil)metil]amina (D11)

28

Una mezcla de clorometiltrimetilsilano (325 g, 370 ml, 2,65 moles) y bencilamina (835 g, 850 ml, 7,78 moles) se calentó a 120ºC (temperatura del baño de aceite) durante 2 horas. Comenzó a aparecer un sólido blanco al cabo de solamente 10 minutos, y eventualmente resultó una mezcla viscosa. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se alcalinizó con solución de carbonato potásico y se extrajo dos veces con éter. Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo vacío para dejar un aceite amarillo, que se purificó mediante destilación. Se eliminó la bencilamina en exceso en las primeras fracciones (p. eb. 47-62ºC a 2 mm de Hg). Se obtuvo el compuesto del título (D11) en forma de un sólido incoloro (380 g, 74%), p. de eb. 75-80ºC a 2 mm de Hg.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

0,10 (9H, s); 1,40 (1H, br s, NH); 2,10 (2H, s); 3,85 (2H, s); 7,27-7,43 (5H, m).

Descripción 12

N-Bencil-N-(metoximetil)-N-[(trimetilsilil)metil]amina (D12)

29

Una solución acuosa de formaldehído al 37% agitada (230 g, 215 ml, 2,8 moles) se enfrió a -5ºC y se trató gota a gota, a lo largo de 20 minutos, con N-bencil-N-[(trimetilsilil)metil]amina (D11, 380 g, 1,96 moles), mientras se mantiene la temperatura entre -5º y 0ºC. Después de completada la adición, la mezcla se trató con metanol (230 ml), se saturó con carbonato potásico y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se trató con éter (500 ml) y la fase orgánica se separó, se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró bajo vacío para dar un aceite incoloro (480 g), que era aproximadamente un 75% el compuesto del título (D12). Este material se uso en la siguiente etapa sin purificar.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

0,10 (9H, s); 2,23 (2H, s); 3,30 (3H, s); 3,82 (2H, s); 4,05 (2H, s); 7,25-7,40 (5H, m).

Descripción 13

Sal sódica de \alpha-formil-\gamma-butirolactona (D13)

\vskip1.000000\baselineskip

30

Una suspensión agitada de hidruro sódico (300 g de dispersión en aceite al 80%, 10 moles) en éster seco (8l) bajo nitrógeno, se trató lentamente con etanol absoluto (60 ml, 1,1 moles), seguido inmediatamente por una mezcla de formiato de etilo (808 ml, 10 moles) y \gamma-butirolactona (770 ml, 10 moles) durante aproximadamente 1,25 horas. La velocidad de adición de los reactivos se reguló para dar un reflujo estacionario y desprendimiento de hidrógeno (aproximadamente 220 l). Después de terminar la adición, la mezcla se agitó durante 0,5 horas más y después se separó el sólido mediante filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (D13) en forma de un sólido blanco (1,32 kg, 97%).

Descripción 14

\alpha-Metilen-\gamma-butirolactona (D14)

\vskip1.000000\baselineskip

31

Una suspensión agitada de paraformaldehído (270 g, 9,0 moles) en THF (3,5 L) a temperatura ambiente, en un matraz de 20 L, bajo nitrógeno, se trató con sal sódica de \alpha-formil-\gamma-butirol-acetona (D13, 270 g, 2,0 moles). La mezcla se calentó inmediatamente a la temperatura de reflujo durante 1 hora. Se observó el desprendimiento de una pequeña cantidad de gas. La mezcla se enfrió a aproximadamente 10ºC, se trató con solución acuosa saturada de carbonato potásico (500 ml) y éter (1,5 L), y la capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo vacío para dejar un aceite amarillo pálido. Este material se destiló para dar el compuesto del título (D14) en forma de un aceite incoloro (125 g, 64%), p. de eb. 76-80ºC a 8 mm de Hg.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

2,95-3,03 (2H, m); 4,40 (2H, t, J = 7 Hz); 5,69 (1H, t, J = 3 Hz); 6,25 (1H, t, J = 3 Hz).

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Descripción 15

(\pm)-7-Bencil-7-aza-2-oxaspiro[4,4]nonan-1-ona (D15)

32

Una solución agitada de N-bencil-N-(metoximetil)-N-[(trimetilsilil)metil]amina (D12, 160 g de 75% de pureza, se supone 0,51 moles) y \alpha-metileno-\gamma-butirolactona (D14, 50 g, 0,51 moles) en diclorometano (11) bajo nitrógeno, se enfrió a 0ºC y después se trató con una solución 1M de ácido trifluoroacético en diclorometano (50 ml, 0,05 moles), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente a lo largo de 2 horas, después se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El lavado acuoso se extrajo con diclorometano y las soluciones orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo vacío para dejar un aceite amarillo pálido. Este se destiló bajo vacío para dar el compuesto del título (D15) en forma de un aceite incoloro (96 g, 81%), p. de eb. 160-170ºC a 1 mm de Hg.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

1,77-1,92 (1H, m); 2,15-2,40 (3H, m); 2,48-2,78 (3H, m); 2,85-2,98 (1H, m); 3,55-3,70 (2H, m); 4,10-4,30 (2H, {}\hskip0.4cm m); 7,15-7,35 (5H, m).

Descripción 16

Bromuro de etil 1-bencil-1-azoniabiciclo[2.2.1]hept-4-ilcarboxilato (D16)

33

Una solución agitada de 7-bencil-7-aza-2-oxaspiro[4.4]nonan-1-ona (D15, 96 g, 0,42 moles) en etanol (150 ml) se saturó con gas bromuro de hidrógeno y después se dejó reposar durante 18 horas. La solución se concentró bajo vacío y el residuo se alcalinizó con solución acuosa saturada de carbonato potásico y se extrajo con cloroformo. El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo vacío para dejar un aceite marrón pálido. Este se trató con éter y el sólido resultante se separó mediante filtración, se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del título (D16) en forma de un sólido blanco (130 g, 91%).

Descripción 17

Sal hidrobromuro de 1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-ilcarboxilato de etilo (D17)

34

Una suspensión de bromuro de 1-bencil-1-azoniabiciclo[2.2.1]hept-4-ilcarboxilato de etilo (D16, 130 g, 0,38 moles) en etanol (500 ml) se hidrógeno sobre catalizador de paladio al 10% sobre carbón (8 g) a temperatura y presión atmosféricas, durante 18 horas. El catalizador se eliminó filtrando a través de celite y lavando varias veces con etanol caliente, y el filtrado se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (D17) en forma de un sólido blanco cristalino (80,1 g, 84%).

^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta:

1,3 (3H, t, J = 7 Hz); 2,0-2,18 (2H, m); 2,3-2,5 (2H, m); 3,35-3,5 (2H, m); 3,45 (2H, s); 3,5-3,7 (2H, m); 4,25 (2H, {}\hskip0.4cm q, J = 7 Hz).

Descripción 18

1-Azabiciclo[2.2.1]hept-4-il-N-metoxicarboxamida (D18)

35

Se convirtió sal hidrobromuro de 1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-ilcarboxilato de etilo (D17, 16,85 g, 0,067 moles) en la sal hidrocloruro del cloruro de ácido, y se trató con hidrocloruro de metoxilamina (6,19 g, 0,074 moles) y trietilamina como en el método de la Descripción 8, para dar el compuesto del título (D18) en forma de un sólido cristalino marrón pálido (4,60 g, 40%), p. f. 129-134ºC.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

1,48 (2H, m); 1,97 (2H, m); 2,66 (4H, m); 3,05 (2H, m); 3,80 (3H, s).

Descripción 19

(\pm) 1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-ciclopropil-cetona (D19)

36

Se convirtió (\pm) 3-ciano-1-azabiciclo[2.2.2]octano (D1) (5 g, 0,0368 moles) en la sal hidrocloruro del cloruro de ácido como en el método de la Descripción 2. A una mezcla de este material (1 g, 0,0048 moles) y ciclopropiltrimetilsi-
lano\text{*} (0,54 g, 0,0047 moles) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente, se añadió cloruro de aluminio (1,27 g, 0,0095 moles) en porciones, mientras se enfría. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se vvertió en solución saturada de carbonato potásico (75 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 75 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron dando un aceite, que se cromatografió\text{*} en gel de sílice usando 10% de metanol/cloroformo como eluyente para dar la cetona (D19) en forma de un aceite amarillo pálido (0,16 g, 19%).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

0,76-1,06 (4H, m); 1,33 (2H, m); 1,62 (2H, m); 1,89 (1H, m); 2,60-2,92 (6H, m); 3,22-3,49 (2H, m).

^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta:

10,60; 10,92; 19,83; 22,14; 24,17; 27,12; 46,93; 47,17; 47,93; 49,89; 211,37.

\text{*}M. Grignon-Dubois, J. Dunogues y R. Calas, Synthesis, 1976, 737.

Descripción 20

(\pm) cis-2-Bencil-hexahidropirano[3,4-c]pirrol-4(1H)-ona (D20)

37

A una solución agitada de 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona* (136 g, 1,39 moles) en diclorometano (2L) a -20ºC, se añadió N-bencil-N-(metoximetil)-N-trimetilsililmetilamina (80% de pureza) (D12, 450 g, 1,5 moles). A esta solución se añadió ácido trifluoroacético en diclorometano (140 ml, solución 1 molar) a -20ºC. La mezcla de reacción se pasó después a -20ºC, bajo una pequeña presión de nitrógeno positiva, por medio de una aguja de doble extremo, a un segundo matraz, en un baño de agua a 30ºC. A medida que se calentaba la mezcla fría de reacción, tuvo lugar una reacción exotérmica y la velocidad de adición se controló para mantener un reflujo suave. Cuando terminó la adición y la reacción hubo amainado, se dejó reposar la solución a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se lavó la mezcla de reacción con solución acuosa saturada de carbonato potásico, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo vacío para dar una goma. La destilación bajo vacío proporcionó el compuesto del título en forma de una fracción principal única, p. eb. 180-190ºC a 0,5 mm de Hg (D20, 180,9, 0,73 moles, 56%).

\text{*}Org. Syn., Vol. 56, P49.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

1,55-1,72 (1H, m); 1,95-2,10 (1H, m); 2,23-2,34 (1H, m); 2,63-3,0 (4H, m); 3,05-3,2 (1H, m); 3,55 y 3,65 cada {}\hskip0.44cm uno (1H, d, J = 12 Hz); 4,22 (1H, t, J = 12 Hz); 4,35-4,48 (1H, m); 7,30 (5H, br s).

^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta:

28,4; 35,1; 42,1; 57,5; 59,6; 60,2; 67,2; 127,2; 128,4; 128,7; 138,6; 173,3.

Descripción 21

(\pm) endo Etil-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilcarboxilato (D21)

38

Se agitó cis-2-bencil-hexahidropirano[3,4-c]pirrolo-4(1H)-ona (D20) (180 g, 0,78 moles) en etanol (400 ml) y se enfrió a 0ºC, y se introdujo bromuro de hidrógeno gas a una velocidad tal que la temperatura no subiese por encima de 20ºC, hasta que la solución estuvo saturada. La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 6 horas. Después se vertió la mezcla de reacción en una mezcla bien agitada de cloroformo (2 L) y solución acuosa saturada de carbonato potásico (1,5 l), que se enfrió mediante la adición de dióxido de carbono sólido. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (4 x 1 L). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo vacío para dar una goma. La goma se agitó después con éter (3 x 750 ml) para eliminar cualquier material de partida que no hubiese reaccionado, y la goma insoluble en éter se disolvió en etanol (1 L). Después se añadió paladio sobre carbón al 10% (20 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 50ºC durante 6 horas, tiempo en el que la absorción de hidrógeno era completa. Después se filtró la mezcla de reacción a través de Kieselguhr y se concentró bajo vacío para dar una goma. Esta se repartió entre cloroformo y solución acuosa saturada de carbonato potásico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo vacío dando una goma. La destilación bajo vacío proporcionó el compuesto del título (D21, 75 g, 0,44 moles, 56%) en forma de un aceite, p. eb. 90-95ºC_{0,5 \ mm \ de \ Hg}.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

1,28 (3H, t, J = 8 Hz); 1,3-1,45 (1H, m); 1,5-1,65 (1H, m); 2,5-2,7 (3H, m); 2,85-3,05 (5H, m); 4,15 (2H, q, J = 8 {}\hskip0.4cm Hz)

^{13}C NMR CDCl_{3}\delta:

14,2 (CH_{3}); 25,3 (C-5); 40,9 y 46,3 (C-3 y C-4); 53,2; 55,7; 60,5; 61,2 (C-2, C-6, C-7, CH_{2}O); 173,2 (C=O)

Descripción 22

Sal hidrocloruro del cloruro de (\pm) exo- y endo-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilcarbonilo (D22)

39

Se añadió (\pm) endo-etil-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il carboxilato (D21) (4,0 g, 0,02 moles) en etanol (20 ml) a una solución en reflujo de etóxido sódico preparada añadiendo sodio (0,4 g, 0,017 moles) a etanol (80 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se evaporó a sequedad para dar una mezcla de los ésteres exo y endo (D9) y (D21) en la relación de 7:2. Esta se trató con ácido clorhídrico (5N, 100 ml) y después con cloruro de tionilo (50 ml) como en el método de la Descripción 8 para dar una mezcla de los compuestos del título (D22) en forma de un aceite amarillo (4,7 g, 100%).

Descripción 23

(\pm) endo-1-Azabiciclo[2.2.1]hept-3-il-N-metoxicarboxamida (D23)

40

Se convirtió (\pm) endo-etil-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il carboxilato (D21) (3,0 g, 0,018 moles) en la sal hidrocloruro del cloruro de ácido y se trató con hidrocloruro de metoxilamina (1,42 g, 0,017 moles) y piridina, como en el método de la Descripción 8, para dar el compuesto del título (D23) (2,00 g, 66%) en forma de un sólido de bajo punto de fusión.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

1,40-1,65 (2H, m); 2,49-3,05 (9H, m); 3,77 (3H, s).

Cuando se empleó una mezcla de sal hidrocloruro del cloruro de (\pm) exo y endo-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilcarbonilo (D22, 4,76 g, 0,03 moles) en la anterior reacción, el producto fue una mezcla 7:2 (3,15 g, 78%) de la exo y endo N-metoxicarboxamida (D10) y (D23).

Descripción 24

(\pm) exo-1-Azabiciclo[2.2.1]hept-3-il-N-etoxicarboxamida (D24)

41

Se trató la sal hidrocloruro del cloruro de (\pm) exo y endo-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilcarbonilo (D22) (4,66 g, 0,024 moles) con hidrocloruro de etoxilamina (2,4 g, 0,024 moles) y piridina como en el método de la Descripción 8, para dar el compuesto del título (D24) (2,0 g, 46%) en forma de un aceite. El isómero endo no fue aislado.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

1,05-1,22 (1H, m); 1,28 (3H, t, J = 7 Hz); 1,55-1,71 (1H, m); 2,28-3,12 (9H, m); 3,93 (2H, q, J = 7 Hz).

Descripción 25

(\pm) exo y endo-1-Azabiciclo[2.2.1]hept-3-il-N-prop-2-iniloxicarboxamida (D25)

42

Se trató la sal hidrocloruro del cloruro de (\pm) exo y endo-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilcarbonilo (D22) (11,8 g, 0,06 moles) con hidrocloruro de propargiloxilamina\text{*} (6,5 g, 0,06 moles) y piridina como en el método de la Descripción 8, para dar los compuestos del título (D25) en forma de una mezcla 7:2 de los isómeros exo y endo (2,02 g, 16%).

\text{*} (Patente de EE.UU. nº 3.398.180; CA:57:728866).

Descripción 26

(\pm) endo-1-Azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilciclopropil cetona (D26)

43

Se convirtió (\pm) endo-etil-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilcarboxilato (D21, 4 g, 23,7 mmoles) en la sal hidrocloruro del cloruro de ácido como en el método de la Descripción 2. A una mezcla de este material (4,6 g, 23,7 mmoles) y ciclopropiltrimetilsilano (1,92 g, 35 mmoles) en diclorometano seco (250 ml), bajo nitrógeno y enfriada en hielo, se añadió cloruro de aluminio (7,89 g, 59 mmoles) en porciones. Después de calentar a reflujo durante 17 horas, la mezcla de reacción se enfrió en hielo, y se trató con solución acuosa saturada de carbonato potásico (50 ml) y agua (50 ml). Las fases acuosa y orgánica se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite que se cromatografió en gel de sílice en un gradiente de 0-20% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título (D26) en forma de un aceite (0,13 g, 3%).

Descripción 27

Sal de litio de (\pm) exo- y endo-3-oxo-(1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)propionitrilo (D27)

44

Se enfrió a -78ºC una solución de diisopropilamina (0,35 g, 5,92 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), bajo nitrógeno, y después se trató con n-butil-litio (3,7 ml de una solución 1,6 M en hexano, 5,92 mmoles) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (0,69 g, 5,92 mmoles). La solución se dejó calentar a -20ºC durante aproximadamente 5 minutos, y después se enfrió de nuevo a -78ºC.

La solución se trató con acetonitrilo (0,24 g, 5,92 mmoles) y después, al cabo de quince minutos, se trató con (\pm) endo-etil-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilcarboxilato (D21, 0,5 g, 2,95 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml). Al cabo de 0,5 h, la solución se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (D27) en forma de un sólido de color beige (1,5 g) que se usó sin más purificación.

Ejemplo 1 Sal oxalato del cloruro de (\pm) 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-N-metoxicaboximidoílo (E1)

45

Se trató (\pm) 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-N-metoxicarboxamida (D2, 2,77 g, 0,0151 moles) en nitrometano (50 ml) con pentacloruro de fósforo a -10ºC. Después de 0,25 h, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de carbonato potásico (30 ml) y se extrajo con cloroformo (4 x 50 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite que se cromatografió sobre alúmina neutra usando 1% de metanol/cloroformo como eluyente, para dar el cloruro de imidoílo en forma de un aceite móvil (0,853, 28%).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

1,42 (1H, m); 1,68 (3H, m), 2,23 (1H, m); 2,63-2,96 (5H, m); 3,05 (1H, dt, J = 10 Hz, 1 Hz); 3,35 (1H, dd, J = 10 {}\hskip0.4cm Hz, 5 Hz); 3,98 (3H, s).

^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta:

21,62; 25,03; 27,33; 44,69; 47,41; 47,49; 50,62; 63,10; 140,82.

IR (película) 1660, 1040 cm^{-1}.

Una parte de este material se convirtió en la sal oxalato, que se recristalizó en metanol/acetona para dar el compuesto del título (E1) en forma de un sólido cristalino blanco. P. f. 143-146ºC.

^{1}H NMR (d_{6} DMSO) \delta:

1,73 (2H, m); 1,92 (2H, m); 2,39 (1H, m); 3,08-3,30 (5H, m); 3,46 (2H, m); 3,94 (3H, s).

^{13}C NMR (d_{6} DMSO) \delta:

18,26; 22,58; 23,27; 40,79; 45,14; 45,22; 47,19; 62,77; 137,95.

Análisis C_{9}H_{15}N_{2}OCl\cdotC_{2}H_{2}O_{4} requiere C: 45,14; H: 5,85; N: 9,57; encontrado C: 45,08; H: 5,84; N: 9,74.

Ejemplo 2 Sal oxalato del éster metílico del ácido (\pm) 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-N-metoxicarboximídico (E2)

46

Se trató cloruro de (\pm) 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-N-metoxicarboximidoílo (E1) (0,063 g, 0,0031 moles) en metanol seco (10 ml) con metóxido sódico (0,0252 g, 0,0047 moles) a reflujo, durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se repartió entre solución acuosa saturada de carbonato potásico (15 ml) y cloroformo (5 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite que se cromatografió sobre alúmina neutra usando 2-20% de metanol/cloroformo, para dar 3-ciano-1-azabiciclo[2.2.2]octano (0,097 g, 23%, propiedades espectrales idénticas a D1) y el éster del ácido imídico en forma de una goma (0,129 g, 21%).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

1,52 (1H, m); 1,77 (2H, m), 1,94 (1H, m); 2,12 (1H, m); 2,66 (1H, m); 2,85-3,15 (5H, m); 3,40 (1H, dd, J = 10 Hz, {}\hskip0.4cm 5 Hz); 3,78 (3H, s); 3,98 (3H, s).

^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta:

21,03; 24,27; 26,29; 37,10; 46,97; 47,19; 49,43; 58,70; 62,58; 155,48.

MS (CI) M^{+}+1 - 199.

Una parte de este material se convirtió en la sal oxalato, que se recristalizó en metanol/acetona para dar el compuesto del título (E2) en forma de un sólido cristalino blanco. P. f. 90-93ºC.

^{1}H NMR (d_{6} DMSO) \delta:

1,61-1,93 (4H, m); 2,19 (1H, m); 3,00-3,23 (5H, m); 3,34 (2H, m); 3,68 (3H, m); 3,85 (3H, s).

^{13}C NMR (d_{6} DMSO) \delta:

18,49; 22,61; 22,76; 34,13; 45,08; 45,38; 47,04; 57,87; 61,60; 154,18.

Análisis C_{10}H_{18}N_{2}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4} requiere C: 49,99; H: 6,99; N: 9,72; encontrado C: 49,92; H: 7,09; N: 9,62.

Ejemplo 3 Sal hidrocloruro de \alpha-(metoxiimino)-\alpha-(1-biciclo[2.2.2] oct-3-il)acetonitrilo (E3)

47

Se trató cloruro de (\pm) 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-N-metoxicarboximidoílo (E1) (0,067 g, 0,33 mmoles) en DMSO seco (5 ml) con cianuro sódico (0,019 g, 0,40 mmoles), a 100ºC durante 5 h. El disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo se repartió entre solución acuosa saturada de carbonato potásico (10 ml) y cloroformo (5 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite, que se cromatografió sobre alúmina neutra usando 7% de metanol/cloroformo, para dar 3-ciano-1-azabiciclo [2.2.2] octano (0,008 g, 19%, propiedades espectrales idénticas a D1) y el cianuro de imidoílo en forma de aceite cristalizante (0,016 g, 27%).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:

1,46 (1H, m); 1,56-1,77 (3H, m), 2,14 (1H, m); 2,62-3,00 (5H, m); 3,06 (1H, dt, J = 10 Hz, 1 Hz); 3,27 (1H, dd, J {}\hskip0.4cm = 10 Hz, 5 Hz); 4,01 (3H, s).

^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta:

20,79; 25,01; 26,59; 39,22; 46,90; 47,00; 48,87.

Una parte de este material se convirtió en la sal hidrocloruro, que se recristalizó en acetona/éter para dar el compuesto del título (E3) en forma de un sólido cristalino blanco. P. f. 176-182ºC.

^{1}H NMR (d_{6} DMSO) \delta:

1,63-2,02 (4H, m); 2,32 (1H, m); 3,01-3,67 (7H, m); 4,07 (3H, s).

^{13}C NMR (d_{6} DMSO) \delta:

18,1; 22,7; 23,3; 35,9; 44,9; 45,2; 46,2; 64,0; 109,9; 131,7.

Análisis C_{10}H_{15}N_{3}O\cdotHCl requiere C: 52,29; H: 7,02; N: 18,29; encontrado C: 51,98; H: 7,10; N: 18,33.

Ejemplo 4 Sal oxalato de (\pm) 1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il-etinil-cetona O-metil-oxima (E4)

48

Se añadió solución acuosa de hidróxido sódico 12 M (15 ml) a 0ºC, a una mezcla de 1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il-trimetilsililetinil-cetona O-metil-oxima (D7, 0,63 g, 0,0024 moles) y bromuro de trietilbencilamina (0,22 g, 0,80 moles) en acetonitrilo (15 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos, después se diluyó con éter (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se recogió en éter seco (200 ml) y se filtró a través de kieselguhr, y después se evaporó para dar la etinil oxima en forma de un aceite amarillo pálido. Este material se convirtió en el oxalato y se recristalizó en acetona para dar el compuesto del título (E4) en forma de una mezcla 6:1 de isómeros cis y trans (0,62 g; 93%) p. f. 119-121ºC.

Sal oxalato:

^{1}H NMR (isómero principal, d_{6} DMSO) \delta:

1,65-2,25 (6H, m); 3,09-3,57 (6H, m); 3,86 (3H, s); 5,04 (3H, s).

^{13}C NMR (isómero principal, d_{6} DMSO) \delta:

16,77; 31,04; 32,50; 46,86; 49,47; 51,33, 58,51; 62,34; 72,71; 93,45; 141,98.

MS Masa calculada para C_{11}H_{16}N_{2}O = 192,1263

Masa observada = 192,1263.

Ejemplo 5 Sal oxalato de cloruro de (\pm) 1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il-N-metoxicarboximidoílo (E5)

49

Se añadió trifenilfosfina (2,20 g; 0,0084 moles) en una sola porción a 1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il-N-metoxicarboxamida (D8; 1,54 g; 0,0084 moles) y tetracloruro de carbono (2 ml) en acetonitrilo (50 ml) a reflujo. Al cabo de 2 minutos, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de carbonato potásico (30 ml) y se extrajo con cloroformo (4 x 50 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite que se cromatografió sobre sílice usando 10% de metanol/cloroformo como eluyente, para dar el cloruro de imidoílo en forma de un aceite en cristalización (0,84 g; 50%). Una parte de este material se convirtió en la sal oxalato y se recristalizó en metanol/acetona para dar el compuesto del título (E5) en forma de escamas incoloras, p. f. 130-132ºC.

Oxalato: ^{1}H NMR (d_{6} DMSO) \delta:

1,72-2,29 (6H, m); 3,16-3,56 (6H, m); 3,90 (3H, s).

^{13}C NMR (d_{6} DMSO) \delta:

16,68; 31,09; 32,44; 49,20; 49,34; 51,32, 58,58; 62,63; 139,74.

Análisis: C_{9}H_{15}N_{2}OCl\cdotC_{2}H_{2}O_{4} requiere C: 45,14; H: 5,85; N: 9,57; encontrado C: 44,98; H: 5,76; N: 9,45.

Ejemplo 6 Sal hidrocloruro de (\pm) \alpha-(metoxiiino)-\alpha-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)acetonitrilo (E6)

50

Se trató cloruro de (\pm) 1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il-N-metoxicarboximidoílo (E5; 0,65 g, 0,0032 mmoles) con cianuro sódico (0,23 g, 0,0047 moles) como en el método del Ejemplo 3, para dar la ciano-oxima en forma de un aceite (0,41 g, 66%). Una parte de este material se convirtió en la sal hidrocloruro y se recristalizó en acetona-éter para dar el compuesto del título (E6) en forma de un sólido cristalino blanco; p. f. 196-198ºC.

Hidrocloruro: ^{1}H NMR (d_{6} DMSO) \delta:

1,76-2,33 (6H, m); 3,18-3,28 (2H, m); 3,33-3,56 (4H, m); 4,05 (3H, s).

^{13}C NMR (d_{6} DMSO) \delta:

16,51; 30,27; 31,92; 45,70; 49,31; 50,94; 57,84; 64,06; 109,01; 133,57.

Análisis: C_{10}H_{15}N_{3}O\cdotHCl requiere C: 52,29; H: 7,02; N: 18,29; encontrado C: 52,10; H: 7,05; N: 18,04.

Ejemplo 7 Sal oxalato del bromuro de (\pm) (1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)-N-metoxicarboximidoílo (E7)

51

Se añadió trifenilfosfina (0,86 g, 0,0033 moles) a una mezcla de 1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il-N-metoxi-carboxamida (D8, 0,6 g, 0,0033 moles) y tetrabromuro de carbono (1,09 g, 0,0033 moles) en acetonitrilo (30 ml) a reflujo. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4h y después se vertió en solución saturada de carbonato potásico (30 ml) y se extrajo con cloroformo (5 x 50 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite que se cromatografió sobre sílice usando 12% de metanol/cloroformo como eluyente, para dar el bromuro de imidoílo en forma de un aceite. Este material se convirtió en la sal oxalato y se recristalizó en acetona/éter para dar el compuesto del título (E7) en forma de un sólido blanco cristalino (0,15 g, 14%), p. f. 145-147ºC.

Sal oxalato: ^{1}H NMR (d_{6} DMSO) \delta:

1,72-2,26 (6H, m); 3,15-3,55 (6H, m); 3,93 (3H, s).

^{13}C NMR (d_{6} DMSO) \delta:

16,74; 31,82; 33,14; 49,10; 50,39; 51,33, 58,94; 62,55; 133,70.

Análisis: C_{9}H_{15}N_{2}OBr\cdotC_{2}H_{2}O_{4} requiere C: 39,19; H: 5,08; N: 8,31; encontrado C: 39,14; H: 5,13; N: 8,09.

Ejemplo 8 Sal oxalato del cloruro de (\pm) exo-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-N-metoxicarboximidoílo (E8)

52

Se trató exo-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il-N-metoxi-carboxamida (D10, 0,4 g, 0,0024 moles) con trifenilfosfina (0,62 g, 0,0024 moles) y tetracloruro de carbono (1 ml) en acetonitrilo (30 ml), como en el método del Ejemplo 5, para dar el cloruro de imidoílo en forma de un aceite incoloro (0,15 g, 34%). Una parte de este material se convirtió en la sal oxalato y se recristalizó en acetona/metanol para dar el compuesto del título (E8) en forma de un sólido blanco cristalino, p. f. 118-120ºC.

Sal oxalato: ^{1}H NMR (d_{6} DMSO) \delta:

1,68 (1H, m); 1,98 (1H, s); 3,02-3,53 (8H, m); 3,91 (3H, s).

^{13}C NMR (d_{6} DMSO) \delta:

26,73; 38,58; 39,81; 46,91; 51,43; 54,78; 56,54; 62,69; 137,73.

Análisis: C_{8}H_{13}N_{2}OCl\cdotC_{2}H_{2}O_{4} requiere C: 43,10; H: 5,43; N: 10,05; encontrado C: 42,98; H: 5,50; N: 9,74.

Ejemplo 9 Sal hidrocloruro de (\pm) exo-\alpha-(metoxiimino)-\alpha-(1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)acetonitrilo (E9)

53

Se trató cloruro de (\pm) 1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il-N-metoxicarboximidoílo (E8, 0,14 g, 0,0007 moles) con cianuro sódico (0,06 g, 0,0012 moles) como en el método del Ejemplo 3, para dar la ciano-oxima en forma de un aceite de color amarillo pálido (0,09 g, 68%). Una parte de este material se convirtió en la sal hidrocloruro y se recristalizó en metanol/acetona para dar el compuesto del título (E9) en forma de un sólido blanco cristalino, p. f. 213-215ºC.

Hidrocloruro: ^{1}H NMR (d_{6} DMSO) \delta:

1,76 (1H, m); 2,04 (1H, m); 3,03-3,38 (5H, m); 3,52 (2H, m); 4,04 (3H, s).

^{13}C NMR (d_{6} DMSO) \delta:

26,72; 39,67; 42,05; 51,50; 53,97; 56,55; 64,25; 110,44; 131,86.

Análisis: C_{9}H_{13}N_{3}O\cdotHCl requiere C: 50,12; H: 6,54; N: 19,48; encontrado C: 49,82; H: 6,60; N: 19,16.

Ejemplo 10 Sal oxalato del fluoruro de (\pm) 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-N-metoxicarboximidoílo (E10)

54

Una mezcla de cloruro de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-N-metoxicarboximidoílo (E1, 0,1 g, 0,0005 moles) y fluoruro de cesio soportado sobre fluoruro cálcico (5 g, preparado evaporando lentamente a sequedad una suspensión de fluoruro cálcico en una solución de fluoruro de cesio en metanol durante 1 hora a 80ºC bajo presión reducida, en una relación en moles de 5:1)\text{*} en DMF (15 ml), se calentó a 145ºC durante 5 días. La mezcla de reacción se filtró, se concentró bajo vacío y se repartió entre solución saturada de carbonato potásico y cloroformo (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite, que se cromatografió sobre gel de sílice usando 10% de metanol/cloroformo como eluyente para dar el fluoruro de imidoílo en forma de un aceite. La conversión en la sal proporcionó el compuesto del título (E10) en forma de un sólido cristalino blanco (0,042 g, 31%), p. f. 102-108ºC.

Oxalato: ^{1}H NMR (d_{6} DMSO) \delta:

1,70-1,97 (5H, m); 3,10-3,37 (6H, m); 3,46 (1H, M); 3,79 (3H, s).

^{13}C NMR (d_{6} DMSO) \delta:

18,57; 21,99; 22,28; 33,62; (d,^{2}J_{CF} = 28 Hz); 45,08; 45,34; 46,09; 62,60; 151,40 (d, ^{1}J_{CF} = 329 Hz).

M.S. Masa calculada para C_{9}H_{15}N_{2}OF = 186,1168

Masa observada = 186,1162

\text{*}J. H. Clark, A.J. Hyde y D.K. Smith, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1986, 791.

Ejemplo 11 Sal oxalato de cloruro de 1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-il-N-metoxicarboximidoilo (E11)

55

Se trató 1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-il-N-metoxicarboxamida (D18, 2 g, 0,0118 moles) con trifenilfosfina (3,09 g, 0,0118 moles) y tetracloruro de carbono (4 ml) en acetonitrilo (100 ml) como en el método del Ejemplo 5, para dar el cloruro de imidoílo en forma de un sólido de bajo punto de fusión (1,70 g, 77%). Una parte de este material se convirtió en la sal oxalato y se recristalizó en metanol/acetona para dar el compuesto del título (E11) en forma de un sólido blanco cristalino, p. f. 128-130ºC.

Sal oxalato: ^{1}H NMR (d_{6} DMSO) \delta:

1,96 (2H, m); 2,20 (2H, m); 3,22-3,34 (4H, m); 3,45 (2H, m); 3,92 (3H, s).

^{13}C NMR (d_{6} DMSO) \delta:

31,59 (2C); 52,24 (2C); 52, 73; 59,92; 62,72; 136,54.

Análisis: C_{8}H_{13}N_{2}OCl\cdotC_{2}H_{2}O_{4} requiere C: 43,10; H: 5,43; N: 10,05; encontrado C: 43,06; H: 5,47; N: 10,04.

Ejemplo 12 Sal hidrocloruro de \alpha-(metoxiimino)-\alpha-(1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-il)acetonitrilo (E12)

56

Se trató la sal oxalato del cloruro de 1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-il-N- metoxicarboximidoílo (E11, 0,4 g, 0,0021 moles) con cianuro sódico (0,16 g, 0,0033 moles) como en el método del Ejemplo 3, para dar el cianuro de imidoílo en forma de un aceite en cristalización. La conversión en la sal hidrocloruro proporcionó el compuesto del título (E12) en forma de un sólido blanco cristalino (0,20 g, 44%), p. f. 186-187ºC.

Hidrocloruro: ^{1}H NMR (d_{6} DMSO) \delta:

1,99 (2H, m); 2,24 (2H, m); 3,32-3,44 (4H, m); 3,53 (2H, m); 4,09 (3H, s).

^{13}C NMR (d_{6} DMSO) \delta:

30,66 (2C); 48,94; 51,89 (2C); 59,33; 64,16; 109,00; 130,10.

M.S. Masa calculada para C_{9}H_{13}N_{3}O = 179,1059

Masa observada = 179,1057

Ejemplo 13 Sal oxalato del bromuro de 1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-il-N-metoxicarboximidoílo (E13)

57

Se convirtió la 1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-il-N-metoxicarboxamida (D18, 0,7 g, 0,0041 moles) en la sal hidrobromuro y se trató con trifenilfosfina (1,08 g, 0,0041 moles) y tetrabromuro de carbono (1,37 g, 0,0041 moles) en acetonitrilo (50 ml) a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de carbonato potásico (30 ml) y se extrajo con cloroformo (5 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite, que se cromatografió sobre sílice usando 2-3% de metanol/cloroformo como eluyente para dar el bromuro de imidoílo en forma de un aceite (0,49 g, 51%). Una parte de este material se convirtió en la sal oxalato y se recristalizó en acetona/éter para dar el compuesto del título (E13) en forma de escamas incoloras, p. f. 133-134ºC.

Sal oxalato: ^{1}H NMR (d_{6} DMSO) \delta:

1,96 (2H, m); 2,18 (2H, m); 3,22-3,36 (4H, m); 3,46 (2H, m); 3,94 (3H, s).

^{13}C NMR (d_{6} DMSO) \delta:

32,14 (2C); 52,17 (2C); 54,07; 60,35; 62,61; 129,66.

Análisis: C_{8}H_{13}N_{2}OBr\cdotC_{2}H_{2}O_{4} requiere C: 37,17; H: 4,68; N: 8,67; encontrado C: 37,38; H: 4,67; N: 8,83.

Ejemplo 14 Sal oxalato del fluoruro de 1-azabiciclo[2.2.1.]hept-4-il-N-metoxicarboximidoílo (E14)

58

Se convirtió la 1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-il-N-metoxicarboxamida (D18, 1,6 g, 0,0094 moles) en la sal hidrofluoruro mediante la adición de fluoruro de hidrógeno-piridina (Aldrich). La sal se disolvió en acetonitrilo bajo reflujo (150 ml) y se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (1,25 ml, 0,0095 moles) en acetonitrilo (5 ml) en una porción única. La mezcla de reacción se enfrió inmediatamente y se vertió en solución saturada de carbonato potásico (100 ml) y se extrajo con cloroformo (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron dando un aceite, que se cromatografió en sílice usando 2-3% de metanol/cloroformo como eluyente para dar el fluoruro de imidoílo en forma de un aceite (0,40 g, 25%). La adición de ácido oxálico y la recristalización en metanol/acetona dieron el compuesto del título (E14) en forma de un sólido blanco cristalino, p. f. 114-116ºC.

Sal oxalato: ^{1}H NMR (d_{6} DMSO) \delta:

1,89 (2H, m); 2,17 (2H, m); 3,16-3,29 (4H, m); 3,42 (2H, m); 3,77 (3H, s).

^{13}C NMR (d_{6} DMSO) \delta:

29,86 (2C); 46,78 (d, ^{2}J_{CF} = 29 Hz); 52,08 (2C); 59,22; 62,66; 150,60 (d, ^{1}J_{CF} = 330 Hz)

Análisis: C_{8}H_{13}N_{2}OF\cdotC_{2}H_{2}O_{4} requiere C: 45,80; H: 5,77; N: 10,68; encontrado C: 45,79; H: 5,78; N: 10,72.

Ejemplo 15 Sal hidrocloruro de (\pm) 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il ciclopropil cetona (E15)

59

Se trató (\pm) 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il ciclopropil cetona (D19, 0,1 g, 0,0006 moles) en metanol (15 ml) con hidrocloruro de metoxilamina (0,15 g, 0,0018 moles) a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró bajo vacío, se añadió solución saturada de carbonato potásico (20 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (4 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite, que se cromatografió sobre gel de sílice usando 15-20% de metanol/cloroformo como eluyente, para dar la oxima en forma de un aceite (0,062 g, 53%). Este se convirtió en la sal hidrocloruro y se recristalizó en metanol/acetona para dar el compuesto del título (E15) en forma de un sólido blanco cristalino, p. f. 225-228ºC (descomp.).

Hidrocloruro: ^{1}H NMR (d_{6} DMSO) \delta:

0,66-0,89 (4H, m); 1,66 (1H, m); 1,80-2,06 (5H, m); 2,45 (1H, m); 3,03-3,25 (6H, m); 3,82 (3H, s).

^{13}C NMR (d_{6} DMSO) \delta:

4,61; 5,16; 8,80; 17,89; 22,85; 23,52; 32,58; 44,95; 45,28; 47,34; 61,43; 157,66.

M.S. Masa calculada para C_{12}H_{20}N_{2}O = 208,1576

Masa observada = 208,1576

Ejemplos 16 y 17

Sal oxalato de (-) \alpha-(metoxiimino)-\alpha-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-acetonitrilo (E16) y sal oxalato de (+) \alpha-(metoxii-mino)-\alpha-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-acetonitrilo (E17)

60

\hskip3cm

(-) (E16)

\hskip5cm

(+) (E17)

Una solución de (\pm) \alpha-(metoxiimino)-\alpha-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-acetonitrilo (E3) (0,3 g, 1,55 mmoles) en metanol (10 ml) se trató con hidrógeno-fosfato de (S)-(+)-1,1'-binaftil-2,2'-diilo (0,38 g, 1,09 mmoles) y la solución resultante se concentró bajo vacío para dejar un aceite incoloro. Este material se disolvió en acetona caliente (15 ml), se diluyó con éter (5 ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 24 h. El sólido cristalino blanco se separó por filtración (372 mg) y se recristalizó otras tres veces en metanol/acetona para dar 260 mg de sólido blanco. Este material se trató con solución saturada de carbonato potásico (50 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo vacío para dar un aceite incoloro (90 mg), que se convirtió en su sal oxalato y se recristalizó en metanol/acetona para dar el compuesto del título (E16) en forma de un sólido blanco cristalino, p. f. 151-153ºC.

Sal oxalato: [\alpha]_{D}^{20} = -13,4º (C = 0,932% en etanol).

Se confirmó la pureza del enantiómero como superior al 95% por HPLC quiral [2 x (quiral - AGP, 100 x 4,00 mm) acopladas en serie para hacer una longitud total de columna de 200 mm usando 0,02 M de fosfato (pH 7,0) como eluyente].

Las aguas madre de las anteriores recristalizaciones se reunieron, se concentraron bajo vacío, y el residuo se repartió entre solución saturada de carbonato potásico (50 ml) y cloroformo (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo vacío para dejar un aceite incoloro (188 mg), que se disolvió en metanol (10 ml) y se trató con hidrógeno-fosfato de (R)-(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diilo (0,27 g, 0,78 mmoles). La solución resultante se concentró bajo vacío para dar un aceite incoloro, que se recogió en acetona caliente (15 ml), se trató con éter (5 ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 24 horas. El sólido blanco cristalino se separó mediante filtración (416 mg) y se recristalizó dos veces en metanol/acetona para dar 297 mg de un sólido blanco. Este material se trató con solución saturada de carbonato potásico (50 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo vacío para dar un aceite incoloro (94 mg), que se convirtió en la sal oxalato y se recristalizó en metanol/acetona para dar el compuesto del título (E17) en forma de un sólido blanco, p. f. 154-156ºC.

Sal oxalato: [\alpha]_{D}^{20} = +14,4º (C = 0,424% en etanol).

Actividad biológica Unión de radioligando

La corteza cerebral de ratas Hooded Lister (Olac, UK) se homogeneiza en 2,5 vol. de tampón tris 50 mM enfriado con hielo, pH 7,7 (a 25ºC). Después de centrifugar a 25.000 x g a 4ºC durante 15 minutos, el sedimento se resuspende en 2,5 vol. de tampón, y se repite el lavado 3 veces más. La resuspensión final es en 2,5 volúmenes y los homogeneizados se almacenan en partes alícuotas de 1 ml a -20ºC.

Las incubaciones (volumen total 2 ml) se preparan usando el tampón anterior con la adición de cloruro de magnesio 2 mM en los experimentos de 3H-Oxotremorina-M (3H-OXO-M). Para bencilato de 3H-quinicludinilo (3H-QNB), 1 ml de membranas almacenadas se diluye a 30 ml y se mezcla 0,1 ml con compuesto de ensayo y 0,27 nM (c. 25.000 cpm) de 3H-QNB (Amersham International). Para 3H-OXO-M, se diluye 1 ml de membranas a 6 ml y se mezcla 0,1 ml con compuesto de ensayo y 2 nM (c. 250.000 cpm) de 3H-OXO-M (New England Nuclear).

La unión no específica de 3H-QNB se define usando sulfato de atropina 1 \muM (atropina 2 \muM) y la de 3H-OXO-M usando Oxotremorina 10 \muM. Los valores de la unión no específica son típicamente 5% y 25% de la unión total respectivamente. Las incubaciones se llevan a cabo a 37ºC durante 30 minutos, y las muestras se filtran usando filtros Whatman GF/B. (En los experimentos de 3H-OXO-M, los filtros se empapan previamente durante 30 min en 0,05% de polietilenimina en agua). Los filtros se lavan con 3 x 4 ml de tampón enfriado con hielo. La radioactividad se evalúa usando un contador de centelleo Packard BPLD, 3 ml de Pico-Fluor 30 (Packard) como centelleante.

Este ensayo proporciona una indicación de la actividad muscarínica de unión del compuesto de ensayo. Los resultados se obtienen como valores IC_{50} (es decir, la concentración que inhibe la unión del ligando en un 50%) para el desplazamiento del agonista muscarínico 3H-OXO-M y el antagonista muscarínico 3H-QNB. La relación IC_{50} (3H-QNB)/IC_{50} (3H-OXO-M) da una indicación del carácter agonista del compuesto. Los agonistas muestran típicamente una relación grande; los antagonistas muestran típicamente una relación próxima a la unidad. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

61

Claims (11)

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente:

62

en la que R_{1} representa

63

en donde cada uno de los valores p y q representa independientemente un número entero de 2 a 4, r representa un número entero de 2 a 4, s representa 1 ó 2 y t representa 0 ó 1;

R_{2} es un grupo OR_{4}, en el que R_{4} es alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, un grupo OCOR_{5} en el que R_{5} es hidrógeno o R_{4}, o un grupo NHR_{6} o NR_{7}R_{8} en el que R_{6}, R_{7} y R_{8} son independientemente alquilo C_{1}-C_{2}; y

R_{3} es cloro, fluoro, bromo, ciclopropilo, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno, o R_{3} es un grupo (CH_{2})_{n}R_{9} en el que R_{9} es -CN, -OH, -OCH_{3}, -SH, -SCH_{3}, -C\equivCH ó -CH=CH_{2}, y n es 0 ó 1, con la condición de que cuando n es 0, R_{9} no es -OH ni -SH, el cual procedimiento comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

64

con un compuesto de fórmula (III):

(III)R_{2'} - NH_{2}

en la que R_{2}' representa R_{2} o hidroxi, y R_{3}' representa R_{3} o un grupo convertible en el mismo, convertir R_{2}' en R_{2} cuando es hidroxi, convertir R_{3}' cuando es otro distinto de R_{3} en R_{3}, en donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definieron en la fórmula (I), y a continuación, opcionalmente, formar una sal aceptable farmacéuticamente;

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):

65

con un compuesto de fórmula (V):

(V)M - R_{3'}

capaz de generar un nucleófilo R_{3}' en donde R_{3}' representa R_{3} o un grupo convertible en el mismo, convertir R_{3}' cuando es distinto que R_{3} en R_{3}, en donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definieron en la fórmula (I), y a continuación, opcionalmente, formar una sal aceptable farmacéuticamente;

(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVa)

66

en la que R_{1} y R_{2} son como se definen en la Fórmula (I), con un agente de cloración, bromación o fluoración, opcionalmente convertir R_{3} cuando es cloro o bromo en otro R_{3}, y a continuación, opcionalmente, formar una sal aceptable farmacéuticamente; o

(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII):

67

en la que R_{3}' representa R_{3} o un grupo convertible en el mismo, y R_{1} y R_{3} son como se definen en la reivindicación 1ª, para convertir el grupo hidroxi en R_{2} como se define en la reivindicación 1ª, y a continuación convertir R_{3}' cuando es distinto de R_{3} en R_{3} y opcionalmente formar una sal aceptable farmacéuticamente.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1ª, en el que p representa 2 y q representa 2 ó 3, o la combinación (r, s, t) toma el valor (2, 2, 0), (2, 1, 1), (3, 1, 1), (2, 1, 0) o (3, 1, 0).

3. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R_{2} es metoxi, etoxi, aliloxi, propargiloxi, acetoxi o dimetilamino.

4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R_{3} es ciclopropilo, cloro, fluoro, bromo, CN, OCH_{3}, -C\equivC- ó -CH_{2}CN.

5. Un procedimiento según la reivindicación 1ª, para preparar

cloruro de (\pm)1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-N-metoxicarboximidoílo,

éster metílico del ácido (\pm) 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-N-metoxicarboximídico,

(\pm) \alpha-(metoxiimino)-\alpha-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)acetonitrilo,

(\pm) 1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il etinil cetona O-metiloxima,

cloruro de (\pm) 1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il-N-metoxicarboxiidoílo,

(\pm) \alpha-(metoxiimino)-\alpha-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)acetonitrilo,

bromuro de (\pm) 1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il-N-metoxicarboxiidoílo,

cloruro de (\pm) exo-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il-N-metoxicarboxiidoílo,

(\pm) exo-\alpha-(metoxiimino)-\alpha-(1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)acetonitrilo,

fluoruro de (\pm) 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-N-metoxicarboximidoílo,

cloruro de 1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-il-N-metoxicarboximidoílo,

\alpha-(metoxiimino)-\alpha-(1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-il)acetonitrilo,

bromuro de 1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-il-N-metoxicarboximidoílo,

fluoruro de (\pm) 1-azabiciclo[2.2.2]hept-4-il-N-metoxicarboximidoílo, o

(\pm) 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il ciclopropil cetona trans-O-metiloxima,

o una sal aceptable farmacéuticamente de cualquiera de los compuestos precedentes.

6. Un procedimiento según la reivindicación 1ª, para preparar (+) \alpha-(metoxiimino)-\alpha-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)acetonitrilo, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

7. Un procedimiento según la reivindicación 1ª, para preparar (-) \alpha-(metoxiimino)-\alpha-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)acetonitrilo, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

8. Un procedimiento según la reivindicación 1ª, para preparar el enantiómero del compuesto \alpha-(metoxiimino)-\alpha-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)acetonitrilo que tiene la misma configuración absoluta que la sal oxalato de (+) \alpha-(metoxiimino)-\alpha-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)acetonitrilo, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1ª y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1ª, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la demencia.

11. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 8ª.