JPH037285A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は薬理作用を有する化合物、その製造方法、およ
び医薬としての使用に関するものである。 従来の技術 欧州特許第０２５７７４１号および第０３３８７２３号
明細書（ビーチャム、グループ、ビー、エル、シー）に
は或種のアザビシクロ化合物が開示されているが、これ
は、中枢神経系内のムスカリン系の受容体における作用
を介してアセチルコリンの機能を高めるものである。欧
州特許第０３１６７１８号明細書（フェロサン）には、
アザビアクロ系のムスカリン型プリン作動性化合物が開
示されている。 発明の構成 中枢神経系内のムスカリン系の受容体に作用することに
よってアセチルコリンの機能を高める効果を有する一群
の新規化合物が今や発見式れた。 したがってこれは、哺乳類の痴呆症の治療および／また
は予防薬としての潜在的価値を有する。 本発明は、一般式 〔ことＫ　Ｒ１は次式 （ここＫｐおよびｑの各々はそれぞれ個別的に２−４の
整数を表わし、 ｒは２−４の整数を表わし、 鵬は１または２を表わし、 ｔは０または１を表わす） の基を表わし、 Ｒ宜はＯＲ４基を表わし、 Ｒ４はＣｌ−４アルキル蟇、Ｃ！−、アルケニル基、ａ
ｔ　＋４アルキニル基、０ＣＯＲｓ基を表わし、ＲＳは
水素またはＲ４を表わし、 あるいは、Ｒ１はＮＴ（Ｒ６基またはＮＲγＲｓ基を表
わし、 Ｒｓ　、Ｒ？およびＲ８はそれぞれ個別的にｃ’、　−
３アルキル基を表わし、 ＵＳは塩素、弗素、臭素、シクロプロピル基、Ｃｔ−Ｓ
アルキル基（該アルキル基は１個、２個または３個のハ
ロゲン原子で置換されたものである）を表わし、あるい
はＲｓは（ＣＨ＊）ＨＲ會基を表わし、 Ｒｇ　ｋ＊　−ＣＮ、　−ＯＨ，−０ＣＨｓ　−−８Ｈ
，−３ＣＨｓ、−Ｃ田ｃＨまたは−ＣＨ−ＣＨ＊を表わ
し、ｎは０または１であシ、ただしｎが０である場合に
は、Ｒ警は一０Ｈ１たは一８Ｈではない〕の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩に関するものである。 用語１ハロゲン”は臭素、塩素、弗素および沃素を包含
して青味し、好ましくは弗素である。 式（１）の化合物は種々の立体異性体の形で存在し得、
たとえば幾何異性体（たとえばシン形およびアンチ形）
が存在し得、また、酸槽の化合物ではエナンチオマーが
存在し得る。本発明はこれらの立体異性体の各々、およ
びその混合物（ラセミ体を包含する）をすべて包含する
。立体異性体の場合には、１つの異性体を他の異性体か
ら常法に従つて分離でき、あるいは、或特定の異性体を
、立体合成すなわち不斉合成によって製造することもで
きる。 式（１）において、基−Ｃ（Ｒｓ　）　＝ＮＲ＊と（Ｃ
Ｎ雪）。 架橋とが、二つのブリッジヘット原子及び前記の基に結
合した環状炭素原子を含有する分子の平面の同じ側に存
在する立体化学構造（立体配置）を持つ二つの不斉中心
を有する化合物は以下においてエキソ構造（立体配置）
を持つと称される。 式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される周知の酸くよ
って酸付加塩を形成でき、しかして核酸の例には塩酸、
臭化水素酸、燐酸、酢醗、フマル酸。 テリチル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、し
ゆう酸、メタンスルホン酸があけられる。 用語“薬学的に許容される塩２は溶媒和物および水和物
の両者を包含する。すなわち、式（Ｉ）の化合物または
その薬学的に許容される塩が溶媒和物または水和物を形
成する場合には、＃、ＷＩ媒和物および水和物もまた本
発明の範囲内に入る。 好ましくは、ｐおよびｑの各々は個別的に２または３を
浅わし、最も好ましくは、ｐは２を表わし、ｑは２また
は３を表わす。 数（’＊’ｅｔ）の好ましい組合わせは、（２，２゜Ｏ
）、（２，１，３）、（３，１，１＞、（２，１，Ｏ）
および（３，１，０）を包含し、最も好ましくは（２，
２，０）である。 Ｒ２基中のＲ４およびＲ１は、好ましくはメチル基、エ
チル基、アリル基およびプロパルギル基からなる群から
選択される。Ｒｓ　、Ｒ？およびＲ８は好ましくはメチ
ル基である。好ましいＲ３の例にはメトキシ基、エトキ
シ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、アセト
キシ基、ジメチルアミノ基があげられ、−層好ましくは
メトキシ基である。 好ましいＲ３の例にはシクロプロピル基、塩素、弗素、
臭素があげられる。Ｒｓが（ＣＨａ）ｎ　Ｒｓ基であシ
そしてｎが０である場合には、適当なＲ９の例には−Ｃ
Ｎ、　−ＯＣＨ＊　、−ＣａＣＨがあげられ、好ましく
は一〇Ｎである。口が１である場合には、Ｒｅの例には
ＣＮがあげられる。 本発明はまた、一般式（１）の化合物また＆ま七の薬学
的に許容される塩の製造方法において、（（転）　次式 の化合物と、次式 Ｒ，’　−ＮＨ鵞　　　　　　　　　（Ｉｎ）の化合物
とを反応させ、これらの式中のＲ１’＆ｔＲ。 またはヒドロキシル基を表わし　Ｒｓ’＆家Ｒ１を表わ
すかまたはＲ３に変換し得る基を表わし、Ｒ，１がヒド
ロキシル基である場合にはこれをＲ１に変換？せ、Ｒ３
′がＲ３以外の基である場合に番まこれをＲＳに変換さ
せ％　Ｒｔ　ｓ　ａｍおよびＲｓ＆家、式（り中の場合
と同じ意味を有し、そしてその後に任意的に、薬学的に
許容される塩に変換させ、（ｂ）　　次式 の化合物と、次式 　−Ｒ３ （至） の化合物とを反応させ、式（至）の化合物は親核性のＲ
ｍ’を生成し得るものであってもよく、これらの式中の
Ｒ、ｌはＲ３を表わし、あるいはＲ８に変換し得る基を
表わし、Ｒｓ’がＲ３以外の基である場合にはこれをＲ
ｓに変換式せ、式中のＲＩＲ鵞およびＲ３は式（１）中
の場合と同じ意味を有し、そしてその後に任意的に、薬
学的に許容される塩に変換させ、あるいは、 （Ｃ）　　次式 （ここにＲｔおよびＲ宜は式（１）中の場合と同じ意味
を有する） の化合物と、塩素化剤、臭素化剤または弗素化剤とを反
応させ、ただしＲｓが塩素または臭素である場合にはこ
れを任意的に他のＲｓＫｆ換させ、そしてその後に任意
的に、薬学的に許容される塩に変換させることを特徴と
する製造方法にも関する０ 容易゛に理解されるよ５に、式（Ｆ／）の化合物は式（
１）の化合物（ここにＲ１は塩素または臭素である）と
同一であって、これはそれ自体本発明の一部を構成する
。 式（のの化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、メ
タノールまたはエタノールのごときヒドロキシル系溶媒
（ｈｙｄｒｏｘｙｌｉｃ　５ｏｌｖｅｎｔ）中で室温ま
たは所望に応じて高温において実施するのが有利である
。 式（１）の化合物中のＲｔがＯＲ４基、ＮＨＲ・基また
はＮＲｔ　Ｒｓ　基でおる場合には、式■の化合物と式
（１）の化合物（ここにＲ２′はＲ３である）との反応
によって製造するのが便利である。 式（１）中の化合物中のＲ１が０ＣＯＲａ　　基である
場合には、式ＣＩりの化合物と式（ｍ）の化合物（ここ
にＲ，Ｉはとドロキシル基である）と反応させ、かくし
て得られたオキシムを其後にアシルハライド（たとえば
アセチルクロライド）のごとき適当なアシル化剤でアシ
ル化することによって製造できる。 式（Ｆ／）の化合物と式（至）の化合物との反応は、ハ
ロゲンな親核基で置換するための標準的な反応条件下に
実施できる。 式（１）の化合物中のＲ３が弗素である場合には、Ｍは
好ましくはセシウムである。弗化セシウムは弗化カルシ
ウム上に担持されて使用され、ジメチルホルムアミド中
で高温において長時間にわたって保たれる。Ｒ１が基■
でらる場合には、弗素であるＲ３の導入のために上記方
法が好ましい。 式（１）中の化合物中のＲ３が（Ｃ）ｉｔ）ｎＲ會基で
あｐｌかつｎが０である場合には、残基Ｍは好ましくは
ナトリウムまたはリチウムのごときアルカリ土属である
。Ｒｔがたとえば一〇Ｎまたは一〇〇Ｈｓ　　である場
合には、この反応は、ジメチルスルホキシドまたはメタ
ノールのごとき不活性溶媒中で高温において有利に実施
できる。 式（Ｉ）の化合物中のＲ１が（ＣＨ，）ｎＲ−基であシ
、ｎが１である場合には、式（ｖ）の化合物は好オしく
は有機リチウムまたはグリニヤール試薬である。 この反応は、グリニヤール試薬を用いる種々の公知反応
に一般に用いられる反応条件と同様な条件下に実施でき
、たとえば無水の試薬を用いて不活性雰囲気中で低温下
に実施できる。 式（串の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応、およ
び（ＩＶ）の化合物と式（至）の化合物との反応の生成
物は、次式 の化合物である。上式において、Ｒ２′はＲ鵞またはヒ
ドロキシル基を表わし、Ｒ４’はＲ３を表わし、または
Ｒ３に変換し得る基を表わし、Ｒ１ｓ　Ｒ１およびＲ１
は、式（りの定義の際に述べた意味と同じ意味を有する
。 式（Ｉｌａ）の中間体（こζに、Ｒ，／がＲ３である場
合にはｓ　Ｒ，ＦはＲｘではない）もまた本発明の一部
を構成するものである。 容易に理解されるよりに、式（■＆）の化合物と塩素化
剤、臭素化剤または弗素化剤との反応によって、式（Ｉ
）の化合物（ここにＲ３は塩素、臭素または弗素である
）が生成するであろう。適当な塩素化剤の例には五塩化
燐があげられる。五蝮化燐を用いる反応は、ニトロメタ
ン中で低温下にまたとえば０℃において実施できる。さ
らに、ジクロロトリフェニルホスフィン（四塩化炭素゛
ｌトリフェニルホスフィン）も使用でき、この場合の反
応は、アセトニトリル中で高温下に、たとえば溶媒の沸
点において実施できる。適当な臭素化剤の例にはジブロ
モトリフェニルホスフィン（四臭化炭素／トリフェニル
ホスフィン）があげられ、この場合の反応は、アセトニ
トリル中で高温下に、゛たとえば溶媒の沸点において実
施できる。適当な弗素化剤の例にはジエチルアミノ硫黄
トリフルオライド（ＤＡＳＴ）がちけられ、しかしてこ
れを用いる反応もまた、アセトニトリル中で高温下に実
施できる。 その結果生じたＲ３であるハロゲン基が塩素または臭素
である場合には、鉄基から他のＲ１基への変換反応は、
既述の反応実施方法（ｂ）によって実施できる。 式（ＩＱの化合物や式（ＩＶ）および（！Ｖａ）の化合
物は、次式 の中間体から製造できる。上式において、Ｌは塩素、臭
素またはｃｔ−４アルコキシ基のごとき離脱可能基（ｌ
ｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）であ夛、Ｒ１は式（りの定
義のとき゛に述べた意味と同じ意味を有する。 式（Ｍ）の化合物（ここにＬは好ましくは塩素または臭
素である）とＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとを
反応させ、その結果書られるＮ−メトキシ−Ｎ−メチキ
シ−Ｎ−メチルカルボキサミド誘導体を式（至）の化合
物（好ましくは有機リチウムまたはグリニヤール試薬）
と反応させることによって、式（ＩＤの化合物が製造で
きる。Ｒ１がエチニル基である場合には、これは式（至
）の化合物〔好ましくはリチウム（トリメチルシリル）
アセチレン〕の中で保護しておくのが好ましい。保護基
であるトリメチルシリル基は、式（のの化合物と式（Ｉ
ＩＩ）の化合物との反応の後に水酸化ナトリウム水溶液
で処理することによって除去するのが好ましい。 Ｒ３がシクロプロピル基である場合には、式（Ｍ）の化
合物（ここにＬは好ましくは塩素またはＪＩＬ：素であ
る）は、ジクロロメタン中で三基化アルミニウムの存在
下にシクロプロピルトリメチルシランで処理できる。 Ｒ１がＣＨｓＣＮである場合には、式（Ｍ）の化合物（
ここにＬはＣ１−４アルコキシ基である）は、適当な有
機リチウムまたはグリニヤール試薬で処理でき、たとえ
ば、アセトニトリルとジイソプロビルアミドリチウムと
の反応生成物で処理できる。 容易に理解されるように、その緒果得られる式（ｌｌｌ
）の化合物は、リチウムエルレート塩のものである。 あるいは、式（Ｍ）の化合物と式＜ｍ）の化合物（ここ
にＲ，／はＯＲ４基である）とを、溶媒としてのアセト
ニトリル中でピリジンまたけトリエチルアミンのごとき
環基の存在下に反応場せ、その結果得られる式（ＩＶａ
）の誘導体を塩素化剤または臭素化削で処理することに
よって、式ＣＦ、）の化合物（ここにＲ１はＯＲａ基で
ある）が製造できる。 式（ＩＤおよび（Ｆ／ａ）の新規化合物もまた、本発明
の一部を一部する。 式（■）の化合物〔ここにＲ１は甚（４）を表わす〕は
、次の方法によって有利に製造でき、すなわち、次式 〔ここに、（１）Ａはｃｏｃ　ｔに変換し得る基を表わ
し、Ｂは−（ＣｕりｊＬｔ　　を表わし、Ｌ、は離脱可
能基を表わす。あるいは、ＡとＬ！が一緒になって−Ｃ
００−を表わす。ｊｌにおよびｌのうちの１つは１を表
わし、他の２つはそれぞれ個別的に２−４の整数を表わ
す。Ｒ１゜は水素またはＮ−保護基を表わす〕 の化合物を環化することによって、次式（ことに、Ｘは
ＣＯＣ１またはＣ０Ｂｒ　　に変排し得る基を表わし、
２−はアニオンであり、他の記号は既述の意晰を有する
） の化合物が製造できる＠ あるいは、（ｉＤＡは電子除去基を表わし、Ｂは水素を
表わし、Ｒ１・は−（ＣＨｚ）ｊＬｚを表わし、Ｌ！は
離脱可能基を表わし、ｋおよび１のうちの１つは１であ
シ、他の１つおよびｊはそれぞれ個別的に２−４の整数
を表わす。この場合には、次式 （ここにＷは電子除去基またはＸを表わし、残すの記号
は既述の青味を有する） の化合物が得られる。 其後に、任意的に、ｔたは必要に応じてＲ１・すなわち
Ｎ−保護基を除去し、ＷをＸを変換させ、そしてＸをＣ
０Ｃ１ｔたはＣ０Ｂｒに変換させる。 前記の保護基の除去、其の変換および相互ｆ換（１ｎｔ
ｅｒｅｏｎｖｅｒｓ　１ｏｎ）の各段階は、任意の適当
な順序で行うことができる。 離脱可能基Ｌ１およびＬｍの例には臭素または塩素のご
ときハロ基、トシルオキシ基、メシルオキシ基があげら
れる。 Ｒ１６がＮ−保護基である場合には、その例にはベンジ
ル基および置換ベンジル基があげられる。 ＡおよびＸがＣＯＣｌまたはＣＯＢ　ｒに変換し得る基
である場合には、その例にはＣ１−４アルコキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基およびシアノ基が
あげられる。 前記の環化反応は求核的置換反応であって、これは、基
ＡおよびＢに適した慣用反応条件下に実施できる。たと
えば、Ｂが（ＣＨｍ）ｊＢｒ　　基であシ、ＡがＣ１−
４アルコキシカルボニル基である場合には、前記環化反
応はトルエンまたはエーテルのごとき不活性溶媒中で高
温下に実施できる。Ｂが（ＣＨｍ）ｊＯＴｏａ　　基ま
たは（ＣＨ□）　Ｊ　ＯＭ、　、基である場合には、（
ＣＨｍ）ｊＯＨ基をピリジンのごとき塩基の中で塩化メ
シルまたは塩化メシルのごとき適当な薬剤で処理するこ
とによって前記の所望基が得られる。しかしてこの場合
の環化反応は室温または高温においてトルエンのごとき
不活性溶媒中で実施できる。ＡおよびＬｔが一緒になっ
て−Ｃ００−を表わす場合には、前記の環化反応は工タ
ノールのごとき低級アルカノール中で臭化水素のごとき
酸性物質の存在下に実施できる。その結果得られる式（
■ａ）の化合物において、Ｘは、環化反応に使用された
低級アルカノールに相当するアルコキシカルボニル基で
ある。 Ｒ１゜がぺ／ジル基のごときＮ−保護基である場合には
、鉄基は公知水素化反応によって除去でき、該反応はＰ
ｄ／Ｃのごとき適当な触媒の存在下に行うのが好ましい
。 Ａが電子除去基であるときには、鉄基の例にはＣ！−４
フルコキシカルボ丹ル基シよびシアノ基があげられる。 ＡがＣｔ−４アルコキシカルボニル基のごとき電子除去
基であり、Ｂが水素であＣ１Ｒ＋ｏが−（Ｃ）Ｔ雪）ｊ
Ｌ鵞であり、Ｌ雪がたとえば塩素である場合には、前記
の環化反応は、式（■）の化合物をリチウムジイソプロ
ピルアミドで処理することによって実施できる。 式（ＩＶ）の化合物〔ここにＲ１は基■を表わす〕は次
の方法によって製造するのが有利である。 （→　法式 〔ことに、Ｒ１・は水素またはＮ−保護基であり、Ｃは
−（ＣＨｚ　）ｒ　−−（ＣＨｚ　）　５−（ＣＨりｔ
−ＣＨＸ−ＣＨｘ−（またはこれらに変換し得る基）の
うちの１つの基であシ、Ｄは別の１つの基であり、Ｅは
残りの基であり、ＸはＣＯＣ１またはＣ０Ｂｒに変換し
得る基であＪ）、Ｌｓは離脱可能基である。あるいはＣ
は−（ＣＴＴ！　）　ｒ−（ＣＨｓ）　ｍ−（またはこ
れらに変換し得る基）のうちの１つの基であシ、Ｅは別
の１つの基であシ、Ｄは−（ＣＨｚ）１−ＣＨＸ−ＣＨ
雪−であり、ＸおよびＲ３は一緒になって−ＣＯＯ−を
表わす〕の化合物を環化し、次いで、任意的に、または
必要に応じてＣ，ＤおよびＥを任意の順序で−（ｃｉ鵞
）　−−（ＣＨｓ）ｓ−および−（ＣＨｓ）ｔ−ＣＨＸ
−ＣＨｓ−に変換させ、Ｒｌｏである保護基を除去し、
そしてＸｆｊｔｃＯｃＩ　ｔたはＣ０Ｂｒに変換させる
。または、 （ｂ）　　次式 〔ここに、Ｆは−（ＣＨｓ　）ｒ−および−（ＣＨｓ）
ｓのうちの１つの基であシ、Ｇは別の１つの基であシ、
ＹｌおよびＹ４のうちの１つは−（ＣＨｚ　）ｍ　−Ｋ
であシ、他の１つは−（ＣＨｓ　）ｎ　Ｗ　ｔたは（Ｃ
Ｈｚ）ｎ　Ｌ　４であシ、ＫおよびＷは電子除去基であ
り、Ｒ４は離脱可能基であり、ｍは１または２であシ、
ｎは０または１であシ、ただ、し、Ｙ４が−（ＣＨｚ　
）ｎ　Ｗである場合には、ｎは１であシ、そしてＹ４は
−（ＣＨｓ　）ＨＲ４ではない〕 の化合物を環化し、真後に任意的に、または必要に応じ
て環化生成物の加水分解および脱カルボキシル操作を任
意の適当な順序で行い、そして当Ｖカルボニル基を−Ｃ
ＨＸに変換させ（ここにＸはＣ０Ｃ１ｔたはＣ０Ｂｒに
変換し得る基である）、Ｗを前記のＸに変換させ、Ｘを
ＣＯＣｌ　ｔたはＣ０Ｂｒに変換させ、ＦおよびＧを、
所望に応じて−（ＣＨ鵞）ｒ−および−（ＣＨ入−に変
換させる。ｍおよびｎは、所望の式（Ｍ）の化合物が製
造できるような数を表わす。 離脱可能基Ｌ３の例には塩素のごときハロ基およびヒド
ロキシル基があげられる。Ｒ４の例には、Ｌｍで示され
る基、およびエトキシ基のとときｃｉ−４アルコキシ基
があけられる。電子除去基におよびＷの例にはＣ１−４
フルコキシカルボニル基訃よびシアノ基があげられる。 −（ＣＨ＊）ｔ−ＣＨＸ−ＣＴ（ｔ　−中のＸの例には
ヒドロキシル基およびシアン基があげられる。 方法（（転）においてＬｓがヒドロキシル基であり、Ｄ
が−ＣＨ０Ｈ−ＣＨ倉−である場合には、前記の環化反
応は、　ｐ、　ｏ、スプライおよびＨ，Ｓ、アーロンの
論文（”　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　　　１９６９
．３４゜３６７４）に記載の熱分解方法によって実施で
き、Ｘがヒドロキシル基である化合物が得られる。 Ｅが−（Ｃ１（雪）　ｔ　ＣＯＣＨ＊−である場合には
、前記の環化反応は、塩基性条件下に、かつＲｌｏがベ
ンジル基であるという条件下に実施できる（Ｆ、Ｉ。 カロール、Ａ、　Ｍ、フェルグソンおヨヒＪ、Ｂ、ルイ
スの論文（−Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、＝３１．２９
５７　（１９６６））参照〕。かくして得られたケトン
をトシルメチルインシアニド゛と反応させることによっ
て、Ｘがシアン基である化合物が製造できる。 Ｌ３およびＸが一緒になって−０００−を表わす場合に
は、前記の環化反応は転位反応であって、これは酸性条
件下に臭化水素のエタノール中溶液のごとき極性溶媒の
中で室温において実施でき、これによって、Ｘがカルボ
キシエステル基である化合物が得られる。窒素原子はペ
シジル基のごときＮ−保護基（Ｒｓ・）で保護しておく
のが好ましい。 該保護基は其後に、Ｐｄ／Ｃのごとき適当な触媒を、用
いる水素化反応によって除去できる。式（Ｙｌ１ｒａ）
の化合物において、ｔ＝０であシ、Ｃが−ＣＨｘ−であ
シ、Ｅが−（ＣＨＩ）！−である場合には、環化反応の
生成物はエンド異性体である。 方法（ｂ）において、ＹｓおよびＹ４の両者がカルボキ
シエステル基を含む場合には、前記の謬化反応はデイク
マン反応であシ、この反応はカリウムｔ−ブトキシドの
ごとき塩基性触媒の存在下に、トルエンのごとき溶媒中
で高温下に実施できる。 かくして得られたβ−ケトエステルの加水分解および脱
カルボキシル反応を慣用反応条件下に実施する。この反
応は、たとえば希塩酸中で還流下に加熱を行うととＫよ
って実施できる。 其後にカルボニル基が、ナトリウムボロハイドライドの
ごとき適当な還元剤によってエタノール中で室温におい
てヒドロキシル基閃に還元できる。 あるいは該還元反応は、ナトリウムを用いてエタノール
中で溶媒の沸点のごとき高温下に、窒素のごとき不活性
雰囲気中で実施できる。還元反応の条件は、所定の立体
化学的φ件に応じて適宜選択できる。 あるいは、カルボニル基は直接にシアノ基００に変換で
きる。この反応は、トシルメチルインシアニドのごとき
適当な薬剤を用いて、乾燥ジメトキシエタンのごとき不
活性溶媒中で低温下に塩基性条件下に（たとえばカリウ
ムｔ−ブトキシドの存在下に）実施できる。 方法（ｂ）において、ＹｓおよびＹ４の両者がシアノ基
を含む場合には、前記の理化反応はソープ反応であり、
該反応はカリウムｔ−ブトキシドのごとき塩基性触媒の
存在下に高温下に、）ルエンのごとき溶媒中で実施でき
る。 その結果得られたβ−ケトニトリルの加水分解および脱
カルボキシル反応を慣用反応条件下に行う。該反応は、
たとえば希塩酸中で還流下に加熱を行うことによって実
施できる。 Ｙｌか−＜ｃＨ，）。Ｌ４である場合には、前記の環化
反応は、欧州特許第００９４７４２号明細書に記載の方
法に従って、たとえば水素化ナトリウムやカリウムｔ−
ブトキシドの使用を包含する塩基性条件下に、ジメチル
ホルムアミドのごとき不活性極性溶媒中で実施できる。 前記のに、ＷおよびＸからＣ０Ｃ１ｔたはＣ０Ｂｒへの
変換反応は常法に従って実施できる。 前記のＸであるヒドロキシル基をシアノ基に変換させる
ために、該ヒドロキシル基を最初にメシルオキシ基また
はトシルオキシ基のごとき適当な離脱可能基に変換させ
、次いでこれをシアニドイオンで置換することができる
。 カルボキシル基でらるＸは、アルコキシカルボニル基で
あるＸ、ＫまたはＷに、慣用方法に従って脱エステル反
応を行うことによって生成できる。 Ｒ１゜がＮ−保護基であり、Ｘ％ＫまたはＷがベンジル
オキシカルボニル基である場合には、膀エステル反応お
よび保護基除去反応の段階は、既述のごとき慣用水素化
反応を行うことによって同時に有利に実施できる。ある
いは、Ｘであるカルボキシル基は、Ｘ％ＫまたはＷであ
るシアノ基の酸性加水分解によって生成できる。カルボ
キシル基は高温下に環化チオニルで処理でき、これによ
ってクロロカルボニル基ＣＯＣｌが生成でき、あるいは
、臭化チオニルを用いる処理によってプロモカルボニル
基Ｃ０Ｂｒが生成できろ。 式（■）の化合物は常法によって製造できる。ＡがＣ１
−４アルコキシカルボニル基であり、Ｂが（ＣＨ！　）
　ｊＬ　Ｉであシ、Ｒ１・が水素またはＮ−保護基であ
る場合には、式（■）の化合物は次の方法によって製造
できる。次式 （ここに、ＲＢはＣ＋　−４アルキル基であり、他の記
号は既述の意味を有する） の化合物を、リチウムジイソプロピルで処理する（該リ
チウム化合物は、ジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチ
ルリチウムを用いてその場で生成させたものである）。 次いで、化合物Ｌ　ｓ　（Ｃ’Ｈ雰）ｊＬ＋（ここＫ　
Ｌ　ｓは離脱可能基である）と反応させる。 この反応は、エーテルのごとき不活性ｍＩｓ中で低温な
いし高温下に実施できる。Ｌｌおよびり、は好ましくは
臭素である。 ＡおよびＬｌが一緒になって一〇〇〇−を表わし、そし
てｊが２である場合には、式（■）の化合物１１次の方
法によって製造でき、すなわち、予じめ１」チウムジイ
ソプロピルアミドで処理された式（１ｘ）の化合物ト、
エチレンオキサイドとを、エーテルのごとき不活性溶媒
中で低温ないし高温下に反応させることによって製造で
きる。 あるいは、ＡおよびＬｉ　とが−緒になって一〇〇〇を
表わし、ｊが２であり、ｋが２であり、ヱが１である場
合には、式（■）の化合物＆家下記の１．３−ダイポー
ラ−（ｄｉｐｏｌａｒ）シクロ付加反応によって製造で
きる。該反応は、次式の化合物と、次式 （ここに、　ＲＩ・はＮ−保陣基である）の化合物とを
、触媒量のトリプルオロ酢酸の存在下に反応きせること
を含むものである。 ＡカＣｘ−ａアルコキシカルボニル基のごトキ電子除去
基、Ｂが水素、セしてＲ１・が（ＣＨ＊）ｊＬ＊である
場合には、式（■）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物（
ここにＲ１・は水素である）と、化合物Ｌｓ　（ＣＨ＊
）ｊＬ鵞（ここＫ　Ｌ　ｓは既述の意味を有する）とを
−′・アセトンのとと！−溶媒中で炭酸カリウムのごと
き環基の存在下に反応ζせることによって製造できる。 離脱可能基であるＬｓは好ましくは臭素でちゃｓＬ２は
好ましくは廖ｔである。 式（ＩＸ）の化合物は公知化合物であシ、あるいはこれ
は、公知化合物の製法と類似の方法によって製造できる
ものである。たとえば式（ＩＸ）の化合物（ここにｋは
２であり、ｆ２は１であ！１．Ｒ１６はベンジル基であ
る）は、ジーＣＩ’−４アルキルイタコネートを適当な
アルカノール中でベンジルアミンの存在下に高温におい
て甲化し、かくして得られたピロリジン環の２−位置の
オキソ基をテトラヒドロ７ラン中で室温ないし高温下に
ＢＨｓで還元することによって製造できる。 中間体である式（Ｖｉｌｌａ）および（ＶＩ［Ｉ　ｂ　
）の化合物は公知化合物であシ（たとえば欧州特許第０
０９４７４２号明細書に記載でれている）、あるいはこ
れは、公知化合物の製法と類似の方法によって製造でき
るものである。 式（Ｖｉｌｌａ）の中間体〔ここに％ＸおよびＬｓは一
緒になって−Ｃ００−を表わし、ｔ＝０であり、Ｃは−
（ＣＴ（雪）意−であり、Ｅは−ＣＨ鵞−である〕はク
ータン等の論文（＝　Ｃｏ１１．　Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏ
ｖ、　Ｃｈｅｍ。 Ｃｏｍｍ、’　１９７７．４２，２８３１ＫＦ載きれて
おり、あるいは骸公知化合物に、常法に従って５％Ｐｔ
／Ｃを用いてピリジン項の水素化反応を行い、次いで乾
燥アセトン中で臭化ベンジルおよび炭酸カリウムで処理
して窒素原子のベンジル化を行うことＫよって製造でき
る。 式（Ｖ［！１ｍ）の化合物〔ここに％ＸおよびＬ３は一
緒になって−０００−を表わし、１＝０であり、Ｃは−
ＣＨ茸−であり、Ｅは（ＣＨｌ）！−である〕は、式（
ＸＩ）の化合物に、触媒量のトリフルオロ酢酸の存在下
に５．６−シヒドロー２Ｈ−ビラン−２−オンを用いて
’ｅ３−４″イポーラーククロ付加反応を行うことによ
って製造できる。 式（Ｖｉａ）　の中間体（ここＫ　Ｌ　ｓは離脱可能基
である）は、たとえばスプライ等の論文（“Ｊ。 Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、”１９６９，３４．３６７４）、お
よび７％ツ七等の論文（＠Ｃｈｓｍ、　Ｂｅｒ、’　１
９６０．９３．１６８６）Ｋ記載されている。 式（ｖｍｂ）の中間体は、たとえば！−チル等の論文（
”Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｅｔ、　’　１９６３．５２
（４）、　３３１）、シュテルンバツノー等の論文（”
Ｊ、　Ａ、　Ｃ，Ｓ。 １９５２．７４．２２１５）、チル等の論文（’　Ｊ、
　Ｏｒｇ。 Ｃｈｅｍ、”１９６８，３３．４３７６）、および欧州
特許第００９４７４２号明細書に記載されている。 式（Ｉｔ）の化合物は公知化合物であシ、あるいは該公
知化合物の製法と類似の方法によって製造できるもので
ある。式（ＩＩＩ）の化合物のうちの若干のものは、市
場で入手できる。 式（ト）および（ＸＩ）の化合物は常法によって製造で
きる。たとえば式（力の化合物は、γ−ブチロラクトン
と蟻酸エチルとを水素化ナトリウムのごとき塩基の存在
下に反応させ、これによって得られたホルミル誘導体（
二ノール嬉）を真後にホルムアルデヒドと反応させるこ
とによって製造できる。式（Ｘりの化合物は、第１アミ
ンＲＩｏＮＨ１をクロロメチルトリメチルシランおよび
ホルムアルデヒドと順次反応させ、次いでメタノールお
よび無水炭酸カリウムと反応きせることによって製造で
きる。 もし所望ならば、エキソ異性体は、それに対応するエン
ド異性体のエビモル化によって製造でき、また、逆の反
応も可能である。エビメル化反応は、本発明方法の適当
な段階において標準的な実施方法に従って実施できる。 式（１）の化合物の立体異性体において、１つの種類の
異性体を別の異性体から分離する操作は、クロマトグラ
フィ等の常法に従って実施で六る。エナンチオマー（左
右儂異性体）は、　（Ｓｌ−（イ）−および［Ｆ］−（
−）−ｔ、ｉ’−ビナフチル−２，２′−ジイル−水Ｉ
Ｃホスフェートのごときキラル分離剤（Ｃｈｉｒａｌ　
　ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ）を用いて分離で
き、あるいはキラルクロマトグラフイによって分離でき
る。また、所望の異性体を立体特異性合成または非対称
合成操作によって得ることも可能である。 式（１）の化合物の薬学的に許容される塩類は、常法に
従って適当な酸〔たとえば式（１）の説明の文節中に記
載された酸〕との反応を行うことＫよって製造できる。 本発明の化合物は、中枢神経系内のムスカリン性受容体
への作用を通じてアセチルコリンの機能を高める効果を
奏し、したがってこれ痴呆症の治療および／または予防
のための薬剤としての効果が期待される。 本発明はまた、式（１）の化合物またはその薬学的に許
容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有するこ
とを特命とする薬用組成物に４関する。 本組成物は錠剤、カプセル剤、粉剤、粒剤、ロゼンジ剤
、生薬、再生可能粉剤、液状製剤、たとえば経口投与用
または無菌の非軽口投与用の溶液または懸濁液の形に調
製できる。 所定量の薬剤を確実に投与するために、本発明の組成物
を定量投与型の剤形に作るのが好ましい。 経口投与用の定量投与型製剤の例には錠剤やカプセル剤
があげられ、しかしてこれは常用助剤を含有し得、助剤
の例には結合剤（たとえばシロップ、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリ
ドン）、充填剤（たとえば乳糖、砂糖、とうもろこしで
んぷん、燐酸カルシウム、ソルビトール、グリシン）、
錠剤用滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム）、崩
壊剤（たとえばでんぷん、ポリビニルピロリドン、ナト
リウムでんぷんグリコレート、テ晶質セルロース）、薬
学的に許容される湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリ
ウム）があけられる。 経口用の固体脂放物は、常法に従って混合、充填、製錠
操作等を行うことによって製造できる。 混合操作を反復することによって、活性化合物を、大量
の充填剤を含む組成物中に分散させることができる。勿
論このような操作は当り技術分野における慣用操作であ
る。錠剤は、製剤技術分野において周知の方法によって
被覆でき、たとえば腸溶皮と称される被覆を施すことが
できる。 経口用液状製剤の例として、乳剤、シロップ剤、エリキ
シル剤があげられる。あるいは、服用＠に水または他の
適当なベヒクルと混合し得る乾燥製剤（いわゆる再構成
用乾燥製剤）４ＩＪｌ製できる。 このような液状製剤は常用添加剤を含有し得、その例に
は沈澱防止剤（たとえばソルビトール、シロップ、メチ
ルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニ
ウムゲル、水素添加された食用脂肪）、乳止剤（たとえ
ばレシチン、ソルビタンモノラウレート、アラビアゴム
）、非水性ベヒクル（これは食用油を含んでいて本よい
）（たとえばアーモンド油、分別されたココナツト油、
油性エステルたとえばグリセリン、プロピレンクリコー
ルｔたはエチルアルコールのエステル）、防腐剤（たと
えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはエチル、また
はソルビン酸）があげられ、かつ、所望に応じて常用着
香剤または着色剤が配合できる。 非経口投与用製剤として、定量投与用液体製剤が、活性
化合物および無菌ベヒクルを使用して調製できる。この
液体製剤は、活性化合物の使用濃度に応じて、ベヒクル
中に溶解した製剤または懸濁した製剤であシ得る。溶液
の％Ｉｌ！の場合には、活性化合物を注射用の水に溶解
し、戸遇して滅菌し、次いで適当な容器（バイヤル）Ｋ
入れて密封することができる。局所麻酔剤、防腐剤、Ｉ
Ｉ衝剤のごとき助剤をベヒクルに溶解するのが有利であ
る。安定性を高めるために１本組成物を容易に入れ、水
を真空下に除去した後に、凍結できる。非経口投与用懸
濁剤も実質的に同様な方法で調製できるが、活性化合物
をベヒクルに溶解する代りに懸濁させるので、濾過によ
る滅菌を実施できない点が溶液の場合と異なっている。 活性化合物は、無菌ベヒクル中に懸濁させる前に、エチ
レンオキサイドに暴露することによって滅菌できる。組
成物中の活性化合物の均質分布の促進のために、組成物
に表面活性剤または湿潤剤を配合するのが有利である。 本組成物は活性物貿を０．１−９９重量％、好ましくは
１０−６０重量％含有し得るが、含有量は投与方法に左
右されて種々変わるであろう。 本発明はまた、人類を包含する補乳類の痴呆症の治療お
よび／または予防方法において、有効量の式（Ｉ）の化
合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与する
ことをＩｒＩ徴とする治療および／患の程度、患者の体
重、当該化合物の相対的効力等に応じて常法に従って適
宜調整できる。単位投与量（ｕｎｉｔ　ｄｏｓｅｓ）は
一般に０．０５−１００１１Ｆ、たとえば０．２−５０
　Ｗであ〕得る。前記単位投与量の薬剤を１日当＃）１
回よシ多く投与でき、たとえば１日当夛２−３回投与で
き、したがって１日壱シの全投与量は約０．０１−５岬
／（であシ得る。 この治療法は数週間ないし敷部月間にわたって続けるこ
とができる。 前記の範囲内の量の本発明の化合物を投与した場合には
、該化合物の副作用はＶめられない。 さらにまた本発明は、治療用活性物質としての式（１）
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用にも関
する。 さらにまた本発明は、痴呆症の治療および／予防用薬剤
としての式（１）の化合物またはその薬学的に許容され
る塩の使用にも関する。 ざらにまと本発明は、痴呆症の治療および／または予防
用医薬の製造原料としての式（Ｔ）の化合物またはその
薬学的に許容でれる塩の使用にも関する。 下記の実施例は本発明を例示したものである。 さらにまた、中間体の製造例を参考例として示した。 参考例１ （イ）　３−シアノ−１−アザピシクロ〔２、２、２〕
た（１０．０ｆ；７４％）。これは、冷却中に結晶化し
た。 参考例２ 乾燥ジメトキシエタン（３５０ｄ）中に３−キヌクリジ
ノン（１２５ｆ７０．１０モル）およびトシルメチルイ
ソシアニド（２ｓ４ｒ；ｏ、ｘ３モル）および乾燥エタ
ノール（１０＋ｄ；０．１７モル）を含有スる混合物を
氷冷し、これを若干の部分に分けてカリウムｔ−ブトキ
シド（２８，０ｆ；０２５モル）で処理した。この処理
は連間を５−１０℃に保ちながら行った。この添加の完
了稜に水浴を除去し、攪拌をさらに３０分間続けた。次
いで反応混合物を４０℃に２５時間加熱した。冷却後に
沈澱を戸別し、ｐ液を真空中で８Ｍした。中性アルミナ
（ブロックマン−１綾）上で、酢酸エチル中の２チメタ
ノール液を溶離剤として用いて￥Ｖ！製した。 前記化合物（ＤＩ）がシロップ状物質として得られ（至
）−３−シアノ−１−アザピシクロ〔２、２、２〕オク
タン（ＤＩ）（１５ｆ；０．１１０３モル）のｍ声酸（
３０ｏ−）中溶液を還流下に４時間加熱し、次いで真空
中で濃縮した。黄色のガム状物が生じた。 これを、塩化水素を含むメタノール（２ＱＯＯｍ）に溶
解し、還流下に２時間加熱し、真空中で濃縮して、オレ
ンジ色の油状物を得た。この油状物を過剰量の飽和炭酸
カリウム溶液で処理し、次いでクロロホルム（３Ｘ　１
０１００Ｏを用いて抽出操作を行った。抽出物を集めて
乾燥しくＮａｇ　Ｓｏ　４　）　、蒸発操作を行った。 メチルエステル（１８ｆ）が黄色の油状物として得られ
た。このエステル（ｘ７．ｓｒ；０．９５６モル）の８
Ｍ−塩酸（２０００ｍ）中溶液を１流下に３時間加熱し
た。次いで反応混合物を真空中で濃縮して固体を得、こ
れを塩化チオニル（２５０ｍｌ＞に溶解し、還流下に１
時間加熱したが、この酸化硫黄および塩化水素の天童発
生はこの時点で止んだ。次いで反応混合物を真空中で濃
縮してガム状物を生成させ、これに、トルエンを用る共
蒸留操作を行うことＫよって余剰の塩化チオニルを除去
した。残留物を窒素雰囲気中で乾燥アセトニトリル（７
Ｑ　ｎｓ＋ｇ）に溶解し、塩酸メトキシアミン（８，１
４ｆ；０．９７５モル）で処理した。０℃に冷却した後
に、）リエチルアミン（４０，８ｇＩｔ；０゜２９３モ
ル）を０．５時間を要して滴下し、反応混合物を０℃に
おいて３時間攪拌した。塩酸トリエチルアミンをＦ：ｉ
ＭＫよって除去し、溶媒を真９中で除去し、残留物に飽
和炭酸カリウム水溶液（２０００Ｍｇ）　　およびクロ
ロホルム（５ｘｔｓｏ−）を加えて分配操作（ｐａｒ日
−ｔｉｏｎ）を行った。有機抽出物を集めて乾燥しくＮ
ａ　、　ＳＯ４）、蒸発操作を行った。得られたガム状
物にクロマイグラフィ操作を、中性アルミナ上で溶離液
として１−１０４メタノール／クロロホルムを使用して
行った。前記の化合物（Ｄ２）（８，２８ｆ；５４％）
が半結晶質固体として得られた。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｄδ： １．４１　（ＩＴ（、ｍ）、　１．６３（２Ｈ，ｍ）、
　１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．７０−３．１２（６Ｈ，
ｍ）、３．３５（ＩＨ，ｍ）、３．７６（３Ｔ（、ｓ）
、６６（ＩＨ。 ｂｒ）。 参考例３ ３−ビペリジルカルボキシレー）　（１００ｒ；０６４
モル）のアセトン（ＲＯＯｄ）中溶液を１−ブロモ−２
−クロロエタン（１０６５ｍ；１．２Ｈモル）および無
水炭酸カリウム（１３８ｒ；１．００モル）で処理し、
反応混合物を室温において２４時間攪拌した。反応混合
物を真空中で濃縮し、残留物を水（３００ｓｉで処理し
、エーテル（２×２００ｍ）　　を用いて抽出操作を行
った。エーテル抽出物を集めて乾燥しくＮａｇ　ＳＯ４
）　、真空中で濃縮した。黄色の油状物が得られたが、
これにクロマトグラフィ操作を、シリカゲル上で溶離剤
として５０チエ−チル／６０−８０ベトロールを用いて
行った。前記の化合物（Ｄ３）が薄青黄色の油状物とし
て得られた（７８．２ｆ；５６％）。 ’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩ　ｇ　）δ １．２５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４０−３．１
０（ＩＩＨ，ｒｎ）、　３．５８（２１Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
７Ｈｚ）。 ４．１５　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）参考例４ （至）　エチル−アザピシクロ〔２、３，２，１オフ）
−５−イル−カルボキシレート（Ｄ４）ｃｏ鵞Ｅｔ（Ｄ
４　） ジイソプロピルアミン（３３６ｍに０．２４モル）の乾
燥エーテル（１５００ｍｇ）中溶液を窒素雰囲気中で一
６５℃においてｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（
１，５Ｍ溶Ｐ　；　１５０ｄ；　０．２２．５モル）で
処理した。溶液を１５分間攪拌し、次いでＮ、　Ｎ、　
Ｎ’、　Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（６８ｄ
；０．４５モル）を添加した。さらに１５分間攪拌した
後に１前記溶液を、エチル−１−（２−１０ロエチル）
−３−ピペリジルカルボキシＬ／−）　（Ｄ３；４４．
７ｆ；０．２０４モル）の乾燥エーテル（１００ｍ）　
　中溶液で処理し、反応混合物を室温に２時間を要して
加熱した。反応混合物を炭酸カリウム溶液（３０ｏ−）
で処理し、エーテル層を分離し、乾燥しくＮａｇ　ＳＯ
４）、真９中で濃縮した。 オレンジ色の油状物が得られたが、これにクロマトグラ
フィ操作を、シリカゲル上で溶離剤として１０％メタノ
ール／クロロホルムを使用して行った。前記化合物（Ｄ
４）が黄色油状物として得られた（３１．９ｆ；８４％
）。沸点１２０−１３０℃１０，４ｍｍＨ？　（クーゲ
ルレール装置）。 ’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩ！　）　δ １．２５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１０−２．２
０（６Ｈ，ｍ）、２．６０−３．２５（６Ｈ，ｍ）。 ４．２０（２Ｈ，（１，Ｊ＝７Ｈｚ） 参考例５ （Ｄ５） ｅ （至）−エチル−１−アザピシクロ〔２、３、１〕オク
Ｆ−旭一イルーカルボキシレー）（Ｄ４；５ｒ；０．０
２７モル）を塩酸（５Ｎ；１５０ｓＯ中に入れ、還流下
に１．５時間加熱した。次いで反応混合物を真空中で濃
縮して吸湿性の固体を得た。該同体を塩化チオニル（１
００ｍ）Ｋ溶解し、還元膜に０５時間加熱した。反応混
合物を真後に真空中で４　Ｍしてガム状体を生成させ、
これに、トルエンを用いて共蒸発操作を行って余剰量の
塩化チオニルを除去した。残留物を無水クロロホルム（
１００ｄ）Ｋ溶解し、堪酸−Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキ
シルアミン（２，９２ｆ；０．０３０モル）で処理した
。０℃に冷却した徒に、ピリジン（１ｏ、ｑ＊；０ｔ３
ｓモル）を滴下した。反応混合物を室涙に加熱し、１時
間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液（１
００ｍ）中に入れ、クロロホルム（４×１ｏ　Ｏｓｇ）
を用いて抽出多作を行った。有機抽出物を集めて乾燥し
くＮａｇ　８０４　）ｓ次いで蒸発式せた。 得られた油状物に真空蒸留操作を行った。前記の化合物
Ｃ０５）＜３．７７ｆ：６９％＞　が得らｈｆ、−０沸
点１６０℃１０．５ｍｍＨＰ。 １）（Ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｓ）　　δ：１．４７（ＩＨ
，ｍ）、１．６８−２１３（７Ｈ，ｍ）。 ２．７８−３．１５（６Ｔｌ、ｍ）、３．１７（３）Ｔ
、ｓ）。 ３．６７（３Ｈ，ｓ）。 イル−トリメチルシリルエチニルケトン（Ｄ６　）ｎ−
ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６　Ｍ　−溶液７．
３ｊ；Ｏ，０１１７モル）を−７０℃において、（９ト
リメチルシリル）−アセチレン（１，５７ｍ　；０．０
１１１モル）の乾燥ＴＨＦ（５ｏ−）中溶液に滴下した
。その結果得られた溶液を一７０℃において０．５時間
攪拌し、次いでこれをカニユーレによって、（至）−１
−アザピシクロ〔２、３、１〕オクト−５−イル−Ｎ−
メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド（ｎｓ；ｔｓａｒ
；ｏ、ｏｏｑ２モル）の乾燥ＴＴ（Ｆ（５０ｍｇ）　　
中溶液に、−７０℃において滴下した。 反応混合物を一５０℃に暖め、該温度において１時間攪
拌し、氷冷されたＩＭ−塩酸中に注ぎ入れた。１５分後
に、炭酸カリウムの添加によって反応混合物を塩基性Ｋ
Ｌ、クロロホルム（３Ｘ　１００−）を用いて抽出操作
を行った。抽出物を集めて乾燥しくＮａ！Ｓｏ　４　）
％次いで蒸発操ｆ′￥を行った。前記の化合物（Ｄ６）
が透明な流動性油状物として得られた（１．６５ｆ；７
６％）。 ’ＨＮｍｒ　（ＣＤ０１ｍ）　　δ： ０．２４　（９Ｈ，ｓ　）、　１．００−１．９１　（
５Ｈ，ｍ）。 ２．２９（ＩＨ，ｍ）、２．７０−３．２８（６Ｈ，ｍ
）。 参考例７ メタノール（５０ｄ）と氷酸＃（１，５ｍ）との混合物
に、１−アザピシクロ〔２、３、１〕オクト−５−イル
−トリメチルシリルエチニルケトン（Ｄ６；０．８５　
ｆ　；　０．００３６モル）を添加した。坩酔メトキシ
ルアミン（０，３６ｙ；ｃ）、００４３モル）を添加し
、反応混合物を室温において１８時間攪拌し、減圧下に
蒸発操作を行った。残留物に飽和炭酸カリウム溶液、　
（２５ｍｇ　）を添加し、反応混合物に抽出操作を、ク
ロロホルム（４ｘ５０ｍｇ）を用いて行った。有機抽出
物を集めて乾燥しくＮａｔ　ＳＯａ　）、蒸発操作を行
った。前記化合物（Ｄ７）が、シス−おヨヒトランスー
オキシムエーテルの５Ｈｘｆｉ合物の形で得られた（０
．７７ｆ；８１％）。 鳳ＨＮｍｒ（主異性体、ＣＤＣｌ５） ｏ、２ｓ（ｃ＋Ｈ，！ｌ）、１．５３（ＩＨ，ｍ）、ｔ
６ｓ−１，９５（４Ｈ，ｍ）、２０７（、ＩＨ，ｍ）、
２．７２−３．１６（６Ｈ，ｍ）、３．９６（３Ｈ，ｓ
）。 ”ＣＮｍｒ（主異性体、　　ＣＤＣＩｇ　）−０，２９
，１９，７７、３４，４９，３５，０２，４７，６１゜
５２．０８．　５４．５７．　６２．４５．　６３．４
７．　９３．８６゜１０７．４０．　１４５．４１ 参考例８ （イ）−エチル−１−アザピシクロ〔２、３、１〕オク
ト−５−イル−カルホキシレー）　（Ｄ４；７．３３ｆ
：０．０４モ＃）（７）ｔＪＦ＃（８Ｎ；Ｚｏｏｍ）　
中１１１をｆｆｉ流下に４時間加熱し、次いで真空中で
濃縮した。 白色の胛体が得られたが、これを環化チオニル（１００
ｇＩｔ）に溶解し、還流下に１．５時間加熱した。反応
混合物を真９中で濃縮してガム状物を生成させ、これに
トルエンを用いる共蒸発操作を行って余剰の環化チオニ
ルを除去した。残留物を乾操アセトニトリル（２Ｑ　Ｏ
ｍ）に溶解し、塩酸メトキシルアミン（３，５１ｆ；０
．０４１モル）を添加した。−２０℃に冷却した後に、
トリエチルアミン（２７，９ｄ；０．２００モル）を０
５時間を要して滴下し、反応混合物を一映中室温に暖め
た。＃媒および余剰量のトリエチルアミンを真ｑ中で除
去し、残留物に飽和炭酸カリウム水溶液（１ｏ　Ｏｄ＞
およびクロロホルム（ｓｘｔｏｏ−）を添加し、て分配
操作を行った。有機抽出物を集めて乾燥しＮａ２５ｏ　
４　）　、蒸発操作を行ってガム状物を得た。 これにクロマトグラフィ掃作を中性アルミナ上で、溶離
剤として３−１５チメタノール／クロロホルムを用いて
行った。前記の化合物（Ｄ８）（２，８６ｒ；３９ｓ）
　　が低融点固体として得られた。 ’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣｂ）δ： １．５５（ＬＨ，ｍ）、１．６７−２．００（４Ｈ，ｍ
）。 ２．１２（ＩＨ，ｍ）、２．７３−３．０１（５Ｈ，ｍ
）。 ３．１２（ＩＨ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、５．６
０（ＩＨ，ブロード）。 参考例９ （Ｄ９） （至）−エキソ−エチル−１−ベンジル−１−アゾニア
ビシクロ（２、１〕ヘプト−３−イル−カルボキシレー
トブロマイド（欧州特許第０２５７７４１号明細書中の
参考例９参照）（！’ｉ４ｒ；０．１６モル）をエタノ
ール（４００ｍ）に溶解し、１０チＰ　ｄ／Ｃ（ｓ、ｓ
　ｔ　）を用いて大気圧下に２５℃において水素添加操
作を行った。２時間後に前記溶液な濾過し、真空中で濃
縮してガム状物を得た。これに分配操作を、クロロホル
ムおよび飽和炭酸カリウム　水溶液を用いて行い、有機
相を分離し、乾燥しくＮａ　鵞ＳＯ４）、真空中で濃縮
してガム状物を得た。 該ガム状物を蒸留することＫよって、前記の化合物（Ｄ
９）が沸点１５０℃７０．５　ｍｒ＋ｄ（ｆの無色油状
物として得られた（２３９；８５％）。 重ＨＮｍｒ　　（ＣＤＣＩｓ　）　δ：１．１０−１．
２０（ＩＨ，ｍ）、１．２５（：ＨＴ、ｔ。 Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．５４−１．ｆｉ７（ＩＴ（、ｍ）
、　２．１５−２．２５（ＩＴＴ、ｍ）、２２８−２３
５（ＩＨ，ｍ）。 ２．３８−２５０（ＩＴ（、ｍ）、２６０−２６７（Ｉ
ＴＴ。 ｍ）、２．７０−２．９０（３Ｈ，ｍ）、２９３−３．
０３（ＩＴ（、ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ
）。 参考例１０ （イ）−エキソ−エチル−１−アザビシクロ〔２゜２、
１１ヘプト−３−イル−カルボキシレート（Ｄ９；ｉｆ
；０．０ｎ５９モル）を酸クロライドの廖酸塩に変換し
、参考例８の方法と類似の方法によって塩酸メトキシル
アミン（ｏ、ｓ４ｒ；ｏ、ｏｏ６ｓモル）およびトリエ
チルアミンで処理した。前記の化合物（ＤＩＯ）（０４
０ｆ；４０％）が低融点固体として得られた。 ’　ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩりδ： １．１８（ＩＨ，ｍ）、１．６３（ＩＴ（、ｍ）、２．
４０−２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．６３−２．９８（５
Ｈ，ｍ）。 ３．０６　（ＬＨ，ｍ）、　３．７３　（３Ｈ，ｓ　）
。 参考例１１ （ＤＩ　１　） クロロメチルトリメチルシラン（３２５ｆ；３７０ｗｔ
：２６５モル）とベンジルアミン（８３５ｒ；８５（１
ｍ；７．７Ｈモル）との混合物を１２０℃に２時間加熱
した（１２０℃は油浴温度である）。 １０分１に白色固体が生成し始め、最後には粘稠な混合
物が生じた。反応混合物を放冷し、炭酸カリウム溶液で
環基性にし１、エーテルを用いて２回抽出操作を行った
。抽出物を隼めて乾燥しくＮａｇ　８０４　）、真９中
で濃縮した。黄色の油状物が得らねだが、これを蒸留に
よって精製した。第１留分（沸ａ、　４７−６５℃／２
ｍｍＨ？）において。 余剰のベンジルアミンが除去され、前Ｆの所望化合物（
Ｄｌｌ）は沸点７５−８（１℃／２ｍｍＨｆの無色油状
物として得られた（３ＦＩＯＦ；７４％）。 ’　）Ｔ　Ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｇ　）δ：ｏ、１０　（
９Ｈ，ｓ　）、　１．４ｏ　（ＩＨ，ｂｒ、　ｓ、　Ｎ
Ｈ）。 ２１０（２Ｈ，ｓ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）、７．２７
−７．４３（５Ｈ，ｍ） 参考例１２ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−〔（トリ
メチルシリル）メチル〕アミン（Ｄｉ２）３７％ホルム
アルデヒド水溶液（２３ｏｆ；２１５５ｇ；２．８モル
）を攪拌下に一５℃に冷却し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（
）リメチルシリル）メチ”　）　７　ミ”　（Ｄ　１１
　ｖ　３８０　ｆ　；　１．９６　モル）を２０分間を
要して滴下した。この滴下は、温度を一５℃ないし０℃
に保ちながら行った。滴下の守了移に反応混合物を、炭
酸カリウムを飽和略せたメタノール（２３０＋＋ｄ）で
処理し、室温において２時間攪拌した。反応混合物をエ
ーテル（５００ｓ／）で処理し、有機枦を分離して乾燥
しく　Ｋｓ　（Ｏｓ　）　−真空中で濃縮して無色油状
物を得た。これは前記の化合物（Ｄｉ２）を約７５％含
有するものであった。これは、精製せずに次の工程に使
用した１、’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩ、　）δ： ０．１０（９Ｈ，ｍ）、２２３Ｃ２Ｈ，ａ）、３．３０
（３Ｈ，ｓ　）、　　３．８２　（２Ｈ，ｓ　）、　　
４．０５　（２Ｈ，ｓ　）。 ７．２５−７．４０　（５Ｈ，ｍ） 参考例１３ α−ホルミル−ｒ−ブチロラクトン−ナトリウム塩（Ｄ
ｉ３　’） （約２２０４）が背められた。前記の添加の完了後に１
反応混合物をざらに０５時間攪拌し、次いで固体を戸別
し、エーテルで洗浄し、真壁中で乾燥した。前記の化合
物（Ｄｉ　３　）が白色同体として得られた（ｔ３２Ｋ
ｆ：ｃ＋７％）。 参考例１４ α−メチレン−γ−ブチロラクトン（Ｄｉ４）水素化ナ
トリウムの懸濁液（油中の８ｏチＰ燭液３００ｔ；１０
モル）を乾燥エーテル（８ｔ）中に％窒素の存在下に入
れ、無水エタノール（６０ｍ；１．１モル）で徐々に＠
理し、其稜に直ちに、蟻酸エチル（８０８＋ｄ、１０モ
ル）とγ−ブチロラクトン（７７０ｍ；１０モル）との
混合物で、約１．２５時間を要して処理した。前記薬剤
の添加速度を前記のごとく調節することＫよって、定常
状態のｌ！＋５！が実施でき、かつ定常状態の水素発生
パラホルムアルデヒド（２７０ｆ；９０モル）のＴＨＦ
’（３，ｓｚ）中野濁液を容量２０１のフラスコ中で窒
素雰囲気のもとで攪拌しながら、室温においてα−ホル
ミル−γ−ブチロラクトンのナトリウム塩（Ｄｉ３；２
７０９；２．０モル）で処理した。 反応混合物を真後に直ちに還流温度に１時間加熱した。 少食のガスの発生が認められた。反応混合物を約１０℃
に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液（ｓｏｏｎ）および
エーテル（１，５ｔ　）で処理し、有機層を分離し、乾
燥しくＮＩＬ！　ＳＯ４）、真壁中で濃縮ｌ−て薄青黄
色の油状物を得た。この物質を蒸留することによって前
記の化合物（ＤＩ４）が鉢合油状物として得られた（１
２５ｆ；６４％）。沸点７６−８０℃／　８　ｒｎｍＨ
ｆ　。 ’　ＨＮｍｒ　　（ＣＤＣＩｓ）δ： ２．９５−３．０３　（２Ｈ，ｍ）、　４．４０　（２
Ｔ（、ｔ、　Ｊ＝７ＴＴｚ）、５．６９（ＩＨ，ｔ、Ｊ
＝３Ｈｚ）、６２５（Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｊ＝３Ｈｚ　） 参考例１５ 〔４，４〕ノナン−１−オン（ＤＩ　５　）Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（メ゛トキシメチル）−Ｎ−〔（トリメチルシ
リル）メチル〕アミｙ（ＤＩ２；純度７５％のもの；ｔ
６０ｆ；約０．５１モル）およびα−メチレン−ｒ−ブ
チロラクトン（ＤＩ４；５０ｆ；０．５１モル沖ジクロ
ロメタン（ＸＺ）中溶液を攪拌しながら、これを窒素の
存在下ＫＯ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸のＩＭ−溶液
（溶媒はジクロロメタン）（ｓｏ−；ｏ、ｏｓモル）で
処理した。該処理は、温度を５℃未満に保ちながら行っ
た。反応混合物を室温に２時間加熱し、次いで飽和重炭
酸す）　ＩＪウム溶液で処理した。水性のう先液に、ジ
クロロメタンを用いて袖山操作を行い、有機１ｇ液を集
め、廖水で洗浄し、乾燥しくＮａｚ　８０４　）、′ｒ
ｃ空中でａ縮し、薄青黄色の油状物を得た。これを真９
中で蒸留することによって、前４の化合物（ＤＩ５）が
虹色の油状物として得られた（９６ｆ；８１％）。沸点
１６０−１７０℃／　１　ｍ　ｍ　ＦＴ　ｔ　。 ’　ＨＮｍｒ　　（ＣＤＣ１３）δ： １．７７−１．９２（ＩＨ，ｍ）、２．１５−２．４０
（３Ｔ−Ｔ。 ｍ）、　２．４８−２．７８（３）Ｔ、　ｒｎ）、　２
．８５−２．９８（ＩＨ，ｍ）、３．５５−３．７０（
２Ｈ，ｍ）、４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ）、７．１
５−７．３５（５Ｈ，ｍ）参考例１６ の化合物（ＤＩ６）が白色の固体として得られた（１３
ｏｒ；ｇ１チ）。 参考例１７ ツーベンジル−ツーアザ−２−オキサスヒロ（４，４）
−ノナン−１−オン（ＤＩ５；９６ｆ；０．４２モル）
のエタノール（１５０ｍ）中溶液を攪拌し、これに臭化
水素ガスを飽和させ、次いで１８時間放置した。溶液を
真空中で濃縮し、残留物を飽和炭酸カリウム溶液で環基
性にし、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を乾燥し
くＮａｇ　８０４）、真壁中で濃縮することによって薄
青褐色の油状物が得られた。これをエーテルで処理し、
生じた固体をＦ別し、エーテルで洗浄し、乾燥した。前
記エチル−１−１−ベンジル−１−アゾニアビシクロ（
２、１〕ヘプト−４−イル−カルポキシレートブＯ？イ
ド（ＤＩ６；１３０９；０．３８モル）のエタノール（
５００ｍ）中野濁液を、１０チパラジウム／木炭触媒（
８ｆ）の作用下に常温常王下に１８時間水素化した。セ
ライトを用いる濾過によって触媒を除去し、熱いエタノ
ールで数回洗浄し、Ｆ液を真空中で濃縮するととＫよっ
て、前記の化合物（ＤＩ７）が白色の固体として得られ
た（８０．１ｆ；８４チ）。 ’ＨＮｍｒ　　（ＣＤｓＯＤ）Ｊ： １．３（３）−ｒ、　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．０−
２．１８（２Ｈ。 ｍ）、２．３−２．５（２Ｈ，ｍ）、３．３５−３．５
（２Ｈ。 ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｓ）、３．５−３．７（２Ｈ，
ｍ）。 ４．２５（２Ｈ，（１，Ｊ＝７Ｈｚ） 参考例１８ 青褐色の結晶質固体として得られた（４．６０ｒ；４０
チ）。融点１２９−１３４℃。 ’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩ！　）δ： １．４８（２Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｍ）、２６ｆ
’１（４Ｈ，ｍ）、　３．０５　（２Ｈ，ｍ）、　３．
８０　（３Ｈ，ｓ）。 参考例１９ −Ｎ−メトキシカルボキサミド（Ｄｉ　８　）エチル−
１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘット−４−イル−カ
ルボキシレートの臭化水素酸塩（ＤＩ７；１６８５ｒ；
０．０６７モル）を酸クロライドの塩酸基に変換させ、
＃ｉ酸メトキシルアミン（６１９ｆ；０．０７４モル）
およびトリエチルアミンで処理した。該処理は参考例８
の場合と同様な方法に従って行った。前記の化合物（Ｄ
Ｉ８）が薄Ｃ＋３−３−シアノー１−アザピシクロ〔２
、２，２，２’）オクタン（ＤＩ　；５ｆ；０．０３６
８モル）を、参考例２の場合と同様が方法に従って酸ク
ロライドの塩酸塩に変換させた。的記物質（１ｔ　；　
０．００４８モル）トシクロブロビルトリメチルシラン
〔Ｍ。 グリグノンーズボイズ、Ｊ、ズノグースおよヒＲ。 カラスの論文（’シンセシス”　１９７６．７３７）に
記載の公知化合物）（ｏ、ｓ４ｒ；ｏ、ｏｏ４７モル）
とをジクロロメタン（１００＊ｇ）中に含有してなる混
合物に、冷却下に環化アルミニウム（１，２７Ｐ；０．
００９５モル）を少しづつ添加した。室温において１６
時間攪拌した後に、反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液
（７５／）中に注ぎ入れ、クロロホルム（３ｘ７５−）
で抽出した。押出物を集めて乾燥しくＮａｚ　８０４　
）、蒸発操作を行うことによって油状物が得られた。こ
れにクロマトグラフィ操作を、シリカゲル上で、１ｇ＊
削として１０チメタノール／クロロホルムを用いて行っ
た。前１０ケトン化合物（ＤＩＱ）が薄！黄色の油状物
として得られた（０．１６ｆ；１！Ｉｎ）。 ’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣ１＊）　Ｊ： ０．７６−１．０６（４Ｈ，ｍ）、１．３３（２Ｈ，ｍ
）。 １．６２（２８，ｍ）、１．８９（ＩＨ，ｍ）、２６０
−２．９２（６Ｈ，ｍ）、３．２２−３．４９（２Ｔ（
、ｍ）。 ”ＣＮｍｒ　（ＣＤＣＩｓ　）−二 １０．６０，１０．９２，１９．８３，２２１４，２４
．１７゜２７．１２，４６９３，４７．１７，４７．９
３，４９．８９゜２１１．３７ 参考例２０ （Ｄ２０） ５．６−シヒドロー２Ｈ−ビラン−２−オン（−Ｑｒｇ
、　Ｓ、ｎ％第５６巻第４９頁）（１３６ｆ；１．３９
モル）のジクロロメタン（２ｔ−）中溶沿に攪拌下に、
−２０℃においてＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル
）−Ｎ−）リメチルシリルメチＡ／７ミン（純度８０％
）（ＤＩ２；４５０ｆ；１．５モル）を添加した。この
溶液に、真後にトリフルオロ酢酸のジクロロメタン中溶
液（１４０ａｄ；１モル溶液）を−２０℃において添加
した。次いで反応混合物を、僅かなプラスの圧力の窒素
の存在下に、二重の末端部を有するニードル（ｄｏｕｂ
ｌｅ　ｅｎｄｅｄｎｅｅｄｌ＠）を用いて３０℃におい
て水浴上の第２フラスコに移した。冷い反応混合物が暖
オるＫつれて発熱反応が起った。穏やかな還流状卯を保
つために、添加速度を適宜調節した。添加が完了し反応
が沈静化した後に、反応液を室温において２時間放電し
た。次いで反応混４合物を飽和炭酸カリウム水溶液で洗
浄し、乾燥しくＮａ富８０４）、真９中で濃縮すること
によってガム状物が得られた。これを真空蒸留すること
によシ、前記の化合物（Ｄ２Ｑ）が単一の主留分として
得らｈた。線点１８０−１９０℃１０．５ｍｍＨｆａ　
Ｄ２　Ｑ　；　Ｉ　ＲＯ，９ｆ　；０７３モル；５６チ ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ： １．５５−１．７２（ＩＨ，ｍ）、１．９５−２．ＩＱ
（１）Ｔ。 ｍ）、２．２３−２．３４（ＩＨ，ｍ）、２．６３−３
．０（４Ｈ，ｍ）、３．０５−３．２（ＩＨ，ｍ）、３
．５５および３．６５（各ｋＩＨ０ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）
。 ４．２２（ＩＨ，ｔ、Ｊ−１２Ｈｚ）＋　４．３５−４
．４８（Ｉ　Ｈ，ｒｎ　）、　７．３０　（５Ｈ，ｂｒ
ｓ）　。 ”ＣＮＭＲＣＤＣｌ５　　’： ２８．４，３５．１，４２．１．　５７．５．　５９．
６．　６０．２゜６７．２．　１２７．２．　１２８．
４．　１２８．７．　１３８．６゜７３３ 参考例２１ （イ）−シス−２−ベンジル−へキサヒドロピラノ（３
，４−Ｃ：）ピロール−４（１）Ｔ）−オン（Ｄ２０；
１８０ｆ；０．７８モル）のエタノール（４０〇−）中
溶液を攪拌し、０℃に冷却し、臭化水素ガスを導入した
。その導入Ｍ度は、反応液中に飽和するまで湯度が２０
℃を越えないような速度であった。次いで反応混合物を
室温において６時間放置した＠真後に反応混合物を、ク
ロロホルム（２ｔ）と飽和炭酸カリウム水溶液（１，５
ｔ　）との混合物中に１攪拌下に注ぎ入れた。このとき
、固体二酸化炭素の添加による冷却を行った。有機層を
分離し、水性層に、クロロホルム（４×１６）を用いる
抽出操作を行った。有機抽出物を集めて乾燥しくＮｌｌ
　８０４　）、真空中で濃縮することによってガム状物
が得られた。ガム状物をエーテル（３Ｘ７５０−）と共
に攪拌して未反応の出発物質を除去し、エーテルに不溶
のガム状物質をエタノール（Ｓ　ｔ＞に溶解した。次い
でパラジウム（１０１／木炭触媒（２０Ｆ）を添加し、
反応混合物を水素（１気ＩＩＥ）中で５０℃において６
時間攪拌したが、これによって水素添加反応が完了した
。次いで反応混合物を珪藻土でＰ−し、濃縮してガム状
物を得た。これに分配掃作を、クロロホルムおよび飽和
炭酸カリウム水溶液を用いて行った。有機相を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮することによっ
てガム状物が得られた。該ガム状物の真空蒸留によって
、前記のイ七合物（Ｄ２１）が沸点９０−９５℃１０．
５ｍｒｒ＋Ｈｆの油状物として得られた。 ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）δ： １．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．３−１．４５
（ＩＨ，ｒｒｌ）、　　１．５−１．６５（ＩＨ，ｍ）
、　　２．５−２．７　（３Ｈ，ｍ）、　２．８５−３
．０５　（５Ｈ，ｔｆｌ）。 ４．１５　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊｗ８Ｈｚ　）”ＣＮＭＲ
ＣＤＣｌ５　　ａ： １４．２（ＣＨｍ　）、２５．３（Ｃ−５）、４０．９
　および４６．３（Ｃ−３およびＣ−４）、　５３．２
．５５．７゜６０．５．６１．２（Ｃ−２，Ｃ−６，Ｃ
・７．　ＣＨｍＯ）。 １７３．２（Ｃ冨０） 参考例２２ （Ｄ２２） （カーエンド−エチル−１−アザビシクロ〔２゜２．　
ｌ　）ヘプト−３−イル−カルボキシレート（Ｄ２１　
；４．Ｏｆ；０．０２モル）のエタノール（２０ｗｔ）
中溶液を、ナトリウムエトキシドのｊｌｌＦに添加した
。該還流液は、ナ）　ＩＪウム（Ｏ，４ｔ　；０．０１
７モル）をエタノール（８０ｍ）に添加することによっ
て調製した本のであった。反応混合物を還流下に４時間
加熱し、冷却し、乾燥状態になるまで蒸発させた。これ
によって、二番ソエステル（Ｄ９）とエンドエステル（
Ｄ２１　）とを７＝２の割合で含有するエステル混合物
が得られた。これを塩酸（５Ｎ；ｔｏｏｋ）で処理し、
次いで、参考例８の場合と同様な方法に従って塩化チオ
ニル（５０ｍ）で処理した。前記の化合物（Ｄ２２）が
黄色の油状物として得られた（４．７ｆ；１００％）。 参考例２３ （Ｄ２３） （Ｄ２３） （カ　　エンド−エチル−１−アザピシクロ〔２、２゜
２、１　］］ヘプトー３−イル−カルボキシレート０２
１　；３．ｏｒ；ｏ、ｏｔｓモル）を酸クロライドの塩
酸塩に変換させ、塩酸メトキシルアミン（１，４２ｆ；
０．１７モル）およびピリジンで処理した。この処理は
、参考例８の場合と同様な方法に従って行った。前記の
化合物（Ｄ２３）がイ氏融点固体として得られた（２０
０２；６６チ）。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｂ　）　δ： １．４０−１．６５（２Ｈ，ｍ）、２４９−３．０５（
９１（。 ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）。 （イ）　エフソーおよびエンド−１−アザビシクロＣ２
，１、１〕ヘプト−３−イル−カルボニルクロライドの
塩酸塩の混合物（Ｄ２２；４７６ｆ；０．０２モル）を
前Ｆ反応に用いた場合には、その反応生成物はエキソ−
およびエンド−Ｎ−メトキシカルボキサミド（Ｄｉ　Ｏ
）および（Ｄ２３）の７：２混合物（３，ｘｓｒ；７ｓ
嗟）であった。 参考例２４ 凰ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ツ）δ： １．０５−１．２２（ＩＴ（、ｍ）、１．２８（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５５−１．７１（ＪＨ，ｍ）、
２．２８−３．１２（９Ｈ，ｍ）。３．９３（２Ｈ，ｑ
、Ｊ＝７Ｈ’Ｌ）参考例２５ ２４） （Ｄ２４） （イ）　エキソ−およびエンド−１−アザピシクロ〔２
、２，２，１］へ７’）−３−イル−カルボニルクロラ
イドの＃ｉ、酸＊ＣＤ２２；４．６６ｆ；０．０２４モ
ル）を、参考例８の場合と同様な方法に従って塩酸エト
キシルアミン（２，４ｆ；０．２４モル）およびピリジ
ンで処理した。前記の化合物（Ｄ２４）が油状物として
得られた。エンド異性体は単離されなかった。 ２、１　）ヘプト−３−イル−カルボニルクロライドの
塩酸＊（Ｄ２２；１１．８９Ｐ；００６モル）を、参考
例８の場合と同様な方法に従って塩酸プロパルギルオキ
シアミン（半５Ｉ特許＠３，３９８，１８０号明細書：
ＣＡ：５７：　　７２Ｂ８６６）（６５１；０．０６モ
ル）およびピリジンで処理した。前１の化合物（Ｄ２５
）が、エンド性体とエンド異性体との７：２混合物の形
で得られた（２．０２ｆ；ｌｆｉチ）。 （イ）エンド−エチル−１−アザピシクロ〔２、２，２
゜１〕ヘプト−３−イル−カルボキシレート（Ｄ　？、
　１　；４ｆ；２３．７ミ＋Ｊモル）を、参考例２の場
合と同様な方法によって酸クロライドの塩酸塩に変換さ
せた。この物質とシクロプロピルトリメチルシラン（１
，９２Ｐ；３５ミリモル）とを乾燥ジクロロメタン（２
ｓ　ｏ−）中に含有してなる混合物に、窒素の存在下か
つ水冷下に塩化アルミニウム（７，８８ｆ；５９　ミＵ
モル）を少量づつ添加した。還流操作を１７時間続けた
後に１反応混合物を水冷し、飽和炭酸カリウム水溶液（
５０ｍ）および水（５０−）で処理した。水性層および
有機層を相互に分離し、水性層に抽出操作を、クロロホ
ルム（３×２００ｍ）を用いて行った。有機抽出物を集
めて乾燥しく　ＮＪＬ＊　８０４　）％　蒸発操作を行
うことによって油状物が得られた。これにクロマトグラ
フィ操作を、シリカゲル上で、クロロホルム中のメタノ
ールの濃度勾配を０−２０チとして行った。前記化合物
（Ｄ２６）カニ油状物として得られた（０１３ｆ；３チ
）。 参考例２７ （Ｄ２７） ジイソプロピルアミン（ｏ、３ｓｒ；ｓ、９ｚミリモル
）のテトラヒドロフラン（２０ｍ）中溶液を窒素雰囲気
中で一７８℃に冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中の１．６　Ｍ　−溶液３．７ｓｄ；５．９２ミ
リモル）およびＮ、　Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ’−テトラメチ
ルエチレンジアミン（０，６９ｆ；５−９２ミＩＪモル
）で処理した。反応液を一２０℃に約５時間を要して暖
ため、次いで再び一７８℃に冷却した。 反応液をアセトニトリル（０，２４Ｆ；５．９２ミＩＪ
モル）で処理し、約１５分後Ｋ（イ）　エンド−エチル
−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘプト−３−イル−
カルボキシレート（Ｄ２１　；０．５　ｆ　；　２．９
５ミリモル）のテトラヒドロ７ラン（２−ｇ）ｌＩ液で
処理した。０．５時間後に反応液を真９中で濃縮した。 前記の化合物（Ｄ２７）がベージュ色の固体として得ら
れた（ｘ、ｓｒ）。これは、さらに精製することなく次
の工程に使用した。 イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルクロライド　
しゆう酸塩（Ｅｌ　） １ （Ｅｌ） （−ｔ５−１−アザピシクロ〔２、２、２〕オクト−３
−イル−Ｎ−メトキシカルボキサミド（Ｄ２；２．７７
ｆ；０．１５１モル）のニトロメタン（５０ｍ）中溶液
を一１０℃において五塩化燐で処理した。 ０．２５時間後に反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液
（３０１１１ｔ）中に注ぎ入れ、クロロホルム（４Ｘ　
５０　ｍ　）を用いて抽出操作を行った。抽出物を集め
て乾燥しくＮａｇ　Ｓｏａ　）　、ＦＥ発枠作を行って
油状物を得た。これにクロマトグラフィ操作を中性アル
ミナ上で、溶離剤として１％メタノール／クロロホルム
を用いて行った。前記のイミドイルク諺ライドが流動性
の油状物として得られ？、（Ｏ，Ｒ５３ｖ；２８チ）。 ’ＨＮｍｒ　　（ＣＤＣＩｓ）δ： １．４２（ＩＨ，ｍ）、１．５８（３Ｈ，ｍ）、２．２
３（ＩＨ，ｍ）、２．６３−２．９６（５Ｂ、ｍ）、３
．０５（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ−１０ＨＳ、　ＩＴＴｚ）、
　３．３５（ＩＨ。 ｄｄ、　Ｊ　＝１０Ｈｚ、　　５Ｈｚ　）、　３．９８
　（３Ｈ，ｓ　）。 ”ＣＮｍｒ　　（ＣＤＣＩｇ　）δ： ２１．６２．２５．０３．２７．３３．　４４．６９．
４７．４１゜４７．４９，５０．６２，６３．１０，１
４０．８２゜Ｉｒ（フィルム）１６６０．１０１０４０
ｃ’前記物質の一部をしゆう酸塩に変換し、メタノール
／アセトンから再結晶した。前記の化合物（Ｅｌ）が白
色の結晶質固体として得られた。融点１４３−１４６℃
。 ’ＨＮｍｒ　（ｄ＠ＤＭＳＯ）δ： １．７３（２Ｈ，ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．３
９（ＩＨ，ｍ）、３．０８−３．３０（５）Ｔ、ｍ）、
３．４６（２Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）。 １翼ＣＮｍｒ　（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）　’　：１８．２
６．２２．５８．２３．２７．４０．７９．４５．１４
゜４５．２２，４７．１９，６２．７７．１３７．９５
゜分析値（Ｃｍ　Ｈ＋ｓ　Ｎ！　ＱＣ１，ＣｚＨｍ　０
４　）計算値Ｃ：４５．１４；Ｈ：５．８５；Ｎ：９．
５７；測定値Ｃ：４５．０８；Ｈ：５．８４；Ｎ：９．
７４実施例 ルエステルのしゆう酸塩（Ｒ２ （Ｒ２） （至）−１−アザピシクロ〔２、２、２〕オクト−３−
イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルクロライド（
Ｅｌ　；０．０６３ｆ：０．００３１モル）の乾燥メタ
ノール（１０ｗｌ’）中溶液をＩＩ原流下ナトリウムメ
トキシド（（１０２５２２；０．００４７モル）で４８
時間処理した。反応混合物を真空中に濃縮し、神留物に
分配操作を、飽和炭酸カリウム水溶液（１５−）および
クロロホルム（５Ｘ　５０ｍ）を用いて行った。有機抽
出物を集めて乾燥しくＮａｔｉｏｎ）、蒸発操作によっ
て油状物を得た。これにクロマトグラフィ操作を、申付
アルミナ上で溶離剤として２−２０１メタノール／クロ
ロホルムを用いて行うことによって、３−シアノ−１−
アザピシクロ〔２、２、２〕オクタン（０，０９７ｆ；
２３チ；　スペクトル性質はＤｌに同じ）、およびイミ
ジック酸（ｉｍｉｄｉｅ　ａｃｉｄ）ｚステル（ガム状
物；　０．１２９ｔ；２１％＞が得られた。 ’ＨＮｍｒ　　（ＣＤＣＩｇ）　　δ：１．５２　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　１．７７　（２Ｔ（、ｍ）、　１．９４　
（ＩＨ。 ｍ）、２．１２（ＩＨ，ｍ）、２．６６（ＩＨ，ｍ）。 ２、Ｒ５−３，１５（５Ｈ，ｍ）、　３４０　（ＩＨ，
ｄｄ。 Ｊ＝１０）Ｔｚ、５Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ，Ｂ）。 ３．９２（３Ｈ，８）。 ”ＣＮｍｒ　（ＣＤＣ１３）δ： ２１．０３．２４．２７．２６．２９．３７．ＩＱ、　
４６．９７゜４７゜ＩＱ、　４９．４３．５８．７ｎ、
　６２．５８゜１５５．４８゜ ＭＳ　（ＣＩ）Ｍ”＋１−１９９゜ 前記物質の一部をしゆう酸塩Ｋｆ換させ、メタノール／
アセトンから再結晶した。萌記の化合物（Ｒ２）が白色
の結晶質固体として得られた。融点９０−９３℃。 ’ＨＮｍｒ　（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）δ：１．６１−１．
９３（４Ｈ，ｍ）、２．１９（ＩＨ，ｍ）。 ３．００−３．２３（５Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｎ
ｎ）。 ３．６８（３Ｈ，＠）、３．８５（３Ｈ，８）。 ”ＣＮｍｒ　（ｄ＠　　ＤＭＳＯ）　４：１８．４９．
２２．６１．２２．７６、３４．１３．４５．Ｑ８゜４
５．３８．４７．０４．５７．８７．６１．ｆｉＯ。 １５４．１８゜ 分析値（Ｃｓｓ　Ｈｔｓ　Ｎｔα＊　、　Ｃｍ　Ｈｚ　
Ｏｓ　）計算値Ｃ：４９．９９　；　Ｈ：６，９９；Ｎ
：９．７２；測定値Ｃ：４９．９．２　；Ｈニア、０９
；Ｎ：９．６２ 実施例　３ ＣＮ （ト）−１−（アザビシクロ（２、２〕オクト−３−イ
ル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルクロライド（Ｅ
ｌ　；０．０６７ｆ；０３３ミリモル）の乾燥Ｔ）ＭＳ
Ｏ（５ｍ／）中溶液をシアン化ナトリウム（０，０１９
ｆ；０．４０ミリモル）で１００℃において５時間処理
した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物に分配操作を、
飽和炭酸カリウム水溶液（１ｏｓｇ）およびクロロホル
ム（ｓｘａｏ−）を用いて行った。有機抽出物を集めて
乾燥しくＮａ鵞８０４）、蒸発操作を行って油状物を得
、これにクロマトグラフィ操作を、シリカ上で溶離剤と
して７チメタノール／クロロホルムを用いて行うことに
よって、３−シアノ−１−アザピシクロ〔２、２、２〕
オクタン（０，００８Ｐ；１９チ；スペクトル性質はＤ
ｌと同じ）および前記のイミドイルシアニド（０，０１
６ｔ；２７％”、結晶性油状物）が得られた。 ｔ　ｌ（Ｎｍｒ　　（ＣＤＣＩｇ　）δ：１．４６（Ｉ
Ｈ，ｍ）、１．５６−１．７７（３Ｌ　ｍ）。 ２．１４　（ＩＨ，ｒｎ）、　２．６２−３．００　（
５Ｈ，ｍ）。 ３．０６　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ”ｌ　ＯＨｚ　）、　Ｉ
Ｈｚ　）。 ３．２７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）、５Ｈｚ）。 ４．０１　（３Ｈ，ｓ　）。 ’”ＣＮｍｒ　　（ＣＤＣｈ）δ： ２０．７９，２５．０１．？、６．５９．３９．２２，
４６９０゜４７．００，４８．８７゜ 前記物質の一部を塩＃ｅＫｆ換し、アセトン／エーテル
から再結晶した。前記の化合物（Ｅ３）が白色の緒品質
Ｍ体として得られた。ｉｌ’ｌｌ＃１７６−１８２℃。 ”ＨＮｍｒ　（ｄ＠　　ＤＭＳＯ）　ａ：ｔ６３−ｚｏ
２（４Ｈ，ｍ）、　２３２（ｔＨ，ｍ）。 ３．０１−３．６７　（７ＴＴ、　ｍ）、　４．０７　
（３Ｈ，ｓ）。 ”ｉ！　Ｎｍｒ　　（Ｄｓ　　ＤＭＳＯ）　　δ：１８
．１．２２．７．２３．３．３５．９．４４．９．４５
．２゜４６．２．６４．０．１０９．９．１３１．７分
析値：Ｃ１゜Ｈｔｓ　Ｎ！　Ｏ，ＨＣ１：計算値Ｃ：５
２．２９；Ｈニア、０２；Ｎ：１８．２９；測定値Ｃ：
５１．９８；Ｈニア、１０；Ｎ：１８．３３ 実施例　４ ＯＭＩ！ ０℃に保たれた１−アザピシクロ〔２、３、１〕オルト
−５−４ルートリメチルシＩ）ルエチニルケトンＯ−メ
チルオキシム（Ｄ７　；　０．６３　ｆ　；０．００２
４モル）トトリエチルベンジルアミンブロマイド（０，
２２ｆ；０．８０モル）とアセトニドＩＪル（１５−）
との混合物に、１２Ｍ−水酸化す）　＋７ウム水溶？ｌ
［（１５ｍ）を０℃において添加した。反応混合物を０
℃において１０分間攪拌し、次いでエーテル（１００ｍ
）で希釈した。有機相を分離し、乾燥しくＮａｔ　ＳＯ
４）、そして蒸発操作を行った。残留物を乾燥エーテル
（２００ｍｇ）中に入れ、珪藻土を用いて戸遇した。前
記エチニルオキシムが薄青黄色の油状物として得られた
。前記物質をしゆう酸塩に変換し、アセトンから再結晶
した。前２の化合物（Ｅ４）が、シス−およびトランス
−異性体の６：１混合物として得られた（０．６２Ｆ；
９３チ）。 融点１１９−１２１℃。 しゆう酸：ＩＨＮｍｒ（主異性体、ｄ＠　ＤＭＳＯ）δ
：１．６５−２．２５（６Ｆ、ｍ）、３．０９−３Ｊ７
（６Ｈ。 ｒｎ）、　３．８６（３Ｈ，ｓ）、　５．（’１４（Ｉ
ＦＴ、　８）。 ”ＣＮｍｒ　　（主異性体、ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：１６
．７７．３１．０４，３２５０，４６Ｆｌ、４９．４７
゜５１．３３．５８．５１．６２．３４．７２．７１．
、９３．４５゜１４１．９８ Ｍ５：質量の計算値（Ｃｔ＋ＨｔｓＮ＊０）＝１９２．
１２６３質量の測定値　　　　　　　＝１９２．１２６
３実施例　５ イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルフロラｌ−ア
ザビシクロ〔３，２，１：ｌオクト−５−イル−Ｎ−メ
トキシカルボキサミド（Ｄｌ’ｌ；１．５４り；０．０
０８４モル）および四塩化炭素（２−）のアセトニトリ
ル（ｓｏｂ）中溶液に、還流下にトリフェニルホスフィ
ン（２，２ｏｔ；ｏ、ｏｎｓ４モル）を添加した。２分
後に１反応混合物を飽和炭酸カリウム水ＭＰ（３０ｍｇ
）　　の中に注ぎ入れ、クロロホルム（４Ｘ５０ｍ（）
を用いて抽出操作を行った。 細小物を集めて乾燥しくＮａ鵞５０４）、蒸発繰作を行
って油状物を得た。これにクロマトグラフィ操作をシリ
カ上で溶離剤として１０チメタノール／クロロホルムを
用いて行った。前記のイミドイルクロライドが結晶性油
状物＜０．８４ｆ；５０％）として得られた。この物質
の一部をしゆう酸塩に変換し、メタノール／アセトンか
ら再結晶した。前記の化合物（Ｅ５）が融点１３０−１
３２℃の無色のフレーク状物質とし

【得られた。 しゆう酸塩：’ＨＮｍｒ　　（ｄ＠ＤＭＳＯ）　　δ：
１．７２−２．２９（６Ｈ，ｍ）、３．１６−３．５６
（６Ｈ。 ｍ）、３．９０（３Ｈ，！＋）。 ”ＣＮｍｒ　　（ｄ＠　ＤＭＳＯ）　　δ：１６．６８
．３１．０９．３２．４４．４９．２０．４９．３４゜
５１．３２，５８．５８，６２．６３，１３９．７４分
析値：　Ｃｅ　Ｈｓｓ　Ｎ富ＱＣ１、Ｃ！　Ｈｏｏｔ　
：計算値Ｃ：４５．１４；ＩＦ（：５．８５　；Ｎ：９
．５７　；シ定ＭＣ：４４．ｑ８；Ｈ：５．７６；Ｎ：
９．４５ 実施例　６ 実施例３に記載の方法と同様な方法に従って、（至）−
１−アザピシクロ〔２、３、１〕オクト−５−イル−Ｎ
−メトキシカルボキシイミドイルクロライド（Ｅ５；０
．６５ｆ；０．００２モル）をシアン化ナトリウム（０
，２３ｆ；０．００４７モル）で処理することによって
、シアノオキシムが油状物として得られた（０．４１ｆ
；６６％）。この物質の一部を塩酸塩に変換し、アセト
ン／エーテルから再結晶した。 前記の化合物（Ｅ６）が白色の結晶質固体として得られ
た。融点１９６−１９８℃。 塩ａ塩：　’ＨＮｍｒ　（ｄａ　　ＤＭＳＯ）　　δ：
１．７６−２．３３（６Ｈ，ｍ）、３．１８−３．２８
（ｌ（。 ｍ）、３．３３−３．５６（４Ｈ，ｍ）、４．０５（３
Ｈ，８）。 ”ＣＮｍｒ　（ｄ＠ＤＭＳＯ）δ： １６．５１．３０．３７．３１．９２．４５．７０．４
９．３１゜５０．９４．　５７．８４，６４．０６．　
１０９．０１゜１３３．５７゜ 分析値：　Ｃ１０Ｔ（ｔｓ　Ｎｓ　Ｏ，ＨＣ１：計算値
Ｃ：５２．２９：Ｈニア、０２；Ｎ：１８．２９；測定
値Ｃ：５２１０；Ｈニア、０５；Ｎ：１８．０４゜ 実施例　７ １−アザピシクロ〔３、２、１〕オクト−５−イル−Ｎ
−メトキシカルボキサミド（Ｄ８；ｏ６ｐ；０．００３
３モル）と四臭イヒ炭素（１，０９ｔ　；０．０（１３
３モル）とをアセトニトリル（３０ｍ）中に含有する混
合物に、還流下にトリフェニルホスフィン（０，８６り
；０．００３３モル）を添加した。反応混金物を４時間
にわたって！ｉし、次いで飽和炭酸カリウム溶液（３０
４）中に注ぎ入れ、クロロホルム（５Ｘ　５０ｍ）で抽
出した。抽出物を集めて乾燥しくＮＩＬＩＳＯ４）、蒸
発操作を行って油状物を得、これにクロマトグラフィ操
作を、シリカ上で溶離剤として１２チメタノール／クロ
ロホルムを使用して行うことによってイミドイルブロマ
イドが油状物として得られた。これをしゆう酸塩に変換
し、アセトン／エーテルから再結晶した。前記の化合物
（Ｅ７）が白色の結晶質固体として得られた（０．１５
ｆ；１４チ）。融点１４５−１４７℃。 しゆう酸塩：　’ＨＮｍｒ　　（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）　
　δ：１．７２−２．２６（６Ｉ（、ｒｎ）、　３．１
５−３．５５（６）Ｔ。 ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）。 鳳”　　ＣＮｍ　ｒ　　　（ｄ　　ｓ　　　　Ｄ　Ｍ　
Ｓ　Ｏ）　　　　δ　：１６．７４．３１．１３２．３
３．１４．４９．１０．５０．３９゜５１．３３，５８
．９４，６２５５，１３３．７０゜分析値：　Ｃｍ　Ｈ
ｔｓＮｘ　ＯＢ　ｒ、　Ｃ重Ｈ意０４：計算値Ｃ：３９
．１９　；Ｔ（：５．０８　；Ｎ：８．３１　；測定値
Ｃ：３９１４；Ｈ：５．１３；Ｎ：８．０９ 実施例 エキソ−１−アザビシクロＣ２、１〕ヘプト−３−イル
−Ｎ−メトキトカルボキサミド（Ｄｌｏ；０．４ｆ；０
．０ｎ２４モル）をトリフェニルホスフィン（０，Ｒ２
ｆ；０１００２４モル）および四塩化炭素（１−）で、
アセトニトリル（３０ｍｇ）中で処理した。この処理は
、実施例５に記載の方法と同様な方法に従って行い、こ
れによってイミドイルクロライドが無色の油状物として
得られた（０．１５ｆ；３４％）。この物質の一部をし
ゆう酸塩に変換し、アセトン／メタノールから再結晶し
た。 前記の化合物（Ｅｓ）が融点１１８−１２０℃の白色の
結晶質固体として得られた。 しゆつ酸ｔ！、　：　’ＨＮｍｒ　（ｄａ　ＤＭＳＯ）
　　δ：１．６８　（ＩＨ，ａｘ）、　１．９８（ＩＨ
，ｍ）、　３．０２−３．５３　（８Ｈ，ｍ）、　３．
９１　（３Ｈ，ｓ　）。 ｌｓＣＮｍｒ　（ｄ＠　ＤＭＳＯ）　　δ：２６．７３
．３８．５８．３９．８１．４６Ｊ１．５１．４３゜５
４．７８，５６５４，６２．６９，１３７．７３分析値
：　ＣＩＨＩＩ　Ｎ！ＱＣ１，Ｃｘ１ｈＯ４：計算値Ｃ
：４３．１０；Ｈ：５．４３；Ｎ：１０．０５；測定値
Ｃ：４２．９Ｅｌ；Ｈ：５．５０　；Ｎ：９．７４゜ 実施例　９ アセトニトリルの塩酸塩（Ｅｓ） （Ｅｓ） 実施例３に記載の方法と同様な方法によって、（至）−
１−アザピシクロ〔２、２，２，１〕〕ヘプトー３−イ
ル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルクロライドＥｓ
；ｏ、１４ｒ；ｏ、ｏｏｏ７モル）をシアン化ナトリウ
ム（ｏ、ｏｓｒ；ｏ、ｏｏｔｚモル）で処理した。前記
のシアノ−オキシムが薄青黄色の油状物として得られた
（０．０９Ｐ；６８％）。　この物質の一部を塩酸塩に
変換し、メタノール／アセトンから再結晶した。前記の
化合物（Ｅｓ）が融点２１３−２１５℃の白色の結晶質
固体とし【得られた。 塩酸塩：　’ＨＮｍｒ　（ｄ＠　　ＤＭＳＯ）　　δ：
１７６（ＩＨ，ｍ）、２．０４（ＩＨ，ｍ）、３．０３
−３．３８（５１Ｔ、　ｍ）、　３．５２（２Ｈ，ｍ）
、　４．０４（３Ｈ，ｓ）。 ”ＣＮｍｒ　（ｄ＠　ＤＭＳＯ）　　δ：２６゜７２，
３９．６７、４２．０５．５１．５０．５３．９７゜５
６５５．６４．２５、１〕０．４４．ｉ３１．８６分析
値Ｃｍ　Ｈｘｓ　Ｎｓ　Ｏ，ＨＣ１：計算値Ｃ：５０．
１２；Ｈ：６．５４；Ｎ：１９．４８；測定値Ｃ：４９
．８２；Ｉ（：６６０；Ｎ：１９．１６゜ ！ｍ　　　　１．立 ＤＭＦ（１５ｍ）中に１−アザピシクロ〔２、２，２゜
２〕オクト−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミド
イルクロライド（Ｅ　１　；　０．１　ｔ　；　０．０
００５モル）および弗化セシウム（弗化カルシウム上に
相持されたもの；５ｆ）を含有してなる混、金物を１４
５℃に５日間加熱した。前記の弗化カルシウム上Ｋｍ持
された弗化セシウムは、Ｊ、　Ｔ（、クラーク、Ａ、Ｊ
。 ハイドおよびり、　Ｋ、スミスの論文（＠Ｊ、　Ｃｈｅ
ｒｎ。 Ｓｏｃ、、　Ｃｏｎｍｕｎ、”　１９８６．７９１）に
記載の方法に従って、弗化カルシウムのスラリーを、弗
化セシウムのメタノール溶液の中に、５：１のモル比で
入れ、減圧下に８０℃において徐々に蒸発させ、乾燥状
態になるまで前記蒸発を続けるととによって製造された
ものであった。 反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分配操作を、飽
和炭酸カリウム溶液およびクロロホルム（４Ｘ５０ｍ）
を用いて行った。有機抽出物を集めて乾燥しくＮ！Ｌ！
８０４）、次いで蒸発操作を行って油状物を得た。これ
にクロマトグラフィ操作をシリカ上で、溶離剤として１
０％メタノール／クロロホルムを用いて行うことによっ
て、イミドイルフルオライド化合物が油状物として得ら
れた。 核油状物をしゆう酸塩に変換した。前記の化合物（ＥＩ
　Ｏ）が白色の結晶７問体として得られた（０．０４２
ｆ；３１％）。融点１０２−１０８℃。 しゆう酸塩：　”ＨＮｍｒ　　（ｄａ　　ＤＭＳＯ）　
　δ：１．７０−１．９７（５）（、ｍ）、３．１Ｏ−
３３７（６Ｈ。 ｍ　）　＊　３．４６　（Ｉ　Ｈｏｍ　）　−３−７９
（３Ｉ（、’　）　。 ”ＣＮｍｒ　（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）　　δ：１８．５７
，２１．９９，２２．２８ｈ３３゜６２（ｄ。 ”Ｊｃｐ＝２８Ｈｚ）、４５．０８，４５．３４，４６
０９゜６２．６０．１５１．４（１（ｄ、　’ＪＣＦ　
＝３２９）（ｚ　）−Ｍ、　Ｓ、　：質量の計算値（Ｃ
会ＨｔｓＮ雪０Ｆ）＝１８６．１１６８質量の測定値　
　　　　　　＝１８６．１１６２１−アザビシクロＣ２
，２，１〕〕ヘプトー４−イル−Ｎ−メトキシカルボキ
サミドＤ１８；２ｆ；０．０１１８モル）を、実施例５
の場合と同様な方法に従って、アセトニトリル（ｉ　ｏ
　ｏｓｇ）　　中のトリフェニルホスフィン（３，ｏ９
ｒ；ｏ、ｏｔｔｓモル）および四塩化炭素（４−）で処
理した。イミドイルクロライドが低融点固体として得ら
れた（１．７０ｆ；７７チ）。この物質の一部をしゆう
酸塩に変換した。前記の化合物（Ｅｌ　１　）が融点１
２８−１３０℃の白色の結晶質固体として得られた。 しゆう酸基：”ＨＮｍｒ　　（ｄａ　　ＤＭＳＯ）　　
δ：１．９６（２Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、３
．２２−３．３４　（４Ｈ，ｍ）、　３．４５　（２Ｈ
，ｍ）、　３．９２（３Ｈ，ｓ）。 重”ＣＮｍｒ　　　（ｄａ　　　　ＤＭＳＯ）　　　　
δ　：３１．５９（２Ｃ）、５２２４（２Ｃ）、５２７
３゜５９．９２，６２７２，１３６５４゜ 分析値ＣｓＨ＋５ＮｔＯＣｌ、　Ｃ＊Ｈ鵞Ｏａ　：計算
値Ｃ：４３．１０　；Ｈ：５．４３　；Ｎ：　１０．０
５　；唄１１定値Ｃ：４３．０６；Ｈ：５．４７；Ｎ：
１０．０４゜ ５９．３３，６４．１６．　１０９．００．　１３０．
１０゜Ｍ、Ｂ、質量の計算値（ＣｓＨｘｓＮｍＯ）＝　
１７９．１０５９質量の測定値　　　　　　　＝１７９
．１０５７１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘプト−４
−イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルクロライド
のしゆう酸塩（１１１；Ｑ、４ｆ；０．００２１モル）
を、実施例３の場合と同様な方法に従ってシアン化ナト
リウム（０，１６ｆ；０．００３３モル）で処理するこ
とによって、イミドイルシアニドが緒晶性油状物として
得られた。これを博酸填に変換した。 前記化合物（Ｅ１２）が白色の結晶質固体として得られ
たＣ０．２０ｆ：４４チ）。融点１８６−１８７℃。 塩酸塩：　’Ｔ（Ｎｍｒ　　（ｄ＠　ＤＭＳＯ）　　δ
：１．９９（２Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｍ）、３．
３２−３．４４　（４Ｔ（、ｍ）、　３．５３’　（２
Ｈ，ｍ）、　４．０９（３Ｈ，！Ｉ）。 ”ＣＮｍｒ　（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）　　δ：３０．６６
（２Ｃ）、４８．９４，５１．８９（２Ｃ）。 のしゆう酸塩（Ｅ１３ １−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘプト−４−イル−Ｎ
−メトキシカルボキサミド（０１８；０．７ｒ；０．０
０４１モル）を臭化水素塩に変換し、アセトニトリル（
５０ｍ）中のトリフェニルホスフィン（１，ｏｓｒ；ｏ
、ｏｏ＋１モル）および四臭化炭素（ｔ３ｙｒ；ｏ、ｏ
ｏ４ｘモ）％／）で、還流下に１時間処理した。反応混
合物を飽和炭酸カリウム溶液（３０ｍｇ）中に注ぎ入れ
、クロロホルム（５×５０−）を使用して抽出操作を行
った。有機抽出物を集めて乾燥しく　Ｎａ＊ＳＯ＊　）
％蒸発操作を行って油状物を得た。これにクロマトグラ
フィ操作をシリカ上で溶離剤として２−３チメタノール
／クロロホルムを用いて行った。イミドイルプロブイド
が油状物として得られた（０．４９ｆ；５１チ）。該物
質の一部をしゆう酸塩に変換し、アセトン／エーテルか
ら再結晶した。前記の化合物（Ｅ１３）Ａｆ融点１３３
−１３４℃の無色のフレーク状固体として得られた。 しゆう酸塩：　’ＨＮｍｒ　　（ｄａ　ＤＭＳＯ）δ：
１．９６　（２Ｈ，ｍ）、　２．１８　（２Ｈ，ｍ）、
　３．２２−３．３６（４Ｈ，ｍ）、：１４６（２）Ｔ
、ｍ）、３．９４（３Ｈ，８）。 ＋３ｃ　　Ｎｍｒ　　（ｄ＠　　ＤＭＳＯ）δ：３２．
１４（２Ｃ）、５２．１７（２Ｃ）、５４．０７゜６０
．３５，６２６１，１２９．６６゜分析値（Ｃｓ　Ｈｓ
　ｓ　Ｎ雪ＯＢｒ、　Ｃ２Ｈｍ　０４）　：計算値Ｃ：
３７．１７　；）（：４．６８　；Ｎ：８．６７　；測
定値Ｃ：３７．３８；Ｈ：４．６７；Ｎ：８．８３ 実施例　１４ １−アザピシクロ〔２、２，２，１：］］ヘプトー４−
イル−Ｎ−メトキシカルボキサミドＤ１８；１．６ｆ；
０．００９４モル）に弗化水素−ビリジンを添加するこ
とによって、前記カルボキサミドを弗仕水ＩＰｅ！！Ｉ
塩に変換した〔アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）の方法
〕。 この塩を、還流下のアセトニトリル（１５０ｍ）に溶解
した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ
）（１，２５ｍ；０．００９５モル）のア−１＝）ニト
リル（５−）中ＩＷｐを１回で全部添加した。 反応混合物を直ちに冷却し、飽和炭酸カリウム溶液（１
００ｍｇ）の中に注ぎ入れ、クロロホルム（４ｘ　１０
０　ｍ　）で抽出した。有機抽出物を集めて乾燥しくＮ
ａ宜５Ｏ４）、蒸発操作を行って油状物を得た。 これにクロマトグラフィ操作を、シリカ上で溶離剤トシ
て２−３％メタノール／クロロホルムヲ用いて行うとと
Ｋよって、イミドイルフルオライドが油状物として得ら
れた（０．４（１；２５Ｌ）。しゆう酸を添加し、メタ
ノール／アセトンから再結晶した。 前記の化合物（Ｅｌ　４　）が融点１１４−１１６℃　
の白色の結晶質固体として得られた。 しゆう酸塩：’ＨＮｍｒ　　（ｄａ　　ＤＭＳＯ）δ：
１．８９（２Ｈ，ｒｎ）、２．１７（２Ｈ，ｍ）、３．
１６−３．２９（４Ｈ，ｍ）、３．４２（２Ｈ，ｍ）、
３．７７（３Ｈ，ｓ）。 ”ＣＮｍｒ　（ｄ＠　　ＤＭＳＯ）δ：２９．８６　（
２Ｃ）、　４６７８　（ｄ、　”ＪＣＦ＝２９Ｈｚ）。 ５２．０８（２Ｃ）、５９．２２，６２．６６．１５０
．６０（ｄ、　’　ＪＣＦ＝　３３０　Ｈｚ　）分析値
（Ｃｍ　Ｈｓｓ　Ｎｓ　ＯＦ、　Ｃｍ　Ｈａ　Ｏａ　）
　：計算値Ｃ：４５．８０；Ｈ：５．７７；Ｎ：１０．
６８；測定値Ｃ：４５．７９；Ｈ：５．７８；Ｎ：１０
．７２実施例 】　５ （至）−１−アザピシクロ〔２、２，２，０］］オクト
ー３−イル−７クロブロビルケトンＤ１９；Ｏｆｆ；ｏ
、ｏｏｏ６モル）のメタノール（１５ｍ）中部液を、還
流下に塩酸メトキシルアミン（０，１５ｆ；０．００１
８モル）で２０ｆ間処理した。冷却移、反応混合物を真
空中で濃縮し、飽和炭酸カリウム溶液（２０ｍ）を添加
し、反応混合物に抽出操作を、クロロホルム（４Ｘ３０
ｍ）を用いて行った。有機抽出物を集めて乾燥しくＮａ
　鵞８０４　）、蒸発操作を行うことによって油状物が
得られた。これにクロマトグラフィ操作を、シリカゲル
上で溶離剤として１５−２０１メタノール／クロロホル
ムを用いて行うことによってオキシムが油状物として得
らｈた（０．０６２ｆ；５３％）。該オキシムを塩酸塩
に変換し、メタノール／アセトンから再結晶した。 前記の化合物（１１５）が融点２２５−２２８℃（分野
）の白色の結晶質固体として得られた。 塩酸塩：　’ＨＮｍｒ　（ｄ＠　ＤＭＳＯ）δ：０．６
６−．０．８９（４Ｈ，ｍ）、１．６６（ＩＨ，ｍ）。 １．８０−２．０６（５Ｈ，ｒｎ）、２４５（ＩＨ，ｍ
）。 ３．０３−３．２５　（６Ｈ，ｍ）、　３．８２　（３
Ｈ，ｓ　）。 ”ＣＮｍｒ（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）δ： ４．６１．５．１６．８．８０．１７．８９．２２．８
５゜２３．５２．３２．５８．４４．９５．４５．２８
゜４７．３４，６１．４３，１５７．６６Ｍ、　Ｓ、質
量の計算値（Ｃ１１ＨｚａＮｔ　Ｏ）　＝２０８．１５
７６質童の測定値　　　　　　　＝２０８．１５７ｆｉ
実施例１６ ルクロライドのしゆう酸塩（Ｅｌ６） （Ｅｌ６） 実施例５の場合と同様な方法によって、アセトニトリル
（５０ＷＩｔ）中でトリフェニルホスフィン（２，ｔｑ
ｒ；ｏ、ｏｏｓ３モル）および四塩化炭素（２ｍ）によ
って、（イ）−エンド−１−アザピシクロ〔２、２、１
〕ヘプト−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキサミド（Ｄ
２３；１．４２ｆ；０．００８３モル）を処理した。イ
ミドイルクロライドが無色の油状物として得られた（ｏ
６ｒ；３ｓ％）。該物質をしゆうｒ１ｊＫ変換し、エタ
ノール／ジエチルエーテルカラ結晶きせた。前記の化合
物（Ｅｌ６）が（財）、６．１２３−１２５℃の白色の
結晶質固体として得られた。 しゆう酸塩：　’ＨＮＭＲ（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）　　δ
：１．５５−１．６８（ＩＴ−Ｔ、　ｍ）、　１．９５
−２．０５　（Ｉ　Ｈ。 ｍ）、３．１０−３．７０（３Ｈ，ｍ）、４．０１（３
Ｈ，ｓ）。 ”ＣＮＭＲ（ｄ＠　ＤＭＳＯ）　　Ｊ：２２．１３．　
３９．２７．　４５．６１．　５１．９１．　５２．５
９゜５８．４７，６２．７８，１３６．７８分析値：　
ＣａＨ１３Ｎ＊Ｏｃ　ｌ、　Ｃ！Ｈ！０４　：計算値Ｃ
：４３．１０；Ｈ：５．４３；Ｎ：１０．０５；測定値
Ｃ：４２．９９；Ｈ：５．４８；Ｎ：９．８６ ＮＯＭ・ ？ ン化ナトリウム（０，２ｆ；０００４モル）で処理した
。これによってシアノ−オキシムが油状物として得られ
た（ｏ、ｏ３ｓｆ；７１゜該物質をしゆう酸塩ＫＷ換し
、エタノール／ジエチルエーテルから結晶化させた。前
記の化合物（Ｅｌ　７　）が白色の結晶質固体として得
られた。融点１２５−１３０℃。 しゆう酸塩：　’ＨＮＭＲ（ｄ＠ＤＭＳＯ）　　δ：１
．５９−１．７２　（ＩＨ，ｍ）、　１．９７−２１１
　（ＩＨ。 ｍ）、３．１１−３．７３（８Ｆ（、ｍ）、４．１７（
３Ｈ。 ｓ）。 ”ＣＮＭＲ（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）　　δ：２２．０５，
３９０６，４０．８ＦＩ、５２．０３，５２．１８゜５
８．９３，６４．０５、１〕０．１０，１３０．３６Ｍ
、　Ｓ、質量の計算値（ＣうＨｉｓＮｓＯ）−１７９，
１０５８質量の一定値　　　　　　　＝１７９．１０Ｆ
ｉ２（至）エンド−１−アザピシクロ〔２、：２．２．
１　）ヘプト−３−イル−Ｎ−メトキシカルポキシイミ
Ｆイルクロライド（Ｅｌ６　；０．５ｆ；０．００２７
モル）を、例３に記載の方法と同様な方法によってシア
（Ｅｌ　８　）および（Ｅｌ９） ＮＯＭ＠　　　　　　　　　ＮＯＭ＠ （Ｅｌ８）　　　　　　　　　（Ｅｌ９）（至）−エキ
ンーおよびエンド−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘ
プト−３−イル−Ｎ−メトキシカルボヤサミド（ＤＩ　
Ｏ’）および（Ｄ２３）の７：２混合物（１，５ｆ　；
　０．００８゛８４ル）を、１当量のＨＢｒのア七トン
溶液の添加によって臭化水素酸塩に変換した。反応混合
物を乾燥状態になるまで蒸発させ、残留物を、還流下の
アセトニトリル（５０ｄ）Ｋ溶解した。四臭化炭素（２
，ｃ＋ｒ；ｏ、ｏｏｓｓモル）を添加し、其後にトリフ
ェニルホスフィン（２，３ｒ；ｏ、ｏｏｓｓモル）を添
加した。反応混合物を還流下に３０分間加熱した。追加
量の四臭化炭素（１，０ｆ；０．００３モル）およびト
リフェニルホスフィン（０，８ｆ；０．００３モル）を
添加して反応を完了させ、其後に≧らに還流下に３０分
間加熱した。反応混合物を少し冷却し、烈しく攪拌しな
がら飽和炭酸カリウム溶液（５０ｍ）を添加した。 反応混合物に抽出操作を、クロロホルム（３×１００ｎ
）　　を用いて行った。有機抽出物を集めて２Ｎ−塩酸
１ｘｔｏｏ−）で洗浄した。醗性抽出物に炭酸カリウム
を注意深く添加することによって、診抽出物中に炭酸カ
リウムを飽和させた。 分離した油状物をクロロホルム（２ｘｌＯｏ−）中に抽
出し、乾燥しくＮａｇ　ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾個し
た。残留物にクロヤトグラフイ操作を、シリカゲル上で
溶離剤として０−５１メタノール／クロロホルムを用い
て行った。これｋよって、エキソ化合物が比較的優い極
性の留分として得られた（０．３７ｆ；１１１１）。該
エキソ化合物かしゆう酸塩に変換した。すりつぶし操作
（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）をジエチルエーテル中で行
うことによって、前記の化合物（Ｅｌ　８　）が―廃９
８−１０２℃の白色の結晶質固体として得られた（０．
４７Ｆ）。 より大きい極性を有する留分はエンド異性体を含むもの
であった（０．０７９６；４％）。これをしゆウ酸塩に
変換した。エタノール／ジエチルエーテルからの結晶化
によって、前記の化合物（Ｅ１９）が融点１４４−１４
８℃の白色の結晶質固体として得られた。 （Ｅ１８）ｔ、ゆう酸塩 ’ＨＮＭＲ（ｄａ　　ＤＭＳＯ）　　δ：１．７２−１
．８３（ＩＨ，ｍ）、２０１−２．１５（ＩＨ。 ｍ）、３．１２−３．６２（８Ｈ，ｍ）、４．０２（３
Ｈ，ｓ）。 ”ＣＮＭＲ（ｄａＤＭＳＯ）　　Ｊ： ２６９４．４０３９，４９．４５，５１．７０．！’）
５．５６゜５６７０．６２９２，１３１．２７ 分析値：　Ｃａ　Ｈｌｓ　Ｎｔ　ＯＢｒ、　Ｃｍ　Ｈｚ
　０４　：計算値Ｃ：３７．１７；Ｈ：４．６８；Ｎ：
８．６７；１Ｗｌｌ宇値Ｃ：３７．１４；Ｉ（：４．６
４　；Ｎ：８．６６ （Ｅ１９）ｔ、ゆう酸塩 ’ＨＮＭＲ（ｄａ　　ＤＭＳＯ）　　δ：１．５５−１
．７０（ＩＨ，ｍ）、１．９１−２．０７（ＩＦＴ。 ｍ）、３．０９−３．７３（８Ｈ，ｒｏ）、４．０４（
３Ｈ。 Ｓ） １”ＣＮＭＲ（ｄａ　　ＤＭＳＯ）　　δ：２２．０３
．　４０．１２．　４７．６４．　５１．９１．　５２
．９６゜５８．２０，６２．６８，１２９．８７分析値
：　ＣｓＨｔｍＮｔＯＢｒ、　ｃ、　Ｈ雪Ｏａ　：計算
値Ｃ：３７．１７；Ｈ：４．６８；Ｎ：８．６７；測定
値Ｃ：３７．３１；Ｈ：４．６７　；Ｎ：８．６０ ルフルオライドのしゆう酸塩（Ｅ２０）（至）　エキソ
−１−アザピシクロ〔２、２、１〕　ヘプト−３−イル
−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルプロマイド（Ｅ１
８；０．１４ｆ；０．０００６モル）の乾燥ジメチルホ
ルムアミド（１０ｍ）中溶液を、弗化カルシウム上に担
持された弗化セシウム（６，Ｏｆ）と共に１４０℃に２
０時間加熱した〔この弗化セシウムの説明は、′″Ｊ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｏｍｍｕｎ、’７９１（１
９８６）に記載されている〕。 反応混合物を放冷し、次いで濾過し、そのフィルターケ
ーキをジメチルホルムアミド（１０ｍ）で洗浄した。Ｐ
液を蒸発乾個し、残留物にクロマトグラフィ操作を、シ
リカ上で溶離剤として〇−５チメタノール／クロロホル
ムを用いて行った。 これＫよってフルオロ化合物が油状物として得られた（
ｏ、ｏｚｓｒ；２４％）。該物質をしゆう酸塩に変換し
、エタノール／ジエチルエーテルから結晶化した。前記
の化合物（Ｅ２０）が融点１１５−１１７℃の白色の結
晶質固体として得られた。 しゆう酸＊　：　”ＨＮＭＲ（ｄａＤＭＳＯ）　　δ：
１．５９−１．８３（ＩＨ，ｒｎ）、　１゜８８−２．
０３（ＩＨ。 ｍ）、　２．９５−３．４１　（８１’Ｔ、　ｍ）、　
３．７７　（３Ｈ，ｓ）。 Ｍ、　Ｓ、質量の計算値（ＣａＨｔ宜Ｎｍ０Ｆ）＝１７
２．１０１２質量の測定値　　　　　　　　＝１７２．
１０１２トー３−イル−Ｎ−エトキシカルボキサミドイ
（至）エキ−ソー１−ア゛ザビシクロ（２、１〕ヘプト
−３−イル−Ｎ−エトキシカルボキサミド（Ｄ２４；０
．５ｆ；０．００２７モル）を、実施例５の場合と同様
な処理方法によってアセトニトリル（２０ｍ）中でトリ
フェニルホスフィン（０，７２ｆ　；　０．００２７モ
ル）および四基化炭素（１−）で処理した。これによっ
て、イミドイルクロライドが無色の油状物として得られ
た（ｏ、１ｓｒ；２７％）。この物質をしゆう酸塩に変
換し、エタノール／ジエチルエーテルから結晶化した。 前記の化合物（Ｅ２１　）が融点１２６−１２８℃の白
色の結晶質固体として得られた。 しゆう酸塩：　’ＨＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）　δ：１
．３４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７０−１．８３
（ＩＬ　ｍ）、　　２．００−２．１５　（ＩＨ，ｍ）
、　　３．１１−３．６４（８Ｈ，ｍ）、４．２７（２
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。 すＣＮＭＲ（ｄ＠　ＤＭＳＯ）δ： １４．２７，２６６８，３９．６５，４７．０３，５１
．４０゜５４．７７．５６５１，７０．４１，１３７．
３１分析値：　Ｃｍ　ＨｔｉＮｓ　ＯＣｌ、　Ｃｍ　Ｈ
ｚ　０４　：計算値Ｃ；４５．１４；Ｈ：５．８５；Ｎ
：９．５７；測定値Ｃ：４４．９０；Ｈ：５．８０；Ｎ
：９．３４ アセトニトリルのしゆう酸３１（Ｅ２２）ＣＥ２２） （イ）　エキソ−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘプ
ト−３−イル−Ｎ−エトキクカルボキシイミドイルクロ
ライド（１２１；０．４１５ｆ；０．００２モル）を、
実施例３の場合と同様な処理方法によってシアン化ナト
リウム（０，１６ｆ；０．００３モル）で処理した。シ
アノ−オキシムが油状物として得られた（０．２ｆ；５
１チ）。該物質をしゆう酸塩に変換し、アセトン／ジエ
チルエーテルから結晶化した。 前記の化合物（Ｅ２２）が融点１１０−１１２℃の白色
の鯖品質固体として得られた。 しゆう酸＊　：　’ＨＮＭＲ（ｄａ　　ＤＭＳＯ）　　
’：１．３７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）ｅ　１．７２−
１．８５（１１（、ｍ）、２．０１−２．１５（ＩＨ，
ｍ）、３．０５−３．６５（８Ｈ，ｍ）、４．４０（２
Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）。 １”ｃ　ＮＭＲ（ｄ・　ＤＭＳＯ）　　δ：１４．１９
．２６．８３．３９．６２．４２．１４．５１．４６゜
５４．２３．５６．３９．７１．９２．１１０．３２．
１３１．５Ｈ分析値ｉ＋　Ｃ１ｏＨ１ｓＮｓ　Ｏ，Ｃｍ
　Ｈｌ　Ｏａ　：計算値Ｃ：５０．８８；Ｈ：６．０５
；Ｎ：１４．８３；測定値Ｃ：５０．７０：Ｈ：６０４
；Ｎ：１４．６１ 実施例　２３ ルブロマイドのしゆう酸塩（１２３） （至）　エキソ−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘプ
ト−３−イル−Ｎ−エトキシカルボキサミド（Ｄ２４　
；２．７２ｆ；０．０１４７モル）を臭化水素酸塩に変
換し、実施例１３の場合と同Ｓな処理方法によって四臭
′化炭素（６３ｆ；０．１９モル）およびトリフェニル
ホスフィン（５，０ｆ；０．０１９モル）で処理するこ
とによって、イミドイルブロマイドが油状物（０，３３
８ｆ；９％）として得られた。幹物質の一部をしゆう酸
に変換し、エタノール／ジエチルエーテルから結晶化し
た。前記の化合物（Ｅ２３）が融点１３８−１４０℃の
白色の＃Ｉｉ品質固体として得られた。 Ｌゆう酸塩：　’ＨＮＭＲ（ｄａＤＭｓＯ）ａ：１．３
３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７１−ｉ、８５（Ｉ
Ｈ，ｍ）、２．００−２．１７（１１’Ｔ、ｍ）。 ３．１２−３．６１（８Ｈ，ｍ）、４．３０（２Ｈ，ｑ
。 Ｊ冨７Ｈｚ） ”ＣＮＭＲ（ｄａ　　ＤＭＳＯ）　　’：１４．３３．
２６．６４．４０．１２．４９．３２．５１．４　Ｒ。 ５５．４１．５６．４７．７０．３Ｆｉ、　１３０．５
６Ｍ、　Ｓ、質量の計算値（ＣｍＨｔｓＮｅｏ”Ｂｒｚ
２４６．０３６６質景の測定値　　　　　　　　　＝２
４６０３６３質量の計算＃　（Ｃｍ　ＨＩｓＮ＊　ＯＦ
’Ｂｒ＝　２４８．１’）３４５質量の濱；定値　　　
　　　　　−２４８，０３４８ドのしゆう酸塩（Ｅ２４
）および（Ｅ２５）（カ　　エキソ−およびエンド−１
−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘプト−３−イル−Ｎ−
プロプ−２−イニルオキシ−カルボキサミド（Ｄ？５；
１．ＯＦ；０．００５１モル）を、実施例５の場合と同
様な処理力ｍＫよってアセトニトリル中でトリフェニル
ホスフィン（１，３５ｆ；０．００５１モル）および四
廖化廖素（２０ｍ）で処理した。これによってイミドイ
ルクロライドが得られた。核物’ｆｋクロマトグラフィ
操炸を、シリカ上でＲ離開として０−５チメタノール／
クロロホルムを用いて行うことによって、該物質を分離
した。この操作によって、よシ低い極性の留分としてエ
キソ化合物が得られた（０．１０８ｆ；１０％）。該ニ
ー２７化合物をＬ［ｌう酸塩に変換した。エタノール／
ジエチルエーテルからの結晶化によって、前記の化合物
（Ｅ２４；０．１２Ｆ）　が融点１０３−１０５℃の物
質として得られた。 よシ高い極性の留分はエンド異性体（０，０４６ｆ；４
チ）であり、これをしゆう酸塩に変換した。エタノール
／ジエチルエーテルからの結晶化によって、前記の化合
物（Ｅ２５；０．０５Ｆｉｒ）が融点１５０−１５６℃
の物質として得られた。 （ｌＥ２４）ｔ、ゆう酸塩 ’　ＨＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）　　δ：１．７１−１
．８６（ＩＩ（、ｍ）、２．０１−２１．５（ＩＨ。 ｍ）、３．０９−３．６１（８Ｈ，ｍ）、３．６９−３
．７４（ＩＨ，ｍ）、４．９０（２Ｈ，ｓ）。 鳳’ＣＮＭＲ（ｄｓ　　　ＤＭＳＯ）　　　δ：２６．
６８．３９．７３．４７．０９．５１．４６．５４．Ｒ
ｏ。 ５６．５０．６２．４０．７Ｂ、７１．７（１，１２゜
１３９．４６ 分析値：　Ｃ＋＊Ｈ＋ｓＮ雪ＯＣ１，Ｃ＊Ｈ＊０４：計
算値Ｃ：４７．６１　；Ｈ：４．９９　；Ｎ：９．２５
　；測定値Ｃ：４７．ｆ＋３；）Ｔ：５．００；Ｎ：９
．０５ （Ｅ２５）Ｌゆう酸塩 ’ＨＮＭＲ（ｄａ　　ＤＭＳＯ）　　δ：１．５７−１
．７０（１）Ｔ、ｍ）、１．９５−２０４（１）Ｔ。 ｍ）、３．０４−３．６８（８Ｈ，ｍ）、３．６８−３
．７２（ＩＨ，ｍ）、４．９２（２Ｈ，ｓ）。 ”ＣＮＭＲ（ｄｓ　ＤＭＳＯ）　　δ：２２．２２．　
３９．３１．　４５．８（１，５１ＪＲ，５２７６゜５
８．５４．　６２．４５．　７８．６２．　７９．２０
゜３８６１ 分析値：　Ｃ５ｏＨｓｓＮ鵞ＱＣＬ、　Ｃｔｆ（ｔ　０
４　：計算値Ｃ；４７．６１　；）Ｔ：４．９９　；Ｎ
：９．２５　；測定値Ｃ：４７．２６；Ｆ（：４．９２
　；Ｎ：８．９５ （１）　エンド°−１−アザビシクロＣ２，、１〕ヘプ
ト−３−イル−シクロプロピルケトン（Ｄ２６；０．１
３　ｔ　；　１．６ミリモル）の乾燥メタノール（７−
）中Ｍ液を窒素中で塩酸メトキシルアミン（０，１３ｆ
；３．２ミｌＪモル）で処理し、次いで４１時間還流し
た。この期間中に、追加量の塩酸メトキシルアミン（０
，３９ｆ；９．６ミリモル）およびν′ピリジン（ｏ、
ｘｓ６ｒ；＋、ｓミリモル）をさらに添加した。 反応混合物を真空中で濃縮し、飽和炭酸カリウム水溶液
（１０ｔ’）で処理し、次いでクロロホルム（４Ｘ３０
ｍｇ）で抽出した。有機抽出物を集めて乾燥し、真壁中
で濃縮し、残留物にクロマトグラフィ操作を、シリカ上
で溶離剤として１０％メタノール／クロロホルムを用い
て行うことによって、オキシムエーテルが透明なガム状
物として得られた（１９岬：２５％）。これをしゆう＃
申に変酸し、メタノール／エーテルから再結晶した。前
記の化合物（Ｅ２６）が融点１２４℃（分解）の白色の
固体として得られた。 ’Ｈ？ＧＩＲ（ＣＤＣＩｓ）　（遊離塩基）　δ：０．
５８−０．７５（２Ｈ，ｍ）、０．７９−０．９５（２
Ｈ。 ｍ）、１．１９−１．３２（２Ｈ，ｍ）、１．６３−１
．８２（２Ｈ，ｍ）、２．４１−２．５０（ＩＨ，ｍ）
、２．５８−２．７７　（４Ｈ，ｍ）、　　２．９５−
３．１５　（２Ｈ，ｍ）。 ３．８６（３Ｈ，ｓ）。 Ｍ、　Ｓ、質量の計算値（ＣｔｔＨｔｓＮｇＯ）＝１９
４．１４１９質量の測定値’　　　　　　　　＝１９４
．１４２８（ト）エキソ−およびエンド−３−オキソ−
３−（１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘプト−３−イ
ル）プロピオニトリルのリチウム堪（Ｄ２７；１．５ｆ
；約２９５ミリモル）の乾燥メタノール（１５ｍ）中溶
液を窒素中で０℃に冷却し、次いで塩酸メトキシルアミ
ン（０，４９ｆ；５．９ミリモル）および酢酸（０，１
８ｆ；０．２９５ミリモル）で処理した□反応混合物を
室温に１７時間を要して温め、真後に還流下に１時間加
熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和炭酸カリウ
ム水溶液（２０ｍ）で処理し、クロロホルム（２０ｓｅ
ｇＸ４）で抽出した。 有機抽出物を集めて乾燥しくＮａｇ　ＳＯ４）、次いで
真空中で濃縮し、残留物にクロマトグラフィ操作を、シ
リカ上で、クロロホルム中のメタノールの濃度勾配な０
−５チとして行った。これによって、エキソ−オキシム
（８５Ｗ；１５％）およびエンド−オキシム（１！’１
ＷＩｑ；　３％）がガム状物として祷られた。 エンド−異性体をしゆう酸塩に変換し、メタノール／エ
ーテルかも再結晶した。前記の化合物（Ｅ２８）が融点
１２７℃（分解）の白色の固体として得られた。 エキソ−異性体をしゆう酸に変換し、アセトン／エーテ
ルから再結晶した。前記の化合物（Ｅ２７）が吸温性固
体として得られた。 （Ｅ２８）遊離環基 ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ： １．２ｓ−ｔ、３ｓ（ｔＨ，ｍ）、１．４７−１６３（
ＩＴ（。 ｍ）、２．５５−２．７０（２Ｔ（、ｍ）、２．７６−
３．１８（６Ｈ，ｍ）、　３．３５（２Ｈ，ＡＢｑ）、
　３．８７（３Ｈ，ｓ）。 Ｍ、　Ｓ、質量の計算値（ＣｔｏＨ＋５ＮｓＯ）＝１９
３．１２１Ｆｉ質量の測定値　　　　　　　　＝１９３
．１２１２（Ｅ２７）ｔ、ゆうｅ塩 ’ＨＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）δ： １．５８−１．７６（ＩＨ，ｍ）、１．９４−２．１２
（ＩＨ。 ｍ）、２．８７−３．４２（ＲＨ，ｍ）、３７４Ｃ２Ｈ
。 ＡＢＱ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）。 ”ＣＮＭＲ（ｄ、　ＤＭＳＯ）　　Ｊ：１７．６５．２
６．９２．３８．８８．４３．９６．５１．４７゜５３
．３１．５５．１’１８．６２．１４．１１０．６２．
１４８．２４Ｍ、　！Ｓ’、質景の計算値（ＣＩ６Ｈ１
ｇＮ１０）＝１９２．１２１５質貴の測定値 ＝１９３．１２１５ （イ）　α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシ
クロＣ２、２〕オクト−３−イル）アセトニトリル（ｒ
：３；０．ａｒ；１．５５ミリモル）のメタノール（１
０ｓ’）中溶液な■−（ト）−１，１′−ビナフチル−
２，２′−ジイル−水素ホスフェート（０，３８ｆ；１
．０９ミリモル）で処理し、その結果得られた溶液を真
空中で濃縮することによって無色の油状物が得られた。 この物質を熱いアセトン（１５ｓｄ）に溶解し、エーテ
ル（５−）で希釈し、室温において２４時間放置ｌ−た
。生じた白色の結晶質固体を炉別しく３２７り、メタノ
ール／アセトンから３回再結晶した。白色の固体が２６
０〜得られた。該物質を飽和炭酸カリウム溶液（５０ｄ
）で処理し、クロロホルム（３Ｘ　５　ｏ−）で抽出し
た。抽出物を集めて乾燥しくＮａｇ　８０４）、真空中
で濃縮して、無色の油状物（９０１１Ｆ）を得た。核油
状物をそのしゆう酸＊に変換し、メタノール／アセトン
から再結晶した。前記の化合物（Ｅ２９　）が融点１５
１−１５３℃の白色の固体として得られた。 しゆう酸塩：〔α〕ろ’＝−１３，４°（Ｃ’＝０．Ｑ
　３２チ；エタノール中）。 前記エナンチオマーの純度は、キラルＨＰＬＣＫよって
＞９５％であることが確蘭キれた。該キラルＨＰＬＣは
、コラムの全長が２０．（ｌ　ｍｍになるように直列に
接続された２本のキラルーＡＧＰ管（１００Ｘ４．Ｑｍ
ｍ）からなるものであって、０．０２Ｍの燐酸塩（ＰＨ
７，０）　　を溶離剤として使用した。 前記の再結晶操作の際の母液を集め、真空中で濃縮し、
残留物に分配操作を、飽和炭酸カリウム溶液（５０ｍ）
およびクロロホルム（３Ｘ　５０　ｍ）を用いて行った
。抽出物を集めて乾燥しくＮａｚ　ＳＯ４）、真空中で
濃縮することによって、無色の油状物（ｔ８８ｗりが得
られた。これをメタノール（１０ｄ）に溶解し、■−（
→−１，１′−ビナフチルー２゜２′−ジイル−水素ホ
スフェート（０，２７ｒ；０．７８ミリモル）で処理し
た。その結果得られた溶液を真空中で濃縮することによ
って、無色の油状物が得られた。これを熱いアセトン（
１５ｍ）中に入れ、エーテル（５ＴＩｔ）で処理し、室
温において２４時間放置した。生じた白色の結晶質固体
を戸別しく４１６岬）、メタノール／アセトンから２回
再結晶した。白色の固体が２９７岬得られた。該物質を
飽和炭酸カリウムｇ液（５０ｍ　）で処理し、クロロホ
ルム（３Ｘ　５０ｓｄ）で抽出した。有機油田物を集め
て乾燥しくＮＩＬ！　５Ｏ４）、真空中で濃縮した。こ
れによって無色の油状物が得られた（９４ＳＶ）。核油
状物をしゆう酸塩に変換し、メタノール／アセトンから
再結晶した。前記の化合物（ｇ３０　）が融点１５４−
１５６℃の白色の固体とじて得られた。 しゆう酸塩：〔α）、＝＋１４．４°（Ｃ＝０．４２４
％；エタノール中）。 （１）　■−アザピシクロ〔２、３、１〕オクト−５−
イル−Ｎ−メトキシカルボキサミド（Ｄ８；５．４ｆ；
０．０２９　モル）のアセトン（１００ｊＩｇ）中法液
にピリジン（３ｍｇ；０．０３７モル）を添加した。 この溶液を、弗化水素−ピリジンの添加によって少し酸
性にしくアルドリッチの方法）、真空中で蒸発した。そ
の結果得られたガム状物にトルエンを用いて共蒸発操作
を行い、真空中で乾燥し、還流下の乾燥アセトニ）　Ｉ
Ｊル（３００ｍ）中に入れた。 ジエチルアミノ硫黄トリプルオライド（ＤＡＳＴ）（４
，２６ｍ；０．０３２モル）のアセトニトリル（２０ｓ
ｄ）中法液を１回で添加し、反応混合物を直ちに急冷し
、飽和炭酸カリウム溶液（１５０ｇＩｔ）中に注ぎ入れ
た。反応混合物に抽出操作を、クロロホルム（３Ｘ２０
０ｓｄ）を用いて行い、抽出物を集めて乾燥しく　Ｎ　
ａｓ　Ｓ　Ｏａ　）ｓ蒸発操作を行って油状物を得た。 クロマトグラフィ操作を、シリカ上で溶離剤として４チ
メタノール／クロロホルムを用いて行うことによって、
イミドイルフルオライドが黄色の油状物として得られた
（１．６２ｔ；３１ｆｂ）。しゆう酸を添加し、メタノ
ール／アセトンから再結晶した。前記の化合物（Ｅ３１
）が白色の結晶質固体として得られた。融点１０４−１
０７℃。 しゆう酸塩：　’ＨＮＭＲ（ｄ＠ＤＭＳＯ）　　δ：１
．７０−２．３０　（６Ｈ，ｍ）、３．１Ｏ−３５５（
６Ｈ。 ｒｎ）、３．７６（３Ｈ，！＋）。 ”ＣＮＭＲ（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）　　δ：１６．３１．
　２９．７８．　３０．５２．　４３．Ｆ４２（ｄ。 ”ＪｃＦ＝２７ＨＸ）、４９．５５，５１．３３，５７
．６３゜６２５０．１５２．３６．（ｄ、”ＪｃＦ＝３
３３Ｈｚ）。 分析値：　Ｃｏ　Ｈａｓ　Ｎｔ　ＯＦ、　Ｃ！　Ｈ！　
０４　：計算値Ｃ：４７．８２；Ｈ：６２；Ｎ：１０．
１４；測定値Ｃ：４７．７４；Ｈ：６１５；Ｎ：１００
９ フッデッド、リスター　ラット（英国、オラツク（Ｈｏ
ｏｄｅｄ　Ｌｉ５ｔｅｒ　ｒａｔｓ＋（Ｏｅａｃ、　ｕ
ｋ））の脳の皮質を、氷冷嘔れた５０ｍＭ−）ＩＪス緩
衝液（ｐＨ７，７）２．５容中でホモジナイズした（２
５℃）。 遠心操作（２５，０ＱＯｘｒ）を４℃において１５分間
行った後に、当該ペレットを緩衝１Ｗ２５容中に再び懸
濁させ、洗浄を３回繰返した。最終懸濁液の容量は２．
５容であり、このホモジネートを１−づつに小分けして
、−２０℃において貯蔵した。 ３Ｈ−オキントレモリンーＭ　（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ）実
験では、塩化マグネシウム２ｍＭを添加した前記緩衝液
を用いて培養物（全容量２ｇ）を調製した。３Ｈ−キヌ
クリジニルベンシレー）（３Ｈ−ＱＮＢ）実験の場合に
は、貯蔵中の模 （ｍ＠ｍｂｒａｎｅｇ）１−を３０Ｔａｔに希釈し、そ
の０．１−を試験化合物および０．２７　ｎ　Ｍ　（Ｃ
，２５，０００ｃｐｍ）の３Ｈ−ＱＮＢ（アマ−ジャム
、インターナショナル）と混合した。３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ
　の場合には、膜１−を６−に希釈し、そのｏ、　ｉ　
ｓｇを試験化合物および２ＨＭ（Ｃ，２５０，０００ｃ
ｐｒｎ）の３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍにニュー　イングランド、
ニュークリヤー）と混合した。 １ＨＭの硫黄アトロビン（２ＨＭのアトロビン）を用い
て３Ｈ−ＱＮＢの非特異性結合を画定し、１ｅ！Ｍのオ
キソトレモリンを用いて３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍの非特異性結
合を画定した。これらの非特異性結合の値はそれぞれ全
結合の５チおよび２５％であった。培養は３７℃におい
て３０分間行い、材料を、ウオットマンＧＢ／ＢＰ材を
用いてＰ：過した（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ実験では、Ｐ材は
、ポリエチレンイミンの０．０５１水溶液中に３０分間
にわたって予じめ浸漬しておいた）。Ｐ材を、氷冷した
緩衝液（３Ｘ　４ｍ）で洗浄した。放射症はパラカード
、ＢＰＬＤ、シンチレーションカウンタで測定した。 シンチラントとして、３ｄのピコ−フラワー３０（バラ
カード）を使用した。 この試験は、試験化合物のムスカリン性緒合活性の大き
ざを評価する試験である。試験の結果はＩＣ５ｓ値とし
て得られた。ＩＣ５ｅ！は、リガンドの結合を５〇−阻
止する濃度を表わす。すなわち、ムスカリン性作動剤３
Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ　　およびムスカリン型作動拮抗剤３Ｈ
−ＱＮＢの置換の程度ＫＩＪＡ達する値である。ＩＣｓ
＊　（３Ｈ−ＱＮＢ）／ＩＣ５ｏ　（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ
）の比率は、試験化合物の記作動特性の度合を示す値で
ある。前記の作動剤の場合には前記の比の値は一般に大
きく、前記の作動拮抗剤の場合には前記の比の値は一般
Ｋ　１　（ｕｎｉｔｙ）に近い値になる。この試験の結
果を第１表に示す〇１」発手わ℃ネ１１１正鵜Ｙ １′：１発、−丁−得を軒汀ｊ、ｉＥ　′￥棒３１り戊
２年６月ＣＵ１ ｔ１ζす）＋Ｉイ１″−Ｊｔ長′１臭−ル（−と■、小
事件表示 １青１１１平２−ｑ乙５♂７　号 ２、発り１の名（？１； ｖｉ規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物３、
を重工をする者 １１１件との関係　　出　願　人 名（！Ｉ；　　ビーヂ十ム・グル−プ・ピーエルシー４
、代理人 居　所　東京都中央区日木嬌兜町１２１１号大洋ビル甲
成２年６月１２［Ｊ 特Ｂ午３〒」矩′山１役 １、事件の表示 特願平２−９６５８７号 ２、発明の名称 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組１戊物３、
補Ｌ１：をする者 １［件どの関係　　出　願　人 住　所　イギリス国、ミドルセックス州、ブレンドフォ
ード、グレートウェストロード、エスピーハウス（番地
なし）名　作　ビーチ・千ム・グループ・ピーエルシー
４、代理人 届　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号大洋ビル５
．１市正により増加する蛸求項の敗　な・シリ０浦正の
ス４１４１．　　　明　細　書６、補正の対象　　明細
書（発明の詳細な説明）７、補１１りの内容

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔ここにＲ＿１は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （ここにｐおよびｑの各々はそれぞれ個別的に２〜４の
   整数を表わし、 ｒは２〜４の整数を表わし、 ｎは１または２を表わし、 ｔは０または１を表わす） の基を表わし、 Ｒ＿２はＯＲ＿４基（ここで Ｒ＿４はＣ＿１＿−＿４アルキル基、Ｃ＿２＿−＿４ア
   ルケニル基、Ｃ＿２＿−＿４アルキニル基、ＯＣＯＲ＿
   ５基を表わし、ここで Ｒ＿５は水素またはＲ＿４を表わす）を表わすか、ある
   いは、ＮＨＲ＿６基またはＮＲ＿７Ｒ＿８基を表わし、
   （ここでＲ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿８はそれぞれ個別的
   にＣ＿１＿−＿２アルキル基を表わす）そしてＲ＿３は
   塩素、弗素、臭素、シクロプロピル基、Ｃ＿１＿−＿３
   アルキル基（該アルキル基は１個、２個または３個のハ
   ロゲン原子で置換されたものである）を表わし、あるい
   はＲ＿９は（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＿９基を表わし、（ここ
   で Ｒ＿９は−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ＿３、−ＳＨ、−Ｓ
   ＣＨ＿３、−Ｃ■ＣＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ＿２を表わす
   ）そしてｎは０または１である。ただしｎが０である場
   合には、Ｒ＿９は−ＯＨまたは−ＳＨではない〕の化合
   物、またはその薬学的に許容される塩。
2. （２）ｐが２であり、ｑが２または３であり、または（
   ｒ、ｓ、ｔ）の値がそれぞれ（２、２、０）、（２、１
   、１）、（３、１、１）、（２、１、０）または（３、
   １、０）である請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿２がメトキ基、エトキシ基、アリルオキシ基
   、プロパルギルオキシ基、アセトキシ基またはジメチル
   アミノ基である請求項１〜２のいずれか一つの項記載の
   化合物。
4. （４）Ｒ＿３がシクロプロピル基、塩素、弗素、臭素、
   ＣＮ、ＯＣＨ＿３、−Ｃ■ＣＨまたは−ＣＨ＿２ＣＮで
   ある請求項１〜３のいずれか一つの項記載の化合物。
5. （５）化合物が、（±）１−アザピシクロ〔２、２、２
   〕−オクト−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミド
   イルクロライド、 （±）１−アザピシクロ〔２、２、２〕オクト−イル−
   Ｎ−メトキシカルボキシイミジツク酸メチルエステル、 （±）α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザピシク
   ロ〔２、２、２〕オクト−３−イル）−アセトニトリル
   、 （±）１−アザピシクロ〔３、２、１〕オクト−５−イ
   ル−エチニルケトン−０−メチルオキシム、（±）１−
   アザピシクロ〔３、２、１〕オクト−５−イル−Ｎ−メ
   トキシカルボキシイミドイルクロライド、 （±）α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザピシク
   ロ〔３、２、１〕オクト−５−イル）アセトニトリル、 （±）１−アザピシクロ〔３、２、１〕オクト−５−イ
   ル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルプロマイド、 （±）￥エキソ￥−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘ
   プト−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルク
   ロライド、 （±）￥エキソ￥−α−（メトキシイミノ）−α−（１
   −アザピシクロ〔２、２、１〕ヘプト−３−イル）アセ
   トニトリル、 （±）１−アザピシクロ〔２、２、２〕オクト−３−イ
   ル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルフルオライド、 １−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘプト−４−イル−Ｎ
   −メトキシカルボキシイミドイルクロライド、α−（メ
   トキシイミノ）−α−（１−アザピシクロ〔２、２、１
   〕ヘプト−４−イル）アセトニトリル、 １−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘプト−４−イル−Ｎ
   −メトキシカルボキシイミドイルプロマイド、１−アザ
   ピシクロ〔２、２、１〕ヘプト−４−イル−Ｎ−メトキ
   シカルボキシイミドイルフルオライド、 （±）１−アザピシクロ〔２、２、２〕オクト−３−イ
   ル−シクロプロピルケトン−トランス−Ｏ−メチルオキ
   シム、 （±）￥エンド￥−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘ
   プト−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルク
   ロライド、 （±）￥エンド￥−α−（メトキシイミノ）−α−（１
   −アザピシクロ〔２、２、１〕ヘプト−３−イル）アセ
   トニトリル、 （±）￥エキソ￥−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘ
   プト−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルプ
   ロマイド、 （±）￥エンド￥−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘ
   プト−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルプ
   ロマイド、 （±）￥エキソ￥−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘ
   プト−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルフ
   ルオライド、 （±）￥エキソ￥−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘ
   プト−３−イル−Ｎ−エトキシカルボキシイミドイルク
   ロライド、 （±）￥エキソ￥−α−（エトキシイミノ）−α−（１
   −アザピシクロ〔２、２、１〕ヘプト−３−イル）アセ
   トニトリル、 （±）￥エキソ￥−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘ
   プト−３−イル−Ｎ−エトキシカルボキシイミドイルプ
   ロマイド、 （±）￥エキソ￥−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘ
   プト−３−イル−Ｎ−プロプ−２−イニルオキシ−カル
   ボキシイミドイルクロライド、 （±）￥エンド￥−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘ
   プト−３−イル−Ｎ−プロプ−２−イニルオキシ−カル
   ボキシイミドイルクロライド、 （±）￥エキソ￥−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘ
   プト−３−イル−シクロプロピルケトン−Ｏ−メチルオ
   キシム、 （±）￥エキソ￥−３−オキソ−３−（１−アザピシク
   ロ〔２、２、１〕ヘプト−３−イル）プロピオニトリル
   −Ｏ−メチルオキシム、 （±）￥エンド￥−３−オキソ−３−（１−アザピシク
   ロ〔２、２、１〕ヘプト−３−イル）プロピオニトリル
   −Ｏ−メチルオキシム、 （−）α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザピシク
   ロ〔２、２、２〕オクト−３−イル）アセトニトリル、 （＋）α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザピシク
   ロ〔２、２、２〕オクト−３−イル）アセトニトリル、 （±）１−アザピシクロ〔３、２、１〕オクト−５−イ
   ル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルフルオライド、
   または、 前記の化合物の薬学的に許容される塩である請求項１記
   載の化合物。
6. （６）請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容
   される塩を製造する方法において、 （ａ）次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物と、次式（III） Ｒ＿２′−ＮＨ＿２（III） の化合物とを反応させ、（これらの式中のＲ＿２′はＲ
   ＿２またはヒドロキシル基を表わし、Ｒ＿３′はＲ＾３
   を表わすかまたはＲ＾３に転換し得る基を表わし、Ｒ＿
   ２′がヒドロキシル基である場合にはこれをＲ＾２に転
   換させ、Ｒ＿３′がＲ＿３以外の基である場合にはこれ
   をＲ＿３に転換させ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は請
   求項１に記載の意味を有する）そしてその後に任意的に
   、薬学的に許容される塩に転換させるか、（ｂ）次式（
   IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物と、次式（Ｖ） Ｍ−Ｒ＿３′（Ｖ） の化合物とを反応させ、式（Ｖ）の化合物は親核性のＲ
   ＿３′を生成し得るものであつてもよく、ここでＲ＿３
   ′はＲ＿３を表わすかあるいはＲ＿３に転換し得る基を
   表わし、Ｒ＿３′がＲ＿３以外の基である場合にはこれ
   をＲ＿３に転換させ、式中のＲ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿
   ３は請求項１に記載の意味を有し、そしてその後に任意
   的に、薬学的に許容される塩に変換させるか、あるいは （ｃ）次式（IVａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにＲ＿１およびＲ＿２は請求項１に記載の意味を
   有する） の化合物と、塩素化剤、臭素化剤または弗素化剤とを反
   応させ、ただしＲ＿３が塩素または臭素である場合には
   これを任意的に他のＲ＿３に転換させ、そしてその後に
   任意的に、薬学的に許容される塩に変換させることを特
   徴とする製造方法。
7. （７）次式（IIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿３は請求項１に記載の意味を
   有し、ただしＲ＿３はクロロ−またはプロモ−メチル基
   以外の前記の基である） の化合物またはその塩。
8. （８）次式（IVａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１に記載の意味を
   有する） の化合物。
9. （９）次式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中、Ｒ＿２′はＲ＿２またはヒドロキシル基を表わ
   し、Ｒ＿３′はＲ＿３を表わし、またはＲ＿３に転換で
   きる基を表わし、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項
   １に記載の意味を有し、ただし、Ｒ＿３′がＲ＿３であ
   る場合にはＲ＿２′はＲ＿２でない） の化合物。
10. （１０）（±）１−アザピシクロ〔２、２、２〕オクト
    −３−イル−シクロプロピルケトン、 （±）￥エンド￥−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘ
    プト−３−イル−シクロプロピルケトン、 （±）￥エキソ￥−および￥エンド￥−３−オキソ−３
    −（１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘプト−３−イル
    ）プロピオニトリルリチウム塩、 （±）１−アザピシクロ〔２、２、２〕オクト−３−イ
    ル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド、 （±）１−アザピシクロ〔３、２、１〕オクト−５−イ
    ル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド、 （±）￥エキソ￥−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘ
    プト−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド、１−
    アザピシクロ〔２、２、１〕ヘプト−４−イル−Ｎ−メ
    トキシカルボキシアミド、 （±）￥エンド￥−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘ
    プト−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド、（±
    ）￥エキソ￥−１−アザピシクロ〔２、２、１〕ヘプト
    −３−イル−Ｎ−エトキシカルボキシアミド、（±）￥
    エキソ￥−および￥エンド￥−１−アザピシクロ〔２、
    ２、１〕ヘプト−３−イル−Ｎ−プロプ−２−イニルオ
    キシカルボキシアミド、または （±）１−アザピシクロ〔３、２、１〕オクト−５−イ
    ル−トリメチルシリルエチニルケトン−Ｏ−メチルオキ
    シム。
11. （１１）請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容され
    る担体とを含有してなる医薬組成物。
12. （１２）活性を有する治療用物質として使用される請求
    項１に記載の化合物。
13. （１３）痴呆症の治療および／または予防のために使用
    される請求項１に記載の化合物。（１４）痴呆症の治療
    および／または予防用医薬の製造のための、請求項１に
    記載の化合物の使用。