ES2220541T3 - Derivados de bencimidazolinas con afinidad mixta para receptores de serotonina y dopamina. - Google Patents

Derivados de bencimidazolinas con afinidad mixta para receptores de serotonina y dopamina.

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ES2220541T3 ES00965975T ES00965975T ES2220541T3 ES 2220541 T3 ES2220541 T3 ES 2220541T3 ES 00965975 T ES00965975 T ES 00965975T ES 00965975 T ES00965975 T ES 00965975T ES 2220541 T3 ES2220541 T3 ES 2220541T3
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Abstract

Nuevos derivados hidroxilados basados en las estructuras de bencimidazolona-fenil-piperazina. Sorprendentemente, se descubrió que los compuestos de acuerdo con este invento poseen un interesante perfil de afinidades con dichos subtipos de receptores de serotonina y dopamina: desde luego, algunos de ellos tienen una afinidad alta y preferente con un sitio dado (p.ej. 5-HT1A, 5-HT2A o D4), mientras que algunos otros tienen una afinidad mixta con todos los mencionados receptores. Debido a su perfil peculiar, los presentes compuestos pueden desempeñar un cierto papel en la regulación de la neurotransmisión en los sitios de serotonina y/o dopamina, y por lo tanto pueden ser valiosos en el tratamiento de las enfermedades en las que se presenta un funcionamiento alterado de la transmisión de señales neurológicas. Ejemplos de estos trastornos del SNC incluyen depresión, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, ansiedad, perturbaciones del sueño, trastornos sexuales y mentales así como el empeoramiento de la memoria asociado con la edad. De acuerdo con el presente invento, se proporcionan los siguientes compuestos: - 5-hidroxi-1-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-1, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona (Ia):

Description

Derivados de bencimidazolonas con afinidad mixta para receptores de serotonina y dopamina.
El presente invento se refiere a nuevos derivados de bencimidazolonas farmacológicamente activos y a sus sales por adición que fijan a los receptores de serotonina y dopamina, a su preparación y a su uso para finalidades terapéuticas. Estos compuestos, debido a su actividad farmacológica, son útiles en el tratamiento de trastornos del SNC (sistema nervioso central).
Antecedentes del invento
Los compuestos serotonina (5-HT) y dopamina reconocen a varios receptores bien definidos de superficies de células. Entre éstos, se sabe que los 5-HT_{1A}, 5-HT_{2A} y D_{4}, con los que tienen alta afinidad serotonina y dopamina, respectivamente, están implicados en muchos trastornos del sistema nervioso central, tales como depresión, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson y enfermedades neurodegenerativas.
En la técnica anterior se conocen varias clases de compuestos que son capaces de interferir con la neurotransmisión en subtipos de receptores de serotonina o dopamina. Particularmente, se han descrito derivados basados en la estructura de los núcleos de las aril-piperazinas y bencimidazolona (p.ej. véanse los documentos de patente británica GB 2023594, de patente de los EE.UU. 3.472.854, de patente de los EE.UU. 4.954.503 y de solicitud de patente internacional WO 98/33784), y que están dirigidos a la vez a receptores genéricos de serotonina o dopamina y a un subtipo específico de receptor. En otra patente (la de los EE.UU. 5.576.318) se describen compuestos basados en las estructuras tanto de la bencimidazolona como de la fenil-piperazina: en este último caso, las afinidades descritas están limitadas a subtipos de los receptores 5-HT_{1A} y 5-HT_{2A}.
Descripción detallada del invento
En este documento se describen, y éste es el objeto del presente invento, nuevos derivados hidroxilados basados en las estructuras de bencimidazolona-fenil-piperazina. Sorprendentemente, se descubrió que los compuestos de acuerdo con este invento poseen un interesante perfil de afinidades con dichos subtipos de receptores de serotonina y dopamina: desde luego, algunos de ellos tienen una afinidad alta y preferente con un sitio dado (p.ej. 5-HT_{1A}, 5-HT_{2A} o D_{4}), mientras que algunos otros tienen una afinidad mixta con todos los mencionados receptores.
Debido a su perfil peculiar, los presentes compuestos pueden desempeñar un cierto papel en la regulación de la neurotransmisión en los sitios de serotonina y/o dopamina, y por lo tanto pueden ser valiosos en el tratamiento de las enfermedades en las que se presenta un funcionamiento alterado de la transmisión de señales neurológicas. Ejemplos de estos trastornos del SNC incluyen depresión, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, ansiedad, perturbaciones del sueño, trastornos sexuales y mentales así como el empeoramiento de la memoria asociado con la edad.
De acuerdo con el presente invento, se proporcionan los siguientes compuestos:
- 5-hidroxi-1-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-1, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona (Ia):
1
- 4-hidroxi-1-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-1, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona (Ib):
2
Para el uso farmacéutico, el compuesto (Ia) o (Ib) se pueden usar o bien como base libre o en la forma de sales por adición de ácidos fisiológicamente aceptables. La expresión "sales por adición de ácidos aceptables" incluye ácidos tanto orgánicos como inorgánicos tales como los ácidos maleico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, acético, benzoico, succínico, glucónico, isetiónico, glicínico, láctico, málico, mucoico, glutámico, sulfámico y ascórbico; los ácidos inorgánicos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico.
Los compuestos Ia y Ib se pueden preparar convenientemente por una diversidad de procedimientos de síntesis análogos a los conocidos en el sector de la técnica, usando métodos convencionales y comenzando por compuestos intermedios apropiados, en los que la función hidroxi (generalmente en la forma de un grupo precursor metoxi) se introduce en una posición bien definida, y adecuados para originar el compuesto buscado final. Cuando se usa una función hidroxi enmascarada (es decir, protegida) a lo largo de todo el proceso de síntesis, la función hidroxi se genera en la última etapa, como se bosqueja a modo de ejemplo en el Esquema 1.
Esquema 1
3
Como grupos protectores se pueden emplear convencionales grupos protectores del tipo de éteres (p.ej.: los de metilo, metoximetilo, bencilo). El grupo protector preferido de acuerdo con el invento es el metil-éter. La desprotección del grupo hidroxi se puede llevar a cabo con facilidad por convencionales procedimientos conocidos. En el caso del grupo protector metoxi preferido, la desprotección se realiza por tratamiento con ácidos acuosos fuertes tales como ácido bromhídrico al 48% a altas temperaturas o, de modo alternativo, por tratamiento con derivados de boro, tales como BBr_{3}, a bajas temperaturas en disolventes clorados tales como dicloruro de metileno.
Como antes se menciona, el compuesto (Ia) o (Ib) de acuerdo con el presente invento presentan sorprendentemente interesantes propiedades farmacológicas debido a su diferente perfil con los subtipos de receptores de serotonina o dopamina, tales como 5-HT_{1A}, 5-HT_{2A} y D_{4}. Se determinó el perfil bioquímico de los compuestos evaluando su afinidad para los receptores 5-HT_{1A}, 5-HT_{2A} y D_{4}, de acuerdo con los métodos seguidamente descritos.
Estudios de fijación a receptores
Los estudios de fijación se llevaron a cabo para determinar la afinidad de los compuestos para receptores 5-HT_{1A}, 5-HT_{2A} y D_{4}.
Receptor 5-HT_{1A} Preparación tisular
Se usaron ratas Sprague-Dawley (con un peso de 200-250 g). El hipocampo extraído de estos animales se homogeneizó en 10 volúmenes del tampón TRIS 50 mM (de pH 7,4), enfriado por hielo. El material homogeneizado se diluyó a 1:400 (p:v) en el mismo tampón para tener una concentración final de proteínas de aproximadamente 200 \mug/ml, se filtró y se incubó a 37ºC durante 10 min antes del uso.
Análisis de fijación
Los experimentos de desplazamiento se llevaron a cabo incubando el material homogeneizado (980 \mul) en la presencia de (^{3}H)-8-OH-DPAT (10 \mul; 1,0-1,2 nM) y diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo disueltos en DMSO (10 \mul), a 30ºC durante 15 min (volumen final: 1 ml). La fijación inespecífica se determinó en la presencia de 5-HT 10 \muM (10 \mul). La reacción se detuvo por filtración rápida a través de filtros Inotech IH 201 usando el cosechador de células Inotech. La radiactividad se recontó por espectrometría de escintilación en líquido.
Receptor 5-HT_{2A} Preparación tisular
Se usaron ratas Sprague-Dawley machos (con un peso de 200-250 g). La corteza cerebral se homogeneizó en 10 volúmenes de sacarosa 0,32 M enfriada por hielo. Después de la centrifugación del material homogeneizado (a 1.000 x g durante 10 min) el material sobrenadante se volvió a centrifugar luego a 48.000 x g durante 15 min. El sedimento resultante se suspendió en 10 volúmenes del tampón TRIS 50 mM (de pH 7,4), se incubó a 37ºC durante 10 min y se volvió a centrifugar a 48.000 x g durante 15 min. El residuo se volvió a suspender en 10 volúmenes del tampón TRIS 50 mM (de pH 7,4).
Ensayo de fijación
El tejido se diluyó a 1:100 (p:v) en el tampón TRIS 50 mM (de pH 7,4) para tener una concentración final de aproximadamente 200 \mug/ml. Los experimentos de desplazamiento se realizaron incubando el material homogeneizado (980 \mul) en la presencia de [^{3}H]-cetanserina (10 \mul; 0,5-0,6 nM) y diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo disueltos en DMSO (10 \mul) a 37ºC durante 10 min (volumen final: 1 ml). La fijación inespecífica se determinó en la presencia de metisergida 100 \muM (10 \mul). La reacción se detuvo por filtración rápida a través de filtros Inotech IH 201 usando el cosechador de células Inotech. La radiactividad se recontó por espectrometría de escintilación en líquido.
Receptor D_{4} Cultivo de células
Las células se hicieron crecer en monocapa a 37ºC en una mezcla de 95% de aire y 5% de CO_{2} en el medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM de Dulbecco's Modified Eagle Medium) suplementado con 7,5% (v/v) de suero de bovino fetal (FBS, de Foetal Bovine Serum) desactivado por calor, 2,5% (v/v) de un conjunto de donante de suero de caballo desactivado por calor, 2% de una solución de reserva que contenía 5.000 U.I./ml de penicilina y 5.000 \mug/ml de estreptomicina, 1% (v/v) de una solución de MEM que contenía aminoácidos no esenciales, 2 mM de glutamina y 200 \mug/ml de geneticina. Las células se hicieron pasar dos veces por semana usando una solución de tripsina y EDTA y el grado de disociación fue de 1:4. Las células no se subcultivaron más de 17 veces.
Preparación de membranas celulares
Las células que habían crecido hasta confluencia se lavaron dos veces con un tampón PBS (de Phosphate Buffered Saline = solución salina tamponada con fosfato) de Dulbecco y se desprendieron añadiendo VERSENE (PBS que contenía 0,2 g/l de EDTA) durante 10 min a 37ºC. La suspensión de células se centrifugó a 1.000 rpm durante 10 min y el sedimento se cosechó en DMEM con DMSO al 10% y se almacenó a -80ºC. Antes del uso, las células se descongelaron, se centrifugaron a 1.000 rpm durante 10 min y el sedimento se volvió a suspender en PBS. Las células se centrifugaron de nuevo a 270 x g durante 10 min a 4ºC y el sedimento se volvió a suspender en un tampón para lisis (Tris-HCl 10 mM de pH 7,4, Na_{2}EDTA 5 mM e inhibidores de proteasa) y se incubaron durante 30 min sobre hielo. Las células se homogeneizaron con un homogeneizador Ultra Turrax. Las células y los núcleos que no se habían roto se retiraron por una centrifugación inicial a 270 x g durante 10 min a 4ºC y las membranas en bruto se recogieron a partir del material sobrenadante por una centrifugación a 130.000 x g durante 60 min. Las membranas sedimentadas se volvieron a suspender en el mismo tampón para lisis con 20 pasadas por un homogeneizador de Potter. La suspensión final de membranas celulares, que correspondía a alrededor de 1 x 10^{7} células originales/ml, se repartió en partes alícuotas e inmediatamente se congeló a -80ºC.
Preparación de membranas
Se llevaron a cabo estudios de fijación a receptores D_{4} en membranas procedentes de células CHO (de Chinese Hamster Ovary = ovario de hámster chino) preparadas como anteriormente. Las membranas se diluyeron en el tampón para incubación (TRIS-HCl 50 mM, de pH 7,4, MgCl_{2}.6H_{2}O 5 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2}.2H_{2}O 1,5 mM, EDTA 5 mM) en función de su densidad de receptores.
Análisis de fijación
Se realizaron experimentos de desplazamiento en un volumen total de 1.000 \mul incubando las membranas (980 \mul) en la presencia de [^{3}H]-YM 09151-2 (10 \mul; 0,15-0,25 nM) y diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo disueltos en DMSO (10 \mul) a 27ºC durante dos horas. La fijación inespecífica se determinó en la presencia de 10 \muM de clozapine (10 \mul). La reacción se detuvo por filtración rápida pasando por filtros Inotech IH 201 (previamente empapados con polietilen-imina al 0,1%) usando el cosechador de células Inotech. La radiactividad se recontó por espectrometría de escintilación en líquido.
Análisis de los datos
Los valores de la afinidad (Ki) para los compuestos se obtuvieron por un análisis de regresión no lineal de mínimos cuadrados sobre la base de un modelo con un sitio de fijación. Los valores fueron corregidos sobre la base de la ocupación con radioligandos en los receptores de acuerdo con la ecuación: Ki = CI_{50}/(1+[C]/Kd), en la que [C] y Kd representan respectivamente la concentración y la constante de disociación de los radioligandos usados ([^{3}H]-8-OH-DPAT para la fijación de 5-HT_{1A}, [^{3}H]-cetanserina para la fijación de 5-HT_{2A} y [^{3}H]-YM 09151-2) para la fijación de D_{4}).
La siguiente tabla (Tabla I) recopila los valores de afinidad (Ki, nM) con dichos receptores de los nuevos compuestos.
TABLA I Ki (nM) para los receptores 5-HT_{1A}, 5-HT_{2A} y D_{4}
4
Como una característica adicional del presente invento, se crean composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un compuesto de la fórmula Ia o Ib, como antes se ha definido, o una de sus sales por adición fisiológicamente aceptables además de uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticos. Para la administración farmacéutica, el compuesto Ia o Ib y sus sales por adición de ácidos fisiológicamente aceptables se pueden incorporar en la preparación farmacéutica convencional en una forma sólida, líquida o de proyección. La composición se puede presentar, por ejemplo, en una forma apropiada para su administración por vía oral, rectal o parenteral o para inhalación nasal; las formas preferidas incluyen por ejemplo las de cápsulas, tabletas, tabletas revestidas, ampollas, supositorios y una proyección nasal.
El ingrediente activo se puede incorporar en excipientes o vehículos convencionalmente usados en composiciones farmacéuticas tales como, por ejemplo, talco, goma arábiga, lactosa, gelatina, estearato de magnesio, almidón de maíz, vehículos acuosos o no acuosos, poli(vinil-pirrolidona), glicéridos semisintéticos de ácidos grasos, cloruro de benzalconio, fosfato de sodio, EDTA, polisorbato 80.
En el caso de que se desee aumentar aún más la solubilidad del compuesto Ia o Ib o de sus sales fisiológicamente aceptables, se pueden incorporar agentes tensioactivos, agentes tensioactivos no iónicos tales como PEG 400, ciclodextrina, polimorfos metastables y adsorbentes inertes tales como bentonita. Además, se pueden emplear algunas técnicas preparando por ejemplo mezclas eutécticas y/o una dispersión sólida usando manitol, sorbitol, sacarosa, ácido succínico o formas físicas modificadas por uso de polímeros hidrosolubles, PVP, PEG 4000-20.000.
Las composiciones se formulan ventajosamente en unidades de dosificación, estando adaptada cada unidad de dosificación para suministrar una dosis individual del ingrediente activo. Cada unidad de dosificación puede contener convenientemente de 0,01 mg a 100 mg, preferiblemente de 0,1 a 50 mg.
Parte experimental
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con el invento. Deberá entenderse que el invento no está limitado a los ejemplos dados de métodos químicos y procedimientos para la preparación de las sustancias, puesto que son adecuados también otros métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica.
Descripción 1
2-bromo-N-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-acetamida
Una solución de bromuro de 2-bromo-acetilo (17,9 ml; 0,20 mol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió lentamente a una mezcla de 4-metoxi-2-nitro -anilina (30 g; 0,18 mol) y trietil-amina (28 ml; 0,2 mol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y luego se vertió en agua. La capa acuosa se extrajo con una cantidad adicional de CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó en vacío. El producto bruto se cristalizó en una mezcla de Et_{2}O y EtOH 7/3 para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
31,5 mg; p.f. 94-98ºC.
Descripción 2
N-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]- acetamida
A una mezcla de 2-bromo-N-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-acetamida (13 g; 0,045 mol) y Na_{2}CO_{3} (4,8 g) en etanol anhidro se le añadió gota a gota 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina (8,22 ml; 0,045 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en tolueno y se lavó con agua. A partir de la capa orgánica evaporada, se obtuvo un sólido en bruto. Éste se cristalizó en una mezcla de Et_{2}O y EtOH 9/1 para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
10,7 g; p.f. 98-100ºC.
Descripción 3
4-metoxi-N-1-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-benceno -1,2-diamina
A una solución de N-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-2-[4-(3-trifluorometil- fenil)-piperazin-1-il]-acetamida (9 g; 0,021 mol) en tetrahidrofurano (THF) se le añadió gota a gota una solución 1 M de BH_{3} en THF (168 ml, 0,168 mol), manteniendo la temperatura en 10-15ºC. La solución se calentó a 50ºC durante 4 horas y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se acidificó a pH 2 con HCl acuoso al 10% y se calentó a 60ºC durante 1 hora, luego se enfrió y alcalinizó a pH 9 con Na_{2}CO_{3}. El producto se extrajo a partir de la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se purificó por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (eluyente: mezcla de CH_{2}Cl_{2}, MeOH y NH_{4}OH 95-5-0,5) para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco. 2,2 g; p.f. 57-60ºC.
Descripción 4
5-metoxi-1-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
A una solución de cloroformiato de triclorometilo (0,12 ml, 1,1 mmol) se le añadió gota a gota una solución de 4-metoxi-N-1-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-benceno-1,2-diamina (0,4 g; 1,0 mmol) y trietil-amina (0,14 ml; 1,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, manteniendo la temperatura en 25ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se formó un precipitado. El sólido en bruto se separó por filtración y se recristalizó en isopropanol para dar el compuesto del título como la sal hidrocloruro.
0,02 g; p.f. 212-216ºC, con descomposición.
Ejemplos 5-hidroxi-1-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (Ia)
Una mezcla de 5-metoxi-1-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (0,6 g; 1,4 mmol) y HBr al 48% (30 ml) se puso a reflujo durante 1 hora. Luego la mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (30 ml). El sólido precipitado se recogió y recristalizó en EtOH al 95% para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco 0,4 g; p.f. 275ºC (como la sal hidrocloruro, en etanol al 95%).
^{1}H-NMR (DMSO, 200 MHz): 10,82 (1H, s); 9,6 (1H, b); 9,11 (1H, s); 7,47 (1H, m); 7,2\div7,4 (2H, ov); 7,16 (1H, d); 7,03 (1H, d); 6,4\div6,6 (2H, ov); 4,17 (2H, t); 4,03 (2H, d); 3,82 (2H, d); 3,51 (2H, b); 2,9\div3,5 (4H, ov).
De acuerdo con el procedimiento antes descrito, se prepararon el compuesto Ib:
4-hidroxi-1-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (Ib)
P.f. 110ºC (como la sal hidrocloruro, en HCl al 5%)
^{1}H-NMR (DMSO, 200 MHz): 10,92 (1H, s); 10,8 (1H, b); 9,83 (1H, s); 7,47 (1H, m); 7,2\div7,4 (2H, ov); 7,15 (1H, d); 6,7\div7,0 (2H, ov); 6,57 (1H, d); 4,25 (2H, b); 4,0 (2H, m); 3,8 (2H, m); 3,0\div3,6 (6H, ov).

Claims (7)

1. 5-hidroxi-1-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (Ia):
5
2. 4-hidroxi-1-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (Ib):
6
3. Sales por adición de ácidos fisiológicamente aceptables de compuesto (Ia) o (Ib) de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2.
4. Sales de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizadas porque los ácidos fisiológicamente aceptables son los ácidos clorhídrico, maleico o fumárico.
5. Procedimiento para la preparación de compuesto (Ia) o (Ib) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la última operación de la reacción comprende la liberación del grupo hidroxi por disociación del grupo protector.
6. Procedimiento para la preparación de compuesto (Ia) o (Ib) de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque el grupo protector es metilo.
7. Procedimiento para la preparación de compuesto (Ia) o (Ib) de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque la desprotección del grupo hidroxi se lleva a cabo por tratamiento con ácidos acuosos fuertes tales como ácido bromhídrico a altas temperaturas o por tratamiento con derivados de boro, tales como BBr_{3}, a bajas temperaturas en disolventes clorados.
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