ES2220677T3 - Nuevas piridazinas antagonistas de endotelina. - Google Patents
Nuevas piridazinas antagonistas de endotelina.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que: R1 se selecciona de: (CR7R8)n-(cicloalquilo C3-8), (CR7R8)n-het1, (CR7R8)n- arilo1, NR9R10 y (CR7R8)n-het2, en los que R7 y R8 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6, y en los que R9 y R10 se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno de entre arilo1, het1, het2 o (cicloalquilo C3-8)); n es 2-6; R2 es a) fenilo, opcionalmente condensado con het1 o het2, b) naftilo, opcionalmente condensado con het1 o het2, o c) het2, estando opcionalmente sustituidos dichos grupos (a), (b) y (c) con alquilo C1-6, O(alquilo C1-6), halo, het3, het4, arilo2, CO2R11, OC(O)R11, CONR11R12, S(O)pR11; R3 es e) alquilo C1-6, f) alquenilo C2-6, g) alquinilo C2-6, h) cicloalquilo C3-8, pudiendo estar opcionalmente sustituidos los grupos (e), (f), (g) y (h) con OR11, halo, NHC(O)alquilo C1-6, Ohet1, Ohet2, OC(O)NHhet1, OC(O)NHhet2, NH2, NHC(O)Ohet2, NHC(O)NHhet2 y las sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Nuevas piridazinas antagonistas de
endotelina.
Esta invención se refiere a derivados de
piridazina útiles en el tratamiento de una variedad de afecciones
mediadas por endotelina y a formulaciones farmacéuticas que
contienen dichos compuestos útiles para el tratamiento de mamíferos
humanos y no humanos.
La endotelina (ET) es un potente vasoconstrictor
sintetizado y liberado por células endoteliales. Existen tres
isoformas distintas de ET: ET-1,
ET-2 y ET-3, siendo todas péptidos
de 21 aminoácidos, y designando en la presente memoria el término
"endotelina" cualquiera o todas las isoformas. Se han definido
farmacológicamente dos subtipos de receptor ET_{A} y ET_{B}
(véase por ejemplo H. Arai et al., Nature 348, 730,
1990) y se han reseñado recientemente subtipos adicionales. La
estimulación de ET_{A} promueve la vasoconstricción y la
estimulación de receptores ET_{B} causa vasodilatación o
vasoconstricción. Los efectos principales de la ET se observan en el
sistema cardiovascular, particularmente en la circulación coronaria,
renal, cerebral y mesentérica, y los efectos de la endotelina son a
menudo de larga duración. La estimulación de receptores de ET
también media respuestas biológicas adicionales en tejidos
cardiovascular y no cardiovascular, tales como la proliferación
celular y la formación de matriz.
Se han observado niveles de endotelina en
circulación aumentados en pacientes que han experimentado
angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) (A. Tahara
et al., Metab. Clin. Exp.,1991, 40, 1235), y se ha
encontrado que ET-1 induce la formación de neoíntima
en ratas después de angioplastia de balón (S. Douglas et al., J.
Cardiovasc. Pharm. 1993, 22 (supl. 8), 371). Los mismos
trabajadores han encontrado que un antagonista de la endotelina,
SB-209670, causa un 50% de reducción en la formación
de neoíntima respecto a animales control (S. Douglas et al.,
Circ. Res., 1994, 75). Los antagonistas del receptor de
endotelina pueden ser útiles por tanto en la prevención de la
reestenois post-PTCA. El antagonista de receptor
ET_{A/B} bosentano redujo según los informes la presión sanguínea
en pacientes hipertensos (H. Krum et al., New Eng. J. Med.,
1998, 338, 784-790). Se ha demostrado que
antagonistas de receptores ET_{B} tales como
BQ-788 aumentan la resistencia periférica en hombre
(Hypertension, 1999, 33, 581-585). Por
tanto, los antagonistas selectivos de receptor ET_{A} son
beneficiosos en la hipertensión.
La endotelina-1 se produce en la
glándula prostática humana y se han identificado receptores de
endotelina en este tejido (Y. Salta et al., Eur. J.
Pharmacol.,1988, 349, 123-128). Puesto
que la endotelina es un agente contráctil y proliferativo, los
antagonistas de endotelina son útiles en el tratamiento de
hipertrofia prostática benigna.
Existe una extendida localización de la
endotelina y sus receptores en el sistema nervioso central y sistema
cerebrovascular (R.K. Nikolov et al., Drugs of Today, 1992,
28(5), 303), estando implicada la ET en vasoespasmo cerebral,
infartos cerebrales, shock séptico, infarto de miocardio y muerte
neuronal.
Se han observado también niveles elevados de
endotelina en pacientes con:
- -
- obstrucción recurrente de las vías aéreas (Pulm. Pharm. Ther., 1998, 11: 231-235);
- -
- asma (Am. J. Resp. Crit. Care Med., 1995, 151: 1034-1039);
- -
- insuficiencia renal aguda (K. Tomita, et al., Med. Philos., 1994, 13(1), 64-66);
- -
- insuficiencia renal crónica (F. Stockenhuber et al., Clin. Sci. (Lond.), 1992, 82, 255);
- -
- enfermedad cardiaca isquémica (M. Yasuda, Am. Heart J., 1990, 119, 801);
- -
- angina estable o inestable (J.T. Stewart, Br. Heart J., 1991, 66, 7);
- -
- hipertensión pulmonar (D.J. Stewart et al., Ann. Internal Medicine, 1991,114, 464);
- -
- insuficiencia cardiaca congestiva (R.J. Rodeheffer et al., Am. J. Hypertension, 1991, 4, 9A);
- -
- preeclampsia (B.A. Clark et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1992, 166, 962);
- -
- diabetes (A. Collier, et al., Diabetes Care, 1992, 15(8), 1038);
- -
- enfermedad de Crohn (S.H. Murch et al., Lancet, 1992, 339, 381); y
- -
- aterosclerosis (A. Lerman et al., New Eng. J. Med., 1991, 325, 997).
En todos los casos, el estado patológico asociado
a niveles fisiológicamente elevados de endotelina es potencialmente
tratable con una sustancia que reduce el efecto de la endotelina,
tal como un antagonista de receptor de endotelina, o un compuesto
que se une a endotelina de tal modo que reduce la concentración
eficaz de la misma en los receptores de endotelina.
Se prefieren compuestos que antagonizan el
receptor ET_{A} en una mayor medida que el receptor ET_{B}, ya
que los receptores ET_{A} están predominantemente presentes en
músculos lisos vasculares. El bloqueo de la activación del receptor
ET_{B} puede invertir la vasodilatación dependiente del endotelio,
lo que es beneficioso en la hipertensión. La ET puede mediar también
la regeneración de tejido dañado mediante el receptor ET_{B}, tal
como células de túbulo proximal en el riñón. Así, el bloqueo de
receptores ET_{B}, por ejemplo con un antagonista no selectivo de
ET, podría inhibir la reparación de tejido. Los receptores ET_{B}
están también implicados en la eliminación de la ET de la
circulación sistémica. Los niveles elevados de ET se consideran
generalmente perjudiciales. Se han observado aumentos en los niveles
en circulación con antagonistas de ET no selectivos. El tratamiento
con antagonistas selectivos de receptor ET_{A} no es probable que
induzca dichos aumentos en los niveles en circulación.
Existe una serie de publicaciones relativas a
derivados de
N-(pirimidin-4-il)sulfonamida
que tienen actividad de unión/antagonista de endotelina, por
ejemplo los documentos EP-A-0743307,
EP-A-0658548,
EP-A-0633259,
EP-A-0882719,
WO-A-96/20177,
EP-A-0801062,
WO-A-97/09318,
EP-A-0852226,
EP-A-0768304,
WO-A-96/19459,
WO-A-98/03488,
EP-A-0601386,
EP-A-0510526 y
EP-A-0713875.
Se describen diversos derivados de
N-4-pirimidinilsulfonamida que poseen
actividad antagonista de endotelina en los documentos
JP-A-09059160,
JP-A-10194972 y
JP-A-10226649.
La publicación de solicitud de patente
internacional número WO-A-96/19455
da a conocer fenil- y
piridin-4-ilsulfonamidas como
antagonistas de endotelina.
Los inventores han encontrado sorprendentemente
que las piridazinas de fórmula (I) siguientes tienen una buena
afinidad por receptores de endotelina, y son selectivas de ET_{A}
frente a ET_{B}. Según la presente invención, se proporcionan
compuestos de fórmula (I)
en la
que:
R^{1} se selecciona de:
(CR^{7}R^{8})_{n}-(cicloalquilo
C_{3-8}),
(CR^{7}R^{8})_{n}-het^{1},
(CR^{7}R^{8})_{n}-arilo^{1},
NR^{9}R^{10} y
(CR^{7}R^{8})_{n}-het_{2},
en los que R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente de H y alquilo C_{1-6}, y en
los que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de H o
alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con uno
de arilo^{1}, het^{1}, het^{2} o (cicloalquilo
C_{3-8}));
n es 2-6;
R^{2} es
- a)
- fenilo, opcionalmente condensado con het^{1} o het^{2},
- b)
- naftilo, opcionalmente condensado con het^{1} o het^{2}, o
- c)
- het^{2},
estando opcionalmente sustituidos
dichos grupos (a), (b) y (c) con alquilo C_{1-6},
O(alquilo C_{1-6}), halo, het^{3},
het^{4}, arilo^{2}, CO_{2}R^{11},
OC(O)R^{11}, CONR^{11}R^{12},
S(O)_{p}R^{11};
R^{3} es
- e)
- alquilo C_{1-6},
- f)
- alquenilo C_{2-6},
- g)
- alquinilo C_{2-6},
- h)
- cicloalquilo C_{3-8},
pudiendo estar opcionalmente
sustituidos los grupos (e), (f), (g) y (h) con OR^{11}, halo,
NHC(O)alquilo C_{1-6}, Ohet^{1},
Ohet^{2}, OC(O)NHhet^{1},
OC(O)NHhet^{2}, NH_{2},
NHC(O)Ohet^{2},
NHC(O)NHhet^{2}:
X es O, S(O)_{p}, NH o un enlace
directo;
Y es O, S(O)_{p} o NH;
p es 0, 1 ó 2;
R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan cada
uno independientemente de
H, halo, S(O)_{p}R^{9},
het^{1}, het^{2}, arilo^{1}, O(alquilo
C_{1-6}) y alquilo C_{1-6}
(opcionalmente sustituido con halo, OR^{9} o NH_{2});
R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente de H y alquilo C_{1-6};
en los que "arilo^{1}" es un carbociclo
aromático C_{6-14}, incluyendo sistemas mono-, bi-
y tricíclicos;
"arilo^{2}" es un carbociclo aromático
C_{6-10}, incluyendo sistema mono y
bicíclicos;
"het" es un anillo de 3-8
miembros que contiene 1-3 heteroátomos, seleccionado
independientemente cada uno de N, O y S, estando dicho anillo
saturado o parcialmente insaturado y opcionalmente
benzocondensado;
"het^{2}" es un anillo aromático de 5 ó 6
miembros que contiene 1-3 heteroátomos, seleccionado
cada uno independientemente de N, O y S, estando dicho anillo
opcionalmente benzocondensado;
"het^{3}" es un anillo de
3-6 miembros que contiene 1-3
heteroátomos, seleccionado independientemente cada uno de N, O y S,
estando dicho anillo saturado o parcialmente saturado y
opcionalmente benzocondensado;
"het^{4}" es un anillo aromático de 5 ó 6
miembros que contiene 1-3 heteroátomos, seleccionado
independientemente cada uno de N, O y S, estando dicho anillo
opcionalmente benzocondensado;
y en los que "het^{1}", "het^{2}" y
"arilo^{1}" pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halo,
CO_{2}R^{9}, OCOR^{9}, OH, het^{4},
S(O)_{p}R^{11}, O(alquilo
C_{1-6}) o alquilo C_{1-6}
(opcionalmente sustituido con OH, O(alquilo
C_{1-6}) o halo);
halo incluye grupos fluoro, cloro, bromo y
yodo;
un carbociclo aromático de 6-14
miembros incluye fenilo, naftilo, indenilo, antrilo y
fenantrilo;
alquilo incluye grupos alquilo de cadena lineal y
cadena ramificada;
y las sales, solvatos y polimorfos de los mismos
farmacéuticamente aceptables.
Puede prepararse fácilmente una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) mezclando
conjuntamente soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o
base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la
solución y recogerse mediante filtración, o puede recuperarse
mediante evaporación del disolvente.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y
las sales de base de los mismos.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman
a partir de ácidos que forman sales no tóxicas, y son ejemplos las
sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato,
nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato,
lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato.
Las sales de base adecuadas se forman a partir de
bases que forman sales no tóxicas, siendo ejemplos sales de sodio,
potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y dietanolamina.
Para una revisión de las sales adecuadas véase
Berge et al., J. Pharm. Sci. 66, 1-19,
1977.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen los hidratos de los mismos.
Están también incluidos en el presente alcance de
los compuestos de fórmula (I) los polimorfos de los mismos y
polimorfos de sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará también que los compuestos de la
invención incluirán profármacos de los mismos: derivados
farmacéuticamente aceptables de (I) en los que los grupos
funcionales citados explícitamente antes se han derivatizado
proporcionando profármacos que pueden convertirse en el compuesto
original in vivo. Dichos profármacos se discuten en Drugs
of Today, vol. 19, 499-538 (1983) y Annual
Reports in Medicinal Chemistry, vol. 10, cap. 31, pág.
306-326.
Un compuesto de fórmula (I) puede contener uno o
más átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto existe en dos
formas estereoisoméricas o más. Cuando un compuesto de fórmula (I)
contiene un grupo alquenilo o alquenileno, puede aparecer también
isomería cis/trans (o E/Z). La presente invención incluye los
estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) y,
cuando es apropiado, las formas tautoméricas individuales de los
mismos, junto con mezclas de los mismos.
Las sustancias racémicas pueden separarse
utilizando HPLC preparativa y una columna con una fase estacionaria
quiral o resolverse proporcionando enantiómeros individuales
utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Además, los intermedios quirales pueden resolverse y utilizarse para
preparar compuestos quirales de fórmulas (I).
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en que el anillo de pirimidina está unido a la posición 3 ó
4 del anillo de piridazina.
Preferiblemente, R^{1} es
(CR^{7}R^{8})_{n}-arilo^{1},
(CR^{7}R^{8})_{n}-het^{2} o
(CR^{7}R^{8})_{n}-(cicloalquilo
C_{3-8}) y en los que n es 2, 3, 4, 5 ó 6.
Más preferiblemente, R^{1} es
(CR^{7}R^{8})_{n}-arilo^{1} o
(CR^{7}R^{8})_{n}-(cicloalquilo
C_{3-8}) y en los que n es 2 ó 3.
Lo más preferiblemente, R^{1} es
(CR^{7}R^{8})_{n}-arilo^{1} o
(CR^{7}R^{8})_{n}-(cicloalquilo
C_{3-8}) y en los que n es 2.
Preferiblemente, R^{2} es fenilo o het^{2},
ambos opcionalmente sustituidos con alquilo
C_{1}-C_{6}, O(alquilo
C_{1-6}), halo, het^{3}, het^{4}, arilo^{2},
CO_{2}R^{11}, OC(O)R^{11} o
CONR^{11}R^{12}.
Más preferiblemente, R^{2} es fenilo
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}, O(alquilo
C_{1-6}), halo, het^{3}, het^{4}, arilo^{2},
CO_{2}R^{11}, OC(O)R^{11} o
CONR^{11}R^{12}.
Lo más preferiblemente, R^{2} es fenilo
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3}, O(alquilo
C_{1}-C_{3}), F o Cl.
Preferiblemente, R^{3} es alquilo
C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} o
cicloalquilo C_{3-8}, estando opcionalmente
sustituidos dichos grupos alquilo, alquinilo y cicloalquilo con
OR^{11}, halo, NHC(O)alquilo
C_{1-6}, Ohet^{1}, Ohet^{2},
OC(O)NHhet^{1} o OC(O)NHhet^{2}.
Más preferiblemente, R^{3} es alquinilo
C_{2-3} o alquilo C_{1-3}
(opcionalmente sustituido con OR^{11}, halo,
NHC(O)alquilo C_{1-6}, Ohet^{1},
Ohet^{2}, OC(O)NHhet^{1} o
OC(O)NHhet^{2}).
Lo más preferiblemente, R^{3} es alquilo
C_{1-3}, CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}C\equivCH,
CH_{2}CH_{2}F o CH_{2}CH_{2}OCH_{3}.
Preferiblemente, R^{4}, R^{5} y R^{6} se
seleccionan de H, O(alquilo C_{1-6}),
S(alquilo C_{1-6}), fenilo, halo,
het^{1}, het^{2} y alquilo C_{1-8}
(opcionalmente sustituido con halo o NH_{2}).
Más preferiblemente, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno y R^{6} se selecciona de H, O(alquilo
C_{1-6}) y alquilo C_{1-6}
(opcionalmente sustituido con halo).
Lo más preferiblemente, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno y R^{6} se selecciona de H o alquilo
C_{1-6}.
Preferiblemente, R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente de H y alquilo C_{1-3}.
Más preferiblemente, R^{7} y R^{8} se
seleccionan independientemente de H y CH_{3}.
Lo más preferiblemente, R^{7} y R^{8} son
H.
Preferiblemente, R^{9} y R^{10} se
seleccionan de H y alquilo C_{1-3} (opcionalmente
sustituido con arilo^{1}, het^{1}, het^{2} y cicloalquilo
C_{3-8}).
Más preferiblemente, R^{9} y R^{10} se
seleccionan de H y alquilo C_{1-3} (opcionalmente
sustituido con arilo^{1} o het^{1}).
Lo más preferiblemente, R^{9} y R^{10} son
H.
Preferiblemente, R^{11} y R^{12} se
seleccionan de H y alquilo C_{1-3}.
Más preferiblemente, R^{11} y R^{12} se
seleccionan de H y CH_{3}.
Preferiblemente, X es O, NH o un enlace
directo.
Lo más preferiblemente, X es O.
Preferiblemente, Y es O o NH.
Lo más preferiblemente, Y es O.
Preferiblemente, n es 2, 3 ó 4.
Lo más preferiblemente, n es 2.
Es un conjunto preferido de compuestos aquellos
descritos en los ejemplos y derivados farmacéuticos de los
mismos.
La invención proporciona además procedimientos
para la producción de los compuestos de la invención que se
describen a continuación y en la sección de ejemplos y
preparaciones. El experto apreciará que las sustancias de la
invención podrían prepararse mediante procedimientos distintos de
los descritos en la presente memoria, mediante adaptación de los
procedimientos descritos en la presente memoria y/o adaptación de
una multitud de procedimientos conocidos en la técnica. Ha de
entenderse que los procedimientos de transformación sintética
citados específicamente en la presente memoria pueden llevarse a
cabo en diferentes secuencias para que las sustancias deseadas
puedan ensamblarse eficazmente. El químico experto ejercerá su
juicio y habilidades en cuanto a la secuencia más eficaz de
reacciones para la síntesis de una sustancia objetivo dada.
Resultará evidente para los expertos en la
técnica que los grupos funcionales sensibles pueden necesitar
protección y desprotección durante la síntesis de una sustancia de
la invención. Esto puede conseguirse mediante técnicas
convencionales, por ejemplo como se describe en "Protective Groups
in Organic Synthesis" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley
& Sons Inc. 1991.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
según el siguiente esquema de reacción. A menos que se especifique
otra cosa, los sustituyentes son como se definen anteriormente con
referencia a los compuestos de fórmula (I) anterior.
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siguiente)
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmulas (V) y (VI), en las que R^{10a}
es un grupo alquilo C_{1-6} o fenilo, mediante la
etapa de proceso (i), una reacción de condensación. Esto se realiza
típicamente en presencia de R^{10a}ONa en un disolvente del
correspondiente alcohol R^{10a}OH.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse
tratando compuestos de fórmula (IV) con un agente clorante en la
etapa de proceso (ii) utilizando, por ejemplo, SOCl_{2} u
oxicloruro de fósforo en presencia de una base que puede ser
inorgánica, por ejemplo hidrogenocarbonato de sodio u orgánica, por
ejemplo dietilisopropilamina. La reacción se realiza opcionalmente
empleando un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano,
opcionalmente enfriado o calentado, y cuando se utiliza
tetrahidrofurano como disolvente, preferiblemente se hace reaccionar
a 60-65ºC.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
en las condiciones de la etapa de proceso (iii), tratando compuestos
de fórmula (III) con R^{1}SO_{2}NH_{2} en presencia de una
base tal como carbonato de potasio. La reacción requiere calor y
debe realizarse en un disolvente adecuado tal como DMSO.
R^{1}SO_{2}NH_{2} puede prepararse tratando
el correspondiente bromuro con Na_{2}SO_{3} en agua/DME, seguido
de PCl_{5} por ejemplo en tolueno o POCl_{3}, seguido de
reacción con NH_{3} acuoso en etanol. R^{1}Br está
comercialmente disponible o puede prepararse mediante procedimientos
bien conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
en las condiciones de la etapa de proceso (iv), haciendo reaccionar
compuestos de fórmula (II) con R^{3}YH en presencia de una base
adecuada (por ejemplo NaH) y disolvente. R^{3}YH se utiliza como
disolvente cuando sea adecuado, con el uso opcional de un disolvente
inerte, por ejemplo tetrahidrofurano o dimetilformamida, y calor
opcional.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse
según los siguientes esquemas de reacción.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse
en las condiciones de la etapa de proceso (v), tratando un compuesto
de fórmula (VII) con un alcóxido en un disolvente del
correspondiente alcohol, tal como metóxido en metanol, seguido de
reacción con NH_{4}Cl. La síntesis de piridazincarbonitrilos puede
encontrarse en la bibliografía, tal como Dostal et al.,
Heterocycles (1986), 24(3), 793-797.
La introducción y transformación de grupos
funcionales en heterociclos aromáticos está bien descrita en la
bibliografía, y los principios pueden aplicarse para proporcionar
las piridazinas deseadas por un experto en la técnica. Las
referencias de la bibliografía incluyen Tisler et al., Adv.
Heterocycl. Chem. (1990), 49, 385-474 y
Heinisch, Bull. Soc. Chim. Belg. (1992), 101(7),
579-596.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse
según el siguiente esquema de reacción.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con R^{2}XH en
presencia de un alcóxido o fenóxido en un disolvente del alcohol
correspondiente (por ejemplo NaOMe en MeOH), o en el caso cuando
R^{10a} es fenilo, un disolvente inerte adecuado, por ejemplo
tetrahidrofurano. Los compuestos de fórmula (VIII) y R^{2}XH están
comercialmente disponibles, o pueden prepararse fácilmente por un
experto en la técnica. Cuando X es un enlace directo, los compuestos
de fórmula (VI) pueden prepararse utilizando procedimientos de la
bibliografía tales como los encontrados en la patente de EE.UU.
5.750.766.
Los compuestos de fórmula (IA), en la que
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y X son como se
describen anteriormente, y la cadena YR^{3} es
OCH_{2}CH_{2}OH, con la condición de que R^{4}, R^{5} y
R^{6} no sean CO_{2}R^{9} ni cloruro o bromuro de alquilo,
pueden elaborarse adicionalmente proporcionando el correspondiente
compuesto de fórmula (IB) en la que YR^{3} es
OCH_{2}CH_{2}OC(O)NHhet^{2}. Estos compuestos
pueden prepararse según el siguiente esquema de reacción.
Los compuestos de fórmula (IA) se hacen
reaccionar en las condiciones de la etapa de proceso (vii) con un
agente para activar el alcohol tal como fosgeno o
carbonildiimidazol. Este intermedio se hace reaccionar después en
las condiciones de la etapa de proceso (viii) con
H_{2}N-het^{2} en presencia de una base adecuada
tal como trietilamina, proporcionando (IB).
Los compuestos de fórmula (IA), en la que
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y X son como se
describen anteriormente y la cadena YR^{3} es OCH_{2}CH_{2}OH,
con la condición de que R^{4}, R^{5} y R^{6} no sean
CO_{2}R^{9} ni cloruro o bromuro de alquilo, pueden elaborarse
adicionalmente proporcionando el correspondiente compuesto de
fórmula (IC), en la que YR^{3} es OCH_{2}CH_{2}Ohet^{2}.
Estos compuestos pueden prepararse según el siguiente esquema de
reacción.
Los compuestos de fórmula (IA) se trataron en las
condiciones de la etapa de proceso (ix), que comprendían la reacción
con het^{2}-Z, siendo Z un grupo saliente adecuado
tal como halo o SO_{2}Me, en presencia de una base adecuada tal
como hidruro de sodio.
Los compuestos de fórmula (ID) en la que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Y y X son como se describen
anteriormente y R^{6} es CO_{2}R^{9}, con la condición de que
no haya más restos éster, cetona ni hidroxi en la molécula, pueden
elaborarse adicionalmente proporcionando el correspondiente
compuesto de fórmula (IF) en la que R^{6} es CH_{2}F o (IG), en
la que R^{6} es CF_{2}H. Estos compuestos pueden prepararse
según el siguiente esquema de reacción.
Los compuestos de fórmula (ID) se tratan en las
condiciones de la etapa de proceso (x), una reducción, con un
reactivo adecuado tal como DIBAL o LiAlH_{4}, proporcionando el
correspondiente alcohol (IE). El alcohol puede oxidarse a un
aldehído mediante la etapa de proceso (xi) utilizando un oxidante
adecuado tal como dicromato de piridinio o MnO_{2}, seguido de
fluoración en la etapa de proceso (xii) mediante reacción con un
agente fluorante adecuado tal como trifluoruro de dietilaminoazufre
(DAST), proporcionando el compuesto (IG). Los compuestos de fórmula
(IE) pueden convertirse también en compuestos de fórmula (IF) en las
condiciones de la etapa de proceso (xii) descritas
anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden separarse y
purificarse mediante procedimientos convencionales.
Las sustancias de la invención son útiles porque
bloquean los receptores de ET y son por tanto útiles en el
tratamiento o la prevención de cualquier enfermedad para la que
dicho bloqueo sea beneficioso. Más particularmente, son útiles en el
tratamiento y la prevención de reestenosis, insuficiencia renal
aguda/crónica, hipertensión incluyendo hipertensión pulmonar y
sistémica, hipertrofia prostática benigna, disfunción eréctil
masculina, cáncer de próstata, cáncer óseo metastásico,
insuficiencia cardiaca congestiva, apoplejía, hemorragia
subaracnoide, angina, aterosclerosis, isquemia cerebral y cardiaca,
prevención de lesión por isquemia/reperfusión (por ejemplo
aloinjertos), nefrotoxicidad inducida por ciclosporina, glaucoma,
neferopatía de radiocontraste, neuropatía diabética, alergia,
restauración de la perfusión de órgano en shock hemorrágico,
trastornos relacionadas con la lipoproteína lipasa, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica y trastornos de la membrana de hialina
en recién nacidos. El tratamiento de insuficiencia cardiaca
congestiva, reestenosis, insuficiencia renal e hipertensión
sistémica y pulmonar es de particular interés. Las sustancias de la
invención pueden administrarse solas o como parte de una terapia de
combinación.
La invención proporciona también un compuesto de
fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para
uso como medicamento.
La invención proporciona también el uso de un
compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable
del mismo como se define anteriormente, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de afecciones mediadas por
endotelina, particularmente ET_{A}, más particularmente
reestenosis, insuficiencia renal aguda/crónica, hipertensión
pulmonar, hipertensión sistémica, hiperplasia prostática benigna,
disfunción eréctil masculina, cáncer de próstata, cáncer óseo
metastásico, insuficiencia cardiaca congestiva, apoplejía,
hemorragia subaracnoidea, angina, aterosclerosis, isquemia cerebral
y cardiaca, prevención de lesión por isquemia/reperfusión (por
ejemplo aloinjertos), nefrotoxicidad inducida por ciclosporina,
glaucoma, nefropatía de radiocontraste, neuropatía diabética,
alergia, restauración de la perfusión de órgano en shock
hemorrágico, trastornos relacionados con la lipoproteína lipasa,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedades de la
membrana de hialina en recién naci-
dos.
dos.
La invención proporciona también un procedimiento
de tratamiento de afecciones mediadas por la endotelina,
particularmente ET_{A}, que comprende administrar a un paciente
necesitado de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo.
La referencia a tratamiento en la presente
memoria incluye la prevención de afecciones indeseables así como el
alivio o cura de dichas afecciones.
La actividad biológica de las sustancias de la
invención puede demostrarse de la siguiente manera:
Se determina la competición entre la unión de
sustancias de ensayo y
^{125}I-ET-1 a receptores de
endotelina humana de la siguiente manera:
Se mezclan 25 \mul de una solución 30 pM de
[^{125}I]Tyr^{13} ET-1 (actividad
específica 2.200 Ci/mM) con muestras de 25 \mul de sustancia de
ensayo (concentraciones finales en el intervalo de 0,1
nM-50.000 nM). Se añaden 200 \mul de una solución
que contiene receptor ET_{A} humano clonado (0,75 pmoles de
proteína de receptor/ml), Tris 50 mM, CaCl_{2} 0,5 mM, 0,1% de
seroalbúmina bovina humana, 0,1% de bacitracina, 0,05% de Tween 20,
pH 7,4. La solución se mezcla a 37ºC durante 2 horas. Después de la
incubación, el ligando no unido se separa del ligando unido a
receptor mediante filtración con un recolector celular Brandel,
seguido de tres lavados de tampón. Se cuenta en los papeles de
filtro la radiactividad, y se determina la CI_{50} (la
concentración de compuesto de ensayo a la que está no unido un 50%
del compuesto radiomarcado) para el intervalo de concentración
ensayado.
Se mezclan 25 \mul de una solución 30 pM de
[^{125}I]Tyr^{13} ET-1 (actividad
específica 2.200 Ci/mM) con muestras de 25 \mul de sustancia de
ensayo (concentración final 0,1 nM-50.000 nM). Se
añaden 200 \mul de una solución que contiene receptor ET_{B}
humano clonado (0,25 pmoles de proteína de receptor/ml), Tris 50 mM,
CaCl_{2} 0,5 mM, 0,1% de seroalbúmina humana, 0,1% de bacitracina,
0,05% de Tween 20, pH 7,4. La solución se mezcla a 37ºC durante 2
horas. Después de la incubación, el ligando no unido se separa del
ligando unido a receptor mediante filtración con un recolector
celular Brandel, seguido de tres lavados de tampón. Se cuenta en los
papeles de filtro la radiactividad y se determina la CI_{50} (la
concentración de compuesto de ensayo a la que está no unido un 50%
del compuesto radiomarcado) para el intervalo de concentración
ensayado.
Se ensayaron los compuestos de la presente
invención y se encontró que tenían una buena afinidad por los
receptores de endotelina y que eran selectivos de ET_{A} frente a
ET_{B}.
Se determina la competición entre la unión de
sustancias de ensayo y ligandos a receptores de endotelina canina de
la siguiente manera:
Se mezclan 50 \mul de una solución 500 pM de
^{125}I-PD-151242 (actividad
específica 2.000 Ci/mM) con muestras de 50 \mul de sustancias de
ensayo (concentraciones finales en el intervalo de
0,01-10.000 nM). Se añaden 100 \mug de
homogeneizado de riñón de perro purificado en 150 \mul del
siguiente tampón: Tris 50 mM, MgCl_{2} 10 mM y 0,05% de
seroalbúmina bovina a pH 7,4. La solución se incuba a temperatura
ambiente durante 2 horas. Después de la incubación, el ligando no
unido se separa del ligando unido a receptor mediante filtración con
un recolector celular Brandel, seguido de 5 lavados con tampón (Tris
50 mM, MgCl_{2} 10 mM). Se cuenta en los papeles de filtro la
radiactividad y se determina la K_{i} (una CI_{50} corregida
para la constante de disociación y la concentración de ligando
añadida) para el intervalo de concentración ensayado.
Se mezclan 50 \mul de una solución 100 pM de
^{125}I-IRL-1620 (actividad
específica 2.200 Ci/mM) con muestras de 50 \mul de sustancias de
ensayo (concentraciones finales en el intervalo de
0,01-10.000 nM). Se añaden 50 \mul de
homogeneizado de cerebelo de perro purificado en 150 \mul del
siguiente tampón: Tris 50 mM, MgCl_{2} 10 mM y 0,05% de
seroalbúmina bovina a pH 7,4. La solución se incuba a 30ºC durante
90 minutos. Después de la incubación, se separa el ligando no unido
del ligando unido a receptor mediante filtración con un recolector
celular Brandel, seguido de 5 lavados con tampón (Tris 50 mM,
MgCl_{2} 10 mM). Se cuenta en papeles de filtro la radiactividad y
se determina la K_{i} (una CI_{50} corregida para la constante
de disociación y la concentración de ligando añadida) para el
intervalo de concentración ensayado.
Los compuestos de la presente invención se
investigaron utilizando el ensayo anterior y demostraron una fuerte
afinidad por ET_{A} y una marcada selectividad por el receptor
ET_{A} frente a ET_{B}. De los compuestos dados a conocer, el
compuesto del ejemplo 5 presenta afinidad y selectividad por el
receptor ET_{A} de perro (K_{i} 2 nM) frente a ET_{B} de perro
(K_{i} 132 nM).
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden una
sustancia de la invención, como se define anteriormente, y un
coadyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las sustancias de la invención pueden
administrarse solas, pero se administrarán generalmente mezcladas
con un vehículo farmacéutico seleccionado con respecto a la vía de
administración pretendida y a la práctica farmacéutica o veterinaria
estándar. Por ejemplo, pueden administrarse por vía oral en forma de
comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa,
o en cápsulas u óvulos solos o mezclados con excipientes, o en forma
de elixires, soluciones o suspensiones que contienen la sustancia en
un vehículo líquido, por ejemplo un aceite vegetal, glicerina o agua
con un agente aromatizante o colorante. Pueden inyectarse por vía
parenteral, por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea.
Para administración parenteral, se utilizan mejor en forma de
soluciones acuosas estériles que pueden contener otras sustancias,
por ejemplo suficiente glucosa o sales para hacer la solución
isotónica con la sangre. Para administración parenteral, la
sustancia puede administrarse también en forma de una solución o
suspensión en un aceite adecuado, por ejemplo polietilenglicol,
lecitina o aceite de sésamo.
Las sustancias de la invención pueden
administrarse también mediante inhalación de una solución,
suspensión o emulsión que puede administrarse en forma de un polvo
seco o en forma de un aerosol utilizando un propelente convencional
tal como diclorodifluorometano.
Para administración oral o parenteral a pacientes
humanos, los niveles de dosificación diaria de sustancias de la
invención serán de 0,01 a 30 mg/kg (en dosis sencilla o divididas),
y preferiblemente estarán en el intervalo de 0,01 a 5 mg/kg. Por
tanto, los comprimidos contendrán de 1 mg a 0,4 g de sustancia para
administración de una o dos o más a la vez, según sea apropiado.
Las dosificaciones anteriores son, por supuesto,
sólo ejemplares del caso promedio, y puede haber casos en que se
necesiten dosis mayores o menores, y éstas están dentro del alcance
de la invención.
Ejemplo
general
Una formulación de comprimido podría contener
típicamente entre aproximadamente 0,01 mg y 500 mg de compuesto
activo, mientras que los pesos de relleno de comprimido pueden estar
en el intervalo de 50 mg a 1000 mg. Se ilustra a continuación un
ejemplo de una formulación para un comprimido de 10 mg:
\newpage
| Ingrediente | % p/p |
| Ácido libre, base libre o forma de sal del compuesto activo | 10,000 |
| Lactosa | 64,125 |
| Almidón | 21,375 |
| Croscarmelosa de sodio | 3,000 |
| Estearato de magnesio | 1,500 |
Los comprimidos se fabrican mediante un proceso
estándar, por ejemplo compresión directa o un proceso de granulación
en húmedo o en seco. Los núcleos de comprimido pueden recubrirse con
recubrimientos apropiados.
Como alternativa, las sustancias de la invención
pueden administrase en forma de un supositorio o pesario, o pueden
aplicarse por vía tópica en forma de una loción, solución, crema,
ungüento o polvo fino o en forma de un emplasto, parche o membrana
medicado. Por ejemplo, pueden incorporarse a una crema que contiene
una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. Los
compuestos pueden administrarse también por vía intranasal.
Sin embargo, para uso veterinario es posible
administrar una sustancia de la invención directamente sin
formulación, las sustancias se emplean preferiblemente en forma de
una formulación farmacéutica o veterinaria que comprende un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéutica o veterinariamente
aceptable y una sustancia de la invención. Dichas composiciones
contendrán de 0,1% en peso a 90,0% en peso del ingrediente
activo.
Los procedimientos mediante los que los
compuestos pueden administrarse incluyen administración oral en
cápsula, bolo intravenoso, comprimido o brebaje, administración
típica en forma de un ungüento, una formulación de vertido,
salpicado, inmersión, pulverización, crema, champú o polvo o, como
alternativa, pueden administrarse mediante inyección (por ejemplo
subcutánea, intramuscular o intravenosa) o en forma de un
implante.
Dichas formulaciones se preparan de manera
convencional según la práctica veterinaria estándar. Por tanto,
pueden prepararse cápsulas, bolos intravenosos o comprimidos
mezclando el ingrediente activo con un diluyente o vehículo
finamente dividido adecuado que contiene adicionalmente un agente
disgregante y/o aglutinante tal como almidón, lactosa, talco o
estearato de magnesio, etc. Los brebajes orales se preparan
disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en un medio
adecuado. Las formulaciones de vertido o salpicado pueden prepararse
disolviendo el ingrediente activo en un vehículo líquido aceptable
tal como butildigol, parafina líquida o un éster no volátil,
opcionalmente con la adición de un componente volátil tal como
propan-2-ol.
Como alternativa, pueden prepararse formulaciones
de vertido, salpicado o pulverización mediante encapsulación,
dejando un residuo de agente activo en la superficie del animal.
Pueden prepararse formulaciones inyectables en forma de una solución
estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo sales o
glucosa suficientes para hacer a la solución isotónica con la
sangre. Los vehículos líquidos aceptables incluyen aceites vegetales
tales como aceite de sésamo, glicéridos tales como triacetina,
ésteres tales como benzoato de bencilo, miristato de isopropilo y
derivados de ácidos grasos de propilenglicol, así como disolventes
orgánicos tales como
pirrolidin-2-ona y glicerolformal.
Las formulaciones se preparan disolviendo o suspendiendo el
ingrediente activo en el vehículo líquido de tal modo que la
formulación final contiene de 0,1 a 10% en peso del ingrediente
activo.
Estas formulaciones variarán con respecto al peso
de sustancia activa contenido en las mismas, dependiendo de la
especie de animal a tratar, de la gravedad y el tipo de infección y
del peso corporal del animal. Para administración parenteral, tópica
y oral, los intervalos de dosis típicos de ingrediente activo son de
0,01 a 100 mg por kg de peso corporal del animal. Preferiblemente,
el intervalo es de 0,1 a 10 mg por kg.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de
aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, más habitualmente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg del ingrediente activo.
La expresión "forma de dosificación unitaria" designa unidades
físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para
sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una
cantidad predeterminada de material activo calculada para producir
el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo
farmacéuticamente adecuado.
Como alternativa para el uso veterinario, las
sustancias pueden administrarse con pienso animal, y con este fin
puede preparase un aditivo de pienso concentrado o premezcla para
mezclar con el pienso animal normal.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse
también en combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas con
conocidas por formar complejos de inclusión y no inclusión con
moléculas de fármaco. La formación de un complejo de
fármaco-ciclodextrina puede modificar las
propiedades de solubilidad, velocidad de disolución,
biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Los
complejos de fármaco-ciclodextrina son generalmente
útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de
administración. Como alternativa para la complejación directa con el
fármaco, la ciclodextrina puede utilizarse como aditivo auxiliar,
por ejemplo en forma de un vehículo, diluyente o solubilizante. Las
alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas son las
utilizadas más habitualmente, y se describen ejemplos adecuados en
los documentos WO-A-91/11172,
WO-A-94/02518 y
WO-A-98/55148.
Los tiempos de retención de cromatografía líquida
de alta resolución (HPLC) y espectros UV se registraron utilizando
un espectrofotómetro de fila de diodos
Hewlett-Packard 1090 LUSI (procedimiento A). Todos
los espectros de RMN se midieron en CDCl_{3} o MeOD mediante un
espectrómetro Inova a 300 MHz o 400 MHz a menos que se indique otra
cosa, y las posiciones de pico se expresan en partes por millón
(ppm) campo abajo del tetrametilsilano. Las formas de los picos se
designan a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c,
cuartete; m, multiplete; a, ancho. Los datos de EM de alta
resolución se adquirieron en un AutoSpecQ con ionización por
electropulverización (IEP) o ionización por termopulverización (ITP)
utilizando un patrón de PEG (o en un Bruker Apex II FTMS con IEP
cuando se indica). Todos los valores de EM calculados para los
compuestos incluyendo la CI están basados en el isómero ^{35}Cl.
Todos los espectros de IR se registraron utilizando un Perkin Elmer
Paragon 1000 FT-IR.
Preparación
1
Se añadió metóxido de sodio (al 25% p/v en
metanol, 0,3 ml, 1,3 mmol) en una porción a una solución agitada de
3-cianopiridazina (2,4 g, 22,9 mmol) (Ref.
Heterocycles, 1986, 24(3), 793) en metanol (10
ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. Se añadió cloruro de amonio (2,45 g, 45,8 mmol) a la mezcla
de reacción, que se agitó después durante 30 minutos antes de
someter a ultrasonidos durante 15 minutos adicionales. Se observó un
precipitado amarillo fino después de este tiempo. El disolvente se
evaporó a vacío y el residuo se suspendió en etanol (150 ml) y se
calentó a reflujo durante 5 minutos. La mezcla en caliente se filtró
(gravedad) para retirar el cloruro de amonio no reaccionado y
cloruro de sodio y se enfrió después a temperatura ambiente. Se
formó un sólido cristalino amarillo pálido tras enfriamiento, y se
aisló éste mediante filtración con succión, proporcionando el
compuesto del título (2,03 g), p.f.: 234-241ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta; 8,08 (dd, 1H), 8,54 (d,
1H), 9,53 (d, 1H) ppm. IR (disco de KBr): \lambda 1404, 1692,
3040, 3143, 3431, 3469 cm^{-1}.
Preparación
2
Se añadió
2-(2-metoxifenoxi)malonato de dimetilo (3,05
g, 12,6 mmol) (ref. solicitud de patente canadiense CA2071193A,
1992) en metanol (15 ml) durante 5 minutos a una solución agitada a
25% p/v de metóxido de sodio en metanol (8,58 ml, 37,8 mmol de
metóxido de sodio) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se
agitó durante 10 minutos y después se añadió gota a gota una
solución de clorhidrato de
3-piridazincarboximidamida (2,0 g, 12,6 mmol) en
metanol (15 ml) durante 5 minutos, y la mezcla resultante se
concentró a vacío y después se diluyó con agua (100 ml). La solución
acuosa se acidificó a pH 4 con ácido sulfúrico (20%), dando como
resultado la formación del compuesto del título en forma de un
sólido púrpura, que se aisló mediante filtración (1,4 g).
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta; 3,83 (s, 3H), 6,68 (d, 1H),
6,78 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,34 (d,
1H), 9,43 (d, 1H) ppm.
EMAR (ión +ve) encontrado: m/z 313,0929
(MH^{+}). C_{15}H_{12}N_{4}O_{4}+H requiere m/z
313,0932.
\newpage
Preparación
3
Se agitó una solución de
5-(2-metoxifenoxi)-2-(3-piridazinil)-4,6-pirimidindiol
(1,4 g, 4,5 mmol) y diisopropiletilamina (1,28 g, 9,9 mmol) en
oxicloruro de fósforo (7 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente
en atmósfera de nitrógeno, y después se calentó a reflujo durante 1
hora antes de enfriar a temperatura ambiente y agitar durante 72 h.
La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 horas
adicionales y después se enfrió de nuevo a temperatura ambiente y se
agitó durante 16 horas adicionales.
La mezcla de reacción se añadió lentamente a una
solución acuosa agitada de ácido clorhídrico (0,1 M, 200 ml) a 50ºC
durante 20 minutos. Se formó un precipitado y se aisló mediante
filtración. El producto bruto aislado se purificó mediante
cromatografía en un cartucho de sílice Biotage® Flash 40(s)
(40 g) utilizando 70% de acetato de etilo/heptano como eluyente,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón
claro (1,1 g), R_{f}: 0,59 (acetato de etilo).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta; 3,86 (s, 3H), 6,79 (d, 1H), 6,91 (t, 1H),
7,02 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H), 9,36 (d,
1H) ppm.
EMAR (ión +ve) encontrado: m/z 349,0247
(MH^{+}). C_{15}H_{10}^{35}Cl_{2}N_{4}O_{2}+H requiere
m/z 349,0253.
Preparación
4
Se calentó a reflujo durante 21 horas una mezcla
de bromuro de 2-(4-fluorofenil)etilo (1,8 g,
8,9 mmol) (ref. Chim. Ther., 1969, 4(3), 185) y
sulfito de sodio (2,24 g, 8,9 mmol) en agua (5 ml) y dimetoxietano
(5 ml). La mezcla se dejó después durante 72 horas a temperatura
ambiente. La mezcla se concentró a vacío, dejando el compuesto del
título en forma de una mezcla cristalina con bromuro de sodio (2,87
g).
^{1}H-RMN (300 MHz, D_{2}O):
\delta; 2,96 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 7,03 (dd, 2H), 7,25 (dd, 2H)
ppm.
EMBR (ión -ve) encontrado: m/z 203 (M^{-}).
C_{8}H_{8}FO_{2}S requiere 203.
Los siguientes ejemplos se prepararon también
mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación
4.
\newpage
RCH_{2}CH_{2}SO_{3}Na
Preparación
7
Se añadió en porciones pentacloruro de fósforo
(5,6 g, 27 mmol) durante 10 minutos a una suspensión agitada de sal
de sodio del ácido
2-(4-fluorofenil)etanosulfónico (9 mmol,
contaminado con bromuro de sodio, peso total 2,87 g) en tolueno seco
(15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 90 minutos y se agitó después a temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml),
y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano (20 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío,
proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (0,7
g), R_{f}: 0,92 (diclorometano).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta; 3,33 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 7,07 (dd, 2H),
7,23 (dd, 2H) ppm.
IR (disco de NaCl): \lambda 1599, 1509, 1450,
1354 cm^{-1}.
Se prepararon los siguientes compuestos mediante
una metodología similar.
RCH_{2}CH_{2}SO_{2}Cl
Preparación
9
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dimetilformamida (5 gotas) durante 1
minuto a una solución agitada de sal de sodio del ácido
2-(ciclopentil)etilsulfónico (15,5 g, 87,5 mmol) en cloruro
de tioenilo (60 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se agitó a reflujo durante 5 horas y después se enfrió a
temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se suspendió
en tolueno (100 ml) y después se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en una mezcla de acetato de etilo (150 ml) y agua (150 ml),
y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo (100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera (3 x 100 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se
evaporaron, proporcionando el compuesto del título en forma de un
aceite marrón (14,1 g). R_{f}: 0,5 (pentano/acetato de etilo
95:5).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta; 1,15 (m 2H), 1,50-1,72 (m,
4H), 1,84 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 3,68 (m, 2H) ppm.
Preparación
10
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante una noche
una mezcla de cloruro de
2-(4-fluorofenil)etanosulfonilo (0,7 g, 3,3
mmol) y amoniaco acuoso concentrado (0,88 de peso específico, 10 ml)
en etanol (5 ml). La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml),
se acidificó a pH 4 con ácido cítrico (1,0 m) y después se extrajo
con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron mediante
filtración a través de una membrana permeable sólo de compuestos
orgánicos y después se concentraron a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en una columna Biotage® Flash
40(s)
(40 g de sílice) utilizando 10-20% de acetato de etilo/diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,66 g).
(40 g de sílice) utilizando 10-20% de acetato de etilo/diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,66 g).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta; 2,98 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 7,11 (dd, 2H),
7,29 (dd, 2H) ppm.
IR (disco de KBr): \lambda 3357, 3254, 3068,
2962, 1907, 1598, 1509, 1321, 1161 cm^{-1}
EMBR (ión -ve) encontrado: m/z 202
(M-H). C_{8}H_{10}FNO_{2}S - H requiere m/z
202.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
una metodología similar.
\newpage
RCH_{2}CH_{2}SO_{2}NH_{2}
Preparación
13
Se saturó una solución de cloruro de
2-(ciclopentil)etanosulfonilo (14,1 g, 71,4 mmol) en
tetrahidrofurano seco (40 ml) con amoniaco gaseoso a 0ºC. La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno durante 2 horas, y después se concentró a vacío. El
residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y la
fase acuosa se acidificó después a pH 2 con ácido clorhídrico acuoso
2,0 M. La fase orgánica se separó y después se lavó con agua (2 x 30
ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró a vacío. La
purificación del residuo mediante cromatografía en sílice (500 g)
utilizando pentano/acetato de etilo 65/35 como eluyente proporcionó
el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (6,48 g),
R_{f}: 0,7 (pentano/acetato de etilo 1:1).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta; 1,12 (m, 2H), 1,48-1,68 (m, 4H),
1,73-1,94 (5H, m), 3,10 (m, 2H), 4,55 (s a, 2H)
ppm.
EMBR (ión +ve) encontrado: m/z 195
(MNH_{4}^{+}). C_{7}H_{15}NO_{2}S + NH_{4}^{+}
requiere m/z 195.
Preparación
14
Se añadió carbonato de potasio (0,13 g, 0,94
mmol) a una solución de
3-[4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-pirimidinil]piridazina
(0,06 g, 0,17 mmol) en dimetilsulfóxido (4 ml), seguido
inmediatamente por
2-(1-naftil)etanosulfonamida (0,044 g, 0,18
mmol). La mezcla se agitó vigorosamente durante 72 horas a 90ºC y
después se inactivó con una solución de ácido clorhídrico (2 M, 4
ml). Se añadió agua enfriada con hielo (5 ml) y se observó un
precipitado blando. La mezcla resultante se repartió entre agua (10
ml) y diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y
se concentraron a vacío, proporcionando un aceite amarillo. La
trituración con 1 ml de agua enfriada con hielo, seguida de
filtración, proporcionó el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (0,088 g), p.f.: 191,5ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta; 3,6 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 6,91 (t, 1H),
7,02 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (t,
1H), 8,3 (d, 1H), 9,3 (d, 1H) ppm.
IR (disco de NaCl) \lambda 2996,5, 2913,0,
1436,9, 1406,2, 1057,2 cm^{-1}.
EMBR (ión +ve) encontrado: m/z 549 (MH^{+}).
C_{27}H_{22}^{35}ClN_{5}O_{4}S+H requiere m/z 549.
Los compuestos de las siguientes preparaciones
tabuladas de fórmula general:
se prepararon mediante un
procedimiento similar al de la preparación 14 utilizando los
materiales de partida sulfonamida apropiados y la dicloropirimidina
de la preparación
3.
Se añadió metóxido de sodio (al 25% p/v en
metanol, 1,0 ml) a una solución de
N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(3-piridazinil)-4-pirimidinil]-2-(1-naftil)etanosulfonamida
(0,088 g, 0,17 mmol) (preparación 14) en metanol (5 ml). La mezcla
se agitó vigorosamente durante 72 horas a 60ºC, y después se
inactivó con ácido clorhídrico acuoso (2 M, 1 ml). Se añadió agua
enfriada con hielo (2 ml) y se formó un precipitado blanco. La
mezcla resultante se repartió entre agua (5 ml) y diclorometano (3 x
10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x
10 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a vacío
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo (95% de pureza por HPLC) (0,065 g).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 3,55 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 4,12
(s, 3H), 6,85 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,3
(m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,25
(d, 1H), 9,2 (d, 1H) ppm.
EMBR (ión -ve) encontrado: m/z 542
(M-H). C_{28}H_{25}N_{6}S-H
requiere m/z 542.
IR (disco de NaCl) \lambda 2360,6, 2253,7,
1584,9, 1498,6, 1405,6, 1328,9, 1096,2, 907 cm^{-1}.
Los compuestos de los siguientes ejemplos
tabulados de fórmula general
se prepararon mediante un
procedimiento similar al del ejemplo 1, utilizando las
6-cloropirimidinas apropiadas de las preparaciones
15-18.
Claims (39)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} se selecciona de:
(CR^{7}R^{8})_{n}-(cicloalquilo
C_{3-8}),
(CR^{7}R^{8})_{n}-het^{1},
(CR^{7}R^{8})_{n}-arilo^{1},
NR^{9}R^{10} y
(CR^{7}R^{8})_{n}-het_{2}, en los que
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H y alquilo
C_{1-6},
y en los que R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de H o alquilo C_{1-6}
(opcionalmente sustituido con uno de entre arilo^{1}, het^{1},
het^{2} o (cicloalquilo C_{3-8}));
n es 2-6;
R^{2} es
- a)
- fenilo, opcionalmente condensado con het^{1} o het^{2},
- b)
- naftilo, opcionalmente condensado con het^{1} o het^{2}, o
- c)
- het^{2},
estando opcionalmente sustituidos
dichos grupos (a), (b) y (c) con alquilo C_{1-6},
O(alquilo C_{1-6}), halo, het^{3},
het^{4}, arilo^{2}, CO_{2}R^{11},
OC(O)R^{11}, CONR^{11}R^{12},
S(O)_{p}R^{11};
R^{3} es
- e)
- alquilo C_{1-6},
- f)
- alquenilo C_{2-6},
- g)
- alquinilo C_{2-6},
- h)
- cicloalquilo C_{3-8},
pudiendo estar opcionalmente
sustituidos los grupos (e), (f), (g) y (h) con OR^{11}, halo,
NHC(O)alquilo C_{1-6}, Ohet^{1},
Ohet^{2}, OC(O)NHhet^{1},
OC(O)NHhet^{2}, NH_{2},
NHC(O)Ohet^{2},
NHC(O)NHhet^{2}:
X es O, S(O)_{p}, NH o un enlace
directo;
Y es O, S(O)_{p} o NH;
p es 0, 1 ó 2;
R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan cada
uno independientemente de
H, halo, S(O)_{p}R^{9},
het^{1}, het^{2}, arilo^{1}, O(alquilo
C_{1-6}) y alquilo C_{1-6}
(opcionalmente sustituido con halo, OR^{9} o NH_{2});
R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente de H y alquilo C_{1-6};
en los que "arilo^{1}" es un carbociclo
aromático C_{6-14}, incluyendo sistemas mono-, bi-
y tricíclicos;
"arilo^{2}" es un carbociclo aromático
C_{6-10}, incluyendo sistema mono y
bicíclicos;
"het" es un anillo de 3-8
miembros que contiene 1-3 heteroátomos, seleccionado
independientemente cada uno de N, O y S, estando dicho anillo
saturado o parcialmente insaturado y opcionalmente
benzocondensado;
"het^{2}" es un anillo aromático de 5 ó 6
miembros que contiene 1-3 heteroátomos, seleccionado
cada uno independientemente de N, O y S, estando dicho anillo
opcionalmente benzocondensado;
"het^{3}" es un anillo de
3-6 miembros que contiene 1-3
heteroátomos, seleccionado independientemente cada uno de N, O y S,
estando dicho anillo saturado o parcialmente saturado y
opcionalmente benzocondensado;
"het^{4}" es un anillo aromático de 5 ó 6
miembros que contiene 1-3 heteroátomos, seleccionado
independientemente cada uno de N, O y S, estando dicho anillo
opcionalmente benzocondensado;
y en los que "het^{1}", "het^{2}" y
"arilo^{1}" pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halo,
CO_{2}R^{9}, OCOR^{9}, OH, het^{4},
S(O)_{p}R^{11}, O(alquilo
C_{1-6}) o alquilo C_{1-6}
(opcionalmente sustituido con OH, O(alquilo
C_{1-6}) o halo);
un carbociclo aromático de 6-14
miembros incluye fenilo, naftilo, indenilo, antrilo y
fenantrilo;
y las sales, solvatos y polimorfos
farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto, sal o solvato según la
reivindicación 1, en el que el anillo de pirimidina está unido a la
posición 3 ó 4 del anillo de piridazina.
3. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es
(CR^{7}R^{8})_{n}-arilo^{1},
(CR^{7}R^{8})_{n}-het^{2} o
(CR^{7}R^{8})_{n}-(cicloalquilo
C_{3-8}), siendo n 2, 3, 4, 5 ó 6.
4. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es
(CR^{7}R^{8})_{n}-arilo^{1} o
(CR^{7}R^{8})_{n}-(cicloalquilo
C_{3-8}), siendo n 2 ó 3.
5. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es
(CR^{7}R^{8})_{n}-arilo^{1} o
(CR^{7}R^{8})_{n}-(cicloalquilo
C_{3-8}), siendo n 2.
6. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} es fenilo o
het^{2}, ambos opcionalmente sustituidos con alquilo
C_{1-6}, O(alquilo
C_{1-6}), halo, het^{3}, het^{4}, arilo^{2},
CO_{2}R^{11}, OC(O)R^{11} o
CONR^{11}R^{12}.
7. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} es fenilo
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
O(alquilo C_{1-6}), halo, het^{3},
het^{4}, arilo^{2}, CO_{2}R^{11},
OC(O)R^{11} o CONR^{11}R^{12}.
8. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} es fenilo
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3},
O(alquilo C_{1-3}) F o Cl.
9. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} es alquilo
C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} o
cicloalquilo C_{3-8}, estando opcionalmente
sustituidos dichos grupos alquilo, alquinilo y cicloalquilo con
OR^{11}, halo, NHC(O)alquilo
C_{1-6}, Ohet^{1}, Ohet^{2},
OC(O)NHhet^{1} o OC(O)NHhet^{2}.
10. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} es alquinilo
C_{2-3} o cicloalquilo C_{1-3}
(opcionalmente sustituido con OR^{11}, halo,
NHC(O)alquilo C_{1-6}, Ohet^{1},
Ohet^{2}, OC(O)NHhet^{1} o
OC(O)NHhet^{2}).
11. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} es alquilo
C_{1-3}, CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}C\equivCH,
CH_{2}CH_{2}F o CH_{2}CH_{2}OCH_{3}.
12. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4}, R^{5} y
R^{6} se seleccionan de H, O(alquilo
C_{1-6}), S(alquilo
C_{1-6}), fenilo, halo, het^{1}, het^{2} y
alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con halo
o NH_{2}).
13. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} y R^{5} son
hidrógeno y R^{6} se selecciona de H, O(alquilo
C_{1-6}) y alquilo C_{1-6}
(opcionalmente sustituido con halo).
14. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} y R^{5} son
hidrógeno y R^{6} se selecciona de H o alquilo
C_{1-6}.
15. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{7} y R^{8} se
seleccionan independientemente de H y alquilo
C_{1-3}.
16. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{7} y R^{8} se
seleccionan independientemente de H y CH_{3}.
17. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{7} y R^{8} son
H.
18. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{9} y R^{10} se
seleccionan de H y alquilo C_{1-3} (opcionalmente
sustituido con arilo^{1}, het^{1}, het^{2} y cicloalquilo
C_{3-8}).
19. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{9} y R^{10} se
seleccionan de H y alquilo C_{1-3} (opcionalmente
sustituido con arilo^{1} o het^{1}).
20. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{9} y R^{10}
son H.
21. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{11} y R^{12}
se seleccionan de H y alquilo C_{1-3}.
22. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{11} y R^{12}
se seleccionan de H y CH_{3}.
23. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que X es O, NH o un
enlace directo.
24. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que X es O.
25. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que Y es O o NH.
26. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que Y es O.
27. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que n es 2, 3 ó 4.
28. Un compuesto, sal o solvato según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que n es 2.
29. Un compuesto según la reivindicación 1 que se
selecciona de:
N-[6-Metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(3-piridazinil)-4-pirimidinil]-2-(1-naftil)etanosulfonamida;
N-[6-Metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(3-piridazinil)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)etanosulfonamida;
N-[6-Metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(3-piridazinil)-4-pirimidinil]-2-ciclopentiletanosulfonamida;
N-[6-Metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(3-piridazinil)-4-pirimidinil]-2-(4-carboxifenil)etanosulfonamida;
N-[6-Metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(3-piridazinil)-4-pirimidinil]-2-feniletanosulfonamida;
y las sales y solvatos del mismo.
30. Una composición farmacéutica que comprende
una sustancia según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 y
un diluyente, vehículo o coadyuvante farmacéuticamente
aceptable.
31. Una sustancia según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 29 para uso en medicina.
32. El uso de una sustancia según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 29 en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una afección mediada por endotelina.
33. El uso de un compuesto de las
reivindicaciones 1 a 30 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una afección mediada por endotelina que comprende
la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una
sustancia según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
34. Una sustancia según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 29 para su uso en el tratamiento de una
afección mediada por endotelina.
35. Un procedimiento para fabricar un compuesto
de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 que
comprende:
\newpage
a. la condensación de compuestos de fórmula (V) y
(VI), en la que R^{10a} es un grupo alquilo
C_{1-6} o fenilo, para fabricar un compuesto de
fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b. cloración de un compuesto de
fórmula (IV), en presencia de una base, y cuando se requiere con un
disolvente inerte, para fabricar un compuesto de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
c. hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (III) con un compuesto de fórmula R^{1}SO_{2}NH_{2},
en presencia de una base, y calentar, para fabricar un compuesto de
fórmula
(II)
d. hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (II) con un compuesto de fórmula R^{3}YH, en presencia de
una base, para fabricar un compuesto de fórmula
(I)
36. Un compuesto de fórmula (IV) como se define
en la reivindicación 35.
37. Un compuesto de fórmula (III) como se define
en la reivindicación 35.
38. Un compuesto de fórmula (II) como se define
en la reivindicación 35.
39. Un compuesto de fórmula (V) como se define en
la reivindicación 35.
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