ES2220810T3 - Utilizacion de derivados aminicos en la preparacion de medicamentos inhibidores de la nos. - Google Patents

Utilizacion de derivados aminicos en la preparacion de medicamentos inhibidores de la nos.

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ES2220810T3 ES01972099T ES01972099T ES2220810T3 ES 2220810 T3 ES2220810 T3 ES 2220810T3 ES 01972099 T ES01972099 T ES 01972099T ES 01972099 T ES01972099 T ES 01972099T ES 2220810 T3 ES2220810 T3 ES 2220810T3
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Abstract

Utilización de un compuesto de la estructura general o una de sus sales farmacéuticamente admisibles en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C3-8-cicloalquilo o CH2-C3- 8-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C1-8-alquil-arilo o C1-8-alquil- heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, para prepararun medicamento para el tratamiento de los dolores inflamatorios.

Description

Utilización de derivados amínicos en la preparación de medicamentos inhibidores de la NOS.
La invención se refiere a la utilización de derivados de imidazo-[1,2-a]-piridín-amina, -pirimidín-amina y -pirazin-3-il-amina sustituidos para la preparación de medicamentos para la inhibición de la NOS, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la migraña, y para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis y/o para la cicatrización.
El monóxido de nitrógeno (NO) regula numerosos procesos fisiológicos, entre otros la neurotransmisión, relajación y proliferación de los músculos lisos, la adhesión y agregación de trombocitos, así como la lesión de tejidos y la inflamación. A causa de las numerosas funciones de señal, el NO se relaciona con una serie de enfermedades (véase, por ejemplo, L. J. Ignarro, Angew. Chem. (1999), 111, 2002-2013 y F. Murad, Angew. Chem. Int. Ed. (1999), 111, 1976-1989). La enzima responsable de la formación fisiológica de NO, la NO-sinteasa (NOS), desempeña un papel importante en la influencia terapéutica en estas enfermedades. Hasta ahora se han identificado tres isoformas diferentes de la NO-sinteasa: las dos formas constitutivas NOSn y NOSe y la forma inducible NOSi (véase A. J. Hobbs, A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220; I. C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P.-E. Chabrier et al., Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, 1029-1035).
La inhibición de la NO-sinteasa abre nuevas vías terapéuticas para diferentes enfermedades relacionadas con el NO (A. J. Hobbs et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220; I. C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P.-E. Chabrier et al., Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, 1029-1035), como por ejemplo migraña (L. L. Thomsen, J. Olesen, Clinical Neuroscience (1998), 5, 28-33; L. H. Lassen et al., The Lancet (1997), 349, 401-402), shock séptico, enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Huntington, inflamaciones, dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes, meningitis y arterioesclerosis. Además, la inhibición de la NOS puede influir en la cicatrización, los tumores y la angiogénesis y puede producir una inmunidad no específica contra microorganismos. (A. J. Hobbs et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220).
Además de L-NMMA y L-NAME (es decir, análogos de la L-arginina a partir de los cuales se forman in vivo NO y citrulina con intervención de la NOS), algunos principios activos que inhiben al NO-sinteasa conocidos hasta la fecha son, entre otros, S-metil-L-citrulina, amino-guanidina, S-metil-isourea, 7-nitro-indazol y 2-mercapto-etil-guanidina (A. J. Hobbs et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220).
En cambio, la presente invención tenía por objetivo poner a disposición nuevos inhibidores de NOS eficaces.
Sorprendentemente se ha comprobado que ciertos derivados de imidazo-[1,2-a]-piridín-amina, -pirimidín-amina y -pirazin-3-il-amina sustituidos de la estructura general I
1
en la que
X
significa CR^{4} o N,
Y
significa CR^{5} o N y
X e
Y no significan a la vez N,
W
significa N o NR^{8},
R^{1}
significa C_{1-12}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple,
R^{2}
significa hidrógeno o C(=O)R^{9},
R^{3}
significa C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, C_{1-8}-alquil-heterociclilo, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el heterociclilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple,
R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno o C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NH_{2}, C(=O)R^{9}, CO_{2}H, CO_{2}R^{10}, OH u OR^{11}, o
R^{4}
y R^{5} o R^{5} y R^{6} o R^{6} y R^{7} representan un puente de hidrocarburo de cuatro miembros saturado o insaturado con ninguno, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que incluye N, O y S, y los demás restos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan hidrógeno,
R^{8}
significa C(=O)R^{9},
R^{9}
significa C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y
R^{10}
y R^{11} significan independientemente entre sí C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple,
son inhibidores de NOS muy eficaces.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en la utilización de los compuestos de la estructura general I arriba definida en forma de sus bases o sus sales farmacéuticamente admisibles para la preparación de un medicamento para la inhibición de la NO-sinteasa. Otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de un compuesto de la estructura general I en forma de su base o de una de sus sales farmacéuticamente admisibles para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la migraña y para el tratamiento de la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis y/o para la cicatrización.
Es preferible excluir de las utilizaciones según la invención aquellos compuestos de la estructura general I en los que simultáneamente R^{1} = t-butilo, R^{2} = H, X = CR^{4} con R^{4} = H, Y = CR^{5} con R^{5} = metilo, R^{6} = H y R^{7} = H o C_{1-4}-alcanilo (en el que el alcanilo es de cadena lineal o ramificada y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple). En el sentido de esta invención, las expresiones "C_{1-8}-alquilo" y "C_{1-12}-alquilo" incluyen restos de hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, que pueden ser ramificados o de cadena lineal y no estar sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple, con 1 a 8 ó 1 a 12 átomos de C, respectivamente, es decir: C_{1-8}-alcanilos, C_{2-8}-alquenilos y C_{2-8}-alquinilos o C_{1-12}-alcanilos, C_{2-12}-alquenilos y C_{2-12}-alquinilos. Los alquenilos presentan como mínimo un enlace doble C-C y los alquinilos como mínimo un enlace triple C-C. Ventajosamente, el alquilo se selecciona entre el grupo que incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo, t-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-octilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo, n-decilo, n-dodecilo, etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH=CH-CH_{3}, -C(=CH_{2})-CH_{3}), propinilo (-CH-C\equivCH, -C\equivC-CH_{3}), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, octenilo y octinilo.
Para los fines de esta invención, la expresión "C_{3-8}-cicloalquilo" representa hidrocarburos cíclicos con 3 a 8 átomos de carbono, que pueden estar saturados o insaturados y no estar sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple. Ventajosamente, el C_{3-8}-cicloalquilo se selecciona entre el grupo que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. De forma especialmente preferente, el cicloalquilo es ciclohexilo.
La expresión "heterociclilo" representa un resto orgánico cíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que contiene como mínimo 1 y en caso dado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en el que los heteroátomos son iguales o diferentes y el resto cíclico está saturado o insaturado, pero no es aromático, y puede no estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple. El heterociclo también puede formar parte de un sistema bicíclico o policíclico. Los heteroátomos preferentes son nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferentemente, el resto heterociclilo se selecciona entre el grupo que incluye tetrahidro-furilo, tetrahidro-piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, pudiendo tener lugar la unión con el compuesto de la estructura general I a través de cualquiera de los miembros del anillo del resto heterociclilo.
En el sentido de esta invención, la expresión "arilo" representa hidrocarburos aromáticos, entre otros: fenilos, naftilos y fenantrenilos. Los restos arilo también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. Cada resto arilo puede no estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple, pudiendo los substituyentes de arilo ser iguales o diferentes y encontrarse en cualquiera de las posiciones posibles del arilo. Ventajosamente, el arilo se selecciona entre el grupo que incluye fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y fenantren-9-ilo, que en cada caso pueden no estar sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple.
La expresión "heteroarilo" representa un resto aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene como mínimo 1 y en caso dado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en el que los heteroátomos son iguales o diferentes y el heterociclo puede no estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple. En el caso de la sustitución en el heterociclo, los substituyentes de heteroarilo pueden ser iguales o diferentes y se pueden encontrar en cualquiera de las posiciones posibles del heteroarilo. El heterociclo también puede formar parte de un sistema bicíclico o policíclico. Los heteroátomos preferentes son nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferentemente, el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo que incluye pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indolilo, indazolilo, purinilo, pirimidinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, pudiendo tener lugar la unión con los compuestos de la estructura general I a través de cualquiera de los miembros del anillo del resto heteroarilo. Los restos heteroarilo especialmente preferentes para los fines de esta invención son piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo (2-tiofeno), tien-3-ilo (3-tiofeno) y benzo-[b]-furan-2-ilo, que en cada caso pueden no estar sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple.
Para los objetivos de la presente invención, las expresiones "C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo" o "CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo", "C_{1-8}-alquil-heterociclilo", "C_{1-8}-alquil-arilo" o "C_{1-8}-alquil-heteroarilo" significan que C_{1-8}-alquilo (o CH_{2}) y cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo tienen los significados arriba definidos y el resto cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está unido con el compuesto de la estructura general I a través de un grupo C_{1-8}-alquilo (o en el caso de "CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo" a través de un grupo CH_{2}).
En el sentido de esta invención, en relación con "alquilo", "alcanilo", "alquenilo" y "alquinilo", por el concepto "sustituido" se entiende la sustitución de un resto de hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, -N\equivC, NH_{2}, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-heterociclilo, NH-alquil-OH, N-(alquilo)_{2}, N-(alquil-arilo)_{2}, N-(alquil-heteroarilo)_{2}, N-(heterociclilo)_{2}, N-(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquil-arilo, S-alquil-heteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-heterociclilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)-C_{1-6}-alquilo, C(=S)-C_{1-6}-alquilo,
2
C(=O)-arilo, C(=S)-arilo, C(=O)-C_{1-6}-alquil-arilo, con n = 1, 2 ó 3, C(=S)-C_{1-6}-alquil-arilo, C(=O)-heteroarilo, C(=S)-heteroarilo, C(=O)-heterociclilo, C(=S)-heterociclilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, CO_{2}-alquil-arilo, C(=O)-NH_{2}, C(=O)-NH-alquilo, C(=O)-NH-arilo, C(=O)-NH-heterociclilo, C(=O)-N-(alquilo)_{2}, C(=O)-N-(alquil-arilo)_{2}, C(=O)-N-(alquil-heteroarilo)_{2}, C(=O)-N-(heterociclilo)_{2}, SO-alquilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, PO(O-C_{1-6}-alquilo)_{2}, Si(C_{1-6}-alquilo)
\hbox{ _{3} ,}
Si(C_{3-8}-cicloalquilo)_{3}, Si(CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo)_{3}, Si(fenilo)_{3}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, debiendo entenderse por restos sustituidos de forma múltiple aquellos restos que están sustituidos de forma múltiple, por ejemplo doble o triple, en átomos diferentes o iguales, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo C, como en el caso del CF_{3} o -CH_{2}CF_{3}, o en diferentes lugares, como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. La sustitución múltiple puede tener lugar con el mismo substituyente o con diferentes substituyentes. En caso dado, un substituyente también puede estar sustituido a su vez; por ejemplo, -O-alquilo también incluye entre otros -O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OH. De forma especialmente preferente, para los fines de la presente invención, el término "alquilo" significa en este contexto metilo, etilo, CH_{2}-OH, CH_{2}CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}-metilo, CH_{2}PO(O-C_{1-6}-alcanilo)_{2}, CH_{2}Si(C_{1-6}-alcanilo)
\hbox{ _{3} ,}
CH_{2}Si(C_{3-8}-cicloalquilo)_{3}, CH_{2}Si(CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo)_{3}, CH_{2}Si(fenilo)_{3}, CH_{2}CH_{2}-morfolin-4-ilo, CH_{2}-arilo, CF_{3} o (CH_{2})_{n}-N\equivC, con n = 2, 3, 4, 5 o principalmente 6.
En el sentido de esta invención, en relación con "arilo", "heterociclilo", "heteroarilo" y "cicloalquilo", por el concepto "sustituido de forma simple o múltiple" se ha de entender la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH_{2}, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-heterociclilo, NH-alquil-OH, N-(alquilo)_{2}, N-(alquil-arilo)_{2}, N-(alquil-heteroarilo)_{2}, N-(heterociclilo)_{2}, N-(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquil-arilo, S-alquil-heteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-heteroalquil-heteroarilo, O-heterociclilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)-C_{1-6}-alquilo, C(=S)-C_{1-6}-alquilo, C(=O)-arilo, C(=S)-arilo,
3
C(=S)-arilo, C(=O)-C_{1-6}-alquil-arilo, con n = 1, 2 ó 3, C(=S)-C_{1-6}-alquil-arilo, C(=O)-heteroarilo, C(=S)-heteroarilo, C(=O)-heterociclilo, C(=S)-heterociclilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, CO_{2}-alquil-arilo, C(=O)-NH_{2}, C(=O)-NH-alquilo, C(=O)-NH-arilo, C(=O)-NH-heterociclilo, C(=O)-N-(alquilo)_{2}, C(=O)-N-(alquil-arilo)_{2}, C(=O)-N-(alquil-heteroari-
lo)_{2}, C(=O)-N-(heterociclilo)_{2}, S(O)-alquilo, S(O)-arilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, CF_{3}, =O, =S; alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y/o heterociclilo; en un átomo o en caso dado en átomos diferentes (pudiendo un substituyente estar sustituido a su vez en caso dado). La sustitución múltiple tiene lugar con el mismo substituyente o con substituyentes diferentes. Los substituyentes especialmente preferentes para "arilo" son -F, -Cl, -Br, -CF_{3}, -OH, -O-CH_{3}, -O-CH_{2}CH_{3}, metilo, n-propilo, carboxilo(-CO_{2}H), nitro, 4-cloro-fenoxilo, acetoxilo y dimetil-amino. Los substituyentes especialmente preferentes para "heteroarilo" son metil-OH, -O-CH_{3}, -CH_{2}OH, -NO_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}-etilo, acetoxi-metilo, -Br, -Cl, -metil-sulfanilo (-S-CH_{3}), nitro-fenilo, cloro-fenilo y -[1,3]-dioxolano. Los substituyentes especialmente preferentes para "cicloalquilo" son CO_{2}H y CO_{2}-etilo. Los substituyentes especialmente preferentes para "heterociclilo" son metilo y etilo.
Las sales farmacéuticamente admisibles en el sentido de esta invención son las sales de los compuestos según la invención de acuerdo con la estructura general I que son fisiológicamente compatibles en caso de utilización farmacéutica, en particular cuando se emplean en mamíferos y/o humanos. Estas sales farmacéuticamente admisibles se pueden formar por ejemplo con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Preferentemente, las sales farmacéuticamente admisibles de los compuestos según la invención de acuerdo con la estructura general I se forman con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido carboxílico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido amigdálico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico o ácido aspártico. Las sales formadas consisten, entre otras, en clorohidratos, bromohidratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutaminatos. También son preferentes los solvatos y en particular los hidratos de los compuestos según la invención, que se pueden obtener por ejemplo mediante cristalización a partir de solución acuosa.
Siempre que los compuestos de la estructura general I presenten como mínimo un centro de asimetría, se pueden encontrar en forma de sus racematos, en forma de los enantiómeros y/o diastereoisómeros puros o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereoisómeros, tanto en sustancia como en forma de sales farmacéuticamente admisibles de estos compuestos. Las mezclas pueden presentar cualquier proporción de mezcla de los estereoisómeros. Los compuestos quirales de la estructura general I se encuentran preferentemente en forma de compuestos enantiómeros puros.
Preferiblemente, para la preparación según la invención de un medicamento para la inhibición de la NOS, para el tratamiento de la migraña o para el tratamiento de la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis y/o para la cicatrización, se utilizan compuestos de la estructura general I (en forma de sus bases o sus sales farmacéuticamente admisibles) en los que:
R^{1}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-octilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo, CH_{2}-arilo, en el que el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, CH_{2}CO_{2}-C_{1-6}-alquilo, en el que alquilo es de cadena lineal o ramificada, CH_{2}PO(O-C_{1-6}-alquilo)_{2}, en el que alquilo es de cadena lineal o ramificada, CH_{2}SiR^{12}R^{13}R^{14}, CH_{2}CH_{2}-morfolin-4-ilo, (CH_{2})_{n}-NC con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, C_{3-8}-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, o fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
R^{2}
significa H o C(=O)-C_{1-4}-alquilo,
R^{3}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que no están sustituidos o están sustituidos de forma simple o múltiple, fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, 1-naftilo o 2-naftilo, en los que el naftilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, 9-fenantrenilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, en los que el pirrolilo o el piridinilo no están sustituidos o están sustituidos de forma simple o múltiple, furan-2-ilo o furan-3-ilo, en los que el furanilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, tien-2-ilo o tien-3-ilo, en los que el tienilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, en los que el imidazolilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, en los que el tiazolilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, en los que el oxazolilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, isooxazol-3-ilo, isooxazol-4-ilo, isooxazol-5-ilo, en los que el isooxazolilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, indol-2-ilo, benzofuran-2-ilo o benzofuran-3-ilo,
R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, t-butilo, CF_{3}, F, Cl, Br, I, CO_{2}H, CO_{2}-metilo, CO_{2}-etilo, C(=O)-CH_{3} o O_{2}, o R^{6} y R^{7} forman el puente de hidrocarburo -CH=CH-CH=CH-,
R^{8}
significa C(=O)-CH_{3}, y
R^{12},
R^{13} y R^{14} significan independientemente entre sí C_{1-6}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, o fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple.
De forma más preferente, según la invención se utilizan compuestos de la estructura general I en los que:
R^{1}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-octilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo, CH_{2}-arilo, en el que el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, CH_{2}CO_{2}-C_{1-6}-alquilo, en el que alquilo es de cadena lineal o ramificada, CH_{2}PO(O-C_{1-6}-alquilo)_{2}, en el que alquilo es de cadena lineal o ramificada, CH_{2}SiR^{12}R^{13}R^{14}, CH_{2}CH_{2}-morfolin-4-ilo, (CH_{2})_{n}-NC con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, C_{3-8}-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, o fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
R^{2}
significa H o C(=O)-C_{1-4}-alquilo,
R^{3}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que independientemente entre sí no están sustituidos o están sustituidos de forma simple o múltiple, fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o de forma múltiple igual o diferente por metilo, etilo, n-propilo, prop-2-ilo, n-butilo, sec.-butilo, t-butilo, iso-butilo, CF_{3}, OH, O-metilo, O-etilo, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, 4-cloro-fenoxilo, acetoxilo, dimetil-amino; 1-naftilo o 2-naftilo, en los que el naftilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o de forma múltiple igual o diferente por metilo, etilo, n-propilo, prop-2-ilo, n-butilo, sec.-butilo, t-butilo, iso-butilo, CF_{3}, OH, O-metilo, O-etilo, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, 4-cloro-fenoxilo, acetoxilo, dimetil-amino; 9-fenantrenilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, en los que el pirrolilo o el piridinilo no están sustituidos o están sustituidos de forma simple o de forma múltiple igual o diferente por metilo, etilo, n-propilo, prop-2-ilo, n-butilo, sec.-butilo, t-butilo, iso-butilo, CF_{3}, OH, O-metilo, O-etilo, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, 4-cloro-fenoxilo, acetoxilo, dimetil-amino, carboxilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, hidroxi-metilo, cloro-fenilo, nitro-fenilo, [1,3]-dioxolano, metil-sulfanilo; furan-2-ilo o furan-3-ilo, en los que el furanilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o de forma múltiple igual o diferente por metilo, etilo, n-propilo, prop-2-ilo, n-butilo, sec.-butilo, t-butilo, iso-butilo, CF_{3}, OH, O-metilo, O-etilo, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, 4-cloro-fenoxilo, acetoxilo, dimetil-amino, carboxilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, hidroxi-metilo, cloro-fenilo, nitro-fenilo, [1,3]-dioxolano, metil-sulfanilo; tien-2-ilo o tien-3-ilo, en los que el tienilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o de forma múltiple igual o diferente por metilo, etilo, n-propilo, prop-2-ilo, n-butilo, sec.-butilo, t-butilo, iso-butilo, CF_{3}, OH, O-metilo, O-etilo, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, 4-cloro-fenoxilo, acetoxilo, dimetil-amino, carboxilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, hidroxi-metilo, cloro-fenilo, nitro-fenilo, [1,3]-dioxolano, metil-sulfanilo; indol-2-ilo, benzofuran-2-ilo o benzofuran-3-ilo,
R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, t-butilo, CF_{3}, F, Cl, Br, I, CO_{2}H, CO_{2}-metilo, CO_{2}-etilo, C(=O)-CH_{3} o NO_{2}, o R^{6} y R^{7} forman el puente de hidrocarburo -CH=CH-CH=CH-,
R^{8}
significa C(=O)-CH_{3}, y
R^{12},
R^{13} y R^{14} significan independientemente entre sí C_{1-6}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, o fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple.
De forma particularmente preferente, según la invención se utilizan compuestos de la estructura general I en los que:
R^{1}
significa metilo, n-butilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo, bencilo, 2-cloro-bencilo, 2-metoxi-bencilo, CH_{2}CO_{2}CH_{3}, (CH_{2})_{6}-NC, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 3-cloro-fenilo o 3-cloro-4-fluoro-fenilo,
R^{2}
significa H o C(=O)-CH_{3},
R^{3}
significa metilo, t-butilo, ciclohexilo, fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-trifluoro-metil-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 4-trifluoro-metil-fenilo, 2-hidroxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-bromo-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2-nitro-fenilo, 3-nitro-fenilo, 4-nitro-fenilo, 3-(4-cloro-fenoxi)-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3-metoxi-4-acetoxi-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 4-bromo-2-fluoro-fenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 1-naftilo, 2-etoxi-naft-1-ilo, 4-dimetil-amino-naft-1-ilo, 9-fenantrenilo, pirrol-2-ilo, N-metil-pirrol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 5-metil-furan-2-ilo, 4,5-dimetil-furan-2-ilo, 5-hidroxi-metil-furan-2-ilo, 5-acetoxi-metil-furan-2-ilo, 5-carboxi-furan-2-ilo, 5-[1,3]-dioxolán-furan-2-ilo, 3-bromo-furan-2-ilo, 5-bromo-furan-2-ilo, 5-nitro-furan-2-ilo, 5-(2-nitro-fenil)-furan-2-ilo, 5-(2-cloro-fenil)-furan-2-ilo, 5-(3-cloro-fenil)-furan-2-ilo, 5-(3-cloro-fenil)-furan-3-ilo, 5-(4-cloro-fenil)-furan-2-ilo, benzo-[b]-furan-2-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, 5-metil-tien-2-ilo, 5-carboxi-tien-2-ilo, 3-bromo-tien-2-ilo, 5-cloro-tien-2-ilo o 5-metil-sulfanil-tien-2-ilo,
R^{4}
significa H, CH_{3}, Cl, Br o CO_{2}H,
R^{5}
significa H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o Cl,
R^{6}
significa H, CH_{3}, Cl, Br o NO_{2},
R^{7}
significa H, CH_{3} o n-C_{3}H_{7} y
R^{8}
significa C(=O)-CH_{3}.
De forma totalmente preferente se utilizan compuestos en los que R^{4} y R^{6} significan H, R^{5} significa H, CH_{3} o C_{2}H_{5} y R^{7} significa H o CH_{3}.
Preferentemente, los compuestos de la estructura general I (en forma de sus bases o sales farmacéuticamente admisibles) utilizados para la preparación según la invención de un medicamento para la inhibición de la NOS, para el tratamiento de la migraña o para el tratamiento de la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis y/o para la cicatrización, forman parte del grupo que incluye:
- t-butil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ciclohexil-(5,7-dimetil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- (5,7-dimetil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- {6-[5,7-dimetil-2-(1H-pirrol-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
- t-butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ciclohexil-(7-metil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina;
- (2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (1,1,3,3-tetrametil-butil)-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ciclohexil-(7-metil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ciclohexil-(7-metil-2-tiofen-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- (5,7-dimetil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ciclohexil-[7-metil-2-(2-trifluoro-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- (7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ciclohexil-(7-metil-2-naftalen-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- [2-(2-fluoro-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- éster metílico del ácido (2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-acético,
- metilidín-[6-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-amonio,
- 3-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
- ciclohexil-[2-(2-fluoro-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-t-butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ciclohexil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- 3-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
-t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ciclohexil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ciclohexil-(5,7-dimetil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- (2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (7-metil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- 3-[5,7-dimetil-3-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-fenol,
- (2,6-dimetil-fenil)-(5,7-dimetil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-t-butil-(7-metil-2-naftalén-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- (2,6-dimetil-fenil)-[2-(2-fluoro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- ciclohexil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- [5,7-dimetil-2-(1H-pirrol-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- (5,7-dimetil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- [2-(2,3-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
- (2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- [2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- [2-(3-bromo-tiofen-2-il)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
- (2,6-dimetil-fenil)-[2-(2-fluoro-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- (2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- [6-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-metilidín-amonio,
- (7-metil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- [2-(2,3-dicloro-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
- [2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
- butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- metilidín-[6-(7-metil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-amonio,
-t-butil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- éster 5-(3-ciclohexil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il-metílico del ácido acético,
- [2-(2-metoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
- 3-(3-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
- (2-benzofuran-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (2-benzofuran-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
- éster 5-(3-ciclohexil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il-metílico del ácido acético,
- [6-(5,7-dimetil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-metilidín-amonio,
- butil-[2-(2-metoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- {6-[2-(2-metoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
- {5-[5,7-dimetil-3-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-furan-2-il}-metanol,
- (7-metil-2-naftalen-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- [5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il]-metanol,
-t-butil-[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- (2-benzofuran-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furanil-2-carboxílico,
-t-butil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ciclohexil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- [2-(2,3-dicloro-fenil)-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (7-metil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (2,6-dimetil-fenil)-[2-(2-metoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- 3-(3-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
- butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- {6-[5,7-dimetil-2-(2-trifluoro-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
-t-butil-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ciclohexil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- [2-(2,3-dicloro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
- (2,6-dimetil-fenil)-[2-(2-metoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- {2-[5-(2-cloro-fenil)-furan-2-il]-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ácido 5-[7-metil-3-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-furanil-2-carboxílico,
- ciclohexil-[2-(2-metoxi-fenil)-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- 3-[7-metil-3-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-fenol,
- [2-(2,3-dicloro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- [2-(2,4-dicloro-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- [2-(5-bromo-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ácido 5-(3-ciclohexil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furanil-2-carboxílico,
- [6-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-metilidín-amonio,
- [2-(2,4-dicloro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- (2-benzofuran-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
- ácido 5-(3-ciclohexil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furanil-2-carboxílico,
- {6-[2-(2-bromo-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
-t-butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-t-butil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- (5,7-dimetil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- [2-(2,3-dicloro-fenil)-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
- metilidín-[6-(7-metil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-amonio,
- {2-[5-(3-cloro-fenil)-furan-2-il]-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ciclohexil-[7-metil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- [2-(2-bromo-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-ciclohexil-amina,
- [2-(2-metoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- {5-[7-metil-3-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-furan-2-il}-metanol,
- (6-{2-[5-(2-cloro-fenil)-furan-2-il]-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino}-hexil)-metilidín-amonio,
- ciclohexil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- ciclohexil-[2-(4,5-dimetil-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- [6-(5,7-dimetil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-metilidín-amonio,
- metilidín-[6-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-amonio,
- [2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- {6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-tiofenil-2-carboxílico,
- ciclohexil-(8-metil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- [2-(2,3-dicloro-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ácido 5-(3-butil-amino-imidazo-[1,2-a]-pirazin-2-il)-tiofenil-2-carboxílico,
- ciclohexil-(5,7-dimetil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- (2-benzofuran-2-il-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- {6-[2-(2-fluoro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
- [2-(2,3-dimetoxi-fenil)-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- metilidín-[6-(7-metil-2-fenantren-9-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-amonio,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-imidazo-[1,2-a]-pirazin-2-il)-tiofenil-2-carboxílico,
- t-butil-(8-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ciclohexil-(2-furan-2-il-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- metilidín-[6-(7-metil-2-naftalen-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-amonio,
- t-butil-(2-ciclohexil-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- (6-metil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- t-butil-(6-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- (7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-tiofenil-2-carboxílico,
- [6-(5,7-dimetil-2-naftalen-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-metilidín-amonio,
- 3-[3-(2,6-dimetil-fenil-amino)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-fenol,
- (2,6-dimetil-fenil)-(8-metil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- {6-[2-(3-hidroxi-fenil)-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
- {5-[3-(2,6-dimetil-fenil-amino)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-il]-furan-2-il}-metanol,
- (8-metil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- [2-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
- butil-[2-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- butil-[2-(4-dimetil-amino-naftalen-1-il)-imidazo-[1,2-a]-pirazin-3-il]-amina,
- {6-[2-(2-bromo-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
- butil-[2-(2-metoxi-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- (2-ciclohexil-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ciclohexil-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ciclohexil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- éster metílico del ácido (2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-acético,
- N-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-t-butil-N-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- N-t-butil-N-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- N-(5,7-dimetil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-(5,7-dimetil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-(2,6-dimetil-fenil)-N-(5,7-dimetil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- N-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-N-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- N-ciclohexil-N-(7-metil-2-tiofen-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- N-t-butil-N-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- ácido 5-[3-(acetil-t-butil-amino)-imidazo-[1,2-a]-pirazin-2-il]-tiofenil-2-carboxílico,
- ácido 5-{3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il}-furanil-2-carboxílico,
- N-[2-(5-hidroxi-metil-furan-2-il)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-[2-(3-bromo-tiofen-2-il)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
- N-t-butil-N-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- éster 5-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-furan-2-il-metílico del ácido acético,
- {6-[acetil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
- N-[2-(2,3-dicloro-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
- N-[2-(3-bromo-tiofen-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-ciclohexil-acetamida,
- N-(5,7-dimetil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-ciclohexil-N-(7-metil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- N-ciclohexil-N-[7-metil-2-(2-trifluoro-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-(6,8-dibromo-2-furan-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-(7-metil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- éster 5-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-furan-2-il-metílico del ácido acético,
- N-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-[2-(2,3-dicloro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
- N-ciclohexil-N-[5,7-dimetil-2-(5-metil-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-butil-N-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-[2-(2-metoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-ciclohexil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- éster metílico del ácido [acetil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amino]-acético,
- N-ciclohexil-N-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- ácido 5-{3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il}-tiofenil-2-carboxílico,
- N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-ciclohexil-N-[7-metil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-(2-t-butil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
- N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[2-(2-metoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-[2-(3-hidroxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[2-(2-fluoro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- ácido 5-[3-(acetil-t-butil-amino)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-tiofenil-2-carboxílico,
- N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[2-(2-metoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-(7-metil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- ácido 5-{3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il}-furanil-2-carboxílico,
- N-ciclohexil-N-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- N-[2-(5-[1,3]-dioxolán-2-il-furan-2-il)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-(2-benzofuran-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
- N-t-butil-N-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- N-t-butil-N-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- N-ciclohexil-N-(5,7-dimetil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- N-[2-(2,3-dicloro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-{2-[3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
- N-[2-(5-[1,3]dioxolán-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- ácido 5-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-furanil-2-carboxílico,
- N-t-butil-N-[7-metil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-[2-(2-metoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-[2-(5-metil-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- ácido 5-[3-(acetil-t-butil-amino)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-furanil-2-carboxílico,
- N-[2-(4,5-dimetil-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-ciclohexil-N-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- N-t-butil-N-(7-metil-2-naftalén-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- ácido 5-{3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-imidazo-[1,2-a]-pirazin-2-il}-tiofenil-2-carboxílico,
- N-butil-N-(2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il)-acetamida,
- N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
- N-t-butil-N-(7-metil-2-fenantren-9-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[2-(2-fluoro-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-[2-(2-metoxi-fenil)-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[2-(3-hidroxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-(2-t-butil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
- éster 4-{3-[acetil-(2,6-dimetil-fenil)-amino]-6-bromo-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il}-2-metoxi-fenílico del ácido acético,
- N-t-butil-N-[2-(5-[1,3]-dioxolán-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- [6-(acetil-{7-metil-2-[5-(2-nitro-fenil)-furan-2-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-amino)-hexil]-metilidín-amonio,
- N-(2-benzofuran-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-(2-benzofuran-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- ácido 5-[3-(acetil-t-butil-amino)-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-tiofenil-2-carboxílico,
- N-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-t-butil-N-[2-(5-metil-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-t-butil-N-[2-(5-metil-sulfanil-tiofen-2-il)-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il]-acetamida,
- N-[2-(4,5-dimetil-furan-2-il)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-butil-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il]-acetamida,
- N-[2-(3-bromo-tiofen-2-il)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-ciclohexil-acetamida,
- ácido 5-{3-[acetil-(2,6-dimetil-fenil)-amino]-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il}-tiofenil-2-carboxílico,
- N-butil-N-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-t-butil-N-[2-(2,3-dicloro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-(2-furan-2-il-5-propil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- ácido 5-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-tiofenil-2-carboxílico,
- ácido 5-{3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il}-furanil-2-carboxílico,
- ácido 3-(acetil-butil-amino)-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridinil-8-carboxílico,
- {6-[acetil-(5,7-dimetil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
- N-t-butil-N-[2-(5-metil-sulfanil-tiofen-2-il)-imidazo-[1,2-a]-pirazin-3-il]-acetamida,
- ácido 5-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-tiofenil-2-carboxílico,
- N-[2-(5-metil-sulfanil-tiofen-2-il)-imidazo-[1,2-a]-pirazin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-[2-(2,3-dicloro-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
- N-butil-N-[2-(2-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- (6-{acetil-[2-(2-metoxi-fenil)-6-nitro-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amino}-hexil)-metilidín-amonio,
- N-(2-benzofuran-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
- (6-{acetil-[2-(2-metoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amino}-hexil)-metilidín-amonio,
- {6-[acetil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
- N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- éster 5-{3-[acetil-(2,6-dimetil-fenil)-amino]-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il}-furan-2-il-metílico del ácido acético,
- éster metílico del ácido {acetil-[2-(3-hidroxi-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amino}-acético,
- N-t-butil-N-[2-(2-trifluoro-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-butil-N-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
- ácido 5-{3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-7-metil-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-il}-furanil-2-carboxílico,
- éster 5-{3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-il}-furan-2-il-metílico del ácido acético,
- N-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- éster 4-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-5-amino-7-cloro-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-il]-2-metoxi-fenílico del ácido acético,
- éster 4-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-il]-2-metoxi-fenílico del ácido acético,
- N-[6-bromo-2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-ciclohexil-acetamida,
- N-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-ciclohexil-acetamida,
- N-butil-N-[2-(2,3-dicloro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il]-acetamida,
- N-[2-(5-cloro-tiofen-2-il)-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- éster metílico del ácido [acetil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amino]-acético,
- N-t-butil-N-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-ciclohexil-N-(5,7-dimetil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- éster 5-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-furan-2-il-metílico del ácido acético,
- N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[6-metil-2-(2-trifluoro-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-ciclohexil-N-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-acetamida,
- N-ciclohexil-N-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- N-ciclohexil-N-[2-(5-[1,3]-dioxolán-2-il-furan-2-il)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-t-butil-N-(5-propil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- N-t-butil-N-[2-(5-metil-tiofen-2-il)-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il]-acetamida,
- ácido 3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-2-furan-2-il-imidazo-[1,2-a]-pirimidinil-8-carboxílico,
- N-t-butil-N-[2-(4,5-dimetil-furan-2-il)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-{2-[3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-N-ciclohexil-acetamida,
- éster 4-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-il]-2-metoxi-fenílico del ácido acético,
- N-[2-(5-bromo-furan-2-il)-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[2-(3-hidroxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il]-acetamida,
- N-ciclohexil-N-[2-(2,3-dicloro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-ciclohexil-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-ciclohexil-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il]-acetamida,
- éster metílico del ácido [acetil-(2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-pirazin-3-il)-amino]-acético,
- N-t-butil-N-(6,8-dicloro-2-tiofen-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- N-t-butil-N-(5-propil-2-tiofen-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- {6-[acetil-(7-metil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
- N-butil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- (6-{acetil-[2-(2-metoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amino}-hexil)-metilidín-amonio,
- ácido 5-{3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il}-furanil-2-carboxílico,
- N-butil-N-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-pirazin-3-il]-acetamida,
- N-butil-N-[2-(3-hidroxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il]-acetamida,
- éster metílico del ácido [acetil-(2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-pirmidin-il)-amino]-acético,
- N-(2-benzofuran-2-il-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- N-butil-N-(7-metil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il)-acetamida,
- N-t-butil-N-(6,8-dibromo-2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- {6-[acetil-(5,7-dimetil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
- N-t-butil-N-[2-(2-etoxi-naftalen-1-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- N-t-butil-N-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- clorohidrato de ciclohexil-[7-metil-2-(2-trifluoro-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- clorohidrato de t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- clorohidrato de t-butil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- clorohidrato de ciclohexil-(5,7-dimetil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- clorohidrato de (2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- clorohidrato de t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- clorohidrato de [2-(2-fluoro-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- clorohidrato de ciclohexil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- clorohidrato de (2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- clorohidrato de t-butil-[2-(4-nitro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-pirazin-3-il]-amina,
- clorohidrato de N-{2-[3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-N-ciclohexil-acetamida,
- clorohidrato de N-ciclohexil-N-(7-metil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- clorohidrato de N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[2-(2,4-dimetil-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- clorohidrato de 1-acetil-3-(acetil-ciclohexil-amino)-7-metil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-1-il-cloruro,
- clorohidrato de ciclohexil-(2-furan-3-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- clorohidrato de ciclopentil-(2-furan-3-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- clorohidrato de [2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-ciclopentil-amina,
- clorohidrato de ciclopentil-{5,7-dimetil-2-[5-(2-nitro-fenil)-furan-2-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-amina,
- clorohidrato de {2-[5-(4-cloro-fenil)-furan-2-il]-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-ciclopentil-amina,
- clorohidrato de ciclopentil-(2-furan-3-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- clorohidrato de (2-furan-3-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- clorohidrato de bencil-(7-metil-2-tiofen-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- clorohidrato de ciclohexil-(2-furan-3-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- clorohidrato de (2-furan-3-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- clorohidrato de (5,7-dimetil-2-tiofen-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- [7-etil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2-metoxi-bencil)-amina,
- (2-cloro-bencil)-[7-etil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- [7-etil-2-(5-metil-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2-metoxi-bencil)-amina,
- (2-cloro-bencil)-(7-etil-2-furan-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[7-etil-2-(5-metil-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- (2-benzofuran-2-il-7-etil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amina,
- (2-benzofuran-2-il-7-etil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(3-cloro-fenil)-amina,
- (3-cloro-4-fluoro-fenil)-{2-[5-(3-cloro-fenil)-furan-2-il]-7-etil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-amina,
- (3-cloro-4-fluoro-fenil)-{2-[5-(2-cloro-fenil)-furan-2-il]-7-etil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-amina,
- (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[2-(4,5-dimetil-furan-2-il)-7-etil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina.
Los compuestos de la estructura general I utilizados según la invención
4
en los que R^{2} representa hidrógeno, W representa N, y R^{1}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, X e Y tienen los significados arriba indicados, es decir, compuestos de la estructura general Ia, se pueden producir mediante el siguiente esquema de reacción:
5 
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Una amidina de la estructura general II, es decir, una amino-piridina (X = CR^{4} e Y = CR^{5}) o una amino-pirimidina (X = N e Y = CR^{5}) o una amino-pirazina (X = CR^{4} e Y = N), estando definidos los restos R^{4} a R^{7} como en el caso del compuesto de la estructura general I, se somete a reacción bajo condiciones de reacción adecuadas con un aldehído de la estructura general III, estando definido R^{3} como en el caso del compuesto de la estructura general I, y un isonitrilo de la fórmula general IV, estando definido R^{1} como en el caso del compuesto de la estructura general I. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una pequeña cantidad de un ácido, en particular ácido perclórico acuoso al 20%, en una reacción de tres componentes en un solo recipiente, que también puede tener lugar en síntesis paralela de forma semiautomática o totalmente automática.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente orgánico, en particular dicloro-metano o aceto-nitrilo, preferiblemente a una temperatura entre 0ºC y 80ºC, en particular entre 15ºC y 30ºC. Los compuestos de partida de las estructuras generales II, III y IV se pueden obtener comercialmente (por ejemplo de las firmas Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japan) y/o se pueden preparar sin más mediante procedimientos conocidos en el estado actual de la técnica. Para preparar los compuestos de la fórmula general I utilizados según la invención en los que R^{2} no significa hidrógeno, sino C(=O)R^{9}, los compuestos de la estructura general en los que R^{2} significa H (es decir, compuestos de la fórmula general Ia), se pueden someter a reacción sin disolventes o en un disolvente aprótico polar o apolar, por ejemplo dimetil-sulfóxido (DMSO), dimetil-formamida (DMF), hidrocarburos halogenados como por ejemplo dicloro-metano, acetonitrilo, éteres alifáticos como tetrahidro-furano (THF) o 1,4-dioxano, o en hidrocarburos o en mezclas de estos disolventes, en función del producto final deseado con un halogenuro de ácido R^{9}COHal, siendo Hal flúor, cloro, bromo o yodo y estando definido R^{9} como en el caso del compuesto de la estructura general I, durante un período de por ejemplo 0,25 a 12 horas a temperaturas entre 0ºC y 160ºC de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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6 
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Alternativamente, los compuestos de la fórmula general Ia se pueden desprotonizar en amino-nitrógeno exocíclico con una base fuerte, por ejemplo un compuesto organo-metálico como n-butil-litio, en un disolvente aprótico, como por ejemplo DMF o DMSO, preferentemente en un éter, como tetrahidro-furano o 1,4-dioxano, preferentemente a temperaturas entre -70ºC y +20ºC. La adición subsiguiente de un halogenuro de ácido produce los compuestos de la fórmula general Ib en los que R^{2} representa R^{9}(C=O):
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7 
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Una nueva reacción de compuestos de la estructura general Ib con un halogenuro de ácido produce los compuestos de la estructura general I, en los que W significa NR^{8}, es decir, compuestos de la estructura general Ic:
8
Los compuestos de la estructura general I utilizados según la invención se pueden aislar como base libre o como sal. La base libre del compuesto de la estructura general I utilizado según la invención se obtiene habitualmente mediante elaboración convencional una vez finalizada la reacción según el procedimiento arriba descrito. La base libre así obtenida o formada in situ sin aislamiento se puede transformar en la sal correspondiente por ejemplo mediante reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido carboxílico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido amigdálico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico o ácido aspártico. Las sales formadas consisten, entre otras, en clorohidratos, bromohidratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutaminatos. La formación de clorohidrato especialmente preferente también se puede llevar a cabo mezclando la base disuelta en un disolvente orgánico adecuado, como por ejemplo butan-2-ona (metil-etil-cetona), con cloruro de trimetil-sililo (TMSCI).
Siempre que los compuestos de la estructura general I se obtengan como racematos o como mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, estas mezclas se pueden separar mediante procedimientos muy conocidos en el estado actual de la técnica. Los métodos adecuados son, entre otros, los procedimientos de separación cromatográficos, en particular procedimientos de cromatografía en líquido a presión normal o aumentada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, así como procedimientos de cristalización fraccionada. En particular se pueden separar entre sí enantiómeros individuales, por ejemplo mediante HPLC en fase quiral o mediante cristalización de sales diastereoisómeras formadas con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canfo-sulfónico.
Los medicamentos para la inhibición de la NOS, para el tratamiento de la migraña o para el tratamiento del shock séptico, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, inflamaciones, dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis y/o para la cicatrización, que se pueden preparar mediante la utilización según la invención de los compuestos de la estructura general I, consisten normalmente en composiciones farmacéuticas que, junto a como mínimo un compuesto de la estructura general I en forma de su base o en forma de una de sus sales farmacéuticamente admisibles, contienen una o más sustancias auxiliares farmacéuticas.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden presentar y administrar en forma de medicamentos líquidos, semisólidos o sólidos, por ejemplo en forma de soluciones para inyección, gotas, jugos, jarabes, espráis, suspensiones, granulados, tabletas, pastillas, parches, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones o aerosoles y, junto a como mínimo un compuesto de la estructura general I, contienen substancias auxiliares farmacéuticas en función de la forma del medicamento, como por ejemplo materiales de vehículo, sustancias de carga, disolventes, diluyentes, agentes tensioactivos, colorantes, conservantes, explosivos, deslizantes, lubricantes, aromas y/o aglutinantes. Estas sustancias auxiliares pueden ser por ejemplo: agua, etano l,2-propanol, glicerina, etilén-glicol, propilén-glicol, polietilén-glicol, polipropilén-glicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetílico, polivinil-pirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas farmacéuticamente admisibles, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de glicerilo, lauril-sulfato sódico, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato sódico, ésteres de ácido graso de polioxi-etileno y polioxi-propileno, ésteres de ácido graso de sorbitano, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro magnésico, cloruro cálcico, óxido de magnesio, óxido de zinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato magnésico, sulfato de zinc, sulfato cálcico, potasa, fosfato cálcico, fosfato dicálcico, bromuro potásico, yoduro potásico, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.
La elección de las sustancias auxiliares y las cantidades utilizables de las mismas depende de la forma de administración del medicamento, es decir, por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuados, entre otros, los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y los espráis. Los compuestos de la estructura general I en un depósito en forma disuelta o en un parche, en caso dado añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados de administración percutánea adecuados. Los preparados administrables por vía oral o percutánea pueden liberar los compuestos de la estructura general I de forma retardada.
La preparación de los medicamentos y composiciones farmacéuticas que contienen uno de los compuestos de la estructura general I tiene lugar con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos muy conocidos en el estado actual de la técnica de la formulación farmacéutica, tal como se describen, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Eds. A. R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), en particular en el volumen 8, capítulos 76 a 93.
Por ejemplo, para una formulación sólida, como una tableta, el principio activo del medicamento, es decir, un compuesto de la estructura general I o una de sus sales farmacéuticamente admisibles, se puede mezclar con un vehículo farmacéutico, por ejemplo componentes para tabletas habituales, como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o goma, y diluyentes farmacéuticos, como por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene un compuesto según la invención o una sal farmacéuticamente admisible del mismo en distribución homogénea.
En este contexto, por la expresión "distribución homogénea" se entiende que el principio activo está distribuido uniformemente en toda la composición de preformulación, de modo que ésta se puede dividir sin más en formas de dosis unitarias con el mismo efecto, como tabletas, píldoras o cápsulas. La composición de preformulación sólida se divide a continuación en formas de dosis unitarias. Las tabletas o píldoras del medicamento según la invención o de las composiciones según la invención también se pueden revestir o preparar de otro modo para producir una forma de dosis con liberación retardada. Los productos de revestimiento adecuados son, entre otros, ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como por ejemplo goma laca, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa.
La cantidad de principio activo que se ha de administrar al paciente es variable y depende del peso, la edad y el historial clínico del paciente, así como del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,1 y 5.000 mg/kg, en particular entre 1 y 500 mg/kg, preferentemente entre 2 y 250 mg/kg de peso corporal de como mínimo un compuesto de la estructura general I.
A continuación se describen los ensayos utilizados para determinar la inhibición de la NOS mediante los compuestos de la estructura general I:
Ensayo NOS General
Este ensayo permite determinar la inhibición porcentual de NO-sinteasa por un principio activo mediante medición de la actividad de NOS durante la acción del principio activo. Para ello se mezcla NO-sinteasa con arginina marcada de forma radiactiva y el principio activo bajo condiciones adecuadas. Una vez interrumpida la reacción de formación de NO, en un momento dado se determina directa o indirectamente la cantidad de arginina no reaccionada. La comparación de esta cantidad con la cantidad de arginina que queda de una mezcla de NOS y arginina sin adición de principio activo sometida por lo demás a las mismas condiciones indica el porcentaje de inhibición de NO-sinteasa por el principio activo ensayado. Este ensayo se puede llevar a cabo de la siguiente manera:
(a)
Incubación de la NO-sinteasa con arginina marcada como substrato en un recipiente de reacción.
(b)
Separación de la arginina marcada y la citrulina marcada formada en caso dado como producto de la reacción enzimática, en un momento en el que la concentración de citrulina aumenta.
(c)
Medición de la cantidad de arginina separada en cada caso.
La separación tiene lugar a través de una membrana de placa filtrante.
Este ensayo de NOS es particularmente adecuado para una "High Throughput Screening" (HTS) (filtración de alto caudal) en placas de microtitulación (MTP).
Ensayo HTS-NOS: procedimiento general
En este ensayo HTS-NOS se utiliza arginina radiactiva como substrato. El volumen de ensayo puede oscilar entre 25 \mul y 250 \mul dependiendo del tipo de placa de microtitulación (MTP). Dependiendo de la fuente enzimática utilizada se añaden cofactores y coenzimas. La incubación de las cargas en esta placa de microtitulación (MTP de ensayo) según el paso (a) se lleva a cabo a temperatura ambiente y dura entre 5 y 60 minutos en función de la actividad enzimática utilizada (unidades). Al final de la incubación (paso (a)), la placa se coloca en una cosechadora celular equipada con una MTP que posee una membrana intercambiadora de cationes como capa de filtro (MTP de filtro). Todas las cargas de la MTP de ensayo se trasladan a esta MTP de filtro y se aspiran a través de una placa filtrante intercambiadora de cationes, un filtro de papel cargado con grupos de fosfato. La MTP de filtro se lava a continuación con tampón o agua. Con ayuda de este procedimiento, el substrato de arginina restante queda unido al intercambiador de cationes, mientras que la citrulina radiactiva formada enzimáticamente se elimina cuantitativamente por lavado. Una vez seca la MTP de filtro y después de añadir líquido de escintilación, la arginina unida se puede contar en el contador de escintilación. Una reacción NOS no inhibida se refleja en una baja radiactividad. Una reacción enzimática inhibida significa que la arginina radiactiva no ha reaccionado. Esto significa que el filtro presenta una alta radiactividad.
Materiales utilizados
- Arginina, L-[2,3,4-^{3}H]-monoclorohidrato; número de pedido NET-1123, firma NEN.
- CaCl_{2} anhidro; número de pedido 2388.1000; firma Merck KGaA.
- 1,4-ditiotreitol (DTT), número de pedido 708984; firma ROCHE.
- Na_{2}EDTA-dihidrato; número de pedido 03680; firma FLUKA.
- HEPES, número de pedido H-3375; firma SIGMA.
- NADPH, sal tetrasódica, número de pedido 1585363; firma ROCHE.
- TRIS; número de pedido 93349; firma FLUKA.
Tampón de preparación enzimática: 50 mM Tris-HCl con 1 mM EDTA: el pH del tampón se ajustó a un valor 7,4 a una temperatura de 4ºC.
Tampón (medio) de incubación: 50 mM HEPES con 1 mM EDTA; 1,25 mM CaCl_{2} y 1 mM ditiotreitol. El pH del tampón se ajustó a un valor 7,4 a una temperatura de 25ºC.
Medio de lavado: H_{2}O
Preparación enzimática
Como tejidos de partida se utilizaron cerebelos de rata. Los animales fueron anestesiados y sacrificados. Después se extirpó el tejido cerebral, el cerebelo. Por cada cerebelo de rata se añadió 1 ml de tampón de preparación enzimática (4ºC) y se desintegró con un homogenizador Polytron durante 1 minuto a 6.000 r.p.m. Después tuvo lugar una centrifugación a 4ºC durante 15 minutos a 20.000 g y a continuación se decantó el sobrante y se congeló en porciones a -80ºC (eliminación del precipitado).
Carga de incubación
Se utilizaron MTP de 96 pocillos con una capacidad por "pocillo" \leq250 \mul.
Orden de pipeteado: véase la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
9
Una vez finalizado el proceso de pipeteado, sobre esta MTP (MTP de ensayo) se colocó una tapa. Incubación a 25ºC (temperatura ambiente (TA)) durante 5-60 minutos, dependiendo de la cantidad y la actividad de la enzima utilizada.
A continuación, el contenido de la MTP de ensayo se transfirió a un intercambiador de cationes de 96 pocillos (MTP de filtro) con ayuda de una cosechadora celular de 96 pocillos, y se aspiró. Acto seguido se llevó a cabo un lavado único con 200 ml de H_{2}O (de una cuba).
La placa se secó después durante 1 h a 60ºC en el armario de secado. La parte inferior del fondo de la MTP de filtro se selló luego con exactitud con un "back seal" (obturación posterior). Después se añadieron con pipeta 35 \mul de escintilador en cada pocillo. Además, la parte superior de la placa se selló con un "top seal" (obturación superior). Una hora después, la placa se midió en el \beta-Counter.
En el servicio HTS, antes de comenzar el paso de pipeteado se combinaron el medio de incubación, la solución de NADPH y la solución enzimática para no tener que perder el tiempo con la realización de tres pipeteados individuales.
Los resultados de los ejemplos de compuestos en el ensayo NOS se muestran en la Tabla 3.
Ensayo de citrulina
Este ensayo se llevó a cabo de acuerdo con la descripción de D. S. Bredt y S. H. Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990), 87, 682-685). Los resultados de los ejemplos de compuestos en el ensayo de citrulina se muestran en la Tabla 4.
Los siguientes ejemplos sirven como explicación más detallada de la invención, sin limitar ésta a los mismos.
Ejemplos
Los compuestos de la estructura general I se prepararon de acuerdo con las siguientes instrucciones generales de síntesis (IGT):
Instrucciones generales de trabajo 1 (IGT 1)
Un tubo de fondo redondo de cristal (16 mm de diámetro, 125 mm de longitud) con rosca se equipó con un agitador y se cerró con una tapa roscada con diafragma. El tubo se colocó sobre un bloque de reactor con temperatura regulada a 15ºC. Después se añadieron con pipeta sucesivamente los siguientes reactivos:
1.)
1 ml de una solución 0,1 M de amidina-II + 10 \mul de HClO_{4} acuoso al 20%, en dicloro-metano.
2.)
0,5 ml de una solución 0,3 M del aldehído III en dicloro-metano.
3.)
0,575 ml de una solución 0,2 M de isonitrilo-IV en dicloro-metano.
La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 15ºC. Después se filtró la solución de reacción. En este proceso, el tubo se aclaró dos veces con 1 ml de dicloro-metano y 200 \mul de agua en cada caso.
La mezcla de reacción se combinó con 3 ml de una solución de NaCl al 10% y 1,5 ml de dicloro-metano y se mezcló a fondo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 1,5 ml de dicloro-metano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre 2,4 g de MgSO_{4} (granulado). El disolvente se separó en una centrífuga de vacío.
Las sustancias químicas y disolventes utilizados se adquirieron comercialmente. Cada sustancia se analizó con ESI-MS y/o NMR.
Los Ejemplos 1-142 y 313-322 preparados según las IGT 1 se ensayaron de forma automática en el ensayo HTS-NOS. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2
10
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17 
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Como ejemplo comparativo se ensayó 7-nitro-indazol en el ensayo NOS con una inhibición (10 \muM) de un 50%.
Instrucciones generales de trabajo 2 (IGT 2)
En un tubo de fondo redondo provisto de un agitador se cargaron aproximadamente 0,05 mmol del educto de la estructura general I en forma sólida obtenido en cada caso según IGT 1. Bajo agitación a 18ºC se añadieron 2 ml de dicloro-metano. La solución se mezcló con 4 equivalentes de cloruro de acetilo (solución 0,2 M en dicloro-metano), y se agitó durante 4 h.
A continuación se retiró el agitador y las soluciones orgánicas se concentraron en una centrífuga de vacío a 40-50ºC hasta sequedad. Para la caracterización se tomó un ESI-MS.
Los Ejemplos 143-291 preparados según las IGT 2 se ensayaron de forma automática en el ensayo HTS-NOS (HTS). Los resultados se muestran en la Tabla 3.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3
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Instrucciones generales de trabajo 3 (IGT 3)
(El término "equivalentes" se refiere a equivalentes de cantidad de sustancia con respecto al isonitrilo utilizado):
En el recipiente de reacción se suspendieron o disolvieron en primer lugar 1,15 equivalentes de la amina heterocíclica de la estructura general II en dicloro-metano (2 ml por mmol de isonitrilo IV utilizado). Para ello se añadieron sucesivamente 1,5 equivalentes de aldehído III, un equivalente de isonitrilo IV y finalmente solución acuosa de ácido perclórico (20 m%, 0,098 ml por mmol de isonitrilo utilizado), y la carga se agitó durante veinte horas a temperatura ambiente.
Para la elaboración se añadieron solución de cloruro sódico saturada (aproximadamente 5 ml por mmol de isonitrilo utilizado) y dicloro-metano (aproximadamente 4 ml por mmol de isonitrilo utilizado), las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo dos veces con dicloro-metano (en cada caso aproximadamente 2 ml por mmol de isonitrilo utilizado). Las fases orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con solución tampón (pH 10; Merck Art.-nº 1.09438.1000; aproximadamente 2 ml por mmol de isonitrilo utilizado) y solución de cloruro sódico saturada (aproximadamente 2 ml por mmol de isonitrilo utilizado), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron en el rotavapor y se liberaron de restos de disolvente en el vacío de bomba de aceite.
El producto bruto obtenido bien se condujo directamente a una precipitación en clorohidrato (disolución de la base bruta en aproximadamente 10 ml de 2-butanona por gramo de base; adición de medio equivalente molar de agua, seguido de 1,1 equivalentes molares de cloro-trimetil-silano y agitación durante la noche), o bien se calentó con hexano(aproximadamente 10 ml por mmol de isonitrilo utilizado) bajo agitación a reflujo. Si el producto bruto no se disolvía por completo, se decantaba en caliente. Después de enfriar la solución de hexano, un sólido dado el caso obtenido se filtró y se secó en el vacío de bomba de aceite. Los eventuales precipitados posteriores se trataron análogamente por separado. El filtrado obtenido se concentró en el rotavapor y el residuo se secó de nuevo en el vacío de bomba de aceite. De este modo se obtuvieron hasta cuatro fracciones:
0: Sin tratamiento con hexano
1: Residuo insoluble en hexano
2: Sólido precipitado de la solución de hexano durante el enfriamiento
3: Precipitado posterior
4: Residuo de la solución de hexano concentrada hasta sequedad
A partir de las fracciones obtenidas en cada caso se identificaron la o las fracciones de producto (por regla general el sólido precipitado de la solución de hexano) mediante análisis por cromatografía de capa fina y/o espectroscopia NMR. Finalmente, de una parte de una fracción de producto se precipitó un clorohidrato (véase más arriba).
Los Ejemplos 292-298 preparados según las IGT 3 se analizaron en el ensayo de citrulina. Los resultados se muestran en la Tabla 4. También se prepararon a modo de ejemplo según las IGT 3: clorohidrato de ciclohexil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina, clorohidrato de (2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina y clorohidrato de t-butil-[2-(4-nitro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-pirazin-3-il]-amina.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4
27
Como ejemplo comparativo, el 7-nitro-indazol, un inhibidor de NOS conocido en el estado actual de la técnica, se analizó en el ensayo de citrulina con un valor IC_{50} de 5,23 \muM.
También se prepararon los ejemplos de compuestos 302 a 312 según las IGT 3 y se analizaron con respecto al % de inhibición en el ensayo NOS arriba descrito. Los resultados se muestran en la Tabla 5.
TABLA 5
28
Instrucciones generales de trabajo 4 (IGT 4)
El educto (fracción de producto) obtenido según las IGT 3 se cargó en el recipiente de reacción en tetrahidro-furano (aproximadamente 3 ml por mmol de educto). Después se añadieron gota a gota bajo agitación a una temperatura entre -15 y -5ºC 1,10 equivalentes cuantitativos de sustancia de solución de n-butil-litio en hexano (1,6 mol/l), y la agitación continuó durante otra hora. A continuación se añadieron gota a gota 1,05 equivalentes cuantitativos de sustancia del cloruro de acetilo y se agitó durante la noche bajo calentamiento a temperatura ambiente.
Para la elaboración, la mezcla se enfrió a una temperatura entre 0 y 5ºC y se añadió solución de cloruro amónico semisaturada (aproximadamente 1,5 ml por mmol de educto).Se extrajo tres veces con éter (aproximadamente 1,5 ml por mmol de educto), los extractos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron.
Después de realizar análisis por cromatografía de capa fina y/o espectroscopia NMR, una parte del producto así obtenido se condujo a una precipitación en clorohidrato según las IGT 3.
Los compuestos preparados a modo de ejemplo según las IGT 4 consisten en clorohidrato de N-{2-[3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-N-ciclohexil-acetamida, clorohidrato de N-ciclohexil-N-(7-metil-2-o-tolil-imidazo- [1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida, y clorohidrato de N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[2-(2,4-dimetil-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida.
Instrucciones generales de trabajo 5 (IGT 5)
El educto obtenido según las IGT 4 se cargó en el recipiente de reacción, se añadieron bajo agitación diez equivalentes cuantitativos de sustancia del halogenuro de ácido correspondiente y se agitó durante una hora a 40ºC.
La mezcla de reacción se recogió en un poco de dicloro-metano, el producto se precipitó mediante la adición de éter y en caso dado hexano, y a continuación se recristalizó.
Con este procedimiento, debido al contenido de agua del disolvente utilizado, el producto deseado se obtiene en general en forma de hidrohalogenuro o alternativamente se conduce a una precipitación en clorohidrato según las IGT 3. A modo de ejemplo según las IGT 5 se preparó clorohidrato de 1-acetil-3-(acetil-ciclohexil-amino)-7-metil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-1-il-cloruro.
Formulación farmacéutica para la utilización según la invención
1 g del clorohidrato de (5,7-dimetil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina se disolvió a temperatura ambiente en 1 l de agua para inyección y a continuación se ajustó a condiciones isotónicas mediante la adición de cloruro sódico.
Del mismo modo se preparó una solución isotónica de 1 g de clorohidrato de (5,7-dimetil-2-tiofen-3-il-imidazol-[1,2-a]-piridin-3-il)- (1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina en 1 l de agua.

Claims (3)

1. Utilización de un compuesto de la estructura general I o una de sus sales farmacéuticamente admisibles
29
en la que
X
significa CR^{4} o N,
Y
significa CR^{5} o N y
X e
Y no significan a la vez N,
W
significa N o NR^{8},
R^{1}
significa C_{1-12}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}- cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple,
R^{2}
significa hidrógeno o C(=O)R^{9},
R^{3}
significa C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, C_{1-8}-alquil-heterociclilo, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el heterociclilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple,
R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno o C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NH_{2}, C(=O)R^{9}, CO_{2}H, CO_{2}R^{10}, OH u OR^{11}, o
R^{4}
y R^{5} o R^{5} y R^{6} o R^{6} y R^{7} representan un puente de hidrocarburo de cuatro miembros saturado o insaturado con ninguno, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que incluye N, O y S, y los demás restos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan hidrógeno,
R^{8}
significa C(=O)R^{9},
R^{9}
significa C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y
R^{10}
y R^{11} significan independientemente entre sí C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple,
para preparar un medicamento para el tratamiento de los dolores inflamatorios.
2. Utilización de un compuesto de la estructura general I o una de sus sales farmacéuticamente admisibles
30
en la que
X
significa CR^{4} o N,
Y
significa CR^{5} o N y
X e
Y no significan a la vez N,
W
significa N o NR^{8},
R^{1}
significa C_{1-12}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple,
R^{2}
significa hidrógeno o C(=O)R^{9},
R^{3}
significa C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, C_{1-8}-alquil-heterociclilo, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el heterociclilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple,
R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno o C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NH_{2}, C(=O)R^{9}, CO_{2}H, CO_{2}R^{10}, OH u OR^{11}, o
R^{4}
y R^{5} o R^{5} y R^{6} o R^{6} y R^{7} representan un puente de hidrocarburo de cuatro miembros saturado o insaturado con ninguno, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que incluye N, O y S, y los demás restos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan hidrógeno,
R^{8}
significa C(=O)R^{9},
R^{9}
significa C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y
R^{10}
y R^{11} significan independientemente entre sí C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple,
para preparar un medicamento para el tratamiento de la migraña.
3. Utilización de un compuesto de la estructura general I o una de sus sales farmacéuticamente admisibles
31
en la que
X
significa CR^{4} o N,
Y
significa CR^{5} o N y
X e
Y no significan a la vez N,
W
significa N o NR^{8},
R^{1}
significa C_{1-12}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple,
R^{2}
significa hidrógeno o C(=O)R^{9},
R^{3}
significa C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, C_{1-8}-alquil-heterociclilo, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el heterociclilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple,
R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno o C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NH_{2}, C(=O)R^{9}, CO_{2}H, CO_{2}R^{10} u OH, o
R^{4}
y R^{5} o R^{5} y R^{6} o R^{6} y R^{7} representan un puente de hidrocarburo de cuatro miembros saturado o insaturado con ninguno, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que incluye N, O y S, y los demás restos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan hidrógeno,
R^{8}
significa C(=O)R^{9},
R^{9}
significa C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y
R^{10}
significa C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple,
para preparar un medicamento para el tratamiento de la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la isquemia cerebral, la diabetes, la meningitis, la arterioesclerosis y/o para la cicatrización.
ES01972099T 2000-10-13 2001-10-10 Utilizacion de derivados de imidazo-(1,2-a)-piridin-amina, -pirimidin-amina y -pirazin-3-il-amina sustituidos en la preparacion de medicamentos inhibidores de la nos. Expired - Lifetime ES2220810T5 (es)

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