ES2221055T3 - 4(4-oxociclohexil) benzamidas como productos intermedios para medicamentos. - Google Patents

Abstract

BENZAMIDAS DE FORMULA (I), EN LA CUAL R 1 , R 2 SON, INDEPENDIENTEMENTE UNO DEL OTRO, ALQUILO CON 1-6 ATOMOS DE C, Y R 1 Y R 2 JUNTOS TAMBIEN SIGNIFICAN ALQUILENO, ASI COMO SUS SALES; SON APROPIADOS COMO PRODUCTOS INTERMEDIOS EN LA SINTESIS DE MEDICAMENTOS.

Description

4(4-oxociclohexil)benzamidas como productos intermedios para medicamentos.

La invención se refiere a benzamidas de la fórmula I

1

en la que

R^{1}, R^{2} significan, respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,

R^{1} y R^{2} significan conjuntamente también alquileno,

así como sus sales.

La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos que pudiesen emplearse especialmente como productos intermedios para la síntesis de medicamentos.

Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales representan productos intermedios importantes para la fabricación de medicamentos.

La publicación DE-A-4239150 describe O-acil-4-fenilciclohexanoles y productos intermedios para los mismos, que sirven para el tratamiento de arterioesclerosis.

El objeto de la invención está constituido por derivados de benzamida de la fórmula I y sus sales.

En lo que antecede y a continuación, los restos R^{1}y R^{2} tienen los significados indicados en el caso de las fórmulas I hasta III, en tanto en cuanto no se diga expresamente otra cosa.

En las fórmulas precedentes, alquilo está, preferentemente no ramificado y tiene 1,2,3,4,5 o 6 átomos de carbono, preferentemente 1,2,3,4 o 5 átomos de carbono y significa, preferentemente metilo, etilo o propilo, además preferentemente isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, así como también n-pentilo, neo-pentilo o isopentilo.

Alquileno significa, por ejemplo, metileno, preferentemente etileno, propileno, butileno o pentileno.

El objeto de la invención es, además, un procedimiento para la obtención de las benzamidas de la fórmula I según la reivindicación 1, así como de sus sales, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

2

en la que

L significa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado, reactivo, con un compuesto de la fórmula III

IIIHNR^{1} R^{2}

o con una de sus sales,

donde R^{1}y R^{2} tienen los significados anteriormente indicados,

y/o

porque se transforma una base de la fórmula I en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.

Los compuestos de la fórmula I y también los productos de partida para su obtención se preparan según métodos usuales, en sí conocidos, como los que se han descrito en la literatura (por ejemplo en los manuales tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), y, concretamente, bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones indicadas. En éste caso pueden emplearse también variantes en sí conocidas, no descritas aquí con mayor detalle.

Los productos de partida pueden formarse in situ, en caso dado, de manera que no se aíslan de la mezcla de la reacción sino que se transforman inmediatamente a continuación para dar los compuestos de la fórmula I.

En los compuestos de la fórmula II, el resto L significa, preferentemente, Cl o Br; sin embargo puede significar también I, OH o un grupo OH modificado, reactivo, tal como alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono (preferentemente fenil-, p- tolilsulfoniloxi, 1- o 2-naftalinsulfoniloxi).

La reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III se desarrolla según métodos como los que son conocidos por la literatura para la acilación de aminas. También pueden fundirse entre sí dos componentes, sin la presencia de un disolvente, en caso dado en tubo cerrado o en autoclave.

Los compuestos de la fórmula III pueden emplearse también en forma de sus sales, como se ha descrito por ejemplo por Davidson et al., Synthetic Commun. 20, 727- 732 (1990).

No obstante es posible también hacer reaccionar los compuestos en presencia de un disolvente inerte.

Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, clorformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc.-butanol; éteres tales como dietileter, diisopropileter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoleteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetileter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetileter (diglimo); cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos tal como acetonitrilo; sulfóxidos tal como metilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono; nitrocompuestos tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tal como acetato de etilo, en caso dado también mezclas de los disolventes citados entre sí o mezclas con agua.

La adición de un agente aceptor de ácido, por ejemplo de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o de los metales alcalinotérreos, preferentemente del potasio, del sodio o del calcio, o la adición de una base orgánica tal como trietilamina, metilamina, piridina o quinolina o de un exceso del componente amino, puede ser favorable. El tiempo de la reacción está comprendido, según las condiciones empleadas, entre algunos minutos y 14 días, a temperatura de la reacción está comprendida entre -20 y 100º, normalmente entre -10 y 40º.

Una base de la fórmula I puede transformarse en la sal de adición de ácido correspondiente, con un ácido, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte tal como etanol y, a continuación, concentración por evaporación. Para ésta reacción entran en consideración, especialmente, ácidos que proporcionen sales fisiológicamente aceptables. De éste modo puede emplearse ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrácidos halogenados tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos tal como el ácido ortofosfórico, ácido sulfamínico, además ácidos orgánicos, especialmente ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalin-mono- y disulfónicos, ácido laurilsulfúrico. Pueden emplearse sales con ácidos no fisiológicamente acetales, por ejemplo picratos, para el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la fórmula I.

Por otro lado los compuestos de la fórmula I pueden transformarse con bases (por ejemplo hidróxidos o carbonatos de sodio o de potasio) en las correspondientes sales de metales, especialmente de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, o en las correspondientes sales de amonio.

El objeto de la invención es, además, el empleo de los compuestos de la fórmula I como productos intermedios para la síntesis de medicamentos.

El objeto de la invención es, también, el empleo de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, en reacciones de reducción, caracterizado porque la reacción de los compuestos de la fórmula I se lleva a cabo con hidruros metálicos complejos.

La reducción de las cetoamidas según la invención puede llevarse a cabo, por ejemplo, con hidruro de litio y de aluminio de manera análoga a la del método de Deslongchamps et al., Can. J. Chem., 53, 3613-3619 (1975).

Además pueden emplearse como medios de reducción, por ejemplo NaBH_{4} o NaAl(OCH_{2}CH_{2}OCH_{3})_{2}H_{2} así como diborano, en caso deseado con adición de catalizadores tales como BF_{3}, AlCl_{3} o LiBr. Como disolventes son adecuados, por ejemplo, los disolventes inertes anteriormente citados.

En lo que antecede y a continuación todas las temperaturas están indicadas en ºC. En los ejemplos siguientes la expresión "elaboración usual" significa: se añade, en caso necesario, agua, se ajusta el valor del pH, en caso necesario, entre 2 y 10 según la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica mediante cromatografia sobre gel de sílice y/o mediante cristalización. Valores Rf sobre gel de sílice.

Ejemplo 1

Se combina una solución acuosa (15%) constituida por 3 moles de dimetilamina con cloruro de 4-(4-oxociclohexil)-benzoilo [obtenible mediante reacción de 0,75 moles (130,7 g) de 4-fenilciclohexanona con 1 mol de cloruro de oxalilo y 2 moles de AlCl_{3} en diclorometano y subsiguiente hidrólisis con agua helada/HCl] y se agita durante 2 horas a 0 hasta 5º. Se elabora de manera usual y se obtienen 125,2 g de la N,N-dimetil-4-(4-oxociclohexil)-benzamida, fusión 118º; rendimiento: 68% referido a la 4-fenilciclohexanona.

Ejemplo 2

Se disuelven en diclorometano cantidades equivalentes de cloruro de (4-oxociclohexil)-benzoilo y de hidrocloruro de dimetilamina. A continuación se añade una cantidad equivalente de trietilamina y se agita durante 3 horas.

Tras elaboración usual se obtiene la N,N-dimetil-4-(4-oxiciclohexil)-benzamida,fusión 118º.

Claims (5)

1. Benzamidas de la fórmula I

3

en la que

R^{1}, R^{2} significan, respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,

R^{1} y R^{2} significan conjuntamente también alquileno,

así como sus sales.

2. N,N-dimetil-4-(4-oxociclohexil)-benzamida y sus sales según la reivindicación 1.

3. Procedimiento para la obtención de benzamidas de la fórmula I según la reivindicación 1, así como de sus sales, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

4

en la que

L significa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado, reactivo, con un compuesto de la fórmula III

IIIHNR^{1} R^{2}

o con una de sus sales,

donde R^{1}y R^{2} tienen los significados anteriormente indicados,

y/o

porque se transforma una base de la fórmula I en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.

4. Empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 como productos intermedios para la síntesis de medicamentos.

5. Empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 en reacciones de reducción, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción de los compuestos de la fórmula I con hidruros metálicos complejos.