ES2221376T3

ES2221376T3 - Formulacion de 2-metil-tieno-benzodiazepina.

Info

Publication number: ES2221376T3
Application number: ES99915009T
Authority: ES
Inventors: Charles Arthur Bunnell; Thomas Harry Ferguson; Barry Arnold Hendriksen; Manuel Vicente Sanchez-Felix; David Edward Tupper
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1998-09-30
Filing date: 1999-03-24
Publication date: 2004-12-16
Anticipated expiration: 2019-03-24
Also published as: HRP20010238B1; GEP20094818B; AU759751B2; CN1146422C; SK4162001A3; CZ20011149A3; DK1119359T3; EP1119359B1; NO20011583D0; HK1041199A1; TR200100885T2; ATE359793T1; CA2344873A1; HUP0103636A2; TW577890B; EP1119359A4; PT1119359E; HUP0103636A3; IL141766A; EA200100406A1

Abstract

Un compuesto que es una sal de pamoato de olanzapina, o un solvato del mismo. Esta invención proporciona una formulación farmacéuticamente, con ingredientes eficientes en pequeño volumen, de sabor tolerable o agradable de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2, 3-b][1, 5]benzodiazepina (denominada en lo que sigue en la presente invención como ¿olanzapina¿), o una sal de pamoato o un solvato adecuado para lo mismo.

Description

Formulación de 2-metil-tieno-benzodiazepina.

Esta invención proporciona una formulación farmacéuticamente, con ingredientes eficientes en pequeño volumen, de sabor tolerable o agradable de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (denominada en lo que sigue en la presente invención como "olanzapina"), o una sal de pamoato o un solvato adecuado para lo mismo.

Olanzapina ha demostrado ser una gran promesa para el tratamiento de pacientes psicóticos, y actualmente se comercializa con ese objetivo. Dichos pacientes psicóticos a menudo son poco cumplidores, haciendo difícil evaluar si un paciente ha recibido o no la dosis adecuada de medicación. Los Solicitantes han descubierto que puede ser especialmente deseable formular olanzapina en una formulación de depósito, o como una formulación intramuscular rápida para asegurar una dosificación constante y adecuada del fármaco y para asumir el cumplimiento.

El documento WO-A-97 0 9985 describe, por ejemplo, el uso transdermal de olanzapina para el tratamiento de la psicosis o de la manía aguda.

Dicha formulación debe diseñarse y seleccionarse cuidadosamente debido a la tendencia de la olanzapina a ser metaestable, a sufrir decoloración farmacéuticamente indeseable, y a la sorprendente potencia de la olanzapina que requiere cuidado para asegurar la homogeneidad y estabilidad de la formulación terminada.

Típicamente, el técnico prepararía una forma estérica de la sustancia activa del fármaco para conseguir una liberación controlada. Desdichadamente, la molécula de olanzapina no es adecuada para formar un producto estérico.

Además, los solicitantes han descubierto que la olanzapina sufre decoloración indeseable cuando entra en contacto con algunos excipientes, incluyendo combinaciones en polvo. La decoloración se acentúa por las condiciones ambientales, elevadas temperaturas y entornos húmedos. Aunque el fenómeno de decoloración puede que no produzca un aumento en el total de sustancias relacionadas, el cambio de color no se considera farmacéuticamente aceptable de forma general a efectos comerciales.

Además, se sabe que el pH del tejido muscular puede variar con el ejercicio, estrés y lesiones, lo que puede afectar a la solubilidad del fármaco, y por tanto, a la velocidad de absorción de los fármacos inyectables. Por tanto, es deseable encontrar una formulación inyectable para liberación continua, cuya velocidad de liberación del ingrediente activo dependa sólo mínimamente del pH.

Los solicitantes han descubierto que una formulación que comprende olanzapina, o una sal de pamoato o un solvato adecuado para lo mismo como ingrediente activo, junto con uno o más vehículos, puede resolver la necesidad, largo tiempo sentida, de una formulación estable, farmacéuticamente elegante, con una velocidad de liberación controlable que pueda resultar útil como formulación de depósito, o para acción intramuscular rápida, o para uso subcutáneo.

La presente invención proporciona una formulación que comprende olanzapina, o una sal de pamoato o un solvato adecuado para lo mismo, y un vehículo de microesferas oleaginoso o de colesterol.

La presente invención proporciona, además, nuevas sales de pamoato de olanzapina. Dichas sales son especialmente útiles en la preparación de una formulación para liberación controlada cuya velocidad de liberación dependa sólo mínimamente del pH del entorno.

Puede usarse olanzapina. sin embargo, los solicitantes han encontrado que las sales de pamoato de olanzapina pueden preferirse para llevar a cabo la dilatación de la liberación de las composiciones anteriores. También pueden ser útiles diferentes formas solvatadas de olanzapina o de sus sales de pamoato, entre las que se incluyen, por ejemplo, los dihidratos de olanzapina D, E y F, pamoato de olanzapina, así como los solvatos de monohidrato, dimetanolato, THF (tetrahidrofurano) y acetona del pamoato de olanzapina. El pamoato de bis(olanzapina) y sus solvatos pueden ser también útiles en la presente invención. Una sal preferida es el pamoato de olanzapina monohidrato. También es una sal preferida el pamoato de bis(olanzapina) monohidrato.

La formulación puede contener la forma anhidra de olanzapina, más estable, denominada en la presente invención como Forma II; sin embargo, también pueden tenerse en cuenta otras formas de olanzapina.

Un ejemplo típico de un diagrama de difracción de rayos X de la Forma II se muestra a continuación, en el que d representa la distancia interplanar y la intensidad representa las intensidades relativas típicas, tal como se muestra en la Tabla 1:

TABLA 1

1

Los diagramas de difracción de rayos X anteriormente reseñados se obtuvieron mediante un difractómetro de rayos X en polvo Siemens D5000 con una fuente de radiación K_{\alpha} de cobre de longitud de onda \lambda = 1,541 \ring{A}.

Un solvato de pamoato de olanzapina especialmente preferido es el pamoato monohidrato cuyo diagrama típico de difracción de rayos X en polvo se representa mediante la distancia interplanar y la intensidad relativa que se muestra en la Tabla 2.

TABLA 2 Pamoato de olanzapina monohidrato

2

3

Otro solvato de pamoato de olanzapina especialmente preferido es el pamoato dimetanolato, cuyo diagrama típico de difracción de rayos X en polvo se representa mediante la distancia interplanar y la intensidad relativa que se muestra en la Tabla 3.

TABLA 3 Pamoato de olanzapina dimetanolato

4

Otro solvato de pamoato de olanzapina preferido es el solvato de pamoato THF, cuyo diagrama típico de difracción de rayos X en polvo se representa mediante la distancia interplanar y la intensidad relativa que se muestra en la

\hbox{Tabla
4.}

TABLA 4 Pamoato de olanzapina solvato en THF

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Otro solvato de pamoato de olanzapina preferido es el solvato de pamoato de bis(olanzapina) en acetona, cuyo diagrama típico de difracción de rayos X en polvo se representa mediante la distancia interplanar y la intensidad relativa que se muestra en la Tabla 5.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 5 Pamoato de olanzapina solvato en acetona

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Otro solvato de pamoato de olanzapina adicional especialmente preferido es el pamoato de bis(olanzapina) monohidrato, cuyo diagrama típico de difracción de rayos X en polvo se representa mediante la distancia interplanar y la intensidad relativa que se muestra en la Tabla 6.

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TABLA 6 Pamoato de bis(olanzapina) monohidrato

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Los diagramas de difracción de rayos X en polvo de las sales y solvatos de pamoato se obtuvieron mediante un difractómetro de polvo de rayos X Siemens D5000 con radiación Cu K_{\alpha} con la longitud de onda \lambda = 1,5406 \ring{A}. Condiciones instrumentales:pendiente 0,01º; velocidad de escaneo 1,0 segundos/ etapa, intervalo 4º-35º 2\theta; 0,6 mm de rendija de divergencia, 1,0 mm de rendija para la radiación dispersada; 0,2 mm de rendija receptora; 50 kV; 40 mA, detector de estado sólido Kevex. Las muestras se empaquetaron en contenedores para muestras con rebajes para análisis.

La formulación de la invención puede contener sustancialmente Forma II pura como el ingrediente activo. Tal como se usa en el presente documento "sustancialmente pura" se refiera a Forma II asociada con menos del 15% del polimorfo de olanzapina no deseado (denominado en la presente invención como "Forma indeseable", preferiblemente menos del 5% de Forma indeseable, y más preferiblemente menos del 2% de Forma indeseable. Además,

\hbox{la Forma II}

"sustancialmente pura" contendrá menos del 5% de impurezas químicas indeseables o de solvente residual o de agua. En particular, la Forma II "sustancialmente pura" contendrá preferiblemente menos del 0,05% del contenido en acetonitrilo, preferiblemente menos del 0,005% del contenido en acetonitrilo.

La Forma II es la forma anhidra más estable de olanzapina que se conoce, y por tanto es importante para el desarrollo comercial de formulaciones farmacéuticamente elegantes.

O-dihidrato hace referencia al polimorfo de olanzapina cristalina Dihidrato D (denominado en la presente invención como "Dihidrato D") cuyo diagrama típico de difracción de rayos X en polvo se representa mediante la distancia interplanar y la intensidad relativa que se muestra en la Tabla 7.

TABLA 7 Dihidrato de Olanzapina D

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Otro dihidrato especialmente preferido es el polimorfo de olanzapina cristalina Dihidrato B (denominado en la presente invención como "Dihidrato B") cuyo diagrama típico de difracción de rayos X en polvo se representa mediante la distancia interplanar y la intensidad relativa que se muestra en la Tabla 8.

TABLA 8 Dihidrato de Olanzapina B

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Otro dihidrato de olanzapina preferido es el polimorfo de olanzapina cristalina Dihidrato E (denominado en la presente invención como "Dihidrato E") cuyo diagrama típico de difracción de rayos X en polvo se representa mediante la distancia interplanar y la intensidad relativa que se muestra en la Tabla 9.

TABLA 9 Dihidrato de Olanzapina B

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Los diagramas de difracción de rayos X en polvo mostrados en la presente invención que corresponden a las tablas 7, 8 y 9 se obtuvieron con un cobre k y longitud de onda \lambda = 1,541 \ring{A}. Las distancias interplanares de la columna "d" están en Ángstroms. El detector fue un detector de estado sólido Kevex de silicio y litio.

El dihidrato de olanzapina D se prepara mediante agitación extensiva de la olanzapina técnica, tal como se describe en Preparación 9, en condiciones acuosas. El término "condiciones acuosas" se refiere a un disolvente acuoso que puede ser agua o una mezcla de disolventes que comprende agua y un disolvente orgánico que sea lo suficientemente miscible con agua para permitir que la cantidad estequiométrica de agua necesaria esté presente en la mezcla de disolventes. Si se usa una mezcla de disolventes, entonces el solvente orgánico debe eliminarse, dejando agua tras de sí, y/o sustituido por agua. El término "agitación extensiva" debería significar aproximadamente entre cuatro (4) y seis (6) días; sin embargo, el técnico apreciará que el tiempo variará con las condiciones de reacción tales como temperatura, presión y disolvente. Se prefiere que las condiciones acuosas incluyan un solvente acuoso.

La finalización de la reacción puede monitorizarse usando difracción de rayos X en polvo y otros procedimientos similares, familiares para el técnico experto. Algunas de dichas técnicas se describen a continuación.

Entre los procedimientos de caracterización de compuestos se incluyen, por ejemplo, los análisis de difracción de rayos x en polvo, análisis termogravimétrico (TGA), curvas de humectación, curvas de rociado, calorimetría diferencial de barrido (DSC), valoración volumétrica del agua, y análisis del contenido en disolvente mediante RMN ^{1}H. También pueden emplearse en la caracterización del compuesto SEM, porosidad, disolventes residuales (HPLC), jeringabilidad, tamaño de partícula por microscopía óptica, área superficial, densidad superior mediante IR (de la forma solvato/ cristal), friabilidad.

Los dihidratos de olanzapina descritos en la presente invención en las Preparaciones 9, 10 y 11 son dihidratos verdaderos que tienen dos moléculas de agua por molécula de fármaco, en los que las moléculas de agua están incorporadas en la red cristalina del compuesto de dihidrato.

Los vehículos que promueven la absorción lenta de olanzapina incluyen composiciones acuosas y no acuosas.

Entre las suspensiones acuosas de olanzapina, sales de pamoato de olanzapina o solvatos adecuados para lo mismo se incluyen los PLURONIC, tales como PLURONIC F68, que a la concentración apropiada gelifica a la temperatura corporal. Para este uso se prefieren concentraciones de PLURONIC en el intervalo de 40-45%, en presencia de geles de olanzapina a temperatura corporal.

De forma alternativa, las suspensiones acuosas de celulosas o gomas de polisacáridos, entre las que se incluyen carboximetil celulosa sódica o alginato sódico, pueden proporcionan la liberación prolongada de olanzapina, pamoato de olanzapina o solvatos adecuados para lo mismo. Pueden usarse otros biopolímeros, naturales o sintéticos, tales como chitosán, gelatinas, colágenos, ácidos halurónicos, y similares. Además, puede añadirse hasta aproximadamente un 30% en peso de agentes modificadores de la liberación.

Entre las composiciones no acuosas se incluyen, aunque no están limitadas a los PLURONIC hidrófobos, propilén glicoles, polietilén glicoles, y formulaciones oleaginosas. Los PLURONIC hidrófobos incluyen aquellos con un balance hidrófilo/ lipófilo inferior a 8, y pueden incorporarse de forma individual con olanzapina, sales de pamoato de olanzapina o solvatos adecuados para lo mismo, o en conjunción con hasta aproximadamente un 30% en peso de agentes modificadores de la liberación que retarden la absorción en el cuerpo.

Las composiciones oleaginosas incluyen olanzapina, sales de pamoato o solvatos adecuados para lo mismo suspendidas en o solubilizadas en aceites y en aceites espesados con agentes anti hidratantes y o gelificantes. Estos agentes anti hidratación o gelificantes proporcionan al cuerpo de aceite una viscoelasticidad mayor (y por tanto, mayor estabilidad estructural), y de esta forma, disminuyen la penetración por los fluidos oleosos corporales, prolongando la absorción del fármaco.

El aceite se elige de forma preferible entre aceites que se obtienen fácilmente en forma razonablemente pura, y que sean fisiológica y farmacéuticamente aceptables. Por supuesto, el aceite debe estar suficientemente refinado para que sea estable en almacenamiento, no produzca un precipitado, no presente ninguna reacción química observable, y no tenga reacciones fisiológicas observables cuando se administra al cuerpo. Los aceites preferidos son aceites vegetales tales como aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de palma, aceite de almendra, aceites fraccionados refinados tales como MYGLIOL 810, MYGLIOL 812, y similares, y aceites derivatizados, como MYGLIOL 840 y similares. El aceite más preferido es MIGLYOL 812, un aceite de coco fraccionado. Pueden usarse otros aceites siempre que cumplan los requisitos especificados con anterioridad.

Entre los agentes anti hidratación y gelificantes se incluyen varias sales de ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos grasos que tienen tener aproximadamente 8 (preferiblemente, al menos 10) hasta aproximadamente 22 (preferiblemente, hasta 20) átomos de carbono, por ejemplo, sales de aluminio, cinc, magnesio o calcio de ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico y similares. Dichas sales pueden estar mono-, di- y trisustituidas, dependiendo de la valencia del metal y del grado de oxidación del metal por el ácido. Resultan particularmente útiles las sales de aluminio de dichos ácidos grasos. El monoesterato y diesterato de aluminio son agentes anti hidratación preferidos. Entre otros que pueden resultar útiles se incluyen triesterato de aluminio, mono- y diesterato de calcio, mono- y diesterato de magnesio y los correspondientes palmitatos, lauratos y similares. La concentración de estos agentes anti hidratación se basa normalmente en el peso del aceite más el del fármaco, y está comprendido usualmente entre 1% y 10%, y más normalmente entre 2% y 5% en peso. Otras concentraciones pueden ser adecuadas para cada caso en particular.

La ceras, naturales y sintéticas, lecitinas, tocoferoles y sus ésteres, tales como el acetato de tocoferol o succinato de tocoferol, aceite de castor polioxietilén derivatizado (por ejemplo, CREMOPHOR EL), aceite de castor polioxietilén derivatizado hidrogenado (por ejemplo, CREMOPHOR RH40, CREMOPHOR RH60), ésteres de ácido graso (por ejemplo, oleato de etilo y de metilo), colesterol y sus derivados, pueden también incluirse en los aceitas para comunicar viscoelasticidad o efectos de atenuación de la absorción. Las ceras se eligen de forma preferible de fuentes vegetales, animales o sintéticas. Entre las fuentes preferidas se incluyen fuentes vegetales o sintéticas. Por ejemplo, las ceras útiles incluyen la cera de carnauba y la cera de abeja. La cera de abeja se comercializa en diferentes grados de purificación, que incluyen cera blanca y cera amarilla. Pueden usarse otras ceras sintéticas, o derivados de ceras, tales como CRODACOL CS-50, CROTHIX, POLAWAX, SYNCROWAX, derivados de cera de abeja con sorbitán poliloxietilenado (por ejemplo, G-1726®) y similares.

Pueden añadirse otros agentes modificadores de la liberación en los aceites, tanto para acelerar como para retardar la liberación del fármaco. Entre estos se incluyen, pero no se limitan al ácido oleico, los ésteres de ácido oleico, tales como oleato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo y similares. Los aditivos modificadores de la liberación basados en lecitina incluyen, pero no se limitan a, colesterol, etil celulosa, tocoferoles, polivinil pirrolidona, y polietilén glicoles. Estos aditivos puede añadirse a distintas concentraciones de hasta el 30% en peso, de forma que afecte a la liberación del fármaco.

Se ha usado material biodegradable, tal como diacetato hexaisobutirato de sacarosa (SDHB) en solución con un solvente o solventes farmacéuticamente aceptables, tales como etanol y polietilén glicol, para producir la liberación prolongada de olanzapina. También pueden usarse otras composiciones de SDHB con agentes modificadores de la liberación en concentraciones de hasta aproximadamente el 20% en peso, tales como propilén glicol, PLURONIC, celulosas, lecitinas, aceites y similares para modificar o prolongar la liberación de olanzapina.

Una formulación oleaginosa preferida comprende olanzapina, sales de pamoato o solvatos adecuados para lo mismo, un vehículo oleoso y un agente gelificante o anti hidratación. Incluso más preferida es una formulación oleaginosa que comprende pamoato de olanzapina monohidrato MIGLYOL 812 y cera blanca.

Tal como se usa en la presente invención, el término "micropartícula" debería tener el significado común conocido para el técnico experto. De esta forma, el término incluye, pero en ninguna forma se limita a microesferas en las que el ingrediente activo puede estas uniformemente distribuido en todo el vehículo, o microcápsulas en las que el ingrediente activo está rodeado por una carcasa externa bien definida, y similares. La micropartículas pueden preparase mediante técnicas, tales como coacervación de complejos, incompatibilidad polímero/ polímero, polimerización interfacial, polimerización in situ, enfriamiento por rociado, lecho fluidizado, secado por rociado y otros procedimientos conocidos para el técnico.

Por ejemplo, pueden conformarse microesferas de colesterol usando un procedimiento de evaporación de disolvente que atrape la olanzapina con eficacia, o una sal de pamoato de olanzapina o un solvato adecuado para lo mismo, y que proporciona una liberación sostenida de olanzapina en el cuerpo. El procedimiento de atrapamiento consiste en emulsionar una solución orgánica de colesterol, la fase dispersa, y el ingrediente activo de interés en el medio de procesamiento, una solución de tensioactivo acuoso. La solución de tensioactivo acuoso permite la formación de una emulsión estable y evita la aglomeración.

La emulsión puede llevarse a cabo mediante los procesos generales conocidos por aquellos expertos en la técnica, entre los que se incluyen, pero no se limitan a, agitación con imán, mezcladora, agitador vertical, homogeneizador en línea, mezclador estático, y similares.

Entre los ejemplos de compuestos catiónicos, aniónicos y no iónicos que pueden usarse como tensioactivos se incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico (PVA), carboximetil celulosa, gelatina, polivinil pirrolidona, TWEEN 80, TWEEN 20, lauril sulfato de sodio, y similares. La concentración de tensioactivo debe ser suficiente para estabilizar la emulsión. La concentración del tensioactivo será responsable del tamaño final de las microesferas de colesterol. Generalmente, el tensioactivo en el medio acuoso estará entre 0,1% a aproximadamente 20% en peso, dependiendo del tensioactivo, el solvente usado para disolver el colesterol, y el medio de procesado empleado.

De forma alternativa, el medio de procesado puede ser un aceite inmiscible con colesterol. Entre los ejemplos de dichos aceites se incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral y aceite de silicona. Los tensioactivos adecuados al medio de procesado oleoso deben elegirse para estabilizar la emulsión y optimizar el tamaño final de las microesferas de colesterol resultantes. Además, pueden añadirse tensioactivos a la fase dispersa, o fase colesterol, para un efecto beneficioso sobre la estabilidad de la emulsión, tamaño de la microesfera, y rendimiento.

Los derivados de colesterol empleados para alargar la duración de la liberación incluyen en acetato de colesterol, hemisuccinato de colesterol, oleato de colesterol, palmitato de colesterol, estearato de colesterol, y similares. Se emplean aditivos compatibles con el colesterol para alargar todavía más la liberación, tales como ácido oleico, oleato de etilo, oleato de metilo, triestearina, y similares.

La concentración de agente emulsionante, cantidad de agitación, velocidad de agitación, y temperatura de la emulsión agitada, afectarán la velocidad de eliminación del solvente, y el tamaño y calidad de las microesferas de colesterol resultantes. En general, el intervalo aceptado de tamaños de micropartículas está comprendido entre 1-5.000 \mum. Un intervalo preferido de tamaños de micropartículas está comprendido entre 20-5.00 \mum. Un intervalo más preferido está comprendido entre 30-200 \mum. Incluso más preferido es de 40 a 100 \mum.

Brevemente, una solución acuosa de tensioactivo de alcohol polivinílico (PVA) se fabrica disolviendo el PVA en agua desionizada. Se sabe que son efectivas concentraciones de PVA de hasta el 6%, pero puede quedar limitada si la viscosidad del medio de procesado es demasiado alta. Para esta invención, una concentración preferida de alcohol polivinílico es 1% (5 g de PVS añadido a 500 ml de agua desionizada). La disolución de tensioactivo se agita con un imán y se calienta hasta 50-60ºC durante varias horas hasta que todo el PVA queda disuelto. Se deja enfriar la disolución hasta temperatura ambiente. La disolución de tensioactivo de PVA se vierte en un contenedor cuadrado de plástico y se agita con un agitador vertical a 450 RPM. Se disuelven olanzapina y colesterol en cloruro de metileno. La fase dispersa se vierta directamente, e inmediatamente, en la solución de PVA con agitación, y se deja agitando durante 18 horas a temperatura ambiente, para dejar que el cloruro de metileno se evapore y se formen las microesferas de colesterol.

Las microesferas de colesterol pueden recogerse aislando las microesferas mediante tamices normalizados, lavadas con agua u otro medio apropiado, y secadas al aire. También pueden usarse otros procedimientos de recogida y secado, y puede usarse equipo farmacéuticamente aceptable conocido por aquellos expertos en la técnica.

El tamaño de partícula de olanzapina, sales de pamoato o solvatos adecuados para lo mismo, usadas en las formulaciones de esta invención pueden controlarse y conseguirse mediante procedimientos de reducción del tamaño de partículas conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como los molinos de chorro de aire. El fármaco molido puede variar en tamaño de partícula desde gruesa a fina, dependiendo del tipo de formulación usada y las propiedades deseadas para la liberación del fármaco. Las partículas gruesas tienen un tamaño medio de partícula de entre 20 a aproximadamente 60 \mum; las partículas medias entre aproximadamente 5 a aproximadamente 20 \mum; y las partículas finas son inferiores a 5 \mum.

Tal como se usa en la presente invención, el término "mamífero" se refiere a la clase Mammalia de los vertebrados superiores. El término "mamífero" incluye los seres humanos, pero no se limita a estos. El término "tratar" tal como se usa en la presente invención incluye profilaxis de la dolencia mencionada, o mejoría o eliminación de la dolencia, una vez que ha sido diagnosticada.

Olanzapina es efectiva en un amplio rango de dosificación, la dosis real administrada dependerá de la dolencia a tratar. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, pueden usarse dosificaciones desde aproximadamente 0,25 a 200 mg, preferiblemente de 1 a 30 mg, y más preferiblemente de 1 a 25 mg por día. Así, la formulación de depósito puede ajustarse para proporcionar la deseada dosificación diaria durante un periodo entre varios días hasta cerca de un mes.

Si se contempla una formulación multidosis, pueden necesitarse vehículos adicionales, tales como conservantes. Por ejemplo, pueden emplearse conservantes tales como tocoferol o galato de propilo, aunque no se limita a estos. Otros conservantes incluyen fenol, cresol, benzoato de sodio y similares.

De forma más preferible, la formulación de olanzapina se contiene en materiales de envasado que protegen la formulación de la luz y de la humedad. Por ejemplo, entre los materiales de envasado adecuados se incluyen contenedores de polietileno de alta densidad color ámbar, y botellas de vidrio coloreadas, jeringas de polipropileno y otros contenedores, incluyendo pero sin limitarse a un embalaje tipo blister con sobrecillos, fabricado de un material que inhiba el paso de la luz. De forma más deseable, el embalaje incluirá un desecante. El contenedor puede sellarse con un blister de aluminio para proporcionar la protección deseada y mantener la estabilidad del producto.

Los materiales de la presente invención pueden adquirirse o prepararse mediante diferentes procedimientos bien conocidos por aquellos normalmente expertos en la técnica. La olanzapina puede prepararse según describe Chakrabarti en la Patente de los Estados Unidos nº 5.229.382 ('382), que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad. Generalmente, las sales de pamoato de olanzapina y los solvatos pueden prepararse mezclando olanzapina y ácido pamoico en un solvente adecuado, seguido de lavado y secado del producto resultante. Se necesitan cantidades equimolares de ácido pamoico y olanzapina para las sales (1:1) de pamoico y olanzapina. Las sales de pamoato de bis(olanzapina) necesitan dos equivalentes de olanzapina por cada mol de ácido pamoico.

Los Solicitantes han descubierto, sorprendentemente, que la solubilidad del pamoato de olanzapina y de los solvatos es ligeramente independiente del pH, especialmente en el intervalo entre 4 y 8. Esto hace que dichas sales sean especialmente adecuadas para inyecciones intramusculares, puesto que el pH del músculo varía con el ejercicio, estrés, estado metabólico, y sanado de lesiones, y oscila generalmente entre 7,4 y 4. Además, las sales de bis(olanzapina) tienen la ventaja adicional de mejorar la actividad del fármaco por unidad de masa, permitiendo una carga resultante de micropartículas superior y reducir el volumen de inyección por dosis unitaria.

Preferiblemente, la formulación tiene una liberación sostenida continuada de una cantidad farmacéuticamente efectiva de olanzapina, sales de pamoato o solvatos adecuados para lo mismo, durante un periodo superior a 7 días, preferiblemente de la menos 14 días, más preferiblemente de casi 30 días con una liberación instantánea inferior al 15% del ingrediente activo. El término "instantánea" debe entenderse por aquellos expertos en la técnica como la liberación inmediata del ingrediente activo. Además, una formulación preferida es inyectable mediante una aguja del 21 o más pequeña, con un volumen de inyección de 2 ml o menos. Otras características deseables incluyen el uso de excipientes que sean toxicológica y farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones son deseables en forma de unidosis, preferiblemente para administración subcutánea o intramuscular.

Las formulaciones reivindicadas en la presente invención pueden usarse solas en combinación con otras. Dependiendo del vehículo seleccionado, las formulaciones reivindicadas en la presente invención pueden resultar especialmente útiles para administración intramuscular de acción corta o como formulación de depósito. La formulación de olanzapina en vehículo oleosos en útil tanto en combinación con microesferas de colesterol (hasta el 50% de masa por unidad de volumen) o por sí mismas sin el uso de microesferas. Las microesferas de colesterol pueden mezclarse también con un vehículo oleaginoso y agua en una cantidad de hasta e incluyendo hasta el 50% de masa por unidad de volumen inyectado, dependiendo del tipo de vehículo seleccionado.

Los siguientes ejemplos se proporcionan con objetivos de ilustración, y no deben considerarse que limiten de forma alguna el alcance de la invención reivindicada.

Preparación 1

Olanzapina de calidad técnica

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En un matraz de tres bocas adecuado se añade lo siguiente:

Dimetilsulfóxido (análisis):	6 volúmenes
Intermedio 1:	75 g
N-metilpiperazina (síntesis):	6 equivalentes

El Intermedio 1 puede prepararse usando procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, la preparación del Intermedio 1 se enseña en la patente '382.

Se añadió una línea para burbujear nitrógeno por debajo de la superficie con el objetivo de eliminar el amoniaco formado durante la reacción. La reacción se calentó a 120ºC y se mantuvo a esa temperatura durante todo el periodo de reacción. Las reacciones fueron seguidas mediante HPLC hasta que se dejó sin reaccionar aproximadamente el 5% del intermedio 1. Tras finalizar la reacción, la mezcla se dejó enfriar lentamente hasta 20ºC (aproximadamente
2 horas). La mezcla de reacción se transfirió a continuación a un matraz de fondo redondo con tres bocas, en un baño de agua. Se añadió a esta disolución agitada 10 volúmenes de metanol grado síntesis y la reacción se agitó a 20ºC durante 30 minutos. Se añadieron lentamente a lo largo de 30 minutos tres volúmenes de agua. La suspensión de reacción se enfrió hasta cero a 5ºC y se agitó durante 30 minutos. El producto se filtró y la torta húmeda se lavó a continuación con metanol muy frío. La torta húmeda se secó a vacío a 45ºC durante toda la noche. El producto se identificó como olanzapina técnica.

Rendimiento: 76,7%; potencia: 98,1%

Preparación 2

Forma II

Una muestra de 270 g de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina calidad técnica se suspendió en acetato de etilo anhidro (2,7 l). La mezcla se calentó hasta 76ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 30 minutos. Se dejó enfriar la mezcla hasta 25ºC. El producto resultante se aisló mediante filtración a vacío. El producto se identificó como Forma II usando análisis de rayos X en polvo.

Rendimiento: 197 g

El proceso anteriormente descrito para preparar Forma II proporciona un producto farmacéuticamente elegante de potencia \geq 97%, con < 0,5% de sustancias relativas totales y un rendimiento tras aislamiento del > 73%.

Preparación 3

Preparación de pamoato de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (pamoato de olanzapina)

A. Se disolvió olanzapina (3,12 g, 0,01 moles) en tetrahidrofurano (50 ml) con calefacción. Se disolvió ácido pamoico (3,88 g, 0,01 moles) en tetrahidrofurano (100 ml) con calefacción. Se mezclaron ambas soluciones, y se filtraron a través de celita mientras estaban aun calientes. La solución amarilla se transfirió a un matraz Buchi, y se evaporó a presión reducida (temperatura del baño, 501C). Tras eliminar aproximadamente 50 ml de solvente, se introdujo etanol (50 ml) y continuó la evaporación. Tras eliminar aproximadamente otros 50 ml de solvente, se volvieron a introducir 50 ml de etanol. La evaporación continuó hasta el inicio de la cristalización. Se recogieron los cristales amarillos por filtración, y se secaron bajo vacío a 120ºC. Pf 203-205ºC; OK mediante RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, y MS. Pureza HPLC de 99,61%.

OK mediante RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, y MS. Pureza HPLC de 99,61%.

Picos del espectro ^{1}H: 8,4, s, 2p, s, 8,2, d, 2p, d, 1,9, s, 1p, s, 7,8, d, 2p, d, 7,2, t, 2p, t, 7,1, t, 2p, t, 6,9, m, 2p, 6,7, m, 1p, t?, 6,4, s, 1p, s, 4,8, s, 2p, s, 3,6, br, 4p, br, 3,3, br, 4p, br, 2,8, s, 3p, s, 2,3, s, 3p, s.

Picos ^{13}C 171,4; 156,6, 154,6, 154,5, 143,7, 138,2, 135,1, 129,5, 128,9, 128,0, 126,9, 126,6, 125,8, 124,0, 123,1, 122,9, 121,8, 121,6, 119,3, 118,5, 117,8, 115,9, 51,9, 43,6, 42,0, 19,3, 14,4.

Preparación 4

Preparación de pamoato de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina dimetanolato (pamoato de olanzapina dimetanolato)

En un matraz de 250 ml equipado con un agitador magnético se añadió dimetil sulfóxido (DMSO) (10 ml, 0,636 M), ácido pamoico (2,49 g, 6,41 mmol) y olanzapina (2,0 g, 6,40 mmol). La suspensión se agitó a 20-25ºC para disolución. La solución se añadió durante 10 ml a una matraz de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador mecánico que contenía metanol (100 ml) a 20-25ºC. Pronto tras el inicio de la adición al metanol, la solución se volvió turbia a medida que los cristales comenzaban a formarse. Los sólidos se incrementaron a medida que continuaba la adición. Tras completar la adición, se ajustó la temperatura a 5ºC durante 15 minutos y se agitó durante 120 minutos. Se filtró la suspensión. El matras y la torta húmeda se lavaron con metanol (25 ml). El producto se seco en vacío durante toda la noche a 50ºC para dar 4,61 g de pamoato de olanzapina dimetanolato, que se identifica mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), TGA (8,2%), cromatografía de gases (CG), (8,6% de metanol), y análisis por resonancia magnética nuclear (RMN) (sal 1:1).

Preparación 5

Preparación de pamoato de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina dimetanolato solvato en THF (pamoato de olanzapina solvato en THF)

En un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador magnético se añadió tetrahidrofurano (THF) (60 ml), ácido pamoico (2,49 g, 6,41 mmol) y olanzapina (2,0 g, 6,40 mmol). La suspensión se agitó a 20-25ºC para disolución (aproximadamente 20 minutos). A la solución de THF se añadió metanol durante 10 ml. En cuanto se completó la precipitación, se filtró aproximadamente la mitad de la suspensión. La torta húmeda (1) se seco en vacío durante toda la noche a 50ºC para dar 2,07 g. El resto de la suspensión se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y fue filtrada. La torta húmeda (2) se seco en vacío durante toda la noche a 50ºC para dar 2,16 g. En ambos casos, el material aislado se identificó como pamoato de olanzapina solvato THF mediante XRPD, TGA (12,7-13,5%), y análisis por RMN (12,2-12,9% THF, sal 1:1).

Preparación 6

Preparación de pamoato de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina monohidrato (pamoato de olanzapina monohidrato)

En un matraz adecuado provisto de un agitador magnético se añadió dimetil sulfóxido (DMSO) (22 ml), ácido pamoico (2,49 g, 6,41 mmol) y olanzapina (2,0 g, 6,40 mmol). La suspensión se agitó a 20-25ºC para disolución (aproximadamente 20 minutos). La solución se añadió durante 20 minutos a un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador mecánico que contenía agua (96 ml) a 40ºC. Tras completar la adición, la suspensión se agitó durante 20 minutos a 40ºC, se enfrió hasta 20-25ºC durante 30 minutos y se filtró y lavó con agua. El producto se seco en vacío a 50ºC para dar 4,55 g de pamoato de olanzapina monohidrato, identificada mediante análisis XRPD, TGA (3,0%), y volumetría (KF = 3,2%).

Preparación 7

A. Preparación de pamoato de bis[2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina]solvato en acetona (pamoato de bis(olanzapina) solvato en acetona)

En un matraz de tres bocas de 100 ml provisto de un agitador se añadió acetona (10 ml), ácido pamoico (1,25 g, 3,22 mmol) y olanzapina (2,0 g, 6,4 mmol). La suspensión se agitó a 20-25ºC para disolución durante aproximadamente 60 minutos y se filtró. La torta húmeda se lavó con acetona (5 ml). El producto se seco en vacío a 40ºC para dar 4,55 g de pamoato de bis(olanzapina) solvato en acetona (3,24 g) identificada mediante análisis XRPD, TGA (7,0%), y RMN (3,7% de acetona, sal 2:1).

B. Preparación de pamoato de bis[2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina]solvato en acetona (pamoato de bis(olanzapina) solvato en acetona)

En un matraz de tres bocas de 100 ml equipado con un agitador se añadió dimetil sulfóxido (DMSO) (10,8 ml), y ácido pamoico (2,49 g, 6,41 mmol). La suspensión se agitó a 20-25ºC para disolución. ). La solución se añadió durante 15-20 minutos a un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador mecánico que contenía acetona (150 ml) y olanzapina (6,0 g, 19,2 mmol) a 50ºC. En cuanto se completó la adición, la suspensión se agitó durante 20 minutos a 50ºC, se enfrió hasta 20-25ºC durante 60 minutos y se filtró. La torta húmeda se lavó con acetona (15 ml). La mitad de la torta húmeda se resuspendió en acetona (54 ml) durante 2 horas a 20-25ºC, se filtró y se lavó con acetona (10 ml). El producto se seco en vacío a 35-40ºC para dar pamoato de bis(olanzapina) solvato en acetona (4,54 g) identificada mediante análisis XRPD, TGA (5,8%), CG (5,57% en acetona) y RMN (sal 2:1).

Preparación 8

Preparación de pamoato de bis[2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina]monohidrato (pamoato de bis[olanzapina]monohidrato)

En un matraz de tres bocas de 100 ml equipado con un agitador se añadió dimetil sulfóxido (DMSO) (10,8 ml), y ácido pamoico (3,75 g, 9,65 mmol). La suspensión se agitó a 20-25ºC para disolución. La solución se añadió durante 15-20 minutos a un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador mecánico que contenía acetona (150 ml) y olanzapina (6,0 g, 19,2 mmol) a 50ºC. En cuanto se completo la adición, la suspensión se agitó durante 20 minutos a 50ºC, se enfrió hasta 20-25ºC durante 60 minutos, se agitó durante 60 minutos y se filtró. La torta húmeda se lavó con acetona (15 ml). La mitad de la torta húmeda se seco en vacío a 35-40ºC para dar pamoato de bis(olanzapina) monohidrato (4,54 g) identificada mediante análisis XRPD, TGA (3,3%), CG, volumetría (KF = 2,2%) y RMN (sal 2:1).

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Preparación 9

Preparación de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina dihidrato D

Una muestra de 100 g de olanzapina calidad técnica (ver la Preparación 1) se suspendió en agua (500 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante aproximadamente 5 días. El producto se aisló mediante filtración a vacío. El producto se identificó como olanzapina dihidrato D usando análisis de rayos X en polvo. Rendimiento: 100 g. La pérdida de masa en TGA fue 10,2%.

Preparación 10

Preparación de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina dihidrato E

Una muestra de 0,5 g de olanzapina calidad técnica se suspendió en acetato de etilo (10 ml) y tolueno (0,6 ml). La mezcla se calentó a 80ºC hasta disolución de todos los sólidos. La solución se enfrió hasta 60ºC y se añadió lentamente agua (1 ml) A medida que la solución se enfriaba hasta temperatura ambiente, se formó una suspensión de cristales. El producto se aisló mediante filtración a vacío y se secó al aire. El producto se identificó como olanzapina dihidrato E usando análisis de rayos X en polvo y RMN ^{13}C de estado sólido. La pérdida de masa en TGA fue 10,5%. Rendimiento: 0,3 g.

Preparación 11

Preparación de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina dihidrato B

Una muestra de 10 g de olanzapina calidad técnica se suspendió en agua (88 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante aproximadamente 6 horas. El producto se aisló mediante filtración a vacío. El producto se identificó como olanzapina dihidrato B usando análisis de rayos X en polvo. Rendimiento: 10,86 g.

Se usan las siguientes abreviaturas en los ejemplos tabulados a continuación:

O: = Olanzapina, tamaño de partícula indeterminado

O-F: = Olanzapina, molienda fina, tamaño de partícula inferior a 5 \mum.

O-C: = Olanzapina, molienda gruesa, tamaño de partícula de 20-60 \mum.

OPDM-C: = Pamoato de olanzapina dimetanolato, molienda gruesa, tamaño de partícula de 20-60 \mum.

OPDM-F: = Pamoato de olanzapina dimetanolato, molienda fina, tamaño de partícula inferior a 5 \mum.

OPMH: = Pamoato de olanzapina monohidrato

OPMH-F: = Pamoato de olanzapina monohidrato, molienda fina, tamaño de partícula inferior a 5 \mum.

BOPM o BOP: = Pamoato de bis(olanzapina)monohidrato

BOPM-F o BOP-F: = Pamoato de bis(olanzapina)monohidrato, molienda fina, tamaño de partícula inferior a 5 \mum.

Aq: = Acuoso

PEG200: = Polietilén glicol, con un peso celular medio de 200

EtOH: = Etanol

CHITOSAN® bajo PM, alto PM: = Quitina desacetilada, peso molecular alto y bajo

NaCMC: = Carboximetil celulosa sódica, sal de sodio

Wrt: = Con respecto a

BRIJ®-52: = Tensioactivo de polioxietilén (2) cetil éter

Carnauba: = Cera

G-1726®: = Derivado de cera de abeja de polioxietilén (20) sorbitol

PLURONIN: = Tensioactivo no iónico, que son bloques de copolímeros de óxido de propileno y óxido de {}\hskip0,3cm etileno. El bloque de óxido de propileno está colocado entre dos bloques de óxido de etileno {}\hskip0,4cm(sándwich). Hay grupos de poli(oxietileno) en ambos finales de la cadena de polioxipropileno. {}\hskip0,3cm HO(CH_{2}CH_{2}O)_{a}(CHCH_{3}CH_{2}O)_{b}CH_{2}CH_{2}O)_{c}H

La designación alfabética explica la forma física del producto: "L" para líquidos, "P" para pastas, "F" para formas sólidas. El primer dígito (dos dígitos en un número de tres dígitos) de la designación numérica, multiplicado por 300, indica el peso molecular aproximado del hidrófobo. El último dígito, cuando se multiplica por 10, indica el contenido aproximado de óxido de etileno en la molécula.

NF: = Formulario nacional = cumple los estándares para polaxámeros, que es la designación genérica {}\hskip0,3cmde los plurónicos

LF y D: = Baja formación de espumas. Incluye: {}\hskip0,3cmPLURONICS F68 {}\hskip0,3cmPLURONICS F 68NF {}\hskip0,3cmPLURONICS L121 {}\hskip0,3cmPLURONICS L092

MIGLYOL 810: = Triglicéridos de los ácidos grasos vegetales C8 y C10 (ácidos caprílico/ cáprico)

MIGLYOL 812: = Se diferencia de 810 sólo en el índice C8/C10. Tiene un mayor índice C10, y la viscosidad y el {}\hskip0,3cmpunto de turbidez.

MIGLYOL 840: = Propilén glicol diéster de ácidos grasos vegetales saturados con longitud de cadena C[8] y C10 {}\hskip0,3cm(ácidos caprílico/ cáprico)

CREMAPHOR EL: = Un derivado de aceite de ricino y de aceite de ricino polioxietilenado con óxido de etileno. {}\hskip0,3cmUna mezcla de la porción hidrófoba que contiene ésteres del ácido ricinoleico, éteres de glicerol {}\hskip0,3cmy poliglicol, y aceite de ricino, y una porción hidrófila que contiene polietilén glicol y glicerol {}\hskip0,3cmetoxilado.

CREMAPHORE RH 40: = 40 moles de óxido de etileno por mol de aceite de ricino hidrogenado.

CREMAPHORE RH 60: = 60 moles de óxido de etileno por mol de aceite de ricino hidrogenado.

POVIDONA USP (K-30): = Polivinil pirrolidona, Farmacopea XXIII de los Estados Unidos: valor k: 30 (viscosidad intrín {}\hskip0,3cmseca)

Sinónimos de a-tocoferol: {}\hskip0,3cm= Vitamina E, alfa tocoferol, 2,5,7,8-tetrametil-2-(4',8',12'-trimetiltidecil)-6-cromanol

NMP: = 1-metil-2-pirrolidinona

CROTHIX: = PEG 150 tetrasesterato de pentoaritritil

SYNCROWAX: = cera de abeja sintética

POLAWAX: = Cera emulsificante

Tween 20: = Monolaureato de sorbitán polioxietilenado 20, un éster laurato del sorbitol. El 20 significa 20 {}\hskip0,3cmmoles de óxido de etileno copolimerizados con un mol de sorbitol.

Tween 80: = Monolaureato de sorbitán polioxietilenado 80, un éster laurato del sorbitol. El 80 significa 80 {}\hskip0,3cmmoles de óxido de etileno copolimerizados con un mol de sorbitol.

Ejemplo 1

PLURONICS®: Se mezcló PLURONIC® F68NF (50 g) con 111 ml de agua calidad HPLC. La mezcla se agitó de forma intermitente con una espátula, y se enfrió en el refrigerados. Se usó un sonicador para ayudar en la rotura del material no disuelto. La mezcla se enfrió y agitó hasta que resultó una solución transparente. Se mezcló olanzapina (300 mg) con 10 ml de la solución de PLURONIC® con una espátula hasta homogeneidad. La mezcla se mantuvo refrigerada hasta uso.

Los siguientes Ejemplos se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

19

Ejemplo 13

Diacetato de sacarosa hexaisobutirato (SDHB): Se mezclaron conjuntamente una solución de etanol al 10% y SDHB al 90% con una espátula es un matraz hasta homogeneidad. Se pesó sobre el matraz olanzapina molida (150 mg). Se añadió solución de SDHB (5 ml) y se agitó con una espátula hasta que la olanzapina se mezcló uniformemente en el vehículo.

Los siguientes Ejemplos se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 13.

20

Ejemplo 19

Chitosan®: Se pesó agua en un matraz (70 g). Se añadió ácido láctico (1 g) y a continuación 2 g de Chitosan®, y finalmente, 300 mg de olanzapina. Se agitó con una espátula hasta uniformidad.

Los siguientes Ejemplos se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 19.

22

Ejemplo 22

Chitosan®: Se pesó agua en un matraz (25 g). Se añadió ácido láctico (0,5 g) y a continuación 765 mg de olanzapina y finalmente, 1 g de CHITOSAN®. Se agitó con una espátula hasta uniformidad.

23

Ejemplo 25

Miscelánea: Se midió NaCMC en un matraz (2 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente con un agitador magnético en una placa agitadora hasta disolución total de los sólidos. Se pesó sobre el matraz olanzapina (150 mg). Y se añadieron 4,85 ml del vehículo de NaCMC. La formulación se resuspendió mediante agitado o mezclado inmediatamente antes de usar.

Los siguientes Ejemplos se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 25.

25

Ejemplo 28

Aceite®: Se pesó olanzapina molida en un matraz (120 mg) y se añadieron 3,88 ml de MIGLYOL® 812. Se agitó con una espátula hasta homogeneidad. La formulación se resuspendió mediante agitado o mezclado inmediatamente antes de usar.

Los siguientes Ejemplos se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 28.

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Ejemplo 41

Ácido oleico: Se calentaron juntos ácido oleico (0,54 ml) y 300 mg de olanzapina. A continuación se añadió MIGLYOL® 840 (9,2 ml), y todos los sólidos se disolvieron calentando suavemente.

28

Ejemplo 57

Aceite gelificado: Para gelificar el aceite, se añadieron 25 g de monoestearato de aluminio a 475 g de aceite de sésamo en un matraz. El aceite se mezcló con un mezclador estético con una hélice de acero inoxidable, a la vez que se calentaba mediante un baño de aceite hasta 155ºC durante 20 minutos. Se dejó fluir nitrógeno gaseoso sobre el sistema durante el proceso. Se dejo a continuación enfriar el aceite hasta temperatura ambiente. Se pesó en un matraz olanzapina molida (120 mg), y se añadieron 3,88 ml de aceite de sésamo gelificado. Se agitó con una espátula hasta homogeneidad.

Los siguientes Ejemplos se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 57.

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Ejemplo 61

Cera/ aceite: Se midió cera blanca (400 mg) en un matraz, y se añadieron a continuación 3,6 g de aceite MIGLYOL® 812. La mezcla se calentó en un baño de agua hasta aproximadamente 80ºC, hasta que se fundió la cera. Se agitó con una espátula hasta homogeneidad. Se añadió al matraz olanzapina molida (1 g), y se agitó con una espátula hasta mezclado con homogeneidad. Se dejó enfriar la muestra hasta temperatura ambiente continuando con la agitación.

Los siguientes Ejemplos se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 61. En algunos casos, la mezcla se homogeneizó con un homogeneizador manual para reducir los tamaños de partículas más grandes, así como los agregados de ingrediente activo.

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Ejemplo 97

Lecitina: Olanzapina (500 mg) y 12,0 g de lecitina se agitaron bien con una espátula durante aproximadamente 15 minutos para asegurar la homogeneidad.

Ejemplo 98

Lecitina + \alpha-tocoferol: Lecitina (8,9972 g) más 1,0204 g de \alpha-tocoferol se agitaron bien, y se mantuvieron toda la noche en el refrigerador. La mezcla se agitó bien y a continuación se añadieron 300,7 mg de olanzapina, y se mezcló bien.

Ejemplo 99

Lecitina/NMP: Se disolvió olanzapina (500 mg), en 3 ml de N-metil pirrolidona (NMP). Se añadió lecitina (9 ml) y se agitó bien con una espátula durante aproximadamente 15 minutos para obtener una mezcla homogénea.

Ejemplo 100

Colesterol/ POVIDONA USP (k-30)/ etil celulosa/ NMP: Olanzapina (500 mg), etil celulosa (0,062 g) y NMP
(5 ml) y se agitaron bien y se calentaron suavemente durante 2-3 minutos hasta que se obtuvo una solución transparente. A continuación se añadieron POVIDONA USP (K-30) (0,309 g) y colesterol (2,475 g), para obtener una formulación de consistencia parecida a la de la goma, seca.

Ejemplo 101

Colesterol/ POVIDONA USP (k-30)/ etil celulosa/ NMP: Colesterol (2,475 g), 0,3098 g de POVIDONA USP
(K-30), 0,062 g de etil celulosa y 9,1686 g de NMP se pesaron en un matraz de 25 ml. Los materiales del matraz se mezclaron completamente y se calentaron suavemente para disolver cualquier material insoluble. Se tuvo cuidado de usar una exposición mínima al calor a efectos de la disolución. La solución transparente se enfrió, y a esta se añadieron 500 mg de olanzapina, que se mezcló completamente, produciendo una solución transparente de color amarillo pálido.

Ejemplo 102

Lecitina/ Colesterol/ POVIDONA USP (k-30)/ etil celulosa/ NMP: Se pesaron en un matraz 0,2511 g de POVIDONA USP (K-30). A esto se añadieron 300,5 mg de olanzapina gruesa, 28,5 mg de etil celulosa, y 2,008 g de colesterol. Esta mezcla seca se agitó bien. Se añadieron a esta mezcla seca 0,7463 g de a-tocoferol, y esta mezcla se agitó bien. Es esta se añadieron 3,3806 g de lecitina, y se mezcló bien.

A continuación, se añadieron otros 3,0825 g de lecitina y se volvió a mezclar bien.

Ejemplo 103

Lecitina/ Colesterol/ POVIDONA USP (k-30)/ etil celulosa/ NMP: Se agitaron en un matraz olanzapina gruesa (300,7 mg), 2,5821 g de NMP y 25,4 mg de etil celulosa. A esto se añadieron 248,0 mg de POVIDONA USP
(K-30), 2,008 g de colesterol y 2,6020 g de lecitina. Esta formulación se mezcló bien. La mezcla se separó en capas, y se calentó durante 5 minutos en un baño a 37ºC. En la solución espesa se coagularon formaciones parecidas a copos suaves. Se añadió lecitina (2,5074 g) y se agitó bien. Eventualmente, la formulación pareció perder la coagulación parecida al gel y formó una suspensión de olanzapina.

Los siguientes Ejemplos se prepararon usando esencialmente los mismos procedimientos descrito en los Ejemplos 97-103 anteriores.

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Ejemplo 118 Micropartícula de olanzapina/ colesterol

Se añadieron 5 g /1%) de alcohol polivinílico (PVA) a 500 ml de agua desionizada. Se agitó la solución con un agitador magnético, y se calentó durante varias horas hasta que todo el PVA se hubo disuelto. Se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La solución se vertió en un contenedor cuadrado de plástico, y se agitó con un agitador vertical a 450 RPM. Se disolvieron 1,2 g de olanzapina y 8,8 g de colesterol en 100 ml de cloruro de metileno. Se añadió la solución de PVA y la mezcla se agitó durante 18 horas.

Recogida de micropartículas

Procedimiento 1

Se vertió una solución de PVA/ olanzapina a través de tamices de malla 100 y 230 (norma USA) respectivamente. Se descartaron los cortes mayores y menores. Se lavaron las partículas del tamiz 230 con agua en un embudo Buchner con un papel de filtro Whatman #4, y se filtraron a vacío- Se transfirieron las partículas a un disco de pesado, y se dejaron secar al aire. El tamaño de partícula recogido: > 63 \mum - < 150 \mum.

Procedimiento 2

Se filtró a vacío una solución de PVA/ olanzapina a través en un embudo Buchner con un papel de filtro Whatman #4 y se lavó con agua. Se transfirieron las partículas a un disco de pesado, y se dejaron secar al aire. Las partículas se tamizaron en seco a través de un tamiz de malla 30 (norma USA) para eliminar cualquier partícula de tamaño superior.

Procedimiento 3

Se vertió una solución de PVA/ olanzapina a través de un tamiz de malla 230 (norma USA). Se lavaron las partículas del tamiz con agua en un embudo Buchner con un papel de filtro Whatman #4, y se filtraron a vacío. Se transfirieron las partículas a un disco de pesado, y se dejaron secar al aire. El tamaño de partícula recogido: > 63 \mum.

Procedimiento 4

Se vertió una solución de PVA/ olanzapina a través de un tamiz de malla 230 (norma USA). Se lavaron las partículas del tamiz con agua en un embudo Buchner con un papel de filtro Whatman #4, y se filtraron a vacío- Se transfirieron las partículas a un disco de pesado, y se dejaron secar al aire. Las partículas se tamizaron en seco a través de un tamiz de malla 100 (norma USA). El tamaño de partícula recogido: > 63 \mum - < 150 \mum.

Procedimiento 5

Se vertió una solución de PVA/ olanzapina a través de un tamiz de malla 100 (norma USA). Se lavaron las partículas del tamiz con agua en un embudo Buchner con un papel de filtro Whatman #4, y se filtraron a vacío. Se transfirieron las partículas a un disco de pesado, y se dejaron secar al aire. El tamaño de partícula recogido: < 150 \mum. La solución de PVA/ olanzapina tamizada se centrífugo y decantó. Las briquetas se filtraron en un embudo Buchner con un papel de filtro Whatman #4, se transfirieron a un disco. El tamaño de partícula recogido: < 150 \mum.

Procedimiento 6

Se filtró a vacío una solución de PVA/ olanzapina a través en un embudo Buchner con un papel de filtro Whatman #4 y se lavó con agua. Se transfirieron las partículas a un disco de pesado, y se dejaron secar al aire.

Se analizó la actividad del producto mediante cromatografía líquida de alta resolución.

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Ejemplo 165 Secado por rociado

Se disolvieron olanzapina (0,5 g, molida) y 4,5 g fr colesterol en 50 ml de cloruro de metileno. Esta solución se secó por rociado en un secador por rociado Yamato de laboratorio con una columna de secado de 60 cm de longitud. Se ajustaron las siguientes condiciones de secado: temperatura de entrada = 50ºC, temperatura de salida = 33ºC, volumen de aire en la columna = 55 m^{3}, volumen de spray atomizador = 0,55 kgf/cm^{3}. Se recogieron las micropartículas en un vial en la salida, y se tamizan a un tamaño de partícula de 63-150 \mum, y se analizó la potencia mediante cromatografía líquida de alta resolución.

Los siguientes Ejemplos se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 164.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Resumen de procedimientos

Las formulaciones se mezclaron y cargaron en jeringas de 5 ml. Se cortó la punta de una pipeta de plástico desechable y se colocó en la jeringa. Se cortó un tubo de diálisis de 5-6cm de longitud, y se mantuvieron húmedos en un matraz de agua. Un extremo del tubo se cerró con una pinza. El tubo se taró en una escala, y desde la jeringa se dispensó al tubo 1 ml de la formulación. El extremo abierto se pinzó, y se registró el peso final. El tubo de diálisis lleno se colocó en un recipiente de disolución de 900 ml que contenía 250 ml de solución fosfato salina Dulbecco tamponada a pH 7,4 a 37ºC. Los recipientes se colocaron en un equipo de disolución Vankel con palas que rotaban a 50 RPM. Se tomaron muestras manualmente, deteniendo la rotación de las palas, y retirando alícuotas de 2 ml con pipetas. Se cogieron muestras a 2, 4, 8, 12, 24, 48 y en intervalos de 24 horas consecutivas cada 48 horas a lo largo de 4 semanas. En las muestras de 2, 4, 8 y 12 horas, se sustituyó el medio con 2 ml de tampón fresco. En cada 24 horas, el volumen completo del medio se sustituyó con medio fresco precalentado a 37ºC. Las muestras se introdujeron directamente en viales de HPLC, y se analizó su actividad mediante cromatografía líquida de alta resolución.

Las formulaciones se ensayaron usando el ensayo de liberación anteriormente descrito, y se encontró que tenía un tiempo prolongado aceptable de liberación sostenida de ingrediente activo desde 48 horas hasta prácticamente 4 semanas.

Ensayo con conejos

Se seleccionaron conejos blancos Nueva Zelanda para la evaluación de las formulaciones de depósito debido a que el tamaño de los músculos de sus piernas facilitan la administración de la dosis y la evaluación del emplazamiento de inyección.

Se usaron tres conejos del mismo sexo en cada formulación, basándose la selección en la disponibilidad. Los conejos tenían como mínimo cinco meses de edad, y pesaron entre 2,5 y 5 kg. Se proporcionó a los conejos una inyección única con una inyección número 20 ó 21 en el bíceps femoris. El volumen de dosis varió con la concentración de la formulación, pero no excedió de 2 ml por inyección. Se proporcionó a los conejos 10 mg de olanzapina/kg de peso corporal.

Se tomaron muestras de sangre de 2 ml de la arteria interna de la oreja o de la vena yugular en tubos heparinizados de recogida, una vez antes de la administración de la dosis, y posteriormente 4 horas después de la administración de la dosis, y de nuevo diariamente tras 1, 2, 7, 10 y 14 días después. Se recogió el plasma, y se determino la concentración de olanzapina en el plasma mediante HPLC.

Las formulaciones de la presente invención se ensayaron en el ensayo con conejos, y se encontró que presentaban concentraciones efectivas de olanzapina durante casi 14 días.

Ensayo con perros

Se eligió el perro Beagle porque se sabe mucho acerca de la farmacocinética de la olanzapina en perros. Puesto que no hay diferencias en la farmacocinética de la olanzapina entre los sexos, la selección de los perros no se basó en el sexo. Se usaron para cada formulación tres perros (machos o hembras). Los perros eran adulos (> 6 meses de edad) y pesaron entre 8 y 21 kg. Se proporcionó a los perros una inyección única con una inyección número 20 ó 21 en el bíceps femoris. El volumen de dosis varió con la concentración de la formulación, pero no excedió de 2 ml por inyección. Se proporcionó a los perros 10 mg de olanzapina/kg de peso corporal.

Las formulaciones de la presente invención se ensayaron en el ensayo con perros, y se encontró que presentaban concentraciones efectivas de olanzapina durante casi 28 días.

Claims

1. Un compuesto que es una sal de pamoato de olanzapina, o un solvato del mismo.

2. Un compuesto como el reivindicado en la Reivindicación 1, en el que la sal de pamoato es pamoato de olanzapina dimetanolato, con un diagrama típico de difracción de rayos X en polvo representado mediante la distancia interplanar siguiente:

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3. Un compuesto como el que se reivindica en la Reivindicación 1, en el que la sal de pamoato es pamoato de olanzapina monohidrato con un diagrama típico de difracción de rayos X en polvo representado mediante la distancia interplanar siguiente:

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4. Un compuesto como el reivindicado en la Reivindicación 1, en el que la sal de pamoato es pamoato de bis(olanzapina) solvato en acetona, con un diagrama típico de difracción de rayos X en polvo representado mediante la distancia interplanar siguiente:

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5. Un compuesto como el que se reivindica en la Reivindicación 1, en el que la sal de pamoato es pamoato de bis(olanzapina) monohidrato, con un diagrama típico de difracción de rayos X en polvo representado mediante la distancia interplanar siguiente:

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6. Un compuesto como el que se reivindica en la Reivindicación 1, en el que la sal de pamoato es pamoato de olanzapina solvato en THF, con un diagrama típico de difracción de rayos X en polvo representado mediante la distancia interplanar siguiente:

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7. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 para la fabricación de un medicamento para tratar un animal, incluyendo un ser humano, que padezca, o sea susceptible de padecer psicosis, manía aguda o estados de ansiedad suaves.