ES2285294T3

ES2285294T3 - Formulacion de 2-metil-tieno-benzodiazepina.

Info

Publication number: ES2285294T3
Application number: ES04005832T
Authority: ES
Inventors: Charles Arthur Bunnell; Thomas Harry Ferguson; Barry Arnold Hendriksen; Manuel Vincente Sanchez-Felix; David Edward Tupper
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1998-09-30
Filing date: 1999-03-24
Publication date: 2007-11-16
Anticipated expiration: 2019-03-24
Also published as: MY126476A; NO20011583L; HUP0103636A3; DE69935873D1; HRP20010238B1; NZ510208A; EA200100406A1; NO328243B1; TR200100885T2; ATE267602T1; EA002580B1; EP1119359B1; PL196821B1; WO2000018408A1; GEP20094818B; HK1041199B; CN1320038A; ES2221376T3; DE69917663T2; NO20011583D0

Abstract

Un compuesto que es una sal de pamoato de olanzapina o un solvato del mismo para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

Description

Formulación de 2-metil-tieno-benzodiazepina.

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense número 60/060.493, presenta el 30 de septiembre de 1997.

Esta invención proporciona un compuesto que es una sal de pamoato de olanzapina o un solvato del mismo para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

La olanzapina ha mostrado ser muy prometedora en el tratamiento de pacientes psicóticos y actualmente está comercializándose para estos fines. Tales pacientes psicóticos a menudo no cumplen con el tratamiento, haciendo difícil evaluar sin un paciente ha recibido la dosificación apropiada de la medicación o no. Los solicitantes han descubierto que puede desearse especialmente formular olanzapina en una formulación de depósito o como una formulación intramuscular rápida para asegurar la dosificación consistente y apropiada del principio activo y suponer el cumplimiento.

El documento WO-A-9709985 da a conocer por ejemplo el uso transdérmico de la olanzapina para el tratamiento de psicosis o manía aguda.

Tal formulación debe diseñarse y seleccionarse cuidadosamente debido a la tendencia de la olanzapina a ser metastable, experimentar decoloración farmacéuticamente no deseada, y la potencia sorprendente de la olanzapina que requiere tener cuidado para garantizar la homogeneidad y estabilidad de la formulación terminada.

Normalmente, el experto prepararía una forma de éster del principio activo para proporcionar la liberación sostenida. Desafortunadamente, la molécula de olanzapina no puede tratarse para la formación del producto de éster.

Además, los solicitantes han descubierto que la olanzapina experimenta decoloración no deseable cuando se pone en contacto con ciertos excipientes incluyendo combinaciones en polvo. La decoloración se exacerba en condiciones aéreas ambientales, a elevadas temperaturas, y en entornos húmedos. Aunque el fenómeno de la decoloración puede no producir un aumento del número de sustancias totales relacionadas, generalmente el cambio de color no se considera farmacéuticamente aceptable para fines comerciales.

Además, se conoce que el pH del tejido muscular puede variar con el ejercicio, estrés, y lesiones lo que puede afectar a la solubilidad del fármaco, y por tanto a la tasa de absorción de los fármacos inyectables. Por tanto, es deseable encontrar una formulación de liberación sostenida inyectable en la que la tasa de liberación del principio activo depende en grado mínimo del pH.

Los solicitantes han descubierto que una formulación que comprende una sal de pamoato de olanzapina o un solvato del mismo como un principio activo, y uno o más vehículos, puede tratar la necesidad sentida desde hace mucho de tal formulación farmacéuticamente elegante, estable con una tasa de liberación controlable que puede ser útil como una formulación de depósito o para uso subcutáneo o intramuscular de acción rápida.

La presente invención proporciona un compuesto que es una sal de pamoato de olanzapina o un solvato del mismo para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. Tales sales son especialmente útiles para preparar una formulación de liberación sostenida en la que la tasa de liberación depende en grado mínimo del pH del entorno.

Los solicitantes han descubierto que las sales de pamoato de olanzapina pueden preferirse para lograr la duración de la liberación de las composiciones anteriores. Las diferentes formas de solvato de las sales de pamoato de olanzapina también pueden ser útiles, incluyendo, por ejemplo, pamoato de olanzapina, y los solvatos de monohidrato, dimetanolato, THF (tetrahidrofurano) y acetona de pamoato de olanzapina. El pamoato de bis(olanzapina) y sus solvatos también pueden ser útiles en la presente invención. Una sal preferida es monohidrato de pamoato de olanzapina. También es una sal preferida el monohidrato de pamoato de bis(olanzapina).

La formulación puede contener la forma anhidra más estable de olanzapina, denominada en el presente documento como forma II; sin embargo, se contemplan otras formas de olanzapina.

Un ejemplo típico de diagrama de difracción de rayos X para la forma II es tal como sigue en el que d representa el espaciado interplanar y la intensidad representa las intensidades relativas típicas tal como se exponen en la tabla 1:

TABLA 1

1

Los diagramas de difracción de rayos X expuestos anteriormente se obtuvieron usando un difractómetro de polvo de rayos X Siemens D5000 que tiene una fuente de radiación K_{a} de cobre de longitud de onda, \lambda =1,541 \ring{A}.

Un solvato especialmente preferido de pamoato de olanzapina es el monohidrato de pamoato que tiene un diagrama típico de difracción de polvo de rayos X tal como se representa mediante los siguientes espaciados-d interplanares y las intensidades relativas tal como se exponen en la tabla 2:

TABLA 2 Monohidrato de pamoato de olanzapina

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Otro solvato especialmente preferido de pamoato de olanzapina es dimetanolato de pamoato que tiene un diagrama típico de difracción de polvo de rayos X tal como se representa mediante los siguientes espaciados-d interplanares y las intensidades relativas tal como se exponen en la tabla 3.

TABLA 3 Dimetanolato de pamoato de olanzapina

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Aún otro solvato preferido de pamoato de olanzapina es el solvato en THF de pamoato que tiene un diagrama típico de difracción de polvo de rayos X tal como se representa mediante los siguientes espaciados-d interplanares y las intensidades relativas tal como se exponen en la tabla 4.

TABLA 4 Solvato en THF de olanzapina

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Todavía otro solvato preferido de pamoato de olanzapina es el solvato en acetona de pamoato de bis(olanzapina) que tiene un diagrama típico de difracción de polvo de rayos X tal como se representa mediante los siguientes espaciados-d y las intensidades relativas tal como se indica en la tabla 5.

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TABLA 5 Solvato en acetona de pamoato de olanzapina

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Otro solvato de pamoato de olanzapina especialmente preferido es el monohidrato de pamoato de bis(olanzapina) que tiene un diagrama típico de difracción de polvo de rayos X tal como se representa mediante los siguientes espaciados-d interplanares y las intensidades relativas tal como se exponen en la tabla 6.

TABLA 6 Monohidrato de bis(olanzapina)

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Los diagramas de difracción de polvo de rayos X para las sales de pamoato y solvatos se recogieron en un difractómetro Siemens D5000, usando radiación K\alpha de Cu a una longitud de onda de 1,5406 \ring{A}. Condiciones instrumentales: pendiente 0,01º; velocidad de escaneo 1,0 segundos/etapa; intervalo 4º-35º 2\theta; 0,6 mm de rendija de divergencia; 1,0 mm de rendija para la radiación dispersada; 0,2 mm de rendija receptora; 50 kV; 40 mA; detector de estado sólido Kevex. Las muestras se empaquetaron en recipientes para muestras con rebaje para análisis.

La formulación de la invención puede contener la forma II sustancialmente pura como principio activo. Tal como se usa en el presente documento, "sustancialmente pura" se refiere a la forma II asociada con menos de aproximadamente el 15% de forma polimórfica no deseada de olanzapina (denominada en el presente documento como "forma no deseada"), preferiblemente menos de aproximadamente el 5% de forma no deseada, y más preferiblemente menos de aproximadamente el 2% de forma no deseada. Además, la forma II "sustancialmente pura" contendrá menos de aproximadamente el 5% de impurezas químicas no deseadas o agua o disolvente residual. En particular, la forma II "sustancialmente pura" contiene preferiblemente menos de aproximadamente el 0,05% del contenido en acetonitrilo, más preferiblemente, menos de aproximadamente el 0,005% del contenido en acetonitrilo.

La forma II es la forma anhidra más estable de olanzapina conocida y por tanto es importante para el desarrollo comercial de las formulaciones farmacéuticamente elegantes.

El O-dihidrato se refiere al polimorfo de dihidrato D de olanzapina cristalina (denominado en el presente documento como "dihidrato D") que tiene un diagrama típico de difracción de polvo de rayos X tal como se representa mediante los siguientes espaciados-d y las intensidades relativas tal como se expone en la tabla 7:

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 7 Dihidrato D de olanzapina

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Otro dihidrato especialmente preferido es el polimorfo de dihidrato B de olanzapina cristalina (denominado en el presente documento como "dihidrato B") que tiene un diagrama típico de difracción de polvo de rayos X tal como se representa mediante los siguientes espaciados-d interplanares y las intensidades relativas tal como se expone en la tabla 8:

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TABLA 8 Dihidrato B de olanzapina

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Otro dihidrato de olanzapina preferido es el polimorfo de dihidrato E de olanzapina cristalina (denominado en el presente documento como "dihidrato E") que tiene un diagrama típico de difracción de polvo de rayos X tal como se representa mediante los siguientes espaciados-d interplanares y las intensidades relativas tal como se expone en la tabla 9:

TABLA 9 Dihidrato E de olanzapina

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Los diagramas de difracción de polvo de rayos X expuestos en el presente documento en las tablas 7,8 y 9 se obtuvieron con una k de cobre de longitud de onda = 1,541 \ring{A}. Los espaciados interplanares en la columna marcada con "d" se indican en Angstroms. El detector fue un detector de estado sólido de silicio y litio Kevex.

El dihidrato D de olanzapina se prepara agitando de manera exhaustivamente la olanzapina técnica, tal como se describe en la preparación 9, en condiciones acuosas. La expresión "condiciones acuosas" se refiere a un disolvente acuoso que puede ser o bien agua o bien una mezcla de disolventes que comprende agua y un disolvente orgánico que es lo suficientemente miscible en agua para dejar que la cantidad estequiométrica requerida de agua esté presente en la mezcla de disolventes. Si se utiliza una mezcla de disolventes, entonces debe eliminarse el disolvente orgánico, dejando agua tras de sí, y/o sustituirse con agua. La expresión "agitar exhaustivamente" será desde aproximadamente cuatro (4) horas hasta aproximadamente seis (6) días; sin embargo, el experto apreciará que el tiempo variará con las condiciones de reacción tal como la temperaturas, presión y disolvente. Se prefiere que las condiciones acuosas incluyan un disolvente acuoso.

La finalización de la reacción puede controlarse usando la difracción de polvo de rayos X u otros procedimientos de este tipo familiares para el experto en la técnica. Varias de tales técnicas se describen a continuación.

Los procedimientos de caracterización de compuestos incluyen por ejemplo análisis de diagramas de polvo de rayos X, análisis termogravimétrico (TGA), características de humectación, características de pulverización, calorimetría diferencial de barrido (CDB), análisis de valoración volumétrica del agua, y análisis de ^{1}H-RMN para determinar el contenido en disolvente. También pueden usarse para caracterizar el compuesto MEB (microscopía electrónica de barrido), porosidad, disolventes residuales (HPLC), capacidad de inyección, tamaño de partícula por microscopía óptica, área superficial, densidad superior mediante IR (para la forma solvato/cristal), friabilidad.

Los dihidratos de olanzapinas descritos en el presente documento en las preparaciones 9, 10 y 11 son verdaderos dihidratos que tienen dos moléculas de agua por molécula de fármaco, en los que las moléculas de agua se incorporan dentro de la red cristalina del compuesto de dihidrato.

Los vehículos que estimulan la absorción lenta de olanzapina incluyen composiciones tanto acuosas como no acuosas.

Las suspensiones acuosas de olanzapina, sales de pamoato de olanzapina o solvatos del mismo incluyen los PLURONIC, tales PLURONIC F68, que en las concentraciones apropiadas gelifica a la temperatura corporal. Las concentraciones de PLURONIC en el intervalo de 40-45% en presencia de olanzapina, gelifican a la temperatura corporal y sería una composición preferida para este uso.

De manera alternativa, las suspensiones acuosas de gomas celulósicas o de polisacáridos, incluyendo carboximetilcelulosa de sodio o alginato de sodio, puede proporcionar liberación prolongada de olanzapina, pamoato de olanzapina o solvatos del mismo. Pueden usarse otros biopolímeros sintéticos o naturales, tales como, quitosanos, gelatinas, colágenos, ácidos hialurónicos, y similares. Además, puede añadirse hasta aproximadamente el 30% en peso de agentes de modificación de la liberación.

Las composiciones no acuosas incluyen, pero no se limitan a, los PLURONIC hidrófobos, propilenglicoles, polietilenglicoles y formulaciones oleaginosas. Los PLURONIC hidrófobos incluyen aquellos con un equilibrio hidrófilo/lipófilo inferior a 8 y pueden incorporarse individualmente con la olanzapina, sales de pamoato de olanzapina o solvatos del mismo o en combinación con hasta aproximadamente el 30% en peso de otros agentes de modificación de la liberación que retrasan la absorción en el cuerpo.

Las composiciones oleaginosas incluyen olanzapina, sales de pamoato de olanzapina o solvatos del mismo suspendidos o solubilizados en aceites y aceites espesados con agentes anti-hidratación o gelificantes. Estos agentes anti-hidratación o gelificantes proporcionan al cuerpo de aceite una viscoelasticidad mayor (y por tanto mayor estabilidad estructural) y por tanto ralentizan la penetración del aceite en los fluidos corporales, que prolonga la absorción del fármaco.

El aceite se elige preferiblemente de los aceites que pueden obtenerse fácilmente en forma razonablemente pura y que son fisiológica y farmacéuticamente aceptables. Naturalmente, el aceite debe estar lo suficientemente refinado de modo que sea estable en el almacenamiento, no produzca un precipitado en reposo, no tenga ninguna reacción química que pueda observarse, y no tenga reacciones fisiológicas que puedan observarse cuando se administra dentro del cuerpo. Los aceites preferidos son aceites vegetales tales como aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de palma, aceite de almendra, aceites fraccionados refinados, tales como MIGLYOL 810, MIGLYOL 812, y similares y aceites derivatizados, tales como MIGLYOL 840, y similares. El aceite más preferido es MIGLYOL 812, un aceite de coco fraccionado. Pueden utilizarse otros aceites con la condición de que cumplan los requisitos especificados anteriormente.

Los agentes anti-hidratación y gelificantes a modo de ejemplo incluyen diversas sales de ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos grasos que tienen desde aproximadamente 8 (preferiblemente al menos 10) átomos de carbono hasta aproximadamente 22 (preferiblemente hasta aproximadamente 20) átomos de carbono, por ejemplo sales de aluminio, zinc, magnesio o calcio de ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico y similares. Tales sales pueden estar mono- di- o trisustituidas, dependiendo de la valencia del metal y el grado de oxidación del metal en el ácido. Son particularmente útiles las sales de aluminio de tales ácidos grasos. El monoestearato y el diestearato de aluminio son agentes anti-hidratación preferidos. Otros que pueden ser útiles incluyen triestearato de aluminio, mono- y diestearato de calcio, mono- y diestearato de magnesio y los correspondientes palmitatos, lauratos y similares. La concentración de estos agentes anti-hidratación se basa normalmente en peso del aceite más el principio activo, y normalmente está entre el 1% y el 10%, y de la manera más habitual entre el 2% y el 5% en peso. Pueden ser adecuadas otras concentraciones basándose en cada caso.

También pueden incluirse en aceites ceras, naturales y sintéticas, lecitinas, tocoferoles y sus ésteres, tales como acetato de tocoferol o succinato de tocoferol, aceite de ricino derivatizado con polioxietileno (por ejemplo, CREMOPHOR EL), aceite de ricino hidrogenado derivatizado con polioxietileno, (CREMOPHOR RH40, CREMOPHOR RH60), ésteres de ácidos grasos (por ejemplo, oleato de etilo y metilo), colesterol y sus derivados, para conferir efectos de atenuación de la absorción o viscoelasticidad. Las ceras se eligen preferiblemente de fuentes vegetales, animales o sintéticas. Las fuentes preferidas incluyen fuentes vegetales o sintéticas. Por ejemplo, ceras útiles incluyen cera de carnauba y cera de abeja. La cera de abeja está disponible en diversos grados de purificación, incluyendo cera blanca y cera de abeja amarilla. Pueden usarse otras ceras sintéticas o derivados de cera, tales como, CRODACOL CS-50, CROTHIX,
POLAWAX, SYNCROWAX, derivados de cera de abeja con polioxietilensorbital (por ejemplo, G-1726®) y similares.

Pueden añadirse otros agentes de modificación de la liberación dentro de los aceites para acelerar o bien para retrasar la liberación del fármaco. Estos incluyen, pero no se limitan a, ácido oleico, ésteres del ácido oleico, tales como oleato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo y similares. Los aditivos de modificación de la liberación de composiciones basadas en lecitina incluyen, pero no se limitan a, colesterol, etilcelulosa, tocoferoles, polivinilpirrolidona y polietilenglicoles. Estos aditivos pueden añadirse en concentraciones variantes de hasta aproximadamente el 30% en peso de manera que se realiza la liberación del fármaco.

Se ha usado material biodegradable, hexaisobutirato de diacetato de sacarosa (SDHB), en disolución con un disolvente o disolventes farmacéuticamente aceptables tales como etanol, y polietilenglicol, para proporcionar la liberación prolongada de la olanzapina. Pueden usarse otras composiciones de SDHB con agentes de modificación de la liberación en concentraciones de hasta aproximadamente el 20% en peso, tales como propilenglicol, PLURONIC, celulosas, lecitinas, aceites y similares, para modificar o prolongar la liberación de olanzapina.

Una formulación oleaginosa preferida comprende olanzapina, o sales de pamoato o solvatos del mismo, un vehículo de aceite y un agente gelificante o agente anti-hidratación. Se prefiere incluso más una formulación oleaginosa que comprende monohidrato de pamoato de olanzapina, MIGLYOL 812 y cera blanca.

Tal como se usa en el presente documento, el término "micropartícula" tendrá el significado común conocido por el experto en la técnica. Este término incluye, pero no se limita de ninguna manera a, microesferas en las que el principio activo puede distribuirse de manera uniforme por todo el vehículo, o microcápsulas en las que el principio activo se rodea por una vaina externa bien definida, y similares. Las micropartículas pueden preparase usando técnicas, tales como coacervación de complejos, incompatibilidad polímero/polímero, polimerización interfacial, polimerización in situ, evaporación/extracción del disolvente, formación térmica e iónica de un gel, enfriamiento por pulverización, lecho fluidizado, disco giratorio, separaciones rotacionales de suspensión, secado por pulverización y otros procedimientos conocidos por el experto.

Por ejemplo, las microesferas de colesterol pueden formarse usando un procedimiento de evaporación del disolvente que encierra de manera eficaz a la olanzapina, o una sal de pamoato de olanzapina o un solvato del mismo y proporciona la liberación sostenida de la olanzapina en el cuerpo. El procedimiento de encierre consiste en emulsionar una disolución orgánica de colesterol, la fase dispersa, y el principio activo de interés en el medio de tratamiento, una disolución acuosa de tensioactivo. La disolución acuosa de tensioactivo permite la formación de una emulsión estable y evita la aglomeración.

La emulsión puede lograrse mediante procedimientos generales conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen pero no se limitan a agitación con imán, mezcladora, agitador superior, homogeneizador en línea, mezcladora estática y similares.

Ejemplos de compuestos catiónicos, aniónicos y no iónicos que pueden usarse como tensioactivos incluyen, pero no se limitan a, poli(alcohol vinílico) (PVA), carboximetilcelulosa, gelatina, polivinilpirrolidona, TWEEN 80, TWEEN 20, laurilsulfato de sodio, y similares. La concentración del tensioactivo debe ser suficiente para estabilizar la emulsión. La concentración del tensioactivo logrará el tamaño final de las microesferas de colesterol. Generalmente, el tensioactivo en el medio acuoso estará en desde el 0,1% hasta aproximadamente el 20% en peso dependiendo del tensioactivo, el disolvente usado para disolver el colesterol y el medio de tratamiento usado.

Como alternativa, el medio de tratamiento puede ser un aceite inmiscible con el colesterol. Ejemplos de aceites adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral y aceite de silicona. Los tensioactivos adecuados para el medio de tratamiento aceitoso deben elegirse para estabilizar la emulsión y optimizar el tamaño final de las microesferas de colesterol resultantes. Además, pueden añadirse los tensioactivos a la fase dispersa, o fase de colesterol para lograr de manera beneficiosa la estabilidad de la emulsión, el tamaño de la microesfera y el rendimiento.

Los derivados de colesterol usados para lograr la duración de la liberación, incluyen acetato de colesterol, hemisuccinato de colesterol, oleato de colesterol, palmitato de colesterol, estearato de colesterol y similares. Pueden usarse aditivos compatibles con el colesterol para lograr la liberación de manera adicional, tales como ácido oleico, oleato de etilo, oleato de metilo, triestearina, y similares.

La concentración del agente de emulsión, la cantidad de agitación, velocidad de agitación y temperatura de la emulsión agitada lograrán la tasa de eliminación del disolvente, tamaño y calidad de las microesferas de colesterol resultantes. En general, éstos necesitan controlarse para conseguir microesferas inyectables. El intervalo de tamaño generalmente aceptado de las micropartículas es de 1-5.000 \mum. Un intervalo de tamaño de micropartículas preferido útil para la inyección parenteral es de 20-500 \mum. El intervalo más preferido es de 30 a 200 \mum. Se prefiere incluso más de 40 a 100 \mum.

En resumen, se produce una disolución acuosa de tensioactivo de poli(alcohol vinílico) (PVA) disolviendo el PVA en agua desionizada. Se sabe que son eficaces las concentraciones de poli(alcohol vinílico) de hasta el 6%, pero puede limitarse si la viscosidad del medio de tratamiento es demasiado alta. Para esta invención, una concentración preferida de poli(alcohol vinílico) es del 1% (5 g de PVA añadidos a 500 ml de agua desionizada). La disolución de tensioactivo se agita con un imán y se calienta a 50-60ºC durante varias horas hasta que se disuelva todo el PVA. La disolución se deja enfriar hasta temperatura ambiente. La disolución de tensioactivo de PVA se vierte a un envase de plástico cuadrado y se agita con un agitador superior a 450 RPM. Se disuelve olanzapina y colesterol en cloruro de metileno. La fase dispersa se vierte directa, e inmediatamente, en la disolución de PVA con agitación y dejando agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, para dejar que el cloruro de metileno se evapore y se formen las microesferas de colesterol.

Las microesferas de colesterol pueden recogerse aislando las microesferas en tamices de malla habituales, se lavan con agua u otro medio apropiado y se secan con aire. Pueden usarse otros procedimientos de recogida y secado y equipos farmacéuticamente aceptables y los conocen los expertos en la técnica.

El tamaño de partículas de olanzapina, sales de pamoato de olanzapina o solvatos del mismo usadas en las formulaciones de esta invención puede controlarse y conseguirse mediante procedimientos de reducción del tamaño de partícula conocidos por los expertos en la técnica, tales como molido con chorro de aire. El fármaco molido puede variar en el tamaño de partícula desde grueso hasta fino, dependiendo del tipo de formulación usada y las propiedades de la liberación del fármaco deseadas. Las partículas gruesas tienen un tamaño de partícula promedio de desde aproximadamente 20 \mum hasta aproximadamente 60 \mum; las partículas medianas desde aproximadamente 5 \mum hasta aproximadamente 20 \mum; y las partículas finas inferiores a 5 \mum.

Tal como se usa en el presente documento, el término "mamífero" se referirá a la clase Mammalia de los vertebrados superiores. El término "mamífero" incluye, pero no se limita a, un ser humano. El término "tratar" tal como se usa en el presente documento incluye profilaxis del estado indicado o mejora o eliminación del estado una vez se ha establecido.

La olanzapina es eficaz a lo largo de un intervalo amplio de dosificación dependiendo la dosis real administrada del estado que se está tratando. Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos, pueden usarse las dosificaciones de desde aproximadamente 0,25 mg hasta 200 mg, preferiblemente desde 1 mg hasta 30 mg, y lo más preferiblemente de 1 mg a 25 mg por día. Por tanto, puede ajustarse la formulación de depósito para proporcionar la dosificación deseada por día durante un periodo de desde varios días hasta aproximadamente un mes.

Si se contempla una formulación de múltiples dosis, pueden requerirse excipientes adicionales, tales como un conservante. Por ejemplo, pueden emplearse conservantes tales como, pero sin limitarse a, tocoferol o galato de propilo. Otros conservantes incluyen fenol, cresol, benzoato de sodio y similares.

De la manera más preferida, la formulación de olanzapina está contenida en materiales de envasado que protegen a la formulación de la humedad y la luz. Por ejemplo, los materiales de envasado adecuados incluyen envases de polietileno de alta densidad de color ámbar, botellas de vidrio de color ámbar, jeringas de polipropileno, y otros envases, incluyendo, pero sin limitarse a, un paquete tipo blister con sobrecillos, hechos de un material que inhibe el paso de la luz. De la manera más preferida, el empaquetamiento incluirá un paquete desecante. El envase puede sellarse con un blister de lámina de aluminio para proporcionar la protección adecuada y mantener la estabilidad del producto.

Los materiales de la presente invención pueden adquirirse o prepararse mediante una variedad de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. La olanzapina puede prepararse tal como se describe por Chakrabarti en la patente estadounidense nº 5.229.382 ('382), incorporada en el presente documento en su totalidad como referencia. Generalmente, los solvatos y sales de pamoato de olanzapina pueden prepararse mezclando olanzapina y ácido pamoico en un disolvente adecuado seguido de lavar y secar el producto resultante. Se requieren cantidades equimolares de ácido pamoico y olanzapina para obtener sales pamoicas de olanzapina (1:1). Las sales de pamoato de bis(olanzapina) (2:1) requieren dos equivalentes molares de olanzapina por cada mol de ácido pamoico.

Los solicitantes han descubierto, sorprendentemente, que la solubilidad del pamoato de olanzapina y solvatos es de alguna manera independiente del pH, particularmente en el intervalo de 4 a 8. Esto hace que estas sales sean especialmente adecuadas para las inyecciones intramusculares puesto que el pH del músculo varía con el ejercicio, estrés, estado metabólico y cicatrización de heridas, en intervalos generalmente entre 7,4 y 4. Además, las sales de bis(olanzapina) tienen la ventaja añadida de mejorar la actividad del fármaco por unidad de masa, permitiendo cargas superiores de micropartículas resultantes y volumen de inyección reducido por unidad de dosis.

Preferiblemente, la formulación tiene una liberación sostenida prolongada de una cantidad farmacéuticamente eficaz de olanzapina, o una sal de pamoato o solvato del mismo durante un periodo mayor de 7 días, más preferiblemente al menos 14 días, lo más preferiblemente hasta 30 días con una liberación instantánea inferior al 15% del principio activo. Los expertos en la técnica entienden que el termino "instantánea" significa la liberación inmediata del principio activo. Además, una formulación preferida puede inyectarse a través de una aguja de calibre 21 o más pequeña con un volumen de inyección de 2 ml o inferior. Otras características deseables incluyen el uso de excipientes que son toxicológica y farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones son deseables en formas de dosificación unitaria adecuadas, preferiblemente para la administración subcutánea o intramuscular.

Las formulaciones reivindicadas en el presente documento pueden usarse solas o en combinación unas con otras. Dependiendo del vehículo seleccionado, las formulaciones reivindicadas en el presente documento pueden ser especialmente útiles para la administración intramuscular de acción inmediata o como una formulación de depósito. La formulación de vehículo oleaginoso y olanzapina es útil en combinación con microesferas de colesterol (hasta el 50% en masa por unidad de volumen) o bien por sí misma sin el uso de microesferas. También pueden mezclarse las microesferas de colesterol con un vehículo oleaginoso y agua en una cantidad de hasta e incluyendo el 50% en masa por unidad de volumen de inyección, dependiendo del tipo de excipientes usados.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para fines de ilustración y no deben entenderse como limitantes del alcance de la invención reivindicada.

Preparación 1

15

En un matraz de tres bocas adecuado se añadió lo siguiente:

Dimetilsulfóxido (analítico):: 6 volúmenes

Producto intermedio 1:: 75 g

N-metilpiperazina (reactivo):: 6 equivalentes

El producto intermedio 1 puede preparase usando procedimientos conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, la preparación del producto intermedio 1 se enseña en la patente '382.

Se añadió un tubo rociador de nitrógeno por debajo de la superficie para eliminar el amoniaco formado durante la reacción. Se calentó la reacción hasta 120ºC y se mantuvo a esa temperatura durante toda la duración de la reacción. Se siguieron las reacciones mediante HPLC hasta que se dejó sin reaccionar aproximadamente el 5% del producto intermedio 1. Después de completarse la reacción, se dejó enfriar la mezcla lentamente hasta 20ºC (aproximadamente 2 horas). Entonces se transfirió la mezcla de reacción a un matraz de fondo redondo de tres bocas apropiado y baño de agua. A esta disolución se añadieron con agitación 10 volúmenes de metanol de calidad de reactivo y se agitó la reacción a 20ºC durante 30 minutos. Se añadieron lentamente tres volúmenes de agua durante aproximadamente 30 minutos. Se enfrió la suspensión de reacción hasta de cero a 5ºC y se agitó durante 30 minutos. Se filtró el producto y se lavó la torta húmeda con metanol enfriado. Se secó a vacío la torta húmeda a vacío a 45ºC durante la noche. Se identificó el producto como olanzapina técnica.

Rendimiento: 76,7%; potencia: 98,1%

Preparación 2

Forma II

Se suspendió una muestra de 270 g de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina de calidad técnica en acetato de etilo anhidro (2,7 l). Se calentó la mezcla hasta 76ºC y se mantuvo a 76ºC durante 30 minutos. Se dejo enfriar la mezcla hasta 25ºC. Se asiló el producto resultante usando la filtración a vacío. Se identificó el producto como forma II usando el análisis de polvo de rayos X.

Rendimiento: 197 g.

El procedimiento descrito anteriormente para preparar la forma II proporciona un producto farmacéuticamente elegante que tiene una potencia > 97%, sustancias totales relacionadas < 0,5% y un rendimiento aislado de > 73%.

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Preparación 3

Preparación de pamoato de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][11,5]benzodiazepina (pamoato de olanzapina)

A. Se disolvió olanzapina (3,12 g, 0,01 moles) en tetrahidrofurano (50 ml) con calentamiento. Se disolvió ácido pamoico (3,88 g, 0,01 moles) en tetrahidrofurano (100 ml) con calentamiento. Se mezclaron las dos disoluciones y se filtraron a través de la almohadilla de celite mientras estaban todavía calientes. Se transfirió la disolución amarilla a un matraz Buche y se evaporó a presión reducida (temperatura del baño 50ºC). Tras haber eliminado aproximadamente 50 ml del disolvente, se introdujo etanol (50 ml) y se continuó la evaporación. Se introdujeron 50 ml adicionales de etanol tras haber recogido 50 ml adicionales de disolvente. Se continuó la evaporación hasta que comenzó la cristalización. Se recogieron los cristales amarillos mediante filtración y se secaron a alto vacío a 120ºC. P.f. 203-205ºC. OK mediante ^{1}H-RMN, ^{13}C-RMN y EM. Pureza por HPLC 99,61%

OK mediante ^{1}H-RMN, ^{13}C-RMN y EM. Pureza por HPLC 99,61%. Picos de espectro ^{1}H, 8,4, s, 2p, s, 8,2, d, 2p, d, 7,9, s, 1p, s,7,8, d, 2p, d, 7,2, t, 2p, t, 7,1, t, 2p, t, 6,9, m, 2p, 6,7, m, 1p, t?, 6,4, s, 1p, s, 4,8, s, 2p, s, 3,6, br, 4p, br, 3,3, br, 4p, br, 2,8, s, 3p, s, 2,3, s, 3p, s.

Picos ^{13}C, 171,4, 156,6, 154,6, 154,5, 143,7, 138,2, 135,1, 129,5, 128,9, 128,0, 126,9, 126,6, 125,8, 124,0, 123,1, 122,9, 121,8, 121,6, 119,3, 118,5, 117,8, 115,9, 51,9, 43,6, 42,0, 19,3, 14,4.

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Preparación 4

Preparación de dimetanolato de pamoato de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (dimetanolato de pamoato de olanzapina)

En un vaso de precipitados de 250 ml equipado con un agitador magnético se añadieron dimetilsulfóxido (DMSO) (10 ml, 0,636 M), ácido pamoico (2,49 g, 6,41 mmol), y olanzapina (2,0 g, 6,40 mmol). Se agitó la suspensión a 20-25ºC para disolverla. Se añadió la disolución durante 10 minutos a un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con agitador mecánico que contenía metanol (100 ml) a 20-25ºC. Poco después de iniciar la adición a metanol, la disolución se volvió turbia a medida que comenzó a formarse cristal. Los sólidos aumentaron a medida que continuaba la adición. Después de completarse la adición, se ajustó la temperatura hasta 5ºC durante aproximadamente 15 minutos y se agitó durante 120 minutos. Se filtró la suspensión. Se lavaron con metanol (25 ml) el matraz y la torta húmeda. Se secó el producto a vacío durante la noche 50ºC para dar 4,61 g de dimetanolato de pamoato de olanzapina tal como se identificó mediante análisis de difracción de polvo de rayos X (XRPD), TGA (8,2%), cromatografía de gases (CG) (metanol al 8,6%), y resonancia magnética nuclear (RMN) (sal 1:1).

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Preparación 5

Preparación de solvato en THF de pamoato de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (solvato en THF de pamoato de olanzapina)

En un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador magnético se añadieron tetrahidrofurano (THF) (60 ml), ácido pamoico (2,49 g, 6,41 mmol), y olanzapina (2,0 g, 6,40 mmol). Se agitó la suspensión a 20-25ºC para disolverla (aproximadamente 20 min.). A la disolución de THF se le añadió metanol (30 ml) durante 10 minutos. Tan pronto como se completó la adición de la mezcla, se filtró la mitad de la suspensión. Entonces se secó la torta (1) húmeda a vacío durante la noche a 50ºC para dar 2,07 g. Se agitó la suspensión restante durante 2 horas a temperatura ambiente y se filtró. Entonces se secó la torta (2) húmeda a vacío durante la noche a 50ºC para dar 2,16 g. En ambos casos, se identificó el material aislado como solvato en THF de pamoato de olanzapina mediante análisis de XRPD, TGA (12,7-13,5%), y RMN (THF al 12,2-12,9%, sal 1:1).

Preparación 6

Preparación de monohidrato de pamoato de 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (monohidrato de pamoato de olanzapina)

En un vaso de precipitados adecuado equipado con un agitador magnético se añadieron dimetilsulfóxido (22 ml), ácido pamoico (2,49 g, 6,41 mmol), y olanzapina (2,0 g, 6,40 mmol). Se agitó la suspensión a 20-25ºC para disolverla (aproximadamente 20 minutos). Se añadió la disolución durante 20 minutos a un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador mecánico y que contenía agua (96 ml) a 40ºC. Después de completarse la adición, se agitó la suspensión aproximadamente durante 20 minutos a 40ºC, se enfrió hasta 20-25ºC durante aproximadamente 30 minutos, se filtró y se lavó con agua (25 ml). Se secó el producto a vacío a 50ºC para dar 4,55 g de monohidrato de pamoato de olanzapina mediante análisis de XRPD, TGA (3,0%) y valoración volumétrica (KF= 3,2%).

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Preparación 7

A. Preparación de solvato de pamoato de bis(2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina) en acetona (solvato de pamoato de bis(olanzapina) en acetona)

En un matraz de tres bocas de 100 ml equipado con un agitador se añadieron acetona (10 ml), ácido pamoico (1,25 g, 3,22mmol) y olanzapina (2,0 g, 6,4 mmol). Se agitó la suspensión a 20-25ºC aproximadamente durante 60 min. y se filtró. Se lavó la torta húmeda con acetona (5 ml). Se secó el producto a vacío a 40ºC para dar solvato de pamoato de bis(olanzapina) en acetona (3,24 g) mediante análisis de XRPD, TGA (7,0%), y RMN (acetona al 3,7%, sal 2:1).

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B. Preparación de solvato de pamoato de bis(2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina) en acetona (solvato de pamoato de bis(olanzapina) en acetona)

En un matraz de tres bocas de 100 ml equipado con un agitador se añadieron dimetilsulfóxido (10,8 ml) y ácido pamoico (3,75 g, 9,65 mmol). Se agitó la suspensión a 20-25ºC para disolverla. Se añadió la disolución durante 15-20 minutos a un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador mecánico y que contenía acetona (150 ml) y olanzapina (6,0 g, 19,2 mmol) a 50ºC. Después de completarse la adición, se agitó la suspensión aproximadamente durante 20 minutos a 50ºC. Se enfrió la suspensión hasta 20-25ºC durante aproximadamente 60 minutos, se agitó durante 60 minutos y se filtró. Se lavó la torta húmeda con acetona (15 ml). Se volvió a suspender la mitad de la torta húmeda en acetona (54 ml) durante 2 horas a 20-25ºC, se filtró y se lavó con acetona (10 ml). Se secó el producto a vacío a 35-40ºC para dar solvato de pamoato de bis(olanzapina) en acetona (4,54 g) mediante análisis de XRPD, TGA (5,8%), CG (acetona al 5,57%), y RMN (sal 2:1).

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Preparación 8

Preparación de bis(2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina) (monohidrato de pamoato de bis(olanzapina))

En un matraz de tres bocas de 100 ml equipado con un agitador se añadieron dimetilsulfóxido (10,8 ml) y ácido pamoico (3,75 g, 9,65 mmol). Se agitó la suspensión a 20-25ºC para disolverla. Se añadió la disolución durante 15-20 minutos a un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador mecánico y que contenía acetona (150 ml) y olanzapina (6,0 g, 19,2 mmol) a 50ºC. Después de completarse la adición, se agitó la suspensión aproximadamente 20 minutos a 50ºC. Se enfrió la suspensión hasta 20-25ºC durante aproximadamente 60 minutos, se agitó durante 60 minutos y se filtró. Se lavó la torta húmeda con acetona (15 ml). Se secó a vacío la mitad de la torta húmeda a 35-40ºC para dar monohidrato de pamoato de bis(olanzapina) (5,01 g) mediante análisis de XRPD, TGA (3,3%), CG, valoración volumétrica (KF= 2,2%) y RMN (sal 2:1).

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Preparación 9

Preparación de dihidrato D de (2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina)

Se suspendió una muestra de100 g de olanzapina de calidad técnica (véase la preparación 1) en agua (500 ml). Se agitó la mezcla a aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 5 días. Se aisló el producto usando filtración a vacío. Se identificó el producto como dihidrato D de olanzapina usando el análisis de polvo de rayos X. rendimiento: 100 g. La pérdida de masa por TGA fue del 10,2%.

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Preparación 10

Preparación de dihidrato E de (2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina)

Se suspendió una muestra de 0,5 g de olanzapina de calidad técnica en acetato de etilo (10 ml) y tolueno (0,6 ml). Se calentó la mezcla hasta 80ºC hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se enfrió la disolución hasta 60ºC y se añadió agua (1 ml) lentamente. A medida que la disolución se enfriaba hasta temperatura ambiente, se formó una suspensión cristalina. Se aisló el producto usando filtración a vacío y se secó en condiciones ambientales. Se identificó el producto como dihidrato E usando el análisis de polvo de rayos X y ^{13}C-RMN en estado sólido. La pérdida de masa por TGA fue del 10,5%. Rendimiento: 0,3 g.

Preparación 11

Preparación de dihidrato B de (2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina)

Se suspendió una muestra de 10 g de olanzapina de calidad técnica en agua (88 ml). Se agitó la mezcla a aproximadamente 25ºC durante 6 horas. Se aisló el producto usando filtración a vacío. Se identificó el producto como olanzapina dihidrato B usando el análisis de polvo de rayos X. Rendimiento: 10,86 g.

Las siguientes abreviaturas se usan en los ejemplos tabulados a continuación:

O =: Tamaño de partícula de olanzapina no determinado

O-F =: Olanzapina molida fina; tamaño de partícula inferior a 5 \mum

O-C =: Olanzapina molida gruesa; tamaño de partícula de 20-60 \mum

OPDM-C =: Tamaño de partícula de dimetanolato de pamoato de olanzapina molido grueso de 20-60 \mum

OPDM-F =: Dimetanolato de pamoato de olanzapina molido fino; tamaño de partícula inferior a 5 \mum

OPMH =: Monohidrato de pamoato de olanzapina

OPMH-F =: Monohidrato de pamoato de olanzapina molido fino; tamaño de partícula inferior a 5 \mum

BOPM o BOP =: Monohidrato de pamoato de bis(olanzapina)

BOPM-F o BOP=F =: Monohidrato de pamoato de bis(olanzapina) molido fino tamaño de partícula inferior a 5 \mum

aq =: acuoso

PEG200 =: Polietilenglicol que tiene un peso celular molar promedio de 200

EtOH =: etanol

CHITOSAN® bajo PM, alto PM =: \\[2.1mm] Quitina desacetilada, bajo y alto peso molecular

NaCMC =: carboximetilcelulosa de sodio, sal de sodio

Wrt =: Con respecto a

BRIJ®-52 =: Tensioactivo de polioxoetilen(2)cetil éter

Carnauba =: cera

G-1726® =: Derivado de cera de abeja con polioxietilen(20)sorbitol

PLURONIC =: Tensioactivos no iónicos que son copolímeros en bloque de óxido de propileno y óxido de etileno. El bloque de óxido de propileno está en forma de sándwich entre dos bloques de óxido de etileno. Los grupos de poli(oxietileno) en ambos extremos de la cadena de polioxipropileno.

\quad: HO(CH_{2}CH_{2}O)_{a}(CHCH_{3}CH_{2}O)_{b}CH_{2}CH_{2}O)_{c}H

La designación alfabética explica la forma física del producto: "L" para líquidos, "P" para pastas, "F" para formas sólidas. El primer dígito (dos dígitos en un número de tres dígitos) en la designación numérica, multiplicado por 300, indica el peso molecular aproximado del compuesto hidrófobo). El último dígito, cuando se multiplica por 10, indica el contenido en óxido de etileno aproximado en la molécula.

NF =: Formulario nacional = encuentra patrones pata polaxámeros que es la designación genérica de pluronic

LF y D =: La versión de baja espuma incluye:

\quad: PLURONICS F68

\quad: PLURONICS F 68NF

\quad: PLURONICS L121

\quad: PLURONICS L092

MIGLYOL 810 =: Triglicéridos de ácidos grasos C8 y C10 (ácidos caprílico/cáprico) vegetales fraccionados

MIGLOYOL 812 =: Se diferencia de 810 sólo en la proporción C8/C10. Tiene una proporción de C10 superior y la viscosidad y el punto de enturbiamiento es superior

MIGLOYOL 840 =: Diéster de propilenglicol de ácidos grasos vegetales saturados con longitudes de cadena de C y C10 (ácidos cáprico/caprílico)

CREMAPHOR EL =: Un derivado de aceite de ricino y aceite de ricino polioxitelilado con óxido de etileno. Una mezcla de una parte hidrófoba que contiene ésteres de ácido ricinoleico, glicerol y poliglicol éteres, y aceite de ricino y una parte hidrófila que contiene polietilenglicol y glicerol etoxilado.

CHREMAPHORE RH40 =: \\[2.1mm] 40 moles de óxido de etileno por mol de aceite de ricino hidrogenado.

CHREMAPHORE RH60 =: \\[2.1mm] 60 moles de óxido de etileno por mol de aceite de ricino hidrogenado.

POVIDONE USP(K-30) =: {}\hskip0.9cm Polivinilpirrolidona Farmacopea de los Estados Unidos XXIII: valor de k: 30 (viscosi- {}\hskip0.9cm dad intrínseca)

Sinónimos de a-tocoferol =: \\[2.1mm]{}\hskip0.9cm vitamina E, alfa tocoferol, 2,5,7,8-tetrametil-2-(4', 8', 12'-trimetiltridecil)-6-cromanol

NMP =: 1-metil-2-pirrolidinona

CROTHIX =: Tetraestearato de pentoaritritilo PEG 150

SYNCROWAX =: Cera de abeja sintética

POLAWAX =: Cera emulsionante

Tween 20 =: Monolaurato de polioxietileno 20 sorbitano, un éster laurato de sorbitol. El 20 significa 20 moles de óxido de etileno copolimerizado con un mol de sorbitol.

Tween 80 =: Monooleato de polioxietileno 80 sorbitano, un éster oleato de sorbitol. El 80 significa 80 moles de óxido de etileno copolimerizado con un mol de sorbitol

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Ejemplo 1

PLURONICS®: Se mezcló PLURONIC® F68NF (50 g) en 111 ml de agua de calidad HPLC. Se agitó la mezcla intermitentemente con una espátula y se enfrío en el congelador. Se usó un sonicador para ayudar a romper el material no disuelto. La mezcla se enfrió y se agitó hasta que dio como resultado una disolución transparente. Se mezcló olanzapina (300 mg) con 10 ml de la disolución de PLURONIC® con una espátula hasta la homogeneidad. Se conservó refrigerada la mezcla hasta su uso.

Los siguientes ejemplos se prepararon usando sustancialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1.

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16

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Ejemplo 13

Hexaisobutirato de diacetato de sacarosa (SDHB): Se mezcló una disolución de 10% de etanol y 90% de SDHB con una espátula en un vaso de precipitados hasta la homogeneidad. Se pesó en un vaso de precipitados la olanzapina molida (150 mg). Se añadió la disolución de SDHB (5ml) y se agitó con una espátula hasta que la olanzapina se mezcló uniformemente en el vehículo.

Los siguientes ejemplos se prepararon usando sustancialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 13.

18

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Ejemplo 19

Chitosan®: Se pesó agua (70 g) en un vaso de precipitados. Se añadió ácido láctico (1 g) luego 2 g de Chitosan®, y por último 300 mg de olanzapina. La mezcla se agitó con una espátula hasta la uniformidad.

Los siguientes ejemplos se prepararon usando sustancialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 19.

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19

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Ejemplo 22

CHITOSAN: Se pesó agua (25 g) en un vaso de precipitados. Se añadió ácido láctico (0,5 g), luego 765 mg de olanzapina, y por último 1 g de CHITOSAN. La mezcla se agitó con una espátula hasta la uniformidad.

Los siguientes ejemplos se prepararon usando el procedimiento descrito en el ejemplo 22.

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21

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Ejemplo 25

Mezclado: Se midió NaCMC (2 g) en un vaso de precipitados y se añadieron 100 ml de agua. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente con una barra magnética sobre una placa agitadora hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se pesó olanzapina (150 mg) en un vaso de precipitados y se añadieron 4,85 ml de vehículo NaCMC. Se agitó la mezcla con una espátula hasta que se mezcló de manera homogénea. Se volvió a suspender la formulación batiendo o agitando inmediatamente antes de su uso.

Los siguientes ejemplos se prepararon usando el procedimiento descrito en el ejemplo 25.

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22

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Ejemplo 28

Aceite: Se pesó olanzapina molida (120 mg) en un vaso de precipitados y se añadieron 3,88 ml de aceite de MIGLYOL® 812. Se agitó la mezcla con una espátula hasta la homogeneidad. Los sólidos en la formulación precipitaron fácilmente de tal modo que la formulación se volvió a suspender batiendo o agitando inmediatamente antes de su uso.

Los siguientes ejemplos se prepararon usando el procedimiento descrito en el ejemplo

23

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Ejemplo 41

Ácido oleico: Se calentaron juntos ácido oleico (0,54 ml) y 300 mg de olanzapina. Se añadió entonces aceite de MIGLYOL® 840 (9,2 ml) y se disolvieron todos los sólidos calentando suavemente.

Los siguientes ejemplos se prepararon usando sustancialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 41.

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(Tabla pasa a página siguiente)

25

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Ejemplo 57

Aceite gelificado: Para gelificar el aceite, se añadieron 25 g de monoestearato de aluminio a 475 g de aceite de sésamo en un matraz. Se mezcló el aceite con una mezcladora estática con una hélice de acero inoxidable, calentando mientras en un baño de aceite hasta 155ºC durante 20 minutos. Se dejó fluir gas nitrógeno a lo largo del sistema durante el procedimiento. Entonces se dejó enfriar el aceite hasta temperatura ambiente. Se pesó olanzapina molida (120 mg) en un vaso de precipitados y se añadieron 3,88 ml de aceite de sésamo gelificado. Se agitó bien la mezcla con una espátula hasta homogeneidad.

Los siguientes ejemplos se prepararon usando sustancialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 57.

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Ejemplo 61

Cera/aceite: Se midió cera blanca (400 mg) en un vaso de precipitados y se añadió 3,6 g de aceite de MIGLYOL® 812. Se calentó la mezcla en un baño de agua a aproximadamente 80ºC hasta que la cera se fundió. Entonces se agitó con una espátula hasta homogeneidad. Se añadió la olanzapina molida (1 g) al vaso de precipitados y se agitó con una espátula hasta que se mezcló homogéneamente. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente mezclando mientras.

Los siguientes ejemplos se prepararon usando sustancialmente el mismo procedimiento en el ejemplo 61. En algunos casos la mezcla se homogeneizó con un homogenizador sostenido manualmente para reducir tamaños de partículas superiores y agregados del principio activo.

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(Tabla pasa a página siguiente)

28

29

30

Ejemplo 97

Lecitina: Se agitaron bien olanzapina (500 mg) más 12,0 g de lecitina con una espátula durante aproximadamente 15 minutos para garantizar la homogeneidad.

Ejemplo 98

Lecitina + \alpha-tocoferol: Se agitaron bien lecitina (8,9972 g) más 1,0204 g de \alpha-tocoferol y se mantuvieron durante toda la noche en la nevera. La mezcla se agitó bien, a continuación se añadió 300,7 mg de olanzapina y se mezcló bien.

Ejemplo 99

Lecitina/NMP: Se disolvió olanzapina (500 mg) en 3 ml de N-metilpirrolidona (NMP). Se añadió lecitina (9 ml) y se agitó bien con una espátula durante aproximadamente 15 minutos para obtener una mezcla homogénea.

Ejemplo 100

Colesterol/Povidona USP (K-30)/etilcelulosa/NMP: Se agitaron bien olanzapina (500 mg), etilcelulosa (0,062 g) y NMP (5 ml) y se calentó suavemente durante 2-3 minutos hasta que se obtuvo una disolución transparente. A continuación se añadieron Povidona USP (K-30) (0,309 g) y colesterol (2,475 g) para obtener una formulación de tipo goma espesa, de consistencia seca.

Ejemplo 101

Colesterol/Povidona USP (K-30)/etilcelulosa/NMP: Se pesaron colesterol (2,475 g), 0,3098 g de Povidona USP (K-30), 0,0622 g de etilcelulosa y 9,1686 g de NMP en un vaso de precipitados de 25 ml. Los materiales contenidos en el vaso de precipitados se mezclaron vigorosamente y se calentaron ligeramente para disolver cualquier material insoluble. Se tuvo precaución de usar la exposición mínima al calor con fines de solubilización. Se enfrió la disolución transparente y se le añadió 500 mg de olanzapina que se mezcló vigorosamente, proporcionando una disolución amarillo pálido transparente.

Ejemplo 102

Lecitina/colesterol/Povidona USP (K-30)/etilcelulosa/NMP: Se pesó 0,2511 g de Povidona USP (K-30) en un vaso de precipitados. Se le añadieron 300,5 mg de olanzapina gruesa, 28,5 mg de etilcelulosa y 2,008 g de colesterol. Esta mezcla seca se agitó bien. Se añadió a esta mezcla seca 0,7463 g de \alpha-tocoferol y se agitó bien esta mezcla. A esta se añadió 3,3806 g de lecitina, bien mezclada. A continuación se añadieron otros 3,0825 g of lecitina y se mezcló bien otra vez.

Ejemplo 103

Lecitina/colesterol/Povidona USP (K-30)/etilcelulosa/NMP: Se agitaron bien olanzapina gruesa (300,7 mg), 2,5821 g de NMP y 25,4 mg de etilcelulosa. A estos se añadieron 248,0 mg de Povidona USP (K-30), 2,0008 g de colesterol y 2,6020 g de lecitina. Se agitó bien esta formulación. Se separó la mezcla en capas y se calentó en un baño a 37ºC durante 5 minutos. Una formación de tipo grumo blando coaguló en la disolución espesa. Se añadió lecitina (2,5074 g) y se mezcló bien. Finalmente la formulación parecía perder la coagulación de tipo gel y formó una suspensión de olanzapina.

Los siguientes ejemplos se prepararon usando sustancialmente los mismos procedimientos descritos en los ejemplos 97-103 anteriores.

31

Ejemplo 118 Micropartículas de olanzapina-colesterol

Se añadieron 5 g (1%) de poli(alcohol vinílico) (PVA) a 500 ml de agua desionizada. Se agitó la disolución con un agitador magnético y se calentó durante varias horas hasta que se disolvió todo el PVA. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente. Se vertió la disolución en un recipiente de plástico cuadrado y se agitó con un agitador superior a 450 RPM. Se disolvieron 1,2 g de olanzapina y 8,8 g de colesterol en 100 ml de cloruro de metileno. Se añadió la disolución de PVA y se agitó la mezcla durante 18 horas.

Recogida de micropartículas

Procedimiento 1: Se vertió una disolución de PVA/olanzapina a través de tamices 100 y 230 de malla (norma de los EE.UU.) respectivamente. Se descartaron las secciones grandes y finas. Se lavaron las partículas del tamiz de 230 con agua en un embudo Buchner con un papel de filtro Whatman nº 4 y se filtraron a vacío. Se transfirieron las partículas a un pesasustancias y se dejaron secar al aire. El tamaño de partícula recogido: >63 \mum - <150 \mum.

Procedimiento 2: Se filtró a vacío una disolución de PVA/olanzapina con un embudo Buchner a través de papel de filtro Whatman nº 4 y se lavó con agua. Se transfirieron las partículas a un pesasustancias y se dejaron secar al aire. Las partículas se tamizaron en seco a través de un tamiz de 30 de malla (norma de los EE.UU.) para eliminar las partículas grandes.

Procedimiento 3: Se vertió una disolución de PVA/olanzapina a través de un tamiz de 230 de malla (norma de los EE.UU.). Se lavaron las partículas del tamiz con agua en un embudo Buchner con un papel de filtro Whatman nº 4 y se filtraron a vacío. Se transfirieron las partículas a un pesasustancias y se dejaron secar al aire. El tamaño de partícula recogido: >63 \mum.

Procedimiento 4: Se vertió una disolución de PVA/olanzapina a través de un tamiz de 230 de malla (norma de los EE.UU.). Se lavaron las partículas del tamiz con agua en un embudo Buchner con un papel de filtro Whatman nº 4 y se filtraron a vacío. Se transfirieron las partículas a un pesasustancias y se dejaron secar al aire. Las partículas secas se tamizaron a través de un tamiz de 100 de malla (norma de los EE.UU.). El tamaño de partícula recogido: >63 \mum - <150 \mum.

Procedimiento 5: Se vertió una disolución de PVA/olanzapina a través de un tamiz de 100 de malla (norma de los EE.UU.). Se lavaron las partículas del tamiz con agua en un embudo Buchner con un papel de filtro Whatman nº 4 y se filtraron a vacío. Se transfirieron las partículas a un pesasustancias y se dejaron secar al aire. El tamaño de partícula recogido: > 150 \mum. La disolución de PVA/olanzapina se centrifugó y decantó. Se filtraron a vacío los sedimentos con un embudo Buchner a través de papel de filtro Whatman nº 4, se transfirieron a un pesasustancias y se secaron al aire. El tamaño de partícula recogido: < 150 \mum.

Procedimiento 6: Se filtró a vacío una disolución de PVA/olanzapina con un embudo Buchner a través de papel de filtro Whatman nº 4 y se lavó con agua. Se transfirieron las partículas a un pesasustancias y se dejaron secar al aire. El producto se sometió a ensayo para determinar la potencia mediante cromatografía líquida de alta resolución.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplo 165 Secado por pulverización

Se disolvieron olanzapina (0,5 g molida) y 4,5 g de colesterol en 50 ml de cloruro de metileno. Se secó esta disolución por pulverización con un secador por pulverización Yamato a escala de laboratorio con una columna de secado de 60 cm de longitud. Se establecieron las condiciones del secador tal como sigue: temperatura de entrada = 50ºC, temperatura de salida = 33ºC, volumen de flujo de aire = 55 m^{3}, volumen de atomización por pulverización = 0,55 kgf/cm^{3}. Se recogieron las micropartículas en un vial a la salida y se tamizaron hasta un tamaño de partícula de 63-150 \mum y se sometieron a ensayo para determinar su potencia mediante cromatografía líquida de alta resolución.

Los siguientes ejemplos se prepararon usando sustancialmente el mismo procedimiento tal como se describe en el ejemplo 164.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Resumen de procedimientos

Se mezclaron y cargaron las formulaciones en jeringas de 5 ml. Se cortó una punta de una pipeta de plástico desechable y se acopló en la jeringa. Se cortó el sistema de tubos de diálisis a una longitud de 5-6 cm y se mantuvo húmedo en un vaso de precipitados de agua. Un extremo del sistema de tubos se pinzó con una pinza para sistemas de tubos. El sistema de tubos se pesó en una balanza y desde la jeringa se dispensó un ml de formulación dentro del sistema de tubos. Se pinzó el extremo abierto y se registró el peso final. El sistema de tubos de diálisis lleno se colocó en un vaso de disolución de 900 ml lleno con 250 ml de solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco pH 7,4 a 37ºC. Se colocaron los vasos en un aparato de disolución Vankel con paletas girando a 50 RPM. Se sacaron las muestras manualmente parando la rotación de las paletas y retirando muestras en alícuotas de 2 ml con las pipetas. Se sacaron las muestras en intervalos de 2, 4, 8, 12, 24, 48, y 24 horas consecutivos durante de 48 horas hasta 4 semanas de duración. En las muestras de 2, 4, 8 y 12 horas se sustituyeron los medios con 2 ml de tampón reciente. En cada punto de tiempo de 24 horas se sustituyó todo el volumen de los medios con medios recientes calentados previamente hasta 37ºC. Se colocaron las muestras directamente en viales de HPLC y se sometieron a ensayo para determinar la potencia mediante cromatografía líquida de alta presión.

Las formulaciones se sometieron a prueba usando el ensayo de liberación descrito anteriormente y se descubrió que tienen una tasa de liberación sostenida prolongada aceptable de principio activo desde 48 horas hasta 4 semanas.

Ensayo en conejos

Se seleccionaron conejos blancos neocelandeses para la evaluación de formulaciones de depósito dado que el tamaño de sus músculos de las patas facilita la administración de dosis y evaluación del sitio de inyección.

Se usaron tres conejos del mismo sexo para cada formulación, basándose la selección en la disponibilidad. Los conejos tenían al menos 5 meses de edad y pesaban entre 2,5 kg y 5 kg. Se administró a los conejos una única inyección con una aguja de calibre 20 ó 21 en el bíceps crural. El volumen de dosis varió con la concentración de la formulación pero no superó 2 ml por inyección. Se administró a los conejos 10 ml de olanzapina/kg de peso corporal.

Se recogió una muestra de sangre de 2 ml de la arteria del oído medio o vena yugular en tubos de recogida heparinizados una vez antes de la administración de dosis y a las 4 horas tras la administración de dosis y de nuevo diariamente tras 1, 2, 7, 10 y 14 días. Se cultivó el plasma y se determinó la concentración en plasma de olanzapina mediante HPLC.

Se sometieron a prueba las formulaciones de la presente invención en el ensayo en conejos y se descubrió que mostraban concentraciones eficaces de olanzapina de hasta 14 días.

Ensayo en perros

Se seleccionó el perro sabueso debido a que se conoce mucho sobre la farmacocinética de la olanzapina en perros. Dado que no hay diferencia en la farmacocinética de la olanzapina entre sexos, la selección de perros no se basó en el sexo. Se usaron tres perros (machos o hembras) para cada formulación. Los perros eran adultos (> 6 meses de edad) y pesaron entre 8 kg y 21 kg. Se administró a los perros una única inyección con una aguja de calibre 20 ó 21 en el músculo glúteo o bíceps crural. El volumen de dosis varió con la concentración de la formulación pero no superó 2 ml por inyección. Se administró a los perros 10 mg de olanzapina/kg de peso corporal.

En cada punto de tiempo, se recogió una muestra de sangre de 2 ml de la vena yugular dentro de tubos de recogida heparinizados. Se recogieron muestras de sangre antes de la antes de la administración de dosis y en diversos puntos de tiempo tras la administración de la dosis a lo largo del periodo de 28 días. Puntos de tiempo típicos son a 0,5, 1, 2, 4, 8, y 24 horas tras la administración de dosis y una vez al día tras 2, 4, 7, 14, 21, y 28 días. Se cultivó el plasma y se determinó la concentración en plasma de olanzapina mediante HPLC.

Se sometieron a prueba las formulaciones de la presente invención en el ensayo en perros y se descubrió que mostraban concentraciones eficaces de olanzapina en hasta 28 días.

Claims

1. Un compuesto que es una sal de pamoato de olanzapina o un solvato del mismo para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que la sal de pamoato es un dimetanolato de pamoato de olanzapina que tiene un diagrama típico de difracción de polvo de rayos X tal como se representa mediante el siguiente espaciado interplanar:

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3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que la sal de pamoato es monohidrato de pamoato de olanzapina que tiene un diagrama típico de difracción de polvo de rayos X tal como se representa mediante el siguiente espaciado interplanar:

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4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que la sal de pamoato es solvato en acetona de pamoato de bis(olanzapina) que tiene un diagrama típico de difracción de polvo de rayos X tal como se representa mediante el siguiente espaciado interplanar:

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5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que la sal de pamoato es solvato de monohidrato de pamoato de bis(olanzapina) que tiene un diagrama típico de difracción de polvo de rayos X tal como se representa mediante el siguiente espaciado interplanar:

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6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que la sal de pamoato es solvato en THF de pamoato de olanzapina que tiene un diagrama típico de difracción de polvo de rayos X tal como se representa mediante el siguiente espaciado interplanar:

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7. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 para su uso en un procedimiento para tratar un animal, incluyendo un ser humano, que padece de, o es propenso a, psicosis, manía aguda o estados de ansiedad leves.