ES2221754T3 - Derivados de 5,6-dihidronaftalenilo con actividad tipo retinoide. - Google Patents
Derivados de 5,6-dihidronaftalenilo con actividad tipo retinoide.Info
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Abstract
Un compuesto retinoide de fórmula I **(Fórmula)** o una sal, éster fisiológicamente hidrolizable o solvato farmacéuticamente aceptable y atóxico del mismo.
Description
Derivados de
5,6-dihidronaftalenilo con actividad tipo
retinoide.
La presente invención proporciona una serie de
derivados de 5,6-dihidronaftalenilo que
inesperadamente muestra buenos índices terapéuticos en el
tratamiento de los trastornos de la piel tales como, pero no
limitados a, acné y alteraciones de la edad o de la irradiación y
enfermedades inflamatorias crónicas de la piel tales como la
soriasis y la dermatitis atópica. Los compuestos también son útiles
como agentes antitumorales para el tratamiento de, pero no estando
limitados a, los cánceres de mama, piel, próstata, cuello uterino,
útero, colon, vesícula, esófago, estómago, pulmón, laringe, sangre y
sistema linfático.
Los compuestos que tienen actividad semejante a
la de los retinoides son bien conocidos en la técnica y se describen
en numerosas patentes y publicaciones científicas. Generalmente, se
acepta que las composiciones farmacéuticas que tienen compuestos
semejantes a retinoides son útiles en el tratamiento y/o prevención
de las enfermedades relacionadas con la piel tales como, pero no
limitadas a, acné, queratosis actínica, soriasis, eccema y
dermatitis atópica. También se sabe que son útiles para invertir o
tratar los efectos de la edad y las lesiones debidas a la luz en la
piel y para prevenir y/o tratar dolencias cancerosas o
precancerosas.
Una de las desventajas más significativas
asociadas con el uso de los retinoides, especialmente en el
tratamiento tópico de las enfermedades dermatológicas, es la
irritación local. Los retinoides o los compuestos que tienen
actividad semejante a la de los retinoides que combinan una buena
eficacia tópica y tolerabilidad cutánea no son muy comunes.
Recientemente, se ha informado de que el nuevo fármaco adapaleno
("Differin", CIRD Galderma) ofrece estas características
favorables y ha sido lanzado en diversos países en forma de una
formulación de gel con base de agua.
Adapaleno
La patente de Estados Unidos Nº 5.648.514
describe una serie de derivados de
5,6-dihidronaftaleno sustituidos que tienen
actividad biológica semejante a la de los retinoides de fórmula
en la
que
R_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 10
carbonos;
R_{2} y R_{3} son hidrógeno, o alquilo de 1 a
6 carbonos y el grupo etinilo sustituido ocupa la posición 2 o bien
la posición 3 del núcleo de dihidronaftaleno;
m es un número entero que tiene el valor de
0-3;
o es un número entero que tiene el valor de
0-3;
Y es un grupo fenilo, o un heteroarilo
seleccionado de un grupo constituido por piridilo, tienilo, furilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, e
imidazolilo, estando, dichos grupos, opcionalmente sustituidos con
uno o dos grupos R_{2};
A es (CH_{2})_{n} en el que n es
0-5, cadena de alquilo inferior ramificada que tiene
3-6 carbonos, cicloalquilo que tiene
3-6 carbonos, alquenilo que tiene
2-6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces, alquinilo que
tiene 2-6 carbonos y 1 ó 2 triples enlaces;
B es hidrógeno, COOH o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, COOR_{8}, CONR_{9}R_{10}, CH_{2}OH,
CH_{2}OR_{11}, CH_{2}OCOR_{11}, CHO,
CH(OR_{12})_{2}, CHOR_{13}O,COR_{7},
CR_{7}(OR_{12})_{2}, CR_{7}OR_{13}O, o
trialquilsililo inferior, en los que R_{7} es un grupo alquilo,
cicloalquilo o alquenilo que contienen 1 a 5 carbonos, R_{8} es un
grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o trimetilsililalquilo en el que el
grupo alquilo tiene 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a
10 carbonos, o R_{8} es fenilo o alquilfenilo inferior, R_{9} y
R_{10} son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a
10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5-10
carbonos, o fenilo o alquilfenilo inferior, R_{11} es alquilo
inferior, fenilo o alquilfenilo inferior, R_{12} es alquilo
inferior, y R_{13} es un radical alquilo divalente de
2-5 carbonos; y
R_{22} es hidrógeno, alquilo de 1 a 10
carbonos, alquilo sustituido con flúor de 1 a 10 carbonos, alquenilo
de 2 a 10 carbonos y que tiene 1 a 3 dobles enlaces, alquinilo que
tiene 2 a 10 carbonos y 1 a 3 triples enlaces, arilo carbocíclico
seleccionado entre el grupo constituido por fenilo, alquilfenilo
C_{1}-C_{10}, naftilo, alquilnaftilo
C_{1}-C_{10}, fenilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, naftilalquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilfenilo
C_{1}-C_{10} que tiene 1 a 3 dobles enlaces,
alquinilfenilo C_{1}-C_{10} que tiene 1 a 3
triples enlaces, fenilalquenilo C_{1}-C_{10} que
tiene 1 a 3 dobles enlaces, fenilalquinilo
C_{1}-C_{10} que tiene 1 a 3 triples enlaces,
hidroxialquilo de 1 a 10 carbonos, hidroxialquinilo que tiene 2 a 10
carbonos y 1 a 3 triples enlaces, aciloxialquilo de 1 a 10 carbonos
o aciloxialquinilo de 2 a 10 carbonos y 1 a 3 triples enlaces, en el
que el grupo acilo está representado por COR_{14}, CN,
CON(R_{1})_{2},
(CH_{2})_{p}CO_{2}R_{8} en el que p es un número
entero entre 0 a 10, o R_{22} es aminoalquilo o tioalquilo de 1 a
10 carbonos, o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido
opcionalmente con un grupo alquilo C_{1}-C_{10}
y que tiene 1 a 3 heteroátomos, estando seleccionados, dichos
heteroátomos, entre un grupo constituido por O, S, y N, o R_{22}
está representado por (CH_{2})_{p}XR_{1} o por
(CH_{2})_{p}NR_{1}R_{2}; en los que X es O ó S, el
grupo R_{14} es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo
de 2 a 10 carbonos y que tiene 1 a 3 dobles enlaces, alquinilo que
tiene 2 a 10 carbonos y 1 a 3 triples enlaces, arilo carbocíclico
seleccionado entre el grupo constituido por fenilo, alquilfenilo
C_{1}-C_{10}, naftilo, alquilnaftilo
C_{1}-C_{10}, fenilalquilo
C_{1}-C_{10}, o naftilalquilo
C_{1}-C_{10}.
Esta descripción está específicamente limitada al
engarce etinilo. Los dos compuestos descritos en la presente
invención tienen el engarce etenilo. El sustituyente en la posición
8 (R_{22}) se define como, entre otros, un grupo alquenilo de 2 a
10 carbonos y que tiene 1 a 3 dobles enlaces o un grupo alquinilo
que tiene 2 a 10 carbonos y 1 a 3 triples enlaces. Esta definición
general no especifica la unión directa al núcleo de dihidronaftaleno
en la posición 8.
La solicitud de patente PCT publicada WO 97/48672
describe una serie de derivados de
5,6-dihidronaftaleno que tienen actividad semejante
a la de los retinoides y/o antagonista a la de los retinoides de
fórmula
en la que X_{1} es
[C(R_{1})_{2}]_{n} siendo R_{1}
independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos, y n es un número
entero entre 0 y
2;
Z es -N=N-,
-N(O)=N-,
-N=N(O)-,
-N=CR_{1}-,
-CR_{1}=N,
-(CR_{1}=CR_{1})_{n'}- en el que n'
es un número entero que tiene el valor 0 a 5,
-CO-NR_{1}-,
-CS-NR_{1}-,
-NR_{1}-CO-,
-NR_{1}-CS-,
-COO-,
-OCO-,
-CSO-,
-OCS-,
-CO-CR_{1}=CR_{1}-;
R_{2} es hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 6
carbonos, F, Cl, Br, I, CF_{3}, alquilo sustituido con flúor de 1
a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6
carbonos;
R_{3} es hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 6
carbonos o F;
m es un número entero que tiene el valor de 0 a
3;
o es un número entero que tiene el valor de 0 a
3;
Y es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo
seleccionado entre un grupo constituido por piridilo, tienilo,
furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, y pirazolilo, estando, dichos grupos fenilo
y heteroarilo, opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos
R_{2}, o
cuando Z es -(CR_{1}=CR_{1})_{n'}- y
n' es 3, 4 ó 5, entonces Y representa un enlace de valencia directo
entre dicho grupo (CR_{2}=CR_{2})_{n'} y B;
A es (CH_{2})_{q} en el que q es
0-5, cadena de alquilo inferior ramificada que tiene
3-6 carbonos, cicloalquilo que tiene
3-6 carbonos, alquenilo que tiene
2-6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces, alquinilo que
tiene 2-6 carbonos y 1 ó 2 triples enlaces;
B es hidrógeno, COOH o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, COOR_{8}, CONR_{9}R_{10}, CH_{2}OH,
CH_{2}OR_{11}, CH_{2}OCOR_{11}, CHO,
CH(OR_{12})_{2}, CHOR_{13}O, COR_{7},
CR_{7}(OR_{12})_{2}, CR_{7}OR_{13}O, o
Si(alquilo C_{1-6})_{3}, en los
que R_{7} es un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo que
contienen 1 a 5 carbonos, R_{8} es un grupo alquilo de 1 a 10
carbonos o trimetilsililalquilo en el que el grupo alquilo tiene 1 a
10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o R_{8}
es fenilo o alquilfenilo inferior, R_{9} y R_{10} son
independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o
un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo o
alquilfenilo inferior, R_{11} es alquilo inferior, fenilo o
alquilfenilo inferior, R_{12} es alquilo inferior, y R_{13} es
un radical alquilo divalente de 2-5 carbonos; y
R_{14} es alquilo sustituido con
(R_{15})_{r} de 1-6 carbonos, alquenilo
sustituido con (R_{15})_{r} de 1-6
carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces, alquinilo sustituido con
(R_{15})_{r} de 1-6 carbonos y 1 ó 2
triples enlaces, (R_{15})_{r}-fenilo,
(R_{15})_{r}-naftilo, o
(R_{15})_{r}-heteroarilo en el que el
grupo heteroarilo tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el
grupo constituido por O, S y N, r es un número entero que tiene los
valores de 0-5, y
R_{15} es independientemente H, F, Cl, Br, I,
NO_{2}, N(R_{8})_{2},
N(R_{8})COR_{8},
NR_{8}CON(R_{8})_{2}, OH, OCOR_{8}, OR_{8},
CN, COOH, COOR_{8} y grupo alquilo que tiene 1 a 10 carbonos, un
grupo alquilo sustituido con flúor que tiene 1 a 10 carbonos, un
grupo alquenilo que tiene 1 a 10 carbonos y 1 a 3 dobles enlaces, un
grupo alquinilo que tiene 1 a 10 carbonos y 1 a 3 triples enlaces, o
un grupo trialquilsililo o trialquilsililoxi en los que los grupos
alquilo tienen, independientemente, 1 a 6 carbonos.
Dos de los agentes incluidos en el alcance del
documento WO 97/48672 son los compuestos que tienen las fórmulas
estructurales I y II
Estos compuestos muestran una muy potente
actividad frente a las enfermedades dermatológicas. Inesperadamente,
los autores de la presente invención han descubierto que estos
compuestos también muestran un perfil de irritación sustancialmente
reducido. Aunque el documento WO 97/48672 describe de un modo
general estos compuestos como agentes para tratar enfermedades
relacionadas con la piel que tienen actividad semejante a la de los
retinoides, no hay ninguna descripción específica de los compuestos
I y II o de su inesperado bajo perfil de irritación, lo que
constituye el sujeto de la presente invención.
En otro aspecto, los autores de la presente
invención también han encontrado que los compuestos I y II son
agentes inhibidores de tumores eficaces y, de este modo, son útiles
en medicina y/o veterinaria. El documento WO 97/48672 describe, de
un modo general, estos compuestos que tienen actividad semejante a
la de los retinoides como agentes para prevenir o tratar las
dolencias cancerosas y precancerosas. El análisis que apoya esta
afirmación es una medida de la inhibición de la inducción de la
ornitina descarboxilasa (ODC) por
12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato
(TPA) en la epidermis del ratón por determinados compuestos
descritos en la solicitud. Se sabe que la actividad ODC inducida por
TPA sucede en los estados pre-malignos. Aunque la
correlación de este análisis con la
anti-proliferación celular está bien establecida, no
hay evidencia, en la solicitud de patente WO 97/48672, de inhibición
in vivo del crecimiento de tumores completamente establecidos
por los compuestos descritos. Los autores de la presente invención
han encontrado que la actividad anti-proliferativa
de los compuestos de esta invención se traduce en una potente
inhibición del crecimiento de los tumores establecidos, equivalente
a la de los agentes antitumorales más potentes tales como
doxorubicina.
La presente invención proporciona compuestos de
5,6-dihidronaftalenilo que tienen actividad
semejante a la de los retinoides y las fórmulas estructurales
o sales, ésteres fisiológicamente
hidrolizables o solvatos farmacéuticamente aceptables y atóxicos de
los mismos. Tienen perfiles inesperadamente bajos de irritación y
son útiles en el tratamiento de los trastornos de la piel tales
como, pero no limitados a, acné y lesiones de la edad o la
irradiación y enfermedades inflamatorias crónicas de la piel tales
como soriasis y dermatitis atópica o como agentes antitumorales para
el tratamiento de los cánceres de mama, piel, próstata, cuello
uterino, útero, colon, vesícula, esófago, estómago, pulmón, laringe,
sangre y sistema
linfático.
La presente invención se refiere a los compuestos
de fórmula
o sales, ésteres fisiológicamente
hidrolizables o solvatos farmacéuticamente aceptables y atóxicos de
los
mismos.
Los compuestos de fórmula I y II pueden formar
sales metálicas y amínicas farmacéuticamente aceptables en las que
el catión no contribuye significativamente a la toxicidad o
actividad biológica del compuesto. Estas sales son parte de la
presente invención. Las sales metálicas adecuadas incluyen las sales
de sodio, potasio, calcio, bario, cinc, y aluminio. Las sales de
sodio o potasio son las preferidas. Las aminas que son capaces de
formar sales estables incluyen las trialquilaminas tales como
trietilamina, procaína, dibencilamina,
N-bencil-\beta-fenetilamina,
1-efenamina, N,
N'-dibenciletilen-diamina,
deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina
o diciclohexilamina.
Los compuestos de fórmula I y II también pueden
formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como
profármacos al ser hidrolizables en el cuerpo para proporcionar los
compuestos de fórmula I o II en sí mismos. Preferentemente, se
administran oralmente ya que la hidrólisis, en muchos casos, sucede
principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La
administración parenteral puede usarse cuando el éster es activo por
sí mismo, o en aquellos casos en los que suceda la hidrólisis en la
sangre. Los ejemplos de los ésteres fisiológicamente hidrolizables
de los compuestos de fórmula I incluyen alquil
C_{1-6}-bencilo,
4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo,
alcanoiloxi C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, por ejemplo, acetoximetilo,
pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, por ejemplo, metoxicarboniloximetilo o
etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo,
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo,
y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos, por
ejemplo, en la técnica de la penicilina y cefalosporina. Tales
ésteres se preparan mediante técnicas ordinarias conocidas en la
técnica.
Los compuestos de fórmula I y II anteriores
pueden usarse tópicamente o sistémicamente, como agentes
anticancerosos y en el tratamiento, mejora o prevención de los
trastornos de la piel. A este respecto, pueden usarse para la
terapia en mamíferos, incluyendo los seres humanos, de las lesiones
pre-malignas en células epiteliales, como una
profilaxis frente a la activación del tumor en las células
epiteliales y para el tratamiento de las dermatosis tales como
ictiosis, trastornos foliculares, trastornos epiteliales benignos y
otras enfermedades proliferativas de la piel tales como soriasis,
eccema, dermatitis atópica o dermatosis inespecífica. También pueden
usarse para invertir y prevenir los efectos de las lesiones en la
piel por irradiación. Cuando se usan para los fines anteriores,
normalmente, serán formulados con un vehículo líquido, semisólido, o
sólido farmacéuticamente aceptable. Un vehículo farmacéuticamente
aceptable es un material que es atóxico y generalmente inerte y no
afecta adversamente a la funcionalidad de los ingredientes activos.
Tales materiales son bien conocidos e incluyen a aquellos materiales
que a veces se denominan diluyentes o vehículos líquidos
(excipientes) en la técnica de la formulación farmacéutica. El
vehículo puede ser en su naturaleza orgánico o inorgánico. Los
ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse
para formular un compuesto de fórmula I o II son agua, gelatina,
lactosa, almidón, aceite mineral, manteca de cacao, dextrosa,
sacarosa, orbital, manitol, goma arábiga, alginatos, celulosa,
talco, estearato magnésico, monolaurato de sorbitano
polioxietilenado, y otros vehículos farmacéuticos comúnmente usados.
Además de un compuesto de fórmula I o II y el vehículo, la
formulación puede contener cantidades menores de aditivos tales como
aromatizantes, colorantes, espesantes, emulsionantes, humectantes,
tampones, estabilizantes, y conservantes tales como
antioxidantes.
Las dosificaciones y el régimen de dosificación
en el que los compuestos de fórmula I y II se administran variarán
de acuerdo con la forma farmacéutica, modo de administración, la
dolencia a ser tratada y los particulares del paciente a ser
tratado. De acuerdo con esto, las concentraciones terapéuticas
óptimas serán determinadas mejor en el tiempo y lugar por medio de
experimentación ordinaria.
En el tratamiento de las dermatosis,
generalmente, será preferible administrar el fármaco tópicamente,
aunque en ciertos casos la administración oral también puede usarse.
Si los compuestos de acuerdo con la invención se usan tópicamente,
se encontrará que muestran una buena actividad a lo largo de un muy
amplio intervalo de dilución; en particular, de un modo general,
pueden usarse las concentraciones del compuesto o compuestos activos
que varían de 0,0005% a 2% en peso. Por supuesto, es posible usar
concentraciones mayores si esto fuera necesario para una aplicación
particular; sin embargo, la concentración preferida del principio
activo es de 0,002% a 1% en peso.
Para la administración tópica, los compuestos de
fórmula I y II se proporcionan cómodamente en la forma de ungüentos,
geles, cremas, pomadas, polvos, composiciones teñidas, soluciones,
suspensiones, emulsiones, lociones, pulverizados, tiritas y
membranas impregnadas. Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden mezclarse con bases inertes atóxicas y, generalmente,
líquidas o pastosas, adecuadas para el tratamiento tópico. La
preparación de tales formulaciones tópicas está bien descrita en la
técnica de las formulaciones farmacéuticas y ejemplificada, por
ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Science, edición 17, Mack
Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Pueden añadirse otros
medicamentos a tal formulación para fines secundarios como el
tratamiento de la sequedad de la piel, para proporcionar protección
frente a la luz; y otros medicamentos para tratar las dermatosis,
prevenir la infección y reducir la irritación o inflamación.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden usarse de un modo entérico. Oralmente, los compuestos
de acuerdo con la invención se administran adecuadamente a un ritmo
de 100 mg a 100 mg por día por kg de peso corporal. La dosis
requerida puede administrarse en una o más porciones. Para la
administración oral, las formas adecuadas son, por ejemplo,
comprimidos, píldoras, grageas, jarabes, suspensiones, emulsiones,
soluciones, polvos y gránulos; un método preferido de administración
consiste en usar píldoras que contienen de 1 mg a, aproximadamente,
1000 mg de sustancia activa.
La patente de Estados Unidos Nº 4.876.381
concedida el 24 de octubre de 1989 a Lang y col., proporciona
ejemplos de formulaciones que constituyen geles, ungüentos, polvo,
cremas, etc. La patente de Estados Unidos mencionada anteriormente
puede usarse como una guía para formular un compuesto de fórmula I y
II.
La isotretinoína ("Accutane") y el
etritinato ("Tegison") se usan clínicamente para tratar la acné
quística grave y resistente y la soriasis grave y resistente,
incluyendo los tipos eritrodérmico y pustuloso generalizado,
respectivamente. Su modo de uso está ampliamente ilustrado en
Physician's Desk Reference, edición 47 (1993), publicado por Medical
Economics Data. Los compuestos de fórmula I y II también pueden
usarse para tratar la soriasis grave y resistente. A la hora de
hacer esto, los compuestos de la presente invención pueden usarse de
una manera similar a la isotretinoína y el etritinato; de este modo,
las secciones relevantes sobre la isotretinoína y el etritinato en
Physician's Desk Reference servirán como una guía conveniente que
obviará la necesidad de cualquier experimentación innecesaria.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden administrarse parenteralmente en la forma de
soluciones o suspensiones por medio de perfusiones o inyecciones
intravenosas o intramusculares. En este caso, los compuestos de
acuerdo con la invención se administran, generalmente, a un ritmo
de, aproximadamente, 10 mg a 10 mg por día por kg de peso corporal;
un método preferido de administración consiste en el uso de
soluciones o suspensiones que contienen, aproximadamente, de 0,01 mg
a 1 mg de sustancia activa por mililitro.
Se ha encontrado que diversos retinoides poseen
propiedades antitumorales. Roberts, A.B. y Sport, M.B. en The
Retinoids, Sport, M.B., Roberts, A.B., y Goodman, D.S., eds., 2,
págs. 209-286 (1984), Academic Press, New York;
Lippman, S.M., Kessler, J.F., y Meyskens, F.L., Cancer Treat. Rep.,
71, pág. 391 (1987); ibid., pág. 493. Tal como se usa en el presente
documento, el término "antitumoral" incluye tanto el uso
quimiopreventivo (profiláctico o inhibidor de la activación del
tumor) como el terapéutico (curativo). Por ejemplo, el ácido
retinoico todo-trans puede usarse para tratar la
leucemia promielocítica aguda. Huang, M. y col., Blood, 72, pág. 567
(1988). Se ha mostrado que la isotretinoína es útil en la prevención
de los segundos tumores primarios en el carcinoma escamoso de la
cabeza y el cuello. Hong, W.K. y col., N. Engl. J. Med., 323, pág.
795 (1990).
Los compuestos de fórmula I y II pueden usarse de
una manera sustancialmente similar a los retinoides para tratar
(tanto quimiopreventivamente como terapéuticamente) diversos
tumores. Para los compuestos de esta invención, la dosis antitumoral
a ser administrada, tanto si es una dosis única, una dosis múltiple
o una dosis diaria, variará, por supuesto, con el compuesto
particular empleado debido a la potencia variable del compuesto, con
la vía de administración elegida, el tamaño del receptor, el tipo
del tumor y la naturaleza de la dolencia del paciente. La dosis a
ser administrada no está sujeta a unos límites definidos, pero,
normalmente, será una cantidad eficaz, o la equivalente sobre una
base molar, de la forma libre farmacológicamente activa producida a
partir de una formulación farmacéutica tras la liberación metabólica
del fármaco activo para conseguir sus efectos farmacológicos y
fisiológicos deseados. Un oncólogo experto en la técnica del
tratamiento del cáncer será capaz de averiguar, sin experimentación
innecesaria, los protocolos apropiados para la administración eficaz
de los compuestos de la presente invención, remitiéndose a los
estudios previos publicados sobre los retinoides que se ha
encontrado que tienen propiedades antitumorales. Por ejemplo, para
la prevención de los segundos tumores primarios con un compuesto de
fórmula I y II en el carcinoma escamoso de la cabeza y cuello, un
oncólogo puede remitirse al estudio de Hong, W.K. y col., en N.
Engl. J. Med., 323, pág. 795 (1990). Para el tratamiento de la
leucemia promielocítica aguda, el oncólogo puede remitirse al
estudio de Huang, M. y col., en Blood, 72, pág. 567 (1988).
La actividad semejante a la de los retinoides y
la eficacia de estos compuestos han sido confirmadas mediante un
análisis de transactivación con retinoides descrito en Skin
Pharmacology, 8, págs. 292-299 (1995). Las células
HeLa se co-transfectaron con ADN que codifica
RAR\alpha, \beta ó \gamma, y un gen CAT testigo que responde a
RAR. La eficacia del retinoide se mide mediante la concentración del
producto del gen CAT inducido tal como se determina mediante un
análisis ELISA. Los compuestos de la presente invención han mostrado
actividad como agonistas o agonistas parciales en al menos uno de
los tres subtipos de receptor (\alpha, \beta, \gamma). Las Kd
aparentes de la unión de estos compuestos a los tres receptores RAR
también se han evaluado mediante un análisis descrito en Skin
Pharmacology, 8, págs. 292-299 (1995) y en Mode of
Action of Drugs on Cells, Arnold Publishers, Londres (1933) y la
tabla 1 muestra los datos de los compuestos I y II.
Se ha evaluado la actividad comedolítica de los
compuestos de la presente solicitud mediante el modelo de análisis
del ratón-rhino. Los compuestos se administraron el
etanol diariamente por vía tópica a los ratones rhino en diversas
concentraciones durante 5 días. Se evaluaron los signos de
irritación en la piel el día 5 mediante inspección visual de la piel
del ratón y se clasificaron según el edema; el eritema
(enrojecimiento) y la descamación con puntuaciones de
1-5 y 1-4, respectivamente. Se
tomaron muestras de piel el día 7 y se procesaron para análisis por
imagen para medir el tamaño de los sáculos.
La tabla 2 proporciona el porcentaje de
inhibición a dos concentraciones diferentes de los compuestos I y II
de la presente invención así como de algunos otros compuestos
descritos genéricamente en la solicitud de patente WO 97/48672.
No se observó irritación en el caso del compuesto
I a concentraciones de hasta 10 mM. El fármaco control positivo,
ácido retinoico todo-trans (tRA), provocó un eritema
de grado 4,8 y una descamación de grado 2,5 a 1 mM. La actividad
farmacológica de reducción del tamaño de los sáculos se muestra en
la figura 1. La potencia de los compuestos se determina mediante los
valores ED30 que son las dosis con las que se consigue una reducción
del tamaño de los sáculos del 30%. Esto es equivalente al ED50 de
otros estudios ya que la máxima reducción de los sáculos observada
en este modelo es \sim60%. El compuesto I tiene un valor ED30 de
0,055 mM en comparación con el tRA con un valor ED30 de 0,028 mM en
este estudio.
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(Gráfico pasa a página
siguiente)
Figura 1. Relación
dosis-respuesta del compuesto I y del tRA en el
análisis del ratón-rhino. Los compuestos se
aplicaron tópicamente en el vehículo etanol diariamente durante 5
días. Se tomaron muestras de piel el día 7 y se procesaron para el
análisis por imagen. Los valores representan la media \pm
desviación típica de 7 animales. Se hicieron 20 determinaciones para
cada animal. El valor ED30 es la dosis que reduce el diámetro de los
sáculos en el 30%, que es equivalente al ED50, porque la máxima
respuesta conseguida es, aproximadamente, 60% en este modelo.
El estudio de irritación de los compuestos
retinoides de esta invención también se realizó con un modelo animal
más sensible, es decir, el modelo de irritación de la piel del
conejo. En este modelo, los compuestos se aplicaron por vía tópica
diariamente a la piel del conejo durante 14 días en el vehículo
etanol. Los animales se clasificaron diariamente según los signos de
irritación, es decir, edema, eritema y descamación, que son típicos
de los efectos de los retinoides sobre la piel. La puntuación total
de irritación a lo largo del período de 14 días se usó para obtener
el área debajo de la curva (AUC).
La tabla 3 muestra la puntuación del eritema de
los compuestos I y II de la presente invención, así como la
puntuación del eritema de algunos otros compuestos descritos
genéricamente en la solicitud de patente WO 97/48672. Puede
indicarse que para los compuestos I y II, no se observó la
irritación e inflamación que normalmente se ve con los retinoides
administrados tópicamente. Merece la pena indicar que se encontraron
irritantes muchos otros compuestos de la solicitud de patente WO
97/48672. esto demuestra que los compuestos de la presente invención
están inesperadamente faltos de irritación de la piel, lo que no es
una característica común de los compuestos que tienen actividad
semejante a la de los retinoides y no podía haber sido predicha para
tales compuestos.
La puntuación total de irritación a lo largo del
período de 14 días se usó para obtener el área bajo la curva (AUC)
para el compuesto I y para el tRA en diferentes dosis y se muestran
en la figura 2. De un modo claro, el tRA provoca una irritación
significativa en la piel del conejo a concentraciones por encima de
0,1 mM, mientras que el compuesto I no provoca ninguna irritación a
1 mM. A una dosis incluso mayor (5 mM), el compuesto I no provoca
ningún signo de irritación en la piel del conejo.
Figura 2. estudio de irritación de la piel del
conejo. El compuesto I y el tRA se aplicaron por vía tópica a la
piel del conejo diariamente durante 14 días. La irritación se valoró
mediante el grado de eritema, edema, y descamación. El sumatorio de
todas las puntuaciones se definió como la puntuación global de
irritación, que se usó para derivar los valores AUC de cada
compuesto.
Los compuestos de la presente invención también
se han ensayado como inhibidores de la proliferación celular
(captura de ^{3}H-timidina). Las células se
sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad determinada
previamente para que se consiguiera una confluencia celular del 80%
antes del día 7. Se cambió el medio de cultivo 24 horas después de
la siembra y las células se trataron con el fármaco o vehículo
apropiados (día 0). El medio de cultivo se cambió los días 3 y 6. La
proliferación celular se midió el día 7 cuantificando la cantidad de
timidina tritiada ([^{3}H]-TdR) incorporada en el
ADN celular (Odham, K.G. (1977) en: Radiotracer Techniques and
Applications, editado por E.A. Evans y M. Murawatsu; M. Dekker Inc.
New York; 2, 823).
La tabla 4 muestra los valores ED30 de la
actividad tópica así como una medida de la concentración necesaria
para conseguir una puntuación de irritación de 3 (IS3) para los
compuestos I y II de la presente invención y para los compuestos
descritos genéricamente en la solicitud de patente WO 97/48672. El
compuesto I, que no muestra ningún signo de irritación a 5 mM tiene
un índice terapéutico muy superior al TRA y a la mayoría de los
análogos cercanamente relacionados descritos en el documento WO
97/48672. El compuesto I de la presente invención, al contrario que
sus análogos cercanamente relacionados es inesperadamente único en
este aspecto.
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La tabla 5 proporciona los valores IC50 de
algunos compuestos representativos en diversas líneas celulares de
carcinoma. Los compuestos de la presente invención muestran una
actividad antiproliferativa potente.
Esta potente actividad antiproliferativa también
se traduce in vivo en ratones atímicos portadores de
xenotransplantes subcutáneos de carcinoma de mama H3396 (ER+) (P.A.
Trail, y col., Cancer Research, 52, págs. 5693-5700
(1992). Se implantaron pellas de 0,72 mg de estradiol (liberación en
60 días) a los ratones atímicos (Innovative Research of America,
Toledo, OH) un día antes de la implantación de los tumores H3396.
Los tumores H3396 se midieron en dos direcciones perpendiculares a
intervalos semanales o bisemanales, usando calibres. El volumen del
tumor se calculó de acuerdo con la ecuación: V = I x w^{2}/2, en
la que V = volumen (mm^{3}), I = medida del eje más largo (mm), y
w = medida del eje perpendicular a I. En general, había
8-10 ratones en cada grupo control o grupo de
tratamiento. Los datos se presentan como la mediana del tamaño del
tumor para los grupos control o tratados. La actividad antitumoral
se expresa en términos de la mediana de los valores TVDD, en los que
TVDD = T - C/TVDT; T - C se define como la mediana del tiempo (días)
en que los tumores tratados alcanzan 500 mm^{3} de tamaño menos la
mediana del tiempo en que los tumores control alcanzan 500 mm^{3}
de tamaño y TVDT es el tiempo (días) en que los tumores control
doblan su volumen (250-500 mm^{3}).
El compuesto I, cuando se administra
intraperitonealmente cada dos días durante diez días, es tan potente
como la doxorubicina en este modelo a la hora de inhibir el
crecimiento tumoral como se muestra en la figura 3 y en la tabla 5.
En este experimento, el retraso del crecimiento tumoral fue
equivalente a 1,2 unidades logarítmicas de muerte celular a 30 mg /
kg.
La síntesis de los compuestos de la presente
invención puede llevarse a cabo mediante una amplia variedad de
métodos usando materiales de partida y procedimientos ordinarios.
Las descripciones de la síntesis y los ejemplos específicos que
siguen sólo están destinados al fin de la ilustración y no deben
interpretarse como limitantes de ninguna manera de la preparación de
los compuestos de la presente invención por otros métodos.
La preparación de los compuestos de la presente
invención así como de los análogos relacionados se describe en los
esquemas 1 y 2. La tetralona III descrita en la patente de Estados
Unidos Nº 5.648.385 (esquema 1), se convirtió en el correspondiente
triflato de vinilo V tal como se describe en el documento WO
97/48672. Seguidamente, el triflato se trató con diversos derivados
de acetilenos o estaño en las condiciones de Heck o Stille para
proporcionar los compuestos sustituidos en 8 de dihidronaftaleno
IVb, d o e. la reducción de los acetilenos IVb y IVd proporciona,
respectivamente, las olefinas en cis IVc y IVf. La tetralona III
también se hizo reaccionar con isopropiltiol en presencia de cloruro
de titanio para proporcionar el isopropilsulfuro de vinilo IVa.
Para proporcionar el 7-metil
análogo A, se alquiló la tetralona VI (esquema 2) descrita en la
patente de Estados Unidos Nº 5.648.385 usando metiltriflato y,
seguidamente, se acopló a p-vinilbenzoato de metilo
en las condiciones de Heck para proporcionar la tetralona metilada
en 7 VIII. La conversión de la cetona en el correspondiente triflato
de vinilo se siguió, seguidamente, del acoplamiento de Heck usual
con t-butilacetileno y se produjo el derivado
sustituido en 8 de dihidronaftaleno IVg.
Seguidamente, los compuestos sustituidos en 8 de
5,6-dihidronaftaleno IVa a g se saponificaron en las
condiciones normales para proporcionar los compuestos de la presente
invención I y II y los análogos A, B, C, y D.
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
Se usaron disolventes de calidad analítica para
las reacciones y las cromatografías. Las cromatografías ultra
rápidas en columna se realizaron en gel de sílice de Merck 60 (malla
230-400) y se usaron placas de 0,5 mm F254 de gel de
sílice de Merck 60. Todos los puntos de fusión se determinaron en un
aparato de puntos de fusión Gallenkamp y están sin corregir. Los
espectros de ^{1}H-RMN se midieron en un
instrumento Broker AMX400 (400 MHz). Los desplazamientos químicos se
dan en unidades \delta usando el disolvente como patrón interno.
Las señales se describen como s (singlete), d (doblete), t
(triplete), qa (cuarteto), qi (quinteto), m (multiplete) y br
(amplio). Los espectros de infrarrojo se registraron en un
Perkin-Elmer 781 y las rotaciones ópticas se
midieron en un aparato Perkin-Elmer 241.
Se trató una solución de
4-[[(E)-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5-dimetil-8-oxo)-2-naftalenil]vinil]benzoato
de metilo (patente de Estados Unidos Nº 5.618.839 y documento EP
661.259 A1) (10,02 g, 30 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml) a
-78ºC con una solución de bis(trimetilsilil)amida de
litio (1,0 M en tetrahidrofurano, 42 ml, 42 mmoles) gota a gota. Se
agitó la solución durante 30 minutos y, seguidamente, se trató con
una solución de 2-[N,
N-bis(trifluorometilsulfonil)
amino]piridina (14 g, 39 mmoles) en tetrahidrofurano (100
ml). Se agitó la mezcla durante toda una noche y se permitió que
alcanzara la temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla hasta
0-5ºC y se diluyó con agua (200 ml) y acetato de
etilo (200 ml). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase
acuosa con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en gel de sílice (tolueno a tolueno / acetato
de etilo 8:2) y se trituró en hexanos para proporcionar la sustancia
del título (10,5 g, 75%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 1,34 (6 H, s, 2 x -CH_{3}), 2,45 (2 H, d, J = 4,8
Hz, H-6'), 3,94 (3 H, s, -OCH_{3}), 6,02 (1 H, t,
J = 4,8 Hz, H-7'), 7,13 (1 H, d, J = 16,3 Hz, vinil
H), 7,22 (1 H, d, J = 16,3 Hz, vinil H), 7,34 (1 H, d, J = 8,0 Hz,
H-4'), 7,51 (1 H, dd, J = 8,0 y 1,6 Hz,
H-3'), 7,54 (1 H, br s, H-1'), 7,59
(2 H, d, J = 8,3 Hz, H-3 y H-5),
8,05 (2 H, d, J = 8,4 Hz, H-2 y
H-6).
Se añadieron a una solución fría (5ºC) de
4-[(E)-[5,6-dihidro-5,5-dimetil-8-trifluorometansulfoniloxi-2-naftalenil]etenil]benzoato
de metilo (13,73 g, 29,46 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml), en
orden, dimetilbutino (6,05 g, 73,65 mmoles, 9,07 ml), cloruro de
bistrifenilfosfinapaladio (II) (250 mg), yoduro de cobre (1,4 g,
7,37 mmoles) y diisopropilamina (30 ml). La mezcla de reacción se
agitó a 5ºC durante 2 horas, seguidamente, se diluyó con éter
etílico y se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 N y salmuera. La
fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y
se concentró. Se obtuvo un sólido parduzco que se trituró en éter
etílico / hexano y proporcionó el compuesto del título (5,9 g, 50%).
El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo
0-10% / hexano) para proporcionar una cantidad
adicional del compuesto del título (4,37 g, 37%). Se descartó alguna
impureza (>1 g).
IR (KBr) v_{max} (cm^{-1}): 2985, 1715 (C=O),
1605.
^{1}H-RMN 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 1,30 (6 H, s, 2 x -CH_{3}), 1,42 (9 H, s, -tBu),
2,32 (2 H, d, J = 4,8 Hz, H-6'), 3,94 (3 H, s,
-OCH_{3}), 6,33 (1 H, t, J = 4,8 Hz, H-7'), 7,13
(1 H, d, J = 16,3 Hz, vinil H), 7,23 (1 H, d, J = 16,3 Hz, vinil H),
7,30 (1 H, d, J = 7,9 Hz, H-4'), 7,39 (1 H, dd, J =
7,9 y 1,7 Hz, H-3'), 7,56 (2 H, d,
H-3 y H-5), 7,85 (1 H, d, J = 1,6
Hz, H-1'), 8,04 (2 H, d, J = 8,3 Hz,
H-2 y H-6).
| Analítica calculada para C_{28}H_{30}O_{2}: | C 84,38; | H 7,59 |
| encontrada: | C 83,95; | H 7,69 |
Se trató una solución de
4-[(E)-(5,6-dihidro-5,5-dimetil-8-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)-2-naftalenil)etenil]benzoato
de metilo (3,0 g, 7,53 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano /
etanol (1:1, 60 ml) con hidróxido sódico 4 N (9,4 ml, 32,64 mmoles)
y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Seguidamente, la
mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se acidificó hasta
pH = 1 con ácido clorhídrico concentrado. Se extrajo el precipitado
con acetato de etilo y los extractos se lavaron con agua, se secaron
sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporaron. El sólido
resultante se disolvió en diclorometano / etanol (150 ml / 100 ml),
se filtró la solución a través de vidrio sinterizado y se concentró
el filtrado. Después de la concentración, el compuesto del título se
separó mediante cristalización y se recogió y se secó para
proporcionar 2,62 g (90%) de la sustancia del título en forma de un
sólido blanco.
IR (KBr) v_{max} (cm^{-1}):
3650-2000 (br), 2825, 1670 (C=O), 1600.
^{1}H-RMN 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,22 (6 H, s, 2 x
-CH_{3}), 1,37 (9 H, s, -tBu), 2,28 (2 H, d, J = 4,8 Hz,
H-6'), 6,31 (1 H, t, J = 4,8 Hz,
H-7'), 7,20 (1 H, d, J = 16,4 Hz, vinil H), 7,36 (1
H, d, J = 8,0 Hz, H-4'), 7,41 (1 H, d, J = 16,4 Hz,
vinil H), 7,55 (1 H, dd, J = 8,0 y 1,7 Hz, H-3'),
7,71 (2 H, d, J = 8,3 Hz, H-3 y
H-5), 7,72 (1 H, br s, H-1'), 7,94
(2 H, d, J = 8,3 Hz, H-2 y H-6).
| Analítica calculada para C_{27}H_{28}O_{2}: | C 84,34; | H 7,34 |
| encontrada: | C 84,22; | H 7,23 |
Se hizo reaccionar una solución de
4-[(E)-[5,6-dihidro-5,5-dimetil-8-(trifluorometansulfoniloxi-2-naftalenil]etenil]
benzoato de metilo (0,350 g, 0,75 mmoles) como se describe en el
ejemplo 1 usando
3-metil-3-hidroxil-1-butino
(0,158 g, 1,88 mmoles, 0,18 ml) y tetrakistrifenilfosfinapaladio (0)
para proporcionar la sustancia del título (0,295 g, 98%) que se
cristalizó a partir de éter etílico a -20ºC.
IR (CH_{2}Cl_{2}) v_{max} (cm^{-1}): 1716
(C=O), 1604.
^{1}H-RMN 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,04 (2 H, d, J = 8,3 Hz, H-2 y
H-6), 7,76 (1 H, br s, H-1'), 7,57
(2 H, d, J = 8,3 Hz, H-3 y H-5),
7,43 (1 H, br d, J = 8,0 Hz, H-3'), 7,32 (1 H, d, J
= 8,0 Hz, H-4'), 7,23 y 7,12 (2 x 1 H, 2 d, J = 16,3
Hz, vinil H), 6,42 (1 H, t, J = 4,8 Hz, H-7'), 3,94
(3 H, s, -OCH_{3}), 2,34 (2 H, d, J = 4,8 Hz,
H-6'), 2,05 (1 H, br s, -OH), 1,71 (6 H, s, 2 x
-CH_{3}), 1,30 (6 H, s, 2 x -CH_{3}).
Se hidrogenó (globo de goma) una mezcla de
4-[(E)-(5,6-dihidro-5,5-dimetil-8-(3-metil-3-hidroxi-1-butin-1-il)
-2-naftalenil)etenil] benzoato de metilo
(0,228 g, pero, 57 mmoles) y Pd 10% / BaSO_{4} (75 mg) en piridina
(5 ml) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente, la
mezcla de reacción se filtró a través de celite y la lámina se lavó
con éter etílico. Se lavó el filtrado con agua, ácido clorhídrico 1
N y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gen de
sílice (diclorometano / acetonitrilo) para proporcionar la sustancia
del título (135 mg, 59%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,03 (2 H, d, J = 8,3 Hz, H-2 y
H-6), 7,58 (2 H, d, J = 8,3 Hz, H-3
y H-5), 7,43 (1 H, dd, J = 8,0 y 1,8 Hz,
H-3'), 7,39 (1 H, d, J = 1,6 Hz,
H-1'), 7,35 (1 H, d, J = 7,9 Hz,
H-4'), 7,21 y 7,08 (2 x 1 H, 2 d, J = 16,3 Hz, vinil
H), 6,15 (1 H, dq, J = 12,4 y 2,1 Hz,
-CH=CH(CH_{3})_{2}OH), 5,98 (1 H, m,
H-7'), 5,91 (1 H, d, J = 12,4 Hz,
-CH=CH(CH_{3})_{2}OH), 3,94 (3 H, s, -OCH_{3}),
2,33 (2 H, dd, J = 4,4 y 2,6 Hz, H-6'), 1,41 y 1,31
(2 x 6 H, 2 s, 4 x -CH_{3}).
Se saponificó
4-[(E)-(5,6-dihidro-5,5-dimetil-8-((Z)-3-metil-3-hidroxi-1-buten-1-il)-2-naftalenil)etenil]
benzoato de metilo (0,135 g, 0,335 mmoles) tal como se describe en
el ejemplo 1 y se proporcionó la sustancia del título (0,083 g, 64%)
en forma de un sólido blanco esponjoso.
IR (nujol) v_{max} (cm^{-1}): 2924, 2855,
1681 (C=O), 1604.
^{1}H-RMN 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,92 (2 H, d, J = 8,1
Hz, H-2 y H-6), 7,72 (2 H, d, J =
8,2 Hz, H-3 y H-5), 7,52 (1 H, br d,
J = 8,0 Hz, H-3'), 7,40-7,36 (3 H,
m, vinil H, H-1' y H-4'), 7,21 (1 H,
d, J = 16,4 Hz, vinil H), 6,03 (1 H, br d, J = 12,5 Hz,
-CH=CH(CH_{3})_{2}OH), 5,89 (1 H, br s,
H-7'), 5,87 (1 H, d, J = 12,5 Hz,
-CH=CH(CH_{3})_{2}OH), 2,25 (2 H, br s,
H-6'), 1,25 (12 H, s, 4 x -CH_{3}).
| Analítica calculada para C_{26}H_{28}O_{3}: | C 80,38; | H 7,27 |
| encontrada: | C 80,47; | H 6,96 |
\newpage
(Compuesto de referencia
A)
Se añadió gota a gota una solución de
1,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetil-1-oxo-7-bromo-naftaleno
(patente de Estados Unidos Nº 5.618.839 y documento EP 661.259 A1)
(5,06 g, 20 mmoles) en éter (10 ml) a una suspensión de hidruro
potásico (35% en aceite, 4,6 g, 40 mmoles) en éter etílico (50 ml).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas,
seguidamente, se enfrió hasta -30ºC. Se añadió metiltriflato (3,4
ml, 30 mmoles) y la mezcla se agitó a -30ºC durante una hora y 30
minutos a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se
añadió lentamente ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se separó
y la fase acuosa se extrajo con éter etílico. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua, bicarbonato sódico saturado,
salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y
se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
gel de sílice (4,5 x 15 cm, hexano 30 a 100% / tolueno) y se trituró
en hexano (3,9 g, 73%) en forma de un sólido blanco.
IR (KBr) v_{max} (cm^{-1}): 2960, 2915, 2860,
1685 (C=O).
^{1}H-RMN 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,12 (1 H, d, J = 2,2 Hz, H-8), 7,62
(1 H, dd, J = 8,4 y 2,2 Hz, H-6), 7,30 (1 H, d, J =
8,4 Hz, H-5), 2,87-2,78 (1 H, m,
H-2), 1,92-1,86 (2 H, m,
H-3), 1,42 y 1,38 (2 x 3 H, 2 s,
4-CH_{3}), 1,26 (3 H, d, J = 6,6 Hz,
2-CH_{3}).
| Analítica calculada para C_{13}H_{15}BrO: | C 58,44; | H 5,66 |
| encontrada: | C 58,59; | H 5,62 |
Se desgasificó una solución de
1,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetil-2-metil-1-oxo-7-bromo-naftaleno
(0,267 g, 1,0
mmol), 4-vinilbenzoato de metilo (0,245 g, 1,5 mmoles), acetato de paladio (II) (12 mg), cloruro de tetrabutilamonio monohidratado (0,292 g, 1,05 mmoles) y bicarbonato sódico (0,210 g, 2,5 mmoles) y, seguidamente, se calentó a 70ºC durante 6 horas y se agitó toda una noche a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 20 ml), bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (3 x 15 cm, diclorometano) y se trituró en ex sano para proporcionar la sustancia del título (0,270 g, 78%) en forma de un sólido blanco.
mmol), 4-vinilbenzoato de metilo (0,245 g, 1,5 mmoles), acetato de paladio (II) (12 mg), cloruro de tetrabutilamonio monohidratado (0,292 g, 1,05 mmoles) y bicarbonato sódico (0,210 g, 2,5 mmoles) y, seguidamente, se calentó a 70ºC durante 6 horas y se agitó toda una noche a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 20 ml), bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (3 x 15 cm, diclorometano) y se trituró en ex sano para proporcionar la sustancia del título (0,270 g, 78%) en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 157ºC.
IR (KBr) v_{max} (cm^{-1}): 2960, 2930, 2865,
1710, 1685 (C=O), 1600.
^{1}H-RMN 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,17 (1 H, d, J = 2,0 Hz, H-1'),
8,04 (2 H, d, J = 8,4 Hz, H-2 y
H-6), 7,69 (1 H, dd, J = 8,2 y 2,0 Hz,
H-3'), 7,58 (2 H, d, J = 8,4 Hz, H-3
y H-5), 7,44 (1 H, d, J = 8,2 Hz,
H-4'), 7,24 (1 H, d, J_{AB} = 16,4 Hz, vinil H),
7,20 (1 H, d, J_{AB} = 16,4 Hz, vinil H), 3,94 (3 H, s,
-OCH_{3}), 2,91-2,81 (1 H, m,
H-7'), 1,94 (2 H, d, J = 9,0 Hz,
H-6'), 1,45 y 1,41 (2 x 3 H, 2 s,
5'-CH_{3}), 1,29 (3 H, d, J = 6,6 Hz,
7'-CH_{3}).
| Analítica calculada para C_{23}H_{24}O_{3}: | C 79,28; | H 6,94 |
| encontrada: | C 78,99; | H 6,92 |
Se trató una solución de
4-[[(E)-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5-dimetil-7-metil-8-oxo)-2-naftalenil)vinil]benzoato
de metilo (0,245 g, 0,7 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) con una
solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en
tetrahidrofurano, 1,04 ml, 1,04 mmoles) a -78ºC y la mezcla
resultante se agitó durante 50 minutos. Se añadió gota a gota una
solución de 2-[N, N-bis
(trifluorometilsulfonil)amino]piridina (327 mg, 0,91
mmoles) en tetrahidrofurano (3,5 ml) y se permitió que la mezcla
alcanzara la temperatura ambiente durante toda una noche.
Seguidamente, se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadió agua seguido
de acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de
sílice (2 x 15 cm, tolueno) y se trituró en hexanos a 0ºC para
proporcionar la sustancia del título (0,245 g, 85%) en forma de un
sólido blanco.
IR (KBr) v_{max} (cm^{-1}): 2980, 2960, 1720
(C=O), 1610.
^{1}H-RMN 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,04 (2 H, d, J = 8,3 Hz, H-2 y
H-6), 7,58 (2 H, d, J = 8,3 Hz, H-3
y H-5), 7,52 (1 H, br s, H-1'), 7,44
(1 H, br d, J = 8,0 Hz, H-3'), 7,30 (1 H, d, J =
8,0 Hz, H-4'), 7,20 (1 H, d, J = 16,3 Hz, vinil H),
7,11 (1 H, d, J = 16,3 Hz, vinil H), 3,94 (3 H, s, -OCH_{3}), 2,35
(2 H, s, H-6'), 2,02 (3 H, s,
-CH_{3}-7'), 1,33 (6 H, s, 2 x
-CH_{3}-5').
| Analítica calculada para C_{24}H_{23}F_{3}O_{5}S: | C 59,99; | H 4,83 |
| encontrada: | C 60,15; | H 4,80 |
Se hicieron reaccionar
4-[(E)-[5,6-dihidro-5,5-dimetil-7-metil-8-trifluorometansulfoniloxi)-2-naftalenil]etenil]
benzoato de metilo (0,220 g, 0,458 mmoles) y 3,3-dimetil-1-butino (2 x 0,141 ml, 2 x 1,15 mmoles) tal como se describe en el ejemplo 1 y se proporcionó la sustancia del título (0,148 g, 78%) en forma de un sólido blanco.
benzoato de metilo (0,220 g, 0,458 mmoles) y 3,3-dimetil-1-butino (2 x 0,141 ml, 2 x 1,15 mmoles) tal como se describe en el ejemplo 1 y se proporcionó la sustancia del título (0,148 g, 78%) en forma de un sólido blanco.
IR (KBr) v_{max} (cm^{-1}): 2980, 2910, 2870,
1718 (C=O), 1610.
^{1}H-RMN 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,03 (2 H, d, J = 8,4 Hz, H-2 y
H-6), 7,84 (1 H, d, J = 1,7 Hz,
H-1'), 7,56 (2 H, d, J = 8,4 Hz, H-3
y H-5), 7,34 (1 H, dd, J = 7,8 y 1,7 Hz,
H-3'), 7,27 (1 H, d, J = 7,8 Hz,
H-4'), 7,23 (1 H, d, J = 16,3 Hz, vinil H), 7,12 (1
H, d, J = 16,3 Hz, vinil H), 3,94 (3 H, s, -OCH_{3}), 2,25 (2 H,
s, H-6'), 2,14 (3 H, s,
-CH_{3}-7'), 1,43 (9 H, s, -tBu), 1,26 (6 H, s, 2
x -CH_{3}).
| Analítica calculada para C_{29}H_{32}O_{2}: | C 84,42; | H 7,82 |
| encontrada: | C 84,05; | H 7,91 |
Se saponificó
4-[(E)-(5,6-dihidro-5,5-dimetil-7-metil-8-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)-2-naftalenil)etenil]
benzoato de metilo (0,130 g, 0,315 mmoles) tal como se describe en
el ejemplo 1 y se proporcionó la sustancia del título (0,125 g,
100%) en forma de un sólido blanco esponjoso.
IR (KBr) v_{max} (cm^{-1}): 2975, 2960, 1670
(C=O), 1605.
^{1}H-RMN 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 12,90 (1 H, s,
-CO_{2}H), 7,94 (2 H, d, J = 7,9 Hz, H-2 y
H-6), 7,71 (2 H, d, J = 7,9 Hz, H-3
y H-5), 7,71 (1 H, br s, H-1'), 7,49
(1 H, d, J = 8,0 Hz, H-3'), 7,40 (1 H, d, J = 16,4
Hz, vinil H), 7,32 (1 H, d, J = 8,0 Hz, H-4'), 7,19
(1 H, d, J = 16,4 Hz, vinil H), 2,24 (2 H, s, H-6'),
2,09 (3 H, s, -CH_{3}-7'), 1,39 (9 H, s, -tBu),
1,20 (6 H, s, 2 x -CH_{3}).
| Analítica calculada para C_{28}H_{30}O_{2} . 0,2 H_{2}O: | C 83,63; | H 7,62 |
| encontrada: | C 83,52; | H 7,50 |
(Compuesto de referencia
C)
Se agitó una solución de
4-[(E)-(5,6-dihidro-5,5-dimetil-8-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)-2-naftalenil)etenil]
benzoato de metilo preparada en el ejemplo 1 (4,39 g, 11,02 mmoles)
en piridina (40 ml) en una atmósfera de hidrógeno (globo de goma) en
presencia de Pd 5% / BaSO_{4} (2,0 g) durante 16 horas.
Seguidamente, se añadió más catalizador (1,0 g) y la hidrogenación
se continuó durante otras 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó
con éter etílico y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó
con agua, ácido clorhídrico 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó
sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró. El
residuo se trituró en hexano y se recogió para proporcionar la
sustancia del título (3,0 g, 68%).
IR (CH_{2}Cl_{2}) v_{max} (cm^{-1}):
2950, 1705 (C=O), 1595.
^{1}H-RMN 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,03 (2 H, d, J = 8,4 Hz, H-2 y
H-6), 7,58 (2 H, d, J = 8,4 Hz, H-3
y H-5), 7,41 (2 H, m, H-1' y
H-3' o H-4'), 7,34 (1 H, m,
H-3' o H-4'), 7,22 (1 H, d, J = 16,3
Hz, vinil H), 7,08 (1 H, d, J = 16,3 Hz, vinil H), 6,00 (1 H, dq, J
= 12,4 y 2,2 Hz, -CH=CH-tBu), 5,84 (1 H, td, J = 4,4
y 1,8 Hz, H-7'), 5,73 (1 H, d, J = 12,4 Hz,
-CH=CH-tBu), 3,94 (3 H, s, -OCH_{3}), 2,30 (2 H,
dd, J = 4,4 y 2,7 Hz, H-6'), 1,31 (6 H, s, 2 x
-CH_{3}), 1,11 (9 H, s, -tBu).
Se trató una solución de
4-[(E)-(5,6-dihidro-5,5-dimetil-8-((Z)-3,3-dimetil-1-buten-1-il)-2-naftalenil)etenil]
benzoato de metilo (3,0 g, 7,49 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml)
y etanol (30 ml) con hidróxido sódico 4 N (9,36 ml, 37,6 mmoles) y
se agitó durante 30 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua
y se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico concentrado. Se
precipitó el ácido y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto
se disolvió en diclorometano (75 ml) y etanol (50 ml), se filtraron
a través de un vidrio sinterizado y se concentró el filtrado. Se
precipitó la sustancia del título, se recogió y se secó para
proporcionar un sólido blanco (2,455 g, 85%).
IR (nujol) v_{max} (cm^{-1}): 2915, 2845,
1680 (C=O), 1595.
^{1}H-RMN 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,91 (2 H, d, J = 8,2
Hz, H-2 y H-6), 7,72 (2 H, d, J =
8,2 Hz, H-3 y H-5), 7,54 (1 H, br d,
J = 8,0 Hz, H-3'), 7,42-7,34 (3 H,
m, vinil H, H-1' y H-4'), 7,19 (1 H,
d, J = 16,4 Hz, vinil H), 6,01 (1 H, br d, J = 12,4 Hz,
-CH=CH-tBu), 5,81 (1 H, br s,
H-7'), 5,70 (1 H, d, J = 12,4 Hz,
-CH=CH-tBu), 2,26 (2 H, br s, H-6'), 1,25 (6
H, s, 2 x -CH_{3}), 1,07 (9 H, s, -tBu).
| Analítica calculada para C_{27}H_{30}O_{2}: | C 83,90; | H 7,82 |
| encontrada: | C 83,27; | H 7,73 |
(Compuesto de referencia
B)
Se calentó una solución de trifenilfosfina (6,56
g, 25 mmoles) y diyodometano (8,7 g, 32,5 mmoles) en benceno (25 ml)
a 60ºC durante 20 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura
ambiente y se recogió la sal precipitada mediante filtración, se
lavó con benceno y se secó para proporcionar la sustancia del título
(7,38 g, 56%).
Se trató a temperatura ambiente con
bis(trimetilsilil)amida de sodio (1 ml, solución 1 M
en THF, 1 mmol) gota a gota una suspensión de yoduro de
(yodometil)trifenilfosfonio (0,530 g, 1 mmol) en
tetrahidrofurano (3 ml) durante 2-3 minutos.
Seguidamente, se enfrió la solución hasta -78ºC y se añadió gota a
gota una solución de
2-etil-2-metil-butanal
(0,100 g, 0,88 mmoles) en tetrahidrofurano. Se quitó el baño para
enfriar y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante
una hora. Se diluyó la mezcla de reacción con hexano, se filtró y se
evaporó. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (hexano) y se proporcionó el compuesto del título
(0,130 g, 62%).
^{1}H-RMN 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 0,84 (6 H, t, J = 7,5 Hz, 2 x
-CH_{2}-CH_{3}), 1,15 (3 H, s,
-CH_{3}), 1,47 y 1,65 (2 x 2 H, 2 m, 2 x
-CH_{2}-CH_{3}), 6,20 (1 H, d, J = 8,5
Hz, -CH=CHI), 6,36 (1 H, d, J = 8,5 Hz, =CHI).
Se calentó una solución de
(Z)-3-etil-3-metil-1-yodo-1-penteno
(0,660 g, 2,78 mmoles) y bis(tributilestaño) (3,22 g, 5,55
mmoles) en dioxano a 85ºC durante 16 horas en presencia de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (50 mg). Se
evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (hexano) para proporcionar el
compuesto del título (0,440 g, 40%) contaminado con un 11% del
isómero trans.
^{1}H-RMN 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 0,75-0,97 y
1,27-1,53 (40 H, 4 conjuntos de m, 3 x
-(CH_{2})_{3}CH_{3}, 2 x -CH_{2}CH_{3} y
-CH_{3}), 5,71 (1 H, d, J = 14,2 Hz, -CH=), 6,45 (1 H, d, J = 14,2
Hz, =CH-Sn).
Se calentó una solución de
4-[(E)-[5,6-dihidro-5,5-dimetil-8-trifluorometansulfoniloxi-2-naftalenil]etenil]
benzoato de metilo (0,320 g, 0,685 mmoles) y
(Z)-3-etil-3-metil-1-(tributilestanil)-1-penteno
(0,440 g, 1,1 mmoles), cloruro de litio (87 mg, 2,06 mmoles) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (30 mg) en
dioxano a 95ºC durante 20 horas. Se evaporó el disolvente y el
residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(acetato de etilo 5% /hexano) para proporcionar la sustancia del
título (0,252 g, 86%) en forma de una espuma incolora. La
cristalización en hexano a -15ºC proporcionó el isómero cis puro
(0,040 g) sin isómero trans pero contaminado con un 10% del análogo
insustituido en 8.
^{1}H-RMN 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 0,89 (6 H, t, J = 7,4 Hz, 2 x
-CH_{2}CH_{3}), 0,97 (3 H, s, -CH_{3}), 1,31 (6 H, s, 2
x -CH_{3}), 1,26-1,50 (4 H, m, 2 x
-CH_{2}CH_{3}), 2,29 (2 H, dd, J = 4,4 y 2,7 Hz,
H-6'), 3,93 (3 H, s, -OCH_{3}), 5,53 (1 H, d, J =
12,7 Hz, =CH-C(Et)_{2}CH_{3}), 5,83 (1 H,
dd, J = 4,5 y 1,9 Hz, H-7'), 6,14 (1 H, dq, J = 12,7
y 2,3 Hz,
=CH-CH-C(Et)_{2}
CH_{3}), 7,08 y 7,20 (2 x 1 H, 2 d, J = 16,3 Hz, vinil H), 7,33 (1 H, d, J = 7,9 Hz, H-4'), 7,38 (1 H, dd, J = 7,8 y 1,8 Hz, H-3'), 7,47 (1 H, d, J = 1,5 Hz, H-1'), 7,56 (2 H, d, J = 8,3 Hz, H-3 y H-5), 8,02 (2 H, d, J = 8,4 Hz, H-2 y H-6).
CH_{3}), 7,08 y 7,20 (2 x 1 H, 2 d, J = 16,3 Hz, vinil H), 7,33 (1 H, d, J = 7,9 Hz, H-4'), 7,38 (1 H, dd, J = 7,8 y 1,8 Hz, H-3'), 7,47 (1 H, d, J = 1,5 Hz, H-1'), 7,56 (2 H, d, J = 8,3 Hz, H-3 y H-5), 8,02 (2 H, d, J = 8,4 Hz, H-2 y H-6).
Se saponificó
4-[(E)-(5,6-dihidro-5,5-dimetil-8-((Z)-3-metil-3-etil-1-penten-1-il)-2-naftalenil)etenil]
benzoato de metilo (0,042 g, 0,1 mmoles) tal como se describe en el
ejemplo 1 y se proporcionó el compuesto del título (0,018 g,
43%).
IR (nujol) v_{max} (cm^{-1}): 2924, 2855,
1687 (C=O).
^{1}H-RMN 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,92 (2 H, d, J = 8,2
Hz, H-2 y H-6), 7,70 (2 H, d, J =
8,2 Hz, H-3 y H-5), 7,50 (1 H, d, J
= 7,9 Hz, H-3'), 7,41 (1 H, br s,
H-1'), 7,37 (1 H, d, vinil H), 7,36 (1 H, d,
H-4'), 7,17 (1 H, d, J = 16,4 Hz, vinil H), 6,17 (1
H, br dq, J = 12,7 y 2,0 Hz,
-CH=CH-C(Et)_{2}CH_{3}),
5,79 (1 H, br q, J = 1,4 Hz, H-7'), 5,50 (1 H, d, J
= 12,7 Hz, =CH-C(Et)_{2}CH_{3}), 2,26 (2 H,
br d, J = 2,9 Hz, H-6'), 1,38 (4 H, m, 2 x
-CH_{2}CH_{3}), 1,25 (6 H, s, 2 x -CH_{3}), 0,91 (3 H,
s, -CH_{3}), 0,82 (6 H, t, J = 7,3 Hz, 2 x
-CH_{2}CH_{3}).
MS: 413,2 (MH)^{+}.
(Compuesto de referencia
D)
Se añadió gota a gota cloruro de titanio (1 M en
diclorometano, 3 ml, 3 mmoles) a una solución agitada de
4-[[(E)-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5-dimetil-8-oxo)-2-naftalenil]vinil]benzoato
de metilo (patente de Estados Unidos Nº 5.618.839 y documento EP
661.259 A1) (1,0 g, 3 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). Se agitó
la solución oscura resultante durante 5 minutos y se añadió de nuevo
una solución de isopropiltio (420 \mul, 0,343 g, 4,5 mmoles) y
trietilamina (0,607 g, 0,84 ml, 6 mmoles) en tetrahidrofurano (2
ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante
20 horas. Seguidamente, se añadieron trifluoroacetato de mercurio
(1,3 g, 3 mmoles) y carbonato de litio (1,3 g, 18 mmoles) al mismo
tiempo y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió gel de
sílice) 20 ml) y se filtró la mezcla después de agitar durante 2
minutos. Se lavó el sólido con diclorometano (100 ml) y se concentró
el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de
sílice (diclorometano) y se proporcionó el compuesto del título que
se recristalizó a partir de etanol (0,956 g, 88%).
^{1}H-RMN 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,04 (2 H, d, J = 8,4 Hz, H-2 y
H-6), 7,98 (1 H, d, J = 1,8 Hz,
H-1'), 7,60 (2 H, d, J = 8,3 Hz, H-3
y H-5), 7,43 (1 H, dd, J = 8,0 y 1,8 Hz,
H-3'), 7,35 (1 H, d, J = 7,9 Hz,
H-4'), 7,26 y 7,14 (2 x 1 H, 2 d, J = 16,3 Hz, vinil
H), 6,39 (1 H, t, J = 4,7 Hz, H-7'), 3,94 (3 H, s,
-OMe), 3,20 (1 H, m, J = 6,7 Hz, -CH(CH_{3})_{2}),
2,34 (2 H, d, J = 4,7 Hz, H-6'), 1,31 (6 H, s, 2 x
-CH_{3}), 1,31 (6 H, d, J = 6,6 Hz,
-CH(CH_{3})_{2}).
Se saponificó
4-[(E)-(5,6-dihidro-5,5-dimetil-8-(1-metil-1-etan-tio)-2-naftalenil)etenil]
benzoato de metilo (0,729 g, 0,857 mmoles) tal como se describe en
el ejemplo 1 y se proporcionó la sustancia del título (0,675 g, 96%)
en forma de un sólido blanco.
IR (KBr) v_{max} (cm^{-1}): 3435, 2957, 1682
(C=O), 1603.
^{1}H-RMN 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,93 (2 H, d, J = 8,4
Hz, H-2 y H-6), 7,84 (1 H, d, J =
1,6 Hz, H-1'), 7,73 (2 H, d, J = 8,4 Hz,
H-3 y H-5), 7,59 (1 H, dd, J = 8,0 y
1,6 Hz, H-3'), 7,47 (1 H, d, J = 16,4 Hz, vinil H),
7,38 (1 H, d, J = 8,0 Hz, H-4'), 7,25 (1 H, d, J =
16,4 Hz, vinil H), 6,34 (1 H, t, J = 4,7 Hz, H-7'),
3,21 (1 H, m, J = 6,6 Hz, -CH(Me)_{2}), 2,30 (2 H,
d, J = 4,7 Hz, H-6'), 1,25 (6 H, s, 2 x -CH_{3}),
1,24 (6 H, d, J = 6,5 Hz, -CH(CH_{3})_{2}).
MS: 377,07
(M-H)^{-}.
| Analítica calculada para C_{24}H_{26}O_{2}S: | C 76,15; | H 6,92 |
| encontrada: | C 75,89; | H 6,50 |
Claims (6)
1. Un compuesto retinoide de fórmula I
o una sal, éster fisiológicamente
hidrolizable o solvato farmacéuticamente aceptable y atóxico del
mismo.
2. Un compuesto retinoide de fórmula II
o una sal, éster fisiológicamente
hidrolizable o solvato farmacéuticamente aceptable y atóxico del
mismo.
3. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto retinoide de la
reivindicación 1 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
4. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto retinoide de la
reivindicación 2 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
5. Uso de un compuesto de la reivindicación 1
para fabricar un medicamento para inhibir el crecimiento tumoral en
un hospedador mamífero.
6. Uso de un compuesto de la reivindicación 2
para fabricar un medicamento para inhibir el crecimiento tumoral en
un hospedador mamífero.
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