ES2298280T3 - Utilizacion de derivados de nitro como medicamentos para enfermedades con una base inflamatoria. - Google Patents

Utilizacion de derivados de nitro como medicamentos para enfermedades con una base inflamatoria. Download PDF

Info

Publication number
ES2298280T3
ES2298280T3 ES01986670T ES01986670T ES2298280T3 ES 2298280 T3 ES2298280 T3 ES 2298280T3 ES 01986670 T ES01986670 T ES 01986670T ES 01986670 T ES01986670 T ES 01986670T ES 2298280 T3 ES2298280 T3 ES 2298280T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid ester
nitrooxymethyl
phenyl
acetylamino
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01986670T
Other languages
English (en)
Inventor
Piero Del Soldato
Francesca Benedini
Patrizia Antognazza
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nicox SA
Original Assignee
Nicox SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nicox SA filed Critical Nicox SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2298280T3 publication Critical patent/ES2298280T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Uso de un derivado de nitro o sales del mismo, que tiene la fórmula (I) A-X1-L-(W)p-NO2 (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cancerosas con una base inflamatoria, donde en la fórmula (I): p es un número entero igual a 1 ó 0; A = R-T1-, donde R es un radical de un fármaco precursor que tiene la fórmula (AI) en la que R1 es un grupo acetiloxi en la posición 2 del anillo, s = 0 y R6 es H; o R1 es un grupo hidroxilo en la posición 2 del anillo, s = 0 y R6 es H; o R1 es un grupo acetilamino en la posición 4 del anillo, s = 0 y R6 es H; o R1 es CH2CH(CH3)2 en la posición 4 del anillo, s = 1, RAI es CH3 y R6 es H; o R1 es fenilo en la posición 4 del anillo, s = 1, RAI es CH3 y R6 es F; o o R es el radical de fórmula (AII) y T1 = (CO)t o (X)t'', donde X = O, S, NR1C, R1C es H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, t y t'' son número enteros iguales a cero o 1, con la condición de que t = 1 cuando t'' = 0; t = 0 cuando t'' = 1; X1 = -TB-Y-TBI-, donde TB y TBI son iguales o diferentes; TB = (CO) cuando t = 0, TB es X cuando t'' = 0, siendo X como se ha definido anteriormente; TBI = (CO)tx o (X)txx, donde tx y txx tienen el valor 0 ó 1; con la condición de que tx = 1 cuando txx = 0; y tx = 0 cuando txx = 1; siendo X como se ha definido anteriormente; Y es un grupo de unión bivalente seleccionado entre lo siguiente: donde nIX es un número entero en el intervalo de 0-3; nIIX es un número entero en el intervalo de 1-3; RTIX, RTIX'', RTIIX, RTIIX'' son iguales o diferentes entre sí y son H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; Y3 se selecciona entre los siguientes radicales bivalentes: - un grupo alquileno R'', donde R'' es un radical C1-C20 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos -MHCOR3, donde R3 es un radical C1-C5 lineal o ramificado, -NH2 o -OH; - donde n3 es un número entero de 0 a 3 y n3'' es un número entero de 1 a 3; - donde n3 y n3'' tienen el significado indicado anteriormente, donde R4 es hidroxi, hidrógeno, R5O-alcoxi donde R5 es un grupo alquilo C1-C10 lineal, ramificado o cíclico; R2 es un alquenileno C2-C10 lineal o ramificado, que puede contener uno o más dobles enlaces; o donde R1f = H, CH3 y nf es un número entero de 0 a 6; L = enlace covalente o L = X, siendo X como se ha definido anteriormente, o L = C(O); W = YTO, donde YT tiene el mismo significado que Y e YT en el compuesto de fórmula (I) es igual o diferente de Y.

Description

Utilización de derivados de nitro como medicamentos para enfermedades con una base inflamatoria.
Fármacos para enfermedades que tienen una base inflamatoria.
La presente invención se refiere a compuestos y al uso de los mismos para enfermedades que afectan al aparato digestivo, en particular al tracto intestinal, específicamente colitis, gastritis, enteritis, duodenitis y hepatopatías de diversas naturalezas (en una base viral, inmune o dismetabólica debido a intoxicaciones por fármacos tales como paracetamol y otros fármacos analgésicos, antibióticos, antitumorales, antidepresivos, etc., alcohol, etc.).
Las enfermedades del aparato digestivo son muy difusas. Aunque la terapia para la úlcera péptica generalmente ha alcanzado eficacia, no puede decirse lo mismo para otras enfermedades que afectan al aparato digestivo. Por ejemplo, se sabe que en los Estados Unidos cada año más de 25 millones de personas padecen enfermedades que afectan al hígado y a la vesícula biliar y más de 26.000 personas mueren debido a hepatopatías crónicas y cirrosis. Generalmente, el tratamiento terapéutico es muy insatisfactorio. Entre los compuestos usados para estos tratamientos puede mencionarse el interferón \alpha-2b, que permite la recuperación en aproximadamente el 30-40% de los casos afectados por hepatitis B crónica y en el 20-25% de los afectados por hepatitis C crónica.
Sin embargo, la interrupción del tratamiento provoca una reincidencia en el 50-80% de los pacientes. Sólo el 10% de los casos de hepatitis B son satisfactorios con interferón \alpha-2b. Otro compuesto usado para estas patologías es ribavirina, aunque, sin embargo, su eficacia no se conoce bien. Otros compuestos usados son vacunas, que sin embargo, se usan únicamente en la profilaxis.
Para el tratamiento de la cirrosis, generalmente no son compuestos eficaces. Hasta ahora, el tratamiento es sobre todo de apoyo y puede consistir en una dieta adecuada, abstinencia del alcohol o administración de diuréticos o vitaminas.
El tratamiento terapéutico generalmente es insatisfactorio para las enfermedades que afectan al tracto intestinal tales como colitis, duodenitis y enteritis. Por ejemplo, la terapia con ácido 5-aminosalicílico y derivados del mismo no es completamente eficaz. El uso de compuestos esteroideos (por ejemplo, prednisolona y similares) puede provocar síntomas tóxicos o graves efectos secundarios.
El documento WO 00/51988 describe sales de derivados de nitrooxi de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) donde el grupo nitrooxi está conectado al fármaco parental mediante anillos heterocíclicos, teniendo los compuestos una buena solubilidad y demostrando actividades antiinflamatorias, analgésicas y antitrombóticas. El documento WO 00/51988 no menciona la actividad anticancerosa de los compuestos descritos.
El documento EP 0722434 describe derivados de nitrooxialquilo de ketorolac, naproxeno, indometatina, ibuprofeno y loxoprofeno que tienen actividades antiinflamatorias, analgésicas y antitrombóticas y una buena tolerancia gástrica. El documento EP 0722434 no menciona la actividad anticancerosa de los compuestos descritos.
El documento US 6.040.341 describe nitrooximetilfenil ésteres de ácido acetilsalicílico que tienen una actividad inhibidora potenciada de COX combinada con una baja toxicidad. El documento US 6.040.341 no menciona la actividad anticancerosa de los compuestos descritos.
El documento US 5.861.426 describe derivados de nitrooxi de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y sus actividades antiinflamatorias, analgésicas y antitrombóticas y su buena tolerancia gástrica.
Los documentos WO 01/04082 y (D8) WO 00/44705 describen procesos para la preparación de nitrooximetilfenil ésteres de ácido acetilsalicílico, pero el documento no menciona la actividad farmacológica de los compuestos.
Los documentos WO 01/12584 y (D7) WO 00/61541 son documentos de la técnica anterior de acuerdo con el artículo 54(3) EPC y describen derivados de nitroxi de fármacos que incluyen la clase de los AINE donde el grupo nitroxi está unido al fármaco parental a través de un enlazador que tiene propiedades antioxidantes; los compuestos demuestran una mejor tolerancia y/o mayor actividad que los compuestos parentales en el tratamiento de afecciones patológicas asociadas con estrés oxidativo o disfunción endotelial.
El documento WO 01/00563 es un documento de la técnica anterior de acuerdo con el artículo 54(3) EPC y describe una formulación farmacéutica que comprende nitrooximetilfenil ésteres de ácido acetilsalicílico en forma amorfa.
Biochem. and Bioph. Res. Coram. 2000, págs. 350-353 describe donadores de óxido nítrico que pueden prevenir la agregación de plaquetas y aumentar los niveles de GMPc.
El documento WO 00/61537 describe derivados de fármacos de liberación de NO para el tratamiento de estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales.
\newpage
Debe añadirse que, generalmente, las patologías con una base inflamatoria, tales como las descritas anteriormente, que afectan al aparato digestivo, se consideran formas precancerosas, ya que pueden evolucionar hasta procesos tumorales. Ocurre lo mismo con las patologías con una base inflamatoria que pueden afectar a diferentes sistemas tales como los aparatos urogenital y respiratorio, regiones cutáneas, etc.
Por lo tanto, el tratamiento de estas patologías de naturaleza inflamatoria tiene una importancia crítica además en la prevención y en el tratamiento de enfermedades tumorales.
Surgió la necesidad de tener compuestos disponibles activos en enfermedades con una base inflamatoria, en particular las que afectan al aparato digestivo, y para la prevención y/o tratamiento de los procesos tumorales relacionados con las enfermedades anteriores.
Sorprendentemente, se ha descubierto por el Solicitante que es posible resolver el problema técnico anterior con derivados de nitro específicos que se describen a continuación.
Un objeto de la presente invención es el uso, para enfermedades con una base inflamatoria, de derivados de nitro o sales de los mismos que tienen la siguiente fórmula general (I):
(I)A-X_{1}-L-(W)_{p}-NO_{2}
en la que:
p es un número entero igual a 1 ó 0;
A = R-T_{1}-, donde
\quad
R es el radical de un fármaco precursor y tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
2
\quad
s es un número entero y es 1 ó 0;
\quad
R_{AI} es H o CH_{3};
\quad
R_{1} es OCOR_{3}, siendo R_{3} un radical C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, NHCOR_{3}, donde R_{3} tiene el significado anterior, o R_{1} es OH, CH_{2}CH(CH_{3})_{2} o fenilo,
\quad
R_{6} es H o un átomo de halógeno, preferiblemente flúor; o
\quad
R puede tener la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
T_{1} = (CO)_{t} o (X)_{t'}, donde X = O, S, NR_{1C}, R_{1C} es H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, t y t' son números enteros y son iguales a cero o 1, con la condición de que t = 1 cuando t' = 0; t = 0 cuando t' =1;
X_{1} = -T_{B}-Y-T_{BI}-, donde
\quad
T_{B} y T_{BI} son iguales o diferentes;
\quad
T_{B} = (CO) cuando t = 0, T_{B} = X cuando t' = 0, siendo X como se ha indicado anteriormente;
\quad
T_{BI} = (CO)_{tx} o (X)_{txx}, donde tx y txx tienen el valor 0 ó 1; con la condición de que tx = 1 cuando txx = 0; y tx = 0 cuando txx = 1; X es como se ha definido anteriormente;
\quad
y es un grupo de unión bivalente seleccionado entre lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
4
\quad
donde:
\quad
nIX es un número entero en el intervalo 0-3, preferiblemente 1;
\quad
nIIX es un número entero en el intervalo 1-3, preferiblemente 1;
\quad
R_{TIX}, R_{TIX'}, R_{TIIX}, R_{TIIX'}, iguales o diferentes entre sí, son H o un alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, preferiblemente R_{TIX}, R_{TIX'}, R_{TIIX}, R_{TIIX'} son H;
\quad
Y^{3} es un anillo heterocíclico, saturado, insaturado o aromático, que tiene 5 ó 6 átomos y que contiene uno o dos átomos de nitrógeno,
\quad
un grupo alquileno R' donde R' es un C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, cuando sea posible, que tiene preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -NHCOR_{3}, donde R_{3} es como se ha definido anteriormente, -NH_{2}, -OH o
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde n3 es un número entero de 0 a 3 y n3' es un número entero de 1 a 3;
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\newpage
\quad
donde n3 y n3' tienen el significado anterior,
7
\quad
donde
\quad
R_{4} es hidroxi, hidrógeno, R_{5}O-alcoxi, donde R_{5} es un grupo alquilo C_{1}-C_{10} lineal, ramificado o cíclico, preferiblemente R_{5} es un grupo metilo;
\quad
R_{2} es un grupo alquenileno C_{2}-C_{10} lineal o ramificado que puede contener uno o más dobles enlaces, preferiblemente R_{2} es el grupo etenileno (-CH=CH-); o
8
9
\quad
donde R_{1f} = H, CH_{3} y nf es un número entero de 0 a 6; preferiblemente de 0 a 4;
L = enlace covalente, o L = X , siendo X como se ha definido anteriormente, o L = CO;
W = Y_{T}O donde Y_{T} tiene los mismos significados que Y, pero en el compuesto de fórmula (I) Y_{T} es igual o diferente a Y. Preferiblemente, Y_{T} es diferente de Y.
Las enfermedades de una base inflamatoria son las que afectan particularmente al aparato digestivo, preferiblemente al tracto intestinal, tales como, por ejemplo, colitis, gastritis, enteritis, duodenitis; además de hepatopatías y procesos tumorales relacionados con enfermedades con base inflamatoria.
Cuando en la fórmula (AI), R_{1} es un grupo acetiloxi situado en la posición 2 del anillo, s = 0 y R_{6} = H y la valencia libre del radical R está saturada con el grupo -COOH, el compuesto se conoce como Ácido Acetilsalicílico,
cuando en la fórmula (AI) R_{1} es un grupo hidroxilo situado en la posición 2 del anillo, s = 0 y R_{6} = H y la valencia libre del radical R está saturada con un grupo -COOH, el compuesto se conoce como Ácido Salicílico,
cuando en la fórmula (AI) R_{1} es un grupo acetilamino situado en la posición 4 del anillo, s = 0 y R_{6} = H y la valencia libre está saturada con un grupo -OH, el compuesto se conoce como Paracetamol,
cuando en la fórmula (AI) R_{1}es CH_{2}CH(CH_{2})_{2} situado en la posición 4 del anillo, s = 1, R_{AI} = CH y R_{6} = H y la valencia libre está saturada con un grupo -COOH, el compuesto se conoce como Ibuprofeno,
cuando en la fórmula (AI) R_{1} es fenilo y está situado en la posición 4 del anillo, s = 1, R_{AI} = CH y R_{6} = F situado en la posición 3 y la valencia libre está saturada con un grupo -COOH, el compuesto se conoce como Flurbiprofeno,
cuando en la fórmula (AII) la valencia libre está saturada con el grupo -COOH, el compuesto se conoce como Sulindac;
Preferiblemente, Y^{3} en la fórmula (II) del grupo de unión Y de X_{1} en la fórmula (I) se selecciona entre los siguientes radicales bivalentes:
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, Y^{3} es un anillo aromático que tiene 6 átomos, que contiene un átomo de nitrógeno, donde dicho anillo aromático tiene las dos valencias libres respectivamente en las posiciones 2 y 6, o 2 y 3, o 2 y 5, con respecto al heteroátomo.
El Y^{3} preferido es Y12 (piridilo) sustituido como se ha indicado anteriormente. Los enlaces también pueden estar en una posición asimétrica, por ejemplo Y12 (piridilo) puede estar sustituido también en las posiciones 2 y 3; Y1 (pirazol) puede estar 3,5-disustituido.
Los compuestos preferidos son aquellos en los que, en la fórmula (I):
-
\vtcortauna cuando en la fórmula (AI) s = 0 y R_{6} = H:
-
\vtcortauna R es un radical de fórmula (AI) en la que el sustituyente R_{1} está en la posición 2 del anillo aromático, y se selecciona entre acetiloxi o hidroxilo, o es un grupo acetilamino y entonces está en la posición 4; -T_{1}-T_{B}- es un grupo -CO-O- o -O-OC-éster; Y del radical X_{1}es un grupo de unión bivalente seleccionado entre los siguientes:
-
\vtcortauna un radical de fórmula (III) como se ha indicado anteriormente, donde n3 = 0 y n3' = 1,
-
\vtcortauna un radical de fórmula (II) como se ha indicado anteriormente, donde Y^{3} es Y12 como se ha definido anteriormente,
-
\vtcortauna un radical de fórmula (VIII) como se ha indicado anteriormente, donde R_{1f} es hidrógeno y nf = 1; T_{a1} = -O-, L = enlace covalente; p = 0;
-
\vtcortauna R es un radical de fórmula (AI) en la que el sustituyente R_{1} está en la posición 2 del anillo aromático, y se selecciona entre acetiloxi o hidroxilo, o es un grupo acetilamino y entonces está en la posición 4; -T_{1}-T_{B}- es un grupo -CO-O- o -O-OC-éster; Y del radical X_{1} es un grupo de unión bivalente que tiene la fórmula (V) como se ha indicado anteriormente, donde R_{4} es un grupo metoxilo y R_{2} = -CH=CH-; -T_{B1}-L- es un grupo -CO-O- o -O-OC- éster; P = 1; W = YO donde Y es -(CH_{2})_{4}- o -(CH_{2}),-;
\newpage
-
\vtcortauna R es un radical de fórmula (AI) en la que el sustituyente R_{1}está en la posición 4 del anillo aromático, y es acetilamino; -T_{1}-T_{B}- = -O-CO-; Y del radical X_{1} es -(CH_{2})_{3}-; -T_{B1}-L- = -O-(L = enlace covalente); p = 0;
-
\vtcortauna R es un radical de fórmula (AI) en la que el sustituyente R_{1} está en la posición 4 del anillo aromático, y es acetilamino; -T_{1}-T_{B}- = -O-CO-; Y del radical X_{1} es un grupo etileno sustituido con un grupo acetilamino: -CH(NHCOCH_{3})-CH_{2}-; -T_{B1}-L- = -S-CO-; p = 1; W = YO donde Y es -(CH_{2}),-;
-
\vtcortauna cuando en la fórmula (AI) s = 1:
-
\vtcortauna R es un radical de fórmula (AI), R_{6} = H o F en la posición 3 del anillo, R_{1} = CH_{2}CH(CH_{3})_{2} o fenilo en la posición 4, -T_{1}-T_{B}- es un grupo -CO-O-éster; Y del radical X_{1} es un grupo de unión bivalente que tiene la fórmula (V) como se ha indicado anteriormente, donde R_{4} es un grupo metoxilo y R_{2} = -CH=CH-; -T_{B1}-L- es un grupo -COO-éster; p = 1; W = YO donde Y es -(CH_{2})_{3}-;
-
\vtcortauna cuando en la fórmula (I) R es un radical de fórmula (AII), -T_{1}-T_{B}- = -CO-O-; Y del radical X_{1} es un grupo de unión bivalente seleccionado entre los siguientes:
-
\vtcortauna un radical de fórmula (II) como se ha indicado anteriormente, donde Y3 es Y12 como se ha definido anteriormente,
-
\vtcortauna -(CH_{2})_{4}-;
-
\vtcortauna -T_{B1}- = -O-, L = enlace covalente; p = 0.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son aquellos en los que:
-
\vtcortauna el radical de fármaco tiene la fórmula (AI) y los compuestos de fórmula (I) son los siguientes:
3-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico,
3-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico,
4-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico,
4-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico,
2-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico,
2-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico,
clorhidrato de 6-(nitrooximetil)-2-metil piridinil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de 6-(nitrooximetil)-2-metil piridinil éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de 5-(nitrooximetil)-2-metil piridinil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de 5-(nitrooximetil)-2-metil piridinil éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de 3-(nitrooximetil)-2-metil piridinil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de 3-(nitrooximetil)-2-metil piridinil éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
4-(nitrooxi)butil éster del ácido trans-3-[4-[2-acetiloxibenzoiloxi]-3-metoxifenilo]-2-propenoico,
4-(nitrooxi)butil éster del ácido trans-3-(4-[2-hidroxibenzoiloxi]-3-metoxifenil)-2-propenoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 4-(nitrooxi)butanoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido trans-3-[4-(4'-nitrooxibutiriloxi)-3-metoxifenil]-2-propenoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 3-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 4-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 2-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 5-(nitrooximetil)piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 6-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 3-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 5-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 5-(nitrooximetil)piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 6-(nitrooximetil)piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 3-(nitrooximetil)piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 3-[(2-nitrooxi)etiloxi]propanoico,
4-(acetilamino)fenil éster trans-3-[4-(4'-nitrooxibutiriloxi)-3-metoxi]fenil-2-propenoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 2-(acetilamino)-3-(4-nitrooxibutiril)-3-mercaptopropanoico,
4-nitrooxibutil éster del ácido trans-3-[4-(\alpha-metil-4-(2-metilpropil)fenilacetiloxi]-3-metoxifenil)-2-propenoico,
4-nitrooxibutil éster trans-3-(4-(2-fluoro-\alpha-metil(1,1'-bifenilil)acetiloxi)-3-metoxifenil)-2-propenoico,
\vskip1.000000\baselineskip
El radical de fármaco tiene la fórmula AII y los compuestos de fórmula (I) son los siguientes:
4-(nitrooxi)butil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[(4-(metilsulfinil)fenil]metileno)-1H-inden-3-acético,
clorhidrato de 6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-inden-3-acético, o nitrato,
clorhidrato de 5-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenilo]metileno]-1H-inden-3-acético, o nitrato,
clorhidrato de 3-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenilo]metileno]-1H-inden-3-acético, o nitrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Son precursores de radicales bivalentes de fórmula (II), por ejemplo, aquellos en los que las dos valencias libres están saturadas con dos grupos hidroxilo, o con un grupo hidroxilo y un grupo carboxílico. Estos compuestos están disponibles en el mercado.
Cuando el radical de fármaco R o el radical bivalente Y y/o W, como se ha definido anteriormente, contiene uno o más átomos de carbono asimétricos, pueden usarse los precursores correspondientes en la síntesis de los compuestos de la invención tanto en forma racémica como en forma de isómeros ópticos individuales.
Cuando en la molécula de los compuestos de la invención (fórmula I) está presente un grupo funcional salificable, por ejemplo, un amino o nitrógeno heterocíclico, es posible usar las sales correspondientes. Estas últimas se obtienen por reacción en un disolvente orgánico, tal como, por ejemplo, acetonitrilo o tetrahidrofurano, con una cantidad equimolecular del ácido orgánico o inorgánico correspondiente.
Son ejemplos de ácidos orgánicos que pueden usarse los siguientes: ácido oxálico, tartárico, maleico, succínico, cítrico.
Son ejemplos de ácidos inorgánicos que pueden usarse los siguientes: ácido nítrico, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico. Se prefieren ácido nítrico y clorhídrico.
Los compuestos de la invención, como se ha dicho, desarrollan una marcada acción protectora dirigida a hepatopatías y, en general, dirigida a enfermedades que afectan al aparato digestivo, en particular al tracto intestinal, en particular colitis, gastritis, enteritis, duodenitis y hepatopatías. Se ha descubierto que los compuestos de la invención, en comparación con los precursores nativos, no sólo no son tóxicos para el aparato digestivo, sino que sorprendentemente pueden prevenir o reducir las enfermedades que afectan a este aparato. Por ejemplo, la eficacia del paracetamol como analgésico es conocida, sin embargo este compuesto provoca lesiones a nivel hepático (toxicidad hepática). Los derivados de nitrooxi de paracetamol de acuerdo con la invención, además de ser fármacos analgésicos eficaces, no tienen toxicidad hepática, y también pueden prevenir o reducir lesiones hepáticas ya existentes.
\newpage
Los resultados obtenidos con los compuestos de la invención son aún más sorprendentes si se considera que usando otro donador de NO tal como, por ejemplo, nitroprusiato sódico, en patologías que afectan al aparato digestivo, no existe protección, y por el contrario se produce una lesión hepática. Además, este fármaco provoca una alta hipotensión.
Como se ha dicho, los compuestos de la invención también tienen una acción beneficiosa sobre procesos tumorales, cuando se usan en profilaxis o en terapia. Como se ha dicho, las patologías con una base inflamatoria se consideran formas precancerosas, que pueden evolucionar posteriormente hasta procesos tumorales. Las patologías con una base inflamatoria pueden implicar diversos sistemas tales como el sistema urogenital, respiratorio, cutáneo, digestivo, etc.
Por lo tanto, el tratamiento de estas patologías de naturaleza inflamatoria también tiene una importancia crítica en la prevención y en el tratamiento de enfermedades tumorales.
En el tratamiento de enfermedades tumorales, los compuestos de la invención pueden usarse solos o junto con tratamientos antitumorales conocidos tales como, por ejemplo, la administración de fármacos quimioterapéuticos, por ejemplo, cis-platino, adriamicina, etc., o con tratamiento radioterapéutico.
Sorprendentemente, se ha descubierto por el solicitante que los compuestos de la invención, cuando se usan junto con los tratamientos tumorales anteriores, potencian sinérgicamente el efecto terapéutico.
La administración de los compuestos de la invención puede realizarse de forma contemporánea con los tratamientos quimioterapéuticos o radioterapéuticos, o anterior o posteriormente a los tratamientos quimioterapéuticos o radioterapéuticos.
Preferiblemente, los compuestos de la invención se usan para el tratamiento y/o prevención del proceso tumoral que afecta al aparato digestivo. Los compuestos preferidos son los anteriores.
Los compuestos de la invención se preparan de acuerdo con métodos conocidos de la técnica anterior.
En general, si en la molécula o en las moléculas de fármaco de los radicales Y y W están presentes más grupos reactivos tales como, por ejemplo, COOH y/o HX, éstos deben protegerse antes de la reacción de acuerdo con los procedimientos conocidos de la técnica anterior; por ejemplo, como se describe en el volumen de Th. W. Greene: "Protective groups in organic synthesis", Harward University Press, 1980.
Los haluros de acilo se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos de la técnica anterior, por ejemplo, con cloruro de tionilo u oxalilo, haluros de P^{III} o P^{V} en disolventes inertes en las condiciones de reacción, tales como, por ejemplo, tolueno, cloroformo, DMF, etc.
1)
Cuando en la fórmula (I) L es un enlace covalente y p = 0, y la valencia libre del radical de fármaco R está saturada con un grupo carboxílico, los métodos de síntesis para obtener los derivados de nitrooxi correspondientes son los siguientes:
1.a)
El haluro de acilo del fármaco de fórmula R-CO-Cl se hace reaccionar con un halogenalcohol de fórmula HO-Y-Hal, en la que Y es como se ha definido anteriormente y Hal es halógeno (Cl, Br, I).
(1A)R-COCl + HO-Y-Hal \rightarrow R-CO-O-Y-Hal
1.b)
Como alternativa, la reacción puede realizarse haciendo reaccionar la sal sódica o potásica del fármaco con un derivado de dihalógeno de fórmula general Y(Hal)_{2}, en la que Y y Hal son como se han definido anteriormente.
(1B)R-COONa + Hal-Y-Hal \rightarrow R-CO-O-Y-Hal
1.c)
O el fármaco de fórmula RCOOH se trata con un agente que activa el carboxilo seleccionado entre N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N-hidroxibenzotriazol y diciclohexilcarbodiimida en un disolvente tal como, por ejemplo, DMF, THF, cloroformo etc. a una temperatura comprendida en el intervalo de -5ºC - 50ºC y se hace reaccionar in situ con un compuesto HO-Y-Hal, en el que Y y Hal son como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
CDI, HO-Y-Hal
(1C)RCOOH \rightarrow R-CO-O-Y-Hal
\newpage
1.d)
Como alternativa, el haluro de acilo del fármaco se hace reaccionar con un compuesto HO-Y-OH, en el que Y es como se ha definido anteriormente, en presencia de una base, en un disolvente orgánico inerte en las condiciones de reacción de acuerdo con el esquema que se indica a continuación en este documento:
(1D)RCOHal + HO-Y-OH \rightarrow R-COO-Y-OH
1.e)
Como alternativa a las síntesis anteriores, el haluro de acilo del fármaco se hace reaccionar con un compuesto HO-M-CHO, en el que M es un anillo aromático que tiene 6 átomos de carbono, o un radical Y^{3} como se ha definido anteriormente, en presencia de una base, en un disolvente orgánico inerte en las condiciones de reacción de acuerdo con el esquema que se indica a continuación en este documento:
RCOHal + HO-M-CHO \rightarrow R-COO-M-CHO
\quad
El compuesto obtenido se somete a hidrogenación en presencia de paladio sobre carbono para dar el alcohol correspondiente:
H_{2}/Pd-C
R-COOM-CHO \rightarrow R-COO-Y-OH
\quad
en el que Y es como se ha definido anteriormente.
1.f)
Cuando los productos obtenidos en las reacciones anteriores tienen la fórmula R-COO-Y-Hal, los derivados de nitrooxi correspondientes se obtienen haciendo reaccionar el compuesto R-CO-O-Y-Hal con AgNO_{3} en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano de acuerdo con el esquema:
R-COO-Y-Hal + AgNO_{3} \rightarrow R-COO-Y-ONO_{2}
1.g)
Cuando los compuestos obtenidos en las reacciones anteriores tienen la fórmula R-COO-Y-OH, los derivados de nitrooxi correspondientes pueden obtenerse por tratamiento con ácido nítrico fumante en un disolvente orgánico, en condiciones anhidras y en una atmósfera inerte, en presencia de un ácido inorgánico diferente del ácido nítrico, o con un ácido orgánico, o de un anhídrido de uno o más ácidos orgánicos.
1.h)
Como alternativa, en el compuesto de fórmula R-COO-Y-OH, el grupo hidroxilo se somete a halogenación, por ejemplo, con PBr_{3}, PCl_{5}, SOCl_{2}, PPh_{3} + I_{2}, y después se hace reaccionar con AgNO_{3} en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
2)
Cuando en la fórmula (I) L es un enlace covalente y p = 0, y la valencia libre del radical R del fármaco está saturada con un grupo hidroxilo, los métodos de síntesis para obtener los derivados de nitrooxi correspondientes son los siguientes:
2.a)
Por reacción del fármaco de fórmula R-OH con un haluro de acilo de fórmula Hal-Y-COHal, en la que Y y Hal son como se han definido anteriormente, de acuerdo con el esquema:
(2A)R-OH + Hal-Y-COHal \rightarrow R-OCO-Y-Hal
2.b)
Por reacción del fármaco de fórmula R-OH con un haluro de acilo de fórmula OH-Y-COHal, en la que Y y Hal son como se han definido anteriormente, de acuerdo con el esquema:
(2B)R-OH + Hal-Y-COCl \rightarrow R-OCO-Y-OH
2.c)
Cuando los compuestos obtenidos en las reacciones anteriores tienen la fórmula R-OCO-Y-Hal o R-OCO-Y-OH, los derivados de nitrooxi correspondientes se obtienen como se ha descrito en 1.f y 1.h, respectivamente.
3.
Cuando en la fórmula (I) p = 1 y L = X, donde X es como se ha definido anteriormente, o L = CO, y la valencia libre del radical R del fármaco está saturada con un grupo carboxílico, los métodos de síntesis para obtener los derivados de nitrooxi correspondientes son los siguientes:
3.a)
Por reacción entre el haluro de acilo del fármaco y el compuesto de fórmula HX-Y-COOH, en la que X e Y son como se han definido anteriormente, de acuerdo con los métodos conocidos de la técnica anterior, para dar el compuesto R-CO-X-Y-COOH que se transforma en la sal sódica correspondiente y se hace reaccionar con un compuesto de fórmula Hal-Y_{T}-R_{8} en la que Hal e Y_{T} son como se han definido anteriormente y R_{a} es Cl, Br, yodo u OH:
(3.A)R-COHal + HX-Y-COOH \rightarrow R-CO-X-Y-COOH
(3.A')R-CO-X-Y-COONa + Hal-Y_{T}-R_{8} \rightarrow R-CO-X-Y-CO-Y_{T}-R_{8}
\quad
Si R_{8} = OH, el compuesto de fórmula (3.A') se somete a halogenación como se ha descrito en 1.h); si R_{8} = Hal, el compuesto de fórmula (3,A') se hace reaccionar con AgNO_{3} en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano:
3.b)
Cuando Y_{T} es un alquileno C_{4} lineal, el ácido de fórmula (3.A) se hace reaccionar con trifenilfosfina en presencia de un agente de halogenación tal como CBr, o N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano para dar el compuesto de fórmula (3.A') en la que R_{8} = Br, que se transforma en el derivado de nitrooxi correspondiente como se ha descrito en 1.h.
\vskip1.000000\baselineskip
4)
Cuando en la fórmula (I) p = 1 y L = X o CO, y la valencia libre o el radical R del fármaco está saturada con un grupo hidroxilo, los métodos de síntesis para obtener los derivados de nitrooxi correspondientes son los siguientes:
4.a)
Reacción del fármaco de fórmula R-OH con un haluro de acilo de fórmula HX-Y-COHal, en la que X e Y son como se han definido anteriormente, de acuerdo con los métodos conocidos de la técnica anterior, para dar el compuesto R-O-CO-Y-XH que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{8}-Y_{T}-COHal en la que R_{8} e Y_{T} son como se han definido anteriormente
(4.A)R-OH + HX-Y-COCl \rightarrow R-O-CO-Y-XH
(4A')R-O-CO-Y-XH + R_{8}-Y_{T}CO-Hal \rightarrow R-O-CO-Y-X -CO-Y_{T}-R_{8}
4.b)
Como alternativa, el fármaco de fórmula R-OH se hace reaccionar con un compuesto de fórmula HX-Y-COOH, en la que X e Y son como se han definido anteriormente, en presencia de diciclohexilcarbodiimida, como se ha descrito en 1.c, para dar el compuesto R-O-CO-Y-XH, que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{8}-Y_{T}-COCl, en la que R_{8} e Y_{T} son como se han definido anteriormente, para dar el siguiente compuesto:
(4.B).R-O-CO-Y-X-CO-Y_{T}-R_{8}
\quad
Cuando R_{8} = OH, el compuesto de fórmula (4.B) o de fórmula (4A') se somete a halogenación como se ha descrito en 1.h);
\quad
si R_{8} = Hal, el compuesto de fórmula (4.B) se hace reaccionar con AgNO_{3} en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano.
Los compuestos de la presente invención se formulan en las composiciones farmacéuticas correspondientes para uso parenteral, oral y tópico, de acuerdo con las técnicas bien conocidas en el campo, junto con los excipientes habituales; véase, por ejemplo, el volumen "Remington's Pharmaceutical Sciences 15ª Ed.".
La cantidad en una base molar del principio activo en estas formulaciones es la misma, o menor, con respecto a la usada como fármaco antiinflamatorio y/o analgésico del fármaco precursor correspondiente.
Las dosis diarias administrables son las de fármacos precursores antiinflamatorios y/o analgésicos o, en su caso, inferiores. Las dosis diarias pueden encontrarse en la bibliografía del campo, tal como, por ejemplo, en "Physician's Desk reference".
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de clorhidrato de 6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido 2-acetiloxibenzoico de fórmula 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
A) Síntesis de 2,6-bis-(clorometil)piridina
A cloruro de tionilo (11,6 ml, 158 mmol), enfriado a 0ºC, se le añade muy lentamente 2,6-bis-(hidroximetil)piridina (4 g, 28 mmol). La solución obtenida se deja en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente y después el cloruro de tionilo en exceso se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se trata con cloroformo y se evapora de nuevo a presión reducida para retirar los residuos de cloruro de tionilo. El producto bruto se trata con cloroformo y se lava con agua. La fase orgánica se hace anhidra con sulfato sódico y se seca, obteniendo 4,81 g del producto en forma de un sólido de color blanco que tiene un punto de fusión = 76-78ºC.
B) Síntesis de 6-(clorometil)-2-metilpiridinil éster del ácido 2-acetiloxibenzoico
A una solución de ácido acetilsalicílico (1,6 g, 8,88 mmol) en N,N'-dimetilformamida (20 ml) en condiciones de agitación se le añade etilato sódico (0,64 g, 8,88 mmol). Después de 30 minutos, la solución obtenida se añade a una solución de 2,6-bis-(clorometil)piridina (4,72 g, 26,81 mmol) en N,N'-dimetilformamida (20 ml). La solución se deja a temperatura ambiente durante 7 días, con agitación, después se diluye con éter etílico y se lava con agua. Las fases orgánicas separadas se hacen anhidras con sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 7/3 de n-hexano/acetato de etilo y se obtienen 1,7 g del producto en forma de un aceite de color amarillo.
^{1}H RMN (200 MHz) (CDCl_{3}): 8,10 (1H, d); 7,74 (1H, t); 7,57 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,33 (2H, m); 7,11 (1H, d); 5,42 (2H, s); 4,67 (2H, s); 2,41 (3H, s).
C) Síntesis de 6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido 2-acetiloxibenzoico
A una solución de 6-(cloro-metil)-2-metilpiridinil éster del ácido 2-acetiloxibenzoico (1,5 g, 4,7 mmol) en acetonitrilo (20 ml) mantenida en agitación se le añade nitrato de plata (1,3 g, 7,65 mmol). La solución se calienta a 80ºC, manteniéndola protegida de la luz, con agitación, durante 30 horas. El cloruro de plata formado se filtra y el disolvente se evapora. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 7/3 de n-hexano/acetato de etilo y se obtienen 1,2 g de producto en forma de un aceite de color amarillo.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 8,10 (1H, d); 7,74 (1H, t); 7,57 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,33 (2H, m); 7,11 (1H, d); 5,60 (2H, s); 5,42 (2H, s); 2,41 (3H, s).
D) Síntesis de clorhidrato de 6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido 2-acetiloxibenzoico
A una solución de 6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido 2-acetiloxibenzoico (1 g, 2,88 mmol) en acetato de etilo (20 ml) enfriada a 0ºC se le añade gota a gota una solución de acetato de etilo/HCl 5 M con agitación. Se deja durante 1 hora a 0ºC y después se deja que la temperatura alcance el valor de la temperatura ambiente. El precipitado formado se filtra y se lava con éter etílico. Se obtienen 900 mg de producto sólido.
Análisis elemental
Calculado C 50,21% H 3,95% N 7,31% Cl 9,26%
Encontrado C 50,23% H 3,97% N 7,29% Cl 9,20%
^{1}H RMN (200 MHz) (CDCl_{3}): 8,10 (2H, m); 7,7 (1H, t); 7,56 (2H, d); 7,48 (1H, t); 7,30 (1H, d); 5,74 (2H, s); 5,43 (2H, s); 2,20 (3H, s).
Ejemplo 2 Síntesis de nitrato de 6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido 2-acetiloxibenzoico de fórmula 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
El nitrato de 6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido 2-acetiloxibenzoico se obtiene partiendo del 6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido 2-acetiloxibenzoico aislado en la etapa C) del Ejemplo 1.
A una solución de 6-(nitrooxi-metil)-2-metilpiridinil éster del ácido 2-acetiloxibenzoico (1 g, 2,88 mmol) en acetonitrilo (10 ml) enfriada a 0ºC se le añade gota a gota una solución de ácido nítrico al 65% (0,2 ml) en acetonitrilo (2 ml) con agitación. Se deja durante 2 horas a 0ºC y después se deja que la temperatura alcance la temperatura ambiente. El precipitado formado se filtra y se lava con éter etílico. Se obtiene un gramo del producto en forma de un sólido.
Análisis elemental
Calculado C 46,95% H 3,69% N 10,26%
Encontrado C 46,99% H 3,72% N 10,22%
^{1}H RMN (200 MHz) (CDCl_{3}): 8,10 (1H, d); 7,9 (1H, t); 7,79 (1H, t); 7,5 (3H, m); 7,30 (1H, d); 5,73 (2H, s); 5,42 (2H, s); 2,20 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Síntesis de clorhidrato de 5-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido 2-acetiloxibenzoico de fórmula 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
El clorhidrato de 5-(nitrooximetil)-2-metil-piridinil éster del ácido 2-acetiloxibenzoico se sintetiza de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo de ácido acetilsalicílico y 2,5-bis(clorometil)piridina.
A) Síntesis de 2,5-bis(clorometil)-piridina
El compuesto se sintetiza de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1 A) partiendo de 2,5-piridin-dimetanol, sintetizado a su vez por reducción con NaBH_{4} de dicarboxilato de di-etil-2,5-piridina en etanol como se describe en la patente JP 48029783.
Análisis elemental
Calculado C 50,21% H 3,95% N 7,32% Cl 9,26%
Encontrado C 50,19% H 3,92% N 7,37% Cl 9,28%
Ejemplo 4 Síntesis de clorhidrato de 3-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido 2-acetiloxibenzoico de fórmula
26
El clorhidrato de 3-(nitrooximetil)-2-metil-piridinil éster del ácido 2-acetiloxibenzoico se sintetiza de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo de ácido acetilsalicílico y 2,3-bis(clorometil)piridina.
A) Síntesis de 2,3-bis(clorometil)piridina
El compuesto se sintetiza de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1 A) partiendo de 2,3-piridindimetanol, sintetizado a su vez por reducción con LiAlH_{4} de dicarboxilato de di-metil-2,3-piridina en etanol como se describe en J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1972), (20), 2485-2490.
Análisis elemental
Calculado C 50,21% H 3,95% N 7,32% Cl 9,26%
Encontrado C 50,25% H 3,93% N 7,30% Cl 9,29% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Síntesis de 3-nitrooximetilfenil éster del ácido 2-acetoxi-benzoico
27
A) Preparación de 3-hidroximetilfenil éster del ácido 2-acetoxibenzoico
Se disuelve 3-hidroximetilfenol (10 g, 0,08 mol) en tolueno (50 ml) que contiene trietilamina (9,8 g, 0,1 mol). A la solución obtenida de esta manera se le añade una solución del cloruro del ácido acetilsalicílico (16 g, 0,08 mol) en tolueno (50 ml) con agitación a una temperatura de 5-10ºC. La mezcla se mantiene a una temperatura comprendida dentro del intervalo anterior, con agitación durante 2 horas, después se vierte en agua y después se extrae con diclorometano (2 x 100 ml). La fase orgánica se separa, se lava en secuencia con una solución de carbonato potásico al 25% p/v, con agua, con una solución al 3% de ácido clorhídrico y finalmente de nuevo con agua, después se hace anhidra con sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se cristaliza en isopropanol. Se obtiene 3-hidroximetilfenil éster del ácido 2-acetoxibenzoico (45,8 g, 0,16 mol, rendimiento del 80%).
P.f.: 79-81ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,29 (s, 3H); 4,71 (s, 2H); 7,07-8,2 (m, aromáticos, 8H).
B) Nitración con ácido nítrico fumante, en presencia de ácido sulfúrico, de 3-hidroximetilfenil éster del ácido 2-acetoxibenzoico
Una solución de ácido nítrico fumante (3,92 g, 62,2 mmol, 3 moles con respecto a los moles del hidroxiéster en reacción) y ácido sulfúrico al 96% (6,10 g, 62,2 mmol, 3 moles con respecto a los moles del hidroxiéster en reacción) en diclorometano (25 ml) se enfría a 0ºC y se añade en el transcurso de una hora con agitación y en atmósfera de nitrógeno, a una solución de 3-hidroximetilfenil éster del ácido 2-acetoxi-benzoico (6 g, 20,7 mmol) en 25 ml de diclorometano. Después, la mezcla se diluye con diclorometano (50 ml) y se vierte en agua y hielo (100 g). La fase orgánica se separa, se lava con agua, se hace anhidra con sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se cristaliza en isopropanol, obteniendo el 3-nitrooximetilfenil éster del ácido 2-acetoxibenzoico (5,6 g, 17 mmol, rendimiento del 82%).
P.f.: 61-62ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,31 (s, 3H); 5,44 (s, 2H); 7,16-8,22 (m, aromáticos, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Síntesis de 4-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
A) Síntesis de 3(formil)fenil éster del ácido 2-(acetoxi)benzoico
A una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (20,75 g, 0,17 mol) y trietilamina (0,205 g, 2,4 mmol) en cloruro de metileno (300 ml) mantenida en condiciones de agitación, en una atmósfera inerte de nitrógeno, enfriada a una temperatura en el intervalo de -5ºC - 0ºC, se le añade en pequeñas alícuotas cloruro de acetilsaliciloílo (41,25 g, 0,21 mol) durante una hora. Después de 15 minutos, se añade agua (250 ml) y las fases se separan. La fase acuosa se recupera y se extrae por separado con cloruro de metileno. La fase orgánicas se mezclan y se lavan con una solución al 5% de carbonato (150 ml x 2) y después con agua (125 ml x 2). La fase orgánica se hace anhidra con sulfato sódico en presencia de carbono decolorante. Se filtra al vacío y el disolvente se evapora a presión reducida y a una temperatura del baño inferior a 40ºC, obteniendo 48,2 g de 4-(formil)fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico. El producto bruto de la reacción se usa sin purificación adicional.
B) Síntesis de 4-(hidroximetil)fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico
Una solución de 4-(formil)fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico (48,2 g, 0,18 mol) en acetato de etilo (500 ml) se hidrogena en presencia de paladio al 5% sobre carbono (4 g) a temperatura ambiente, a una presión de hidrógeno de aproximadamente 2,5 atm, con agitación. Después de 30 minutos, el reactor se descarga y el catalizador se retira por filtración en una atmósfera de nitrógeno.
La fase orgánica se lava con una solución al 5% de bicarbonato sódico y después con agua. Se hace anhidra con sulfato sódico, el disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se usa sin purificación adicional.
C) Síntesis de 4-(clorometil)fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico
A una mezcla de 4-(hidroxi-metil)fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico (51,5 g, 0,18 mol) y SOCl_{2} (153 ml) mantenida en agitación se le añade dimetilformamida (140 ml) a temperatura ambiente y se deja en agitación durante una hora. Al final, el cloruro de tionilo se evapora a presión reducida a una temperatura del baño inferior a 40ºC. Las cantidades residuales de cloruro de tionilo del compuesto se retiran por tratamiento del sólido con tolueno (60 x 2), que después se retira por evaporación a presión reducida a una temperatura del baño inferior a 40ºC. El producto bruto se purifica por cristalización con éter isopropílico para dar 4-(clorometil)fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico (32,9 g, 0,10 mol). Rendimiento del 60%.
^{1}H RMN: 8,25 (1H, d); 7,68 (1H, t); 7,43 (3H, m); 7,20 (3H, m); 4,60 (2H, s); 2,34 (3H, s).
D) Síntesis de 4-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico
A una solución de 4-(clorometil)fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico (32,9 g, 0,10 mol) en acetonitrilo se le añade nitrato de plata (22,2 g, 0,12 mol) con agitación, protegida de la luz. La solución se calienta a 70ºC durante 4 horas y después se enfría a temperatura ambiente. El precipitado se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida.
\newpage
El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (7:3 v/v) para dar 4-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico (16,6 g, 0,05 mol).
P.f.: 86-88ºC. Rendimiento del 50%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,21 (1H, dd); 7,66 (1H, dt); 7,42 (3H, m); 7,20 (3H, m); 5,40 (2H, s), 2,25 (3H, s).
Ejemplo 7 Síntesis de 4-(nitrooxi)butil éster del ácido trans-3-[4-(2-(acetiloxi)benzoiloxi)-3-metoxi-fenil]-2-propenoico
29
A) Síntesis de 4-bromobutil éster del ácido 3-[4-hidroxi-3-metoxifenil]-2-propenoico
A una solución de ácido ferúlico (10 g, 51,5 mmol) en THF (400 ml) enfriada en un baño de agua se le añaden trifenilfosfina (27,01 g, 103 mmol) y tetrabromuro de carbono (34,1 g, 103 mmol) en ese orden. La mezcla se mantiene en agitación durante 5 horas a temperatura ambiente. Cuando finaliza la reacción, el óxido de trifenilfosfina se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (7:3 v/v). Se obtienen 7,75 g de 4-bromobutil éster del ácido trans-3-[4-hidroxi-3-metoxifenil]-2-propenoico en forma de un sólido de color blanco.
P.f.: 86-89ºC. Rendimiento del 46%.
B) Síntesis de 4-bromobutil éster del ácido 3-[4-[2-(acetiloxi)benzoiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico
A una solución de 4-bromobutil éster del ácido trans-3-[4-hidroxi-3-metoxifenil]-2-propenoico (2 g, 6,1 mmol) en CHCl_{3} (20 ml) se le añade una mezcla de ácido acetilsalicílico (1,1 g, 6,1 mmol) en DMF (2 ml), se enfría a 0ºC y después se añaden DCC (1,50 g, 7,2 mmol) y DMAP (74 mg, 6 x 10^{-3} mmol). Se deja a la misma temperatura durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo (100 ml x 2 veces) y se lava con agua y NaCl. La fase orgánica se hace anhidra y el disolvente se evapora a presión reducida.
El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (8:2 v/v) para dar el 4-bromobutil éster del ácido trans-3-[4-[2-(acetiloxi)benzoiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico (1,1 g. Rendimiento del 37%).
^{1}H RMN CDCl_{3}: 8,25 (1H, d); 7,65 (2H, m); 7,40 (1H, t); 7,20 (4H, m); 6,39 (1H, d); 4,25 (2H, t); 3,85 (3H, s); 3,47 (2H, t); 2,29 (3H, s); 2,01 (2H, m); 1,89 (2H, m).
Ejemplo 8 Síntesis de 4-(acetilamino)fenil éster del ácido trans-3-[4-(4'-nitrooxibutiriloxi)-3-metoxifenil]-2-propenoico
30
A) Síntesis de ácido trans-3-[4-acetiloxi-3-metoxifenil]-2-propenoico
A una solución de ácido ferúlico (5 g, 25,75 mmol) en piridina (75 ml) enfriada a 0ºC y protegida de la luz se le añade en pequeñas alícuotas anhídrido acético (13,14 g, 128,7 mmol). Cuando finaliza la adición, se deja que la temperatura alcance el valor de la temperatura ambiente, manteniendo la solución con agitación magnética durante 24 horas. Se añade HCl al 18,5% (160 ml) hasta alcanzar un valor de pH de 2, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se hace anhidra y el disolvente se evapora a presión reducida. Se obtienen 5,15 g de ácido trans-3-[4-acetiloxi-3-metoxifenil]-2-propenoico en forma de un sólido de color blanco. P.f.: 199-205ºC. Rendimiento del 85%.
B) Síntesis de cloruro de trans-3-[4-acetiloxi-3-metoxifenil]-2-propenoílo
A una suspensión de ácido trans-3-[4-acetiloxi-3-metoxi-fenilo]-2-propenoico (4 g, 16,93 mmol) en tolueno (70 ml) y dimetilformamida (10 ml) enfriada en un baño de hielo se le añade gota a gota cloruro de oxalilo (4,30 g, 33,87 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a 0ºC durante 1 hora, después se deja que la temperatura alcance el valor de la temperatura ambiente y se deja durante 2 horas. El disolvente se retira a presión reducida y el producto bruto se usa sin purificación adicional.
C) Síntesis de 4-(acetilamino)fenil éster del ácido trans-3-[4-acetiloxi-3-metoxifenil]-2-propenoico
A una solución de paracetamol (2,56 g, 16,92 mmol) en piridina (20 ml) enfriada en un baño de hielo se le añade gota a gota cloruro de trans-3-[4-acetiloxi-3-metoxifenil]-2-propenoílo (4,31 g, 16,92 mmol) disuelto en acetona (45 ml). La mezcla se mantiene en agitación en hielo durante 3 horas, después se vierte en agua (300 ml) y el precipitado se filtra y se tritura con hexano para dar 4-(acetilamino)fenil éster del ácido trans-3-[4-acetiloxi-3-metoxifenil]-2-propenoico (4,38 g) en forma de un sólido de color naranja. P.f.: 246^{:}250ºC. Rendimiento del 70%.
D) Síntesis de 4-(acetilamino)fenil éster del ácido trans-3-[4-hidroxi-3-metoxifenil]-2-propenoico
A una solución de 4-(acetilamino)fenil éster del ácido trans-3-[4-acetiloxi-3-metoxifenil]-2-propenoico (4,2 g, 11,37 mmol) en metanol (650 ml) y tetrahidrofurano (850 ml) se le añade carbonato potásico (9,11 g, 65,95 mmol) disuelto en agua (50 ml) y se deja en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se filtra y la solución se lleva a un valor de pH de 6 con HCl al 5% (15 ml). Se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se hace anhidra y se retira del disolvente a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol (9/0,5 v/v). Se obtiene 4-(acetilamino)fenil éster del ácido trans-3-[4-hidroxi-3-metoxifenil]-2-propenoico (2,1 g) en forma de un sólido de color blanco. P.f.: 185-195ºC. Rendimiento del 56%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10 (1H, s); 9,8 (1H, s); 7,8 (1H, d); 7,7 (2H, d); 7,3 (2H, d); 7,1 (2H, d); 6,9 (1H, d); 6,7 (1H, d); 3,8 (3H, s); 2 (3H, s).
E) Síntesis de 4-(acetilamino)fenil éster del ácido trans-3-[4-(4'-bromobutiriloxi)-3-metoxi-fenil]-2-propenoico
A una solución de 4-(acetilamino)fenil éster del ácido trans-3-[4-hidroxi-3-metoxifenil]-2-propenoico (1,6 g, 4,8 mmol) en piridina (12 ml) enfriada en un baño de hielo se le añade gota a gota cloruro de 4-bromobutirilo (1,3 g, 7, 2 mmol) disuelto en acetona (15 ml) y se mantiene en agitación durante 7 horas. Se vierte en agua y hielo y el precipitado se filtra y se trata con hexano. Se obtiene 4-(acetilamino)fenil éster del ácido trans-3-[4-(4'-bromobutiriloxi)-3-metoxifenil]-2-propenoico (1,8 g). Rendimiento del 67%.
F) Síntesis de 4-(acetilamino)fenil éster del ácido trans-3-1 4-(4'-nitrooxibutiriloxi)-3-metoxifenil]-7-propenoico
A una solución de 4-(acetilamino)fenil éster del ácido trans-3-[4-(4'-bromobutiriloxi)-3-metoxifenil]-2-propenoico (1,8 g, 3,78 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se le añade nitrato de plata (1,28 g, 7,56 mmol) mientras se protege de la luz. Se deja a 80ºC durante 13 horas y después el precipitado se filtra. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/7 v/v). Se obtiene del 4-(acetilamino)fenil éster ácido trans-3-[4-(4'-nitrooxibutiriloxi)-3-metoxifenil]-2-propenoico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,8 (1H, d); 7,5 (3H, m); 7,1 (5H, m); 6,5 (1H, d); 4,6 (2H, t); 3,8 (3H, s); 2,7 (2H, t); 2,17 (5H, m).
Ejemplo 9 Síntesis de 4'-acetilaminofenil éster del ácido 4-nitrooxibutanoico
31
A) Preparación de 4'-acetilaminofenil éster del ácido 4-bromobutanoico
A una solución de ácido 4-bromobutírico (4,6 g, 27,6 mmol) en cloroformo (45 ml) y N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añaden paracetamol (4,17 g, 27,6 mmol), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (8,42 g, 40,8 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,15 g, 1,25 mmol). La mezcla de reacción se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 72 horas, se filtra y se evapora al vacío. El producto bruto de la reacción se trata con acetato de etilo y se lava con salmuera y después con agua. La fase orgánica se hace anhidra con sulfato sódico y después se evapora al vacío.
El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 4/6 de n-hexano/acetato de etilo (proporción v/v). Se obtienen 5,33 g del producto en forma de un sólido de color blanco.
P.f. = 108-110ºC.
B) Preparación de 4'-acetilaminofenil éster del ácido 4-nitroxibutanoico
A una solución de 4'-acetilaminofenil éster del ácido 4-bromobutanoico (5,33 g, 17,8 mmol) en acetonitrilo (80 ml) se le añade nitrato de plata (4,56 g, 26,9 mmol). La mezcla de reacción se calienta durante 16 horas en ausencia de luz a 80ºC, después se enfría a temperatura ambiente, se filtra para retirar las sales de plata y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 4/6 de n-hexano/acetato de etilo y se obtienen 4,1 g del producto en forma de un sólido de color blanco.
P.f. = 80-83ºC.
Análisis elemental: C H N
calc. 51,07% 4,99% 9,92%
encontrado 51,06% 5,00% 9,90%
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,55 (1H, s); 7,49 (2H, d); 7,02 (2H, d); 4,58 (2H, t); 2,71 (2H, t); 2,19 (2H, m); 2,14 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Síntesis de 4-acetilaminofenil éster del ácido 4-(nitrooximetil)-benzoico
32
A) Preparación de 4-acetilaminofenil éster del ácido 4-(clorometil)-benzoico
A una solución de paracetamol (2 g, 13,23 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) se le añaden trietilamina (1,34 g, 13,23 mmol) y cloruro de 4-(clorometil)-benzoílo (2,5 g, 13,23 mmol). La mezcla de reacción se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, después el disolvente se evapora a presión reducida y el producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 20/0,5 de cloruro de metileno/metanol (proporción v/v) para dar 2,6 g de 4-acetilaminofenil éster del ácido 4-(clorometil)-benzoico. (Rendimiento del 65%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,1 (2H, d); 7,69 (2H, d); 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 4,9 (2H, s); 2,14 (3H, s).
B) Preparación de 4-acetilaminofenil éster del ácido 4-(nitrooximetil)benzoico
A una solución de 4-acetilaminofenil éster del ácido 4-(clorometil)-benzoico (2 g, 6,6 mmol) en acetonitrilo (80 ml) se le añade nitrato de plata (2,24 g, 13,18 mmol). La mezcla de reacción se calienta durante 20 horas en ausencia de luz a 60ºC, después se enfría a temperatura ambiente, se filtra para retirar las sales de plata y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 3/7 de n-hexano/acetato de etilo (proporción v/v). Se obtienen 1,13 g de 4-acetilaminofenil éster del ácido 4-(nitrooximetil)-benzoico. (Rendimiento del 52%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,1 (2H, d); 7,69 (2H, d); 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 5,74 (2H, s); 2,14 (3H, s).
Ejemplo 11 Preparación de 4-acetilaminofenil éster del ácido 3-(nitrooximetil)-benzoico
33
A) Preparación de 4-acetilaminofenil éster del ácido 3-(clorometil)-benzoico
A una solución de paracetamol (2 g, 13,23 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) se le añaden trietilamina (1,34 g, 13,23 mmol) y cloruro de 4-(clorometil)-benzoílo (2,5 g, 13,23 mmol). La mezcla de reacción se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, después el disolvente se evapora a presión reducida y el producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 20/0,5 de cloruro de metileno/metanol (proporción v/v) para dar 2,9 g de 4-acetilaminofenil éster del ácido 3-(clorometil)-benzoico. (Rendimiento del 73%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,1 (1H. s); 8,02 (1H, d); 7,77 (1H, d); 7,65 (1H, m); 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 4,9 (2H, s); 2,14 (3H, s).
B) Preparación de 4-acetilaminofenil éster del ácido 3-(nitrooximetil)-benzoico
A una solución de 4-acetilaminofenil éster del ácido 3-(clorometil)-benzoico (2,5 g, 8,2 mmol) en acetonitrilo (80 ml) se le añade nitrato de plata (2,8 g, 16,4 mmol). La mezcla de reacción se calienta durante 20 horas en ausencia de luz a 60ºC, después se enfría a temperatura ambiente, se filtra para retirar las sales de plata y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 3/7 de n-hexano/acetato de etilo (proporción v/v). Se obtienen 1,5 g de 4-acetilaminofenil éster del ácido 3-(nitrooximetil)-benzoico. (Rendimiento del 55%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,1 (1H, s); 8,02 (1H, d); 7,77 (1H, d); 7,65 (1H, m); 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 5,74 (2H, s); 2,14 (3H, s).
Ejemplo 12 Síntesis de 4-acetilaminofenil éster del ácido 2-(nitrooximetil)-benzoico
34
A) Preparación de cloruro de 2-(clorometil)-benzoílo
A cloruro de tionilo (35 ml) enfriado a 0ºC con un baño de hielo se le añade el ácido 2-hidroximetilbenzoico (4 g, 26,3 mmol). Se deja que la temperatura alcance el valor de la temperatura ambiente y la mezcla se deja en agitación durante 2 horas, después se evapora a presión reducida y se trata 3 veces con cloroformo para retirar completamente el cloruro de tionilo. El producto bruto de la reacción se usa sin purificación adicional.
B) Preparación de 4-acetilaminofenil éster del ácido 2-(clorometil)-benzoico
A una solución de paracetamol (2 g, 13,23 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) se le añaden trietilamina (1,34 g, 13,23 mmol) y cloruro de 2-(clorometil)-benzoílo (2,5 g, 13,23 mmol). La mezcla de reacción se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, después el disolvente se evapora a presión reducida y el producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 20/0,5 de cloruro de metileno/metanol (proporción v/v) para dar 1,9 g de 4-acetilaminofenil éster del ácido 2-(clorometil)-benzoico. (Rendimiento del 47%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,22 (1H, d); 7,41 (5H, m); 7,02 (2H, d); 4,9 (2H, s); 2,14 (3H, s).
C) Preparación de 4-acetilaminofenil éster del ácido 2-(nitrooximetil)-benzoico
A una solución de 4-acetilaminofenil éster del ácido 2-(clorometil)-benzoico (1,5 g, 4,9 mmol) en acetonitrilo (80 ml) se le añade nitrato de plata (1,68 g, 9,8 mmol). La mezcla de reacción se calienta durante 20 horas en ausencia de luz a 60ºC, después se enfría a temperatura ambiente, se filtra para retirar las sales de plata y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 3/7 de n-hexano/acetato de etilo (proporción v/v). Se obtienen 0,77 g de 4-acetilaminofenil éster del ácido 2-(nitrooximetil)-benzoico. (Rendimiento del 48%)
^{1}HRMN (CDCl_{3}): 8,22 (1H, d); 7,41 (5H, m); 7,02 (2H, d); 5,40 (2H, s); 2,14 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Síntesis de 4-acetilaminofenil éster del ácido 2-acetilamino-3-(4-nitrooxibutiril)-3-mercaptopropiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido 4-bromobutírico (3 g, 17,9 mmol) en 35 ml de cloroformo se le añade carbonil-diimidazol (2,9 g, 17,9 mmol) y se deja en agitación a temperatura ambiente durante una hora. Después, se añaden N-acetilcisteína (2,9 g, 17,9 mmol), etilato sódico (40 mg, 0,58 mmol) y dimetilformamida (5 ml) y la mezcla se deja en agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añade HCl diluido y la fase orgánica se separa. La fase acuosa se lleva a un valor de pH de 3-3,5 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánicas mezcladas se hacen anhidras con sulfato sódico y se evaporan a presión reducida. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 3/7 de cloroformo/acetato de etilo (proporción v/v). Se obtienen 2,06 g de ácido 2-acetilamino-3-(4-bromobutiril)-3-mercapto-propiónico. (Rendimiento del 37%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10,0 (1H, s); 6,89 (1H, d); 4,78 (1H, m); 3,40 (4H, m); 2,77 (2H, t); 2,18 (2H, m); 2,04 (3H, s).
B) Preparación de 4-acetilaminofenil éster del ácido 2-acetilamino-3-(4-bromobutiril)-3-mercaptopropiónico
A una solución de ácido 2-acetilamino-3-(4-bromobutiril)-3-mercaptopropiónico en cloroformo (20 ml) y dimetilformamida (20 ml), enfriada a 0ºC con un baño de hielo, se le añaden paracetamol (1 g, 7,2 mmol), diciclohexilcarbodiimida (1,17 g, 5,6 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (90 mg). Se deja que temperatura alcance el valor de la temperatura ambiente y la mezcla se deja en agitación durante 24 horas. El precipitado se filtra y la fase orgánica se lava con agua. La fase orgánica se hace anhidra con sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20/0,5 de cloruro de metileno/metanol (proporción v/v). Se obtienen 0,6 g de 4-acetilaminofenil éster del ácido 2-acetilamino-3-(4-bromobutiril)-3-mercaptopropiónico. (Rendimiento del 32%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,45 (2H, d); 7,00 (2H, m); 4,80 (1H, m); 3,52 (2H, t); 3,32 (2H, d); 2,7 (2H, t); 2,1 (2H, m); 2,00 (3H, s).
C) Preparación de 4-acetilaminofenil éster del ácido 2-acetilamino-3-(4-nitrooxibutiril)-3-mercaptopropiónico
A una solución de 4-acetilaminofenil éster del ácido 2-acetilamino-(4-bromobutiril)-3-mercaptopropiónico (0,5 g, 1,26 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se le añade nitrato de plata (0,43 g, 2,52 mmol). La mezcla de reacción se calienta durante 20 horas en ausencia de luz a 80ºC, después se enfría a temperatura ambiente, se filtra para retirar las sales de plata y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 3/7 de n-hexano/acetato de etilo (proporción v/v). Se obtienen 0,31 g de 4-acetilaminofenil éster del ácido 2-acetilamino-3-(4-nitrooxibutiril)-3-mercaptopropiónico. (Rendimiento del 63%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,45 (2H, d); 7,00(2H, m); 4,80 (1H, m); 4,57 (2H, t); 3,32 (2H, d); 2,7 (2H, t); 2,1 (2H, m); 2,00 (3H, s).
Ejemplo 14 Síntesis de 4-acetilaminofenil éster del ácido 3-[(2-nitrooxi)etiloxi]propanoico
36
A una solución de paracetamol (5 g, 33,6 mmol). en cloroformo (80 ml) y dimetilformamida (80 ml), enfriada a 0ºC con un baño de hielo, se le añaden ácido 3-[(2-hidroxi)etiloxi)propanoico (3 g, 22,38 mmol), diciclohexilcarbodiimida (6,9 g, 33,6 mmol) y dimetilaminopiridina (0,2 g, 1,68 mmol). Se deja que la temperatura alcance el valor de la temperatura ambiente y la mezcla se deja en agitación durante 24 horas. El precipitado se filtra y la fase orgánica se lava con agua y se extrae con cloroformo. La fase orgánica se hace anhidra con sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20/0,5 de cloruro de metileno/metanol (proporción v/v). Se obtienen 1,3 g de 4-acetilaminofenil éster del ácido 3-[(2-hidroxi) etiloxi]propanoico. (Rendimiento del 33%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,45 (2H. d); 7,02(2H, d); 4,40 (2H, t); 3,75 (6H, m); 2,14 (3H, s).
B) Preparación de 4-acetilaminofenil éster del ácido 3-[(2-yodo)etiloxi]propanoico
A una solución de 4-acetilaminofenil éster del ácido 3-[(2-hidroxi)etiloxi]propanoico (1,5 g, 5,6 mmol), imidazol (0,57 g, 8,4 mmol) y trifenilfosfina (1,9 g, 7,28 mmol) en éter (15 ml) y acetonitrilo (10 ml), enfriada a 0ºC con un baño de hielo, se le añade yodo (1,99 g, 7,84 mmol) y se deja en agitación a 0ºC durante 2 horas. Después, se deja que la temperatura alcance el valor de la temperatura ambiente, se añade hexano, el precipitado se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 3/7 de hexano/acetato de etilo (proporción v/v). Se obtiene 1 g de 4-acetilaminofenil éster del ácido 3-[(2-yodo)etiloxi]propanoico. (Rendimiento del 48%)
^{1}HRMN (CDCl_{3}): 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 4,40 (2H, t); 3,75 (4H, t); 3,54 (2H, t); 2,14 (3H, s).
C) Preparación de 4-acetilaminofenil éster del ácido 3-[(2-nitrooxi)etiloxi]propanoico
A una solución de 4-acetilaminofenil éster del ácido 3-[(2-yodo)etiloxi]propanoico (1 g, 2,64 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se le añade nitrato de plata (0,9 g, 5,28 mmol). La mezcla de reacción se calienta durante 5 horas en ausencia de luz a 60ºC, después se enfría a temperatura ambiente, se filtra para retirar las sales de plata y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 3/7 de n-hexano/acetato de etilo (proporción v/v). Se obtienen 0,46 g de 4-acetilaminofenil éster del ácido 3-[(2-nitrooxi)etiloxi]propanoico. (Rendimiento del 56%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 4,58 (2H, t); 4,40 (2H, t); 3,75 (4H, t); 2,14 (3H, s).
Ejemplo 15 Síntesis de 3-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-hidroxibenzoico
37
A una solución de 3-(nitroximetil)fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico (2 g, 6,04 mmol), obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 5, en tetrahidrofurano (10 ml), metanol (5 ml) y agua (4 ml), se le añade imidazol (0,04 g, 0,6 mmol). La mezcla se deja en agitación a temperatura ambiente durante 20 días, después el disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se trata con acetato de etilo y se lava con agua.
La fase orgánica se hace anhidra con sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando como eluyente hexano/acetato de etilo (9/1 v/v) para dar 3-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-hidroxibenzoico (0,8 g).
Rendimiento del 46%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10,46 (1H, s); 8,13 (1H, dd); 7,56 (2H, m); 7,34 (3H, m); 7,05 (2H, m); 5,51 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Síntesis de 4-(nitrooxi)butil éster de trans-3-(4-[a-metil-[4-(2-metilpropil)benceno]acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoílo que tiene la fórmula 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
A) Síntesis de ácido trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(2-metilpropil)benceno]acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico
A una solución de ácido \alpha-metil-[4-(2-metilpropil)benceno]acético (5,03 g, 24,4 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añade 1,1-carbonildiimidazol (4,25 g, 24,8 mmol). Después de 1 hora, la solución obtenida se trata con ácido ferúlico (4,90 g, 25 mmol), se añade etilato sódico(89 mg) y se deja a temperatura ambiente con agitación durante 12 horas. La mezcla de reacción se lava con HCl al 5, después con agua y finalmente con salmuera. La fase orgánica se hace anhidra con sulfato sódico y se evapora a presión reducida.
El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 7/3 de acetato de etilo/n-hexano y se obtienen 5,1 g de ácido trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(2-metilpropil)benceno]acetil]-3-metoxifenil]-2-propenoico en forma de un sólido de color blanco que tiene un p.f. de 131-137ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,72 (1H, d), 7,32 (2H, dd), 7,26 (1H, m) , 7,16-7,07 (4H, m), 6,98 (1H, d), 6,37 (1H, d), 3,99 (1H, c), 3,73 (3H, s), 2,47 (2H, d), 1,88 (1H, m), 1,63 (3H, d), 0,92 (6H, d).
B) Síntesis de 4-bromobutil éster de trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(2-metilpropil)benceno]acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoílo
A una solución de ácido trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(2-metil-propil)benceno]acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico (5,33 g, 14 mmol) en N,N-dimetilformamida (130 ml) se le añade etilato sódico (1,2 g, 16 mmol) con agitación. Después de 1 hora, a la mezcla obtenida se le añade 1,4-dibromobutano (10 g, 46 mmol) y la mezcla se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se lava con HCl a 5%, después con agua y finalmente con salmuera y la fase orgánica se hace anhidra con sulfato sódico y se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 8/2 de n-hexano/acetato de etilo y se obtienen 4,46 g de 4-bromobutil éster de trans-3-[4-hidroxi-[\alpha-metil-[4-(2-metilpropil)benceno]acetil]-3-metoxifenil]-2-propenoílo.
C) Síntesis de 4-(nitrooxi)butil éster de trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(2-metilpropil)benceno]acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoílo
A una solución de 4-bromobutil éster de trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(-2-metilpropil)benceno]acetiloxi]-3-metoxifenil)-2-propenoílo (4 g, 7,72 mmol) en acetonitrilo (70 ml) se le añade nitrato de plata (2,58 g, 15 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas protegiéndose de la luz. Finalmente, la sal formada se retira por filtración y la solución se evapora a presión reducida. El residuo recuperado se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 8/2 de n-hexano/acetato de etilo y se obtienen 2,4 g de 4-(nitrooxi)butil éster de trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(2-metilpropil)benceno]acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoílo en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,62 (1H, d), 7,32 (2H, d), 7,15 (2H, d) , 7,16-7,05 (2H, m), 6,96 (1H, d), 6,35 (1H, d), 4,51 (2H, t), 4,24 (2H, t), 3,99 (1H, c), 3,74 (3H, s), 2,48 (2H, d), 1,89-1,83 (5H, m), 1,62 (3H, d), 0,92 (6H, d).
Análisis elemental:
Calculado C: 64,91% H: 6,66% N: 2,82%
Encontrado C: 64,83% H: 6,52% N: 2,69%
Ejemplo 17 Síntesis de 4-(nitrooxi)butil éster de trans-3-[4-[2-fluoro-\alpha-metil-(1,1'-bifenil)-4-acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoílo que tiene la fórmula
39
El compuesto se sintetiza de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 16. El rendimiento total del proceso es del 32%. La sustancia aparece en forma de un sólido amorfo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,40-7,25 (9H, m), 7,07-7,01 (2H, d), 6,98 (1H, m), 6,38 (1H, d), 4,44 (2H, t), 4,46 (2H, t), 4,21 (2H, t), 4,04 (1H, c), 3,73 (3H, s), 1,72 (4H, m), 1,65 (3H, d).
Análisis elemental:
Calculado C: 64,79% H: 5,25% N: 2,62% F: 3,53%
Encontrado C: 64,85% H: 5,31% N: 2,74% F: 3,48%
Ejemplo 18 Síntesis de (4-nitrooxi)butil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinilfenil)metileno]- 1H-indeno-3-acético
40
A una solución de Sulindac (5,17 g, 14,5 mmol) en dimetilformamida (50 ml) se le añade EtONa (1,18 g, 16,4 mmol). La mezcla de reacción se mantiene con agitación durante una hora y después se añade 1,4-dibromobutano disuelto en dimetilformamida (20 ml).
La mezcla de reacción se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 8 horas, se añade acetato de etilo y la mezcla se lava con agua. La fase orgánica se hace anhidra con sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida.
El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de etilo (3/7 v/v). Se obtiene 4-bromobutil éster del ácido cis-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno)-1H-indeno-3-acético (3,8 g) en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 55%.
B) Síntesis de (4-nitrooxi)butil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético
A una solución de 4-bromobutil éster del ácido cis-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético (3,8 g, 7,7 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se le añade AgNO_{3} (3,9 g, 22,3 mmol) protegiéndose de la luz. La mezcla se calienta a 80ºC durante 48 horas, después el precipitado se filtra y el disolvente se evapora. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de etilo (1/9 v/v). Se obtiene (4-nitrooxi)butil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético (2,6 g) en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 68%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,78-7,62 (4H, m); 7,17 (2H, m); 6,88 (1H, dd); 6-60-6,50 (1H, m); 4,39 (2H, t); 4,16 (2H, t); 3,57 (2H, s); 2,79 (3H, s); 2,20 (3H, s); 1,79-1,61 (4H, m).
Ejemplo 19 Síntesis de 6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético
41
El 6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético se sintetiza de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo de ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético y 2,6-bis(clorometil)piridina. Rendimiento total del proceso 20%.
Análisis elemental:
Calculado C 57,09% N 5,12% F 3,47% Cl 6,48% S 5,86%
Encontrado C 57-19% N 4,51% F 3,43% Cl 6,51% S 5,84%
Ejemplo 20 Síntesis de 2-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-acetiloxibenzoico
42
El 2-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-acetiloxibenzoico se sintetiza de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 6, partiendo de ácido acetilsalicílico y 2-hidroxibenzaldehído. Rendimiento total del proceso 68%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,22 (1H, dd); 7,68 (1H, dt); 7,35 (6H, m); 5,40 (2H, s); 2,30 (3H, s).
Ejemplos farmacológicos Ejemplo F1 Determinación de la capacidad de los compuestos de la invención para proteger a los animales de la lesión hepática inducida por Concanavalina A
El modelo in vivo usado en el presente ejemplo se ha descrito en Tiegs G, Hentshel J, A Wendel. A T cell-dependent experimental liver injury in mice induced by Concanavalin A. J. Clin. Invest. 1992; 90: 196-203.
Los animales (ratas Swiss que pesan aproximadamente 20 g) se dividen en grupos de al menos 10 animales por grupo. Los animales reciben concanavalina y disolvente (grupo de control tratado), disolvente (polietilenglicol 400 - grupo de control no tratado), concanavalina y compuesto de ensayo disuelto en el disolvente (grupos tratados).
Las ratas se tratan por vía intravenosa con concanavalina A (0,3 mg/rata) y, después de 5 minutos, reciben los compuestos de ensayo por inyección intraperitoneal, a las dosis indicadas en la Tabla 1, disueltos en polietilenglicol 400.
Ocho horas después de la inyección de concanavalina A, todos los animales se sacrificaron y la sangre se recogió y se examinó. Los datos, indicados en la Tabla 1, se expresan como valor del porcentaje de transaminasa glutámica-pirúvica plasmática de los animales tratados con el compuesto de ensayo con respecto a los animales del grupo de control tratado.
Los resultados demuestran que los compuestos de acuerdo con la invención protegen de la lesión hepática inducida por concanavalina A, mientras que los compuestos nativos o precursores empeoran aún más la lesión hepática.
Ejemplo F2 Determinación de la actividad antiproliferativa de los compuestos de la invención en células cancerosas
Se transfirieron células de adenocarcinoma humano (HT29) recogidas del colon afectado por un proceso canceroso en placas con 24 pocillos que contenían un medio de cultivo celular formado por 10% de suero bovino fetal, penicilina (50 U/ml), estreptomicina (50 mg/ml) y PEG 400 (polietilenglicol). Después de 24 horas, se inoculó una parte de las placas con los compuestos de ensayo disueltos en el vehículo (PEG 400). 96 horas después de la inoculación de los compuestos, se midió el crecimiento celular por medio de un hemocitómetro. Los resultados, indicados en la Tabla 2, se expresan como porcentaje de la proliferación celular con respecto a los controles.
Los resultados obtenidos demuestran que los compuestos de la invención son mucho más eficaces a la hora de inhibir la proliferación de las células cancerosas con respecto a los compuestos nativos correspondientes.
Ejemplo F3 Determinación de la actividad antiproliferativa de los compuestos de la invención en células epiteliales cancerosas de vejiga y próstata
El experimento se realizó usando tres líneas celulares epiteliales humanas de cáncer de próstata (PNT1A; LLNCaP; PC3) y tres líneas celulares epiteliales humanas de cáncer de vejiga (T24; 647V; 1207), los diversos tipos de líneas celulares se identifican basándose en las características, en particular de agresividad, de los procesos cancerosos.
Las células cancerosas se muestran, con una concentración inicial de 20.000 células/cm^{2}, en placas que tienen 96 pocillos con un medio de cultivo celular RPMI añadido con suero bovino fetal al 5% y L-Glutamina al 1%. Al medio de cultivo se le añaden soluciones en dimetilsulfóxido de los compuestos de ensayo a tres concentraciones diferentes (10^{-6} M; 10^{-5} M; 10^{-4} M) y el vehículo (DMSO al 1^{0}/_{00}). Cuatro días después del tratamiento, se midió el crecimiento celular por el método de MTT (bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio) descrito por Turner en: Turner, T., Chen P., Goodly L.J., Wells A. Clin. Exp. Metastasis 1996, 14, 409-418. Los resultados, indicados en la Tabla 3, se expresan como porcentaje de inhibición de la proliferación celular determinada por medición de la proliferación celular en los cultivos celulares tratados con los compuestos de ensayo con respecto a la medida en cultivos celulares tratados con dimetilsulfóxido al 1^{0}/_{00}.
Los resultados indicados en la Tabla 3 demuestran que el nitrooxibutil éster de sulindac (Ej. 18) a la concentración de 10^{-5} M tiene un fuerte efecto inhibidor sobre la proliferación de todos los tipos de células cancerosas examinadas; el compuesto del Ej. 16, indicado en la Tabla con la denominación simplificada de nitrooxibutil éster del der. de ibuprofeno con ácido ferúlico y el compuesto del Ej. 17, indicado en la Tabla con la denominación simplificada de nitrooxibutil éster del der. de flurbiprofeno con ácido ferúlico, son activos en tumores de próstata y vejiga muy agresivos, como se demuestra por los resultados obtenidos en las líneas celulares LNCaP y PC3, y 647V, 1207. El compuesto del Ej. 7, indicado en la Tabla con la denominación simplificada de nitrooxibutil éster del der. de aspirina con ácido ferúlico, es activo a concentraciones de 10^{-5}, en tumores de próstata como se demuestra por los resultados obtenidos en las líneas celulares LNCaP y PC3.
Ejemplo F4 Determinación in vitro del efecto de los compuestos de la invención sobre la incorporación de timidina en células de adenocarcinoma humano HT29
Se siembran células de adenocarcinoma humano en placas que tenían 24 pocillos (2,5 x 10^{5} células/placa) con un medio de cultivo convencional.
Después de 24 horas, algunas placas se inoculan con los compuestos de ensayo disueltos en dimetilsulfóxido a una concentración de 200 \muM y otras se tratan con los compuestos de ensayo disueltos en dimetilsulfóxido a una concentración de 200 \muM en presencia de una solución de cisplatino 25 \muM. Después de 15 horas de incubación, las placas se ponen en contacto con una solución de ^{3}H-timidina 1 \muCi/mol (RAS. 3.000 Ci/mol).
La monocapa celular de cada placa se lava primero dos veces con un tampón de solución salina fría, después se trata con TCA (ácido tricloroacético) al 5% durante 10 minutos y después se lava tres veces con alcohol absoluto. Las células de cada pocillo se disuelven en 500 \mul de NaOH 0,1 N y se determina la radiactividad incorporada por recuento de centelleo.
Los resultados obtenidos se indican en la Tabla 4 y se expresan como porcentaje de ^{3}H-Timidina incorporada en las células tratada con los compuestos de ensayo y en presencia de Cisplatino, considerando igual a 100 la cantidad de ^{3}H-Timidina incorporada en las células tratadas únicamente con Cisplatino.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
44
TABLA 2
45
TABLA 3
47
TABLA 4
49

Claims (11)

1. Uso de un derivado de nitro o sales del mismo, que tiene la fórmula (I)
(I)A-X_{1}-L-(W)_{p}-NO_{2}
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cancerosas con una base inflamatoria, donde en la fórmula (I):
p es un número entero igual a 1 ó 0;
A = R-T_{1}-, donde
R es un radical de un fármaco precursor que tiene la fórmula (AI)
52
en la que
R_{1} es un grupo acetiloxi en la posición 2 del anillo, s = 0 y R_{6} es H; o
R_{1} es un grupo hidroxilo en la posición 2 del anillo, s = 0 y R_{6} es H; o
R_{1} es un grupo acetilamino en la posición 4 del anillo, s = 0 y R_{6} es H; o
R_{1} es CH_{2}CH(CH_{3})_{2} en la posición 4 del anillo, s = 1, R_{AI} es CH_{3} y R_{6} es H; o
R_{1} es fenilo en la posición 4 del anillo, s = 1, R_{AI} es CH_{3} y R_{6} es F; o
R es el radical de fórmula (AII)
53
y T_{1} = (CO)_{t} o (X)_{t'}, donde X = O, S, NR_{1C}, R_{1C} es H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, t y t' son número enteros iguales a cero o 1, con la condición de que t = 1 cuando t' = 0; t = 0 cuando t' = 1;
X_{1} = -T_{B}-Y-T_{BI}-, donde
T_{B} y T_{BI} son iguales o diferentes;
\quad
T_{B} = (CO) cuando t = 0, T_{B} es X cuando t' = 0, siendo X como se ha definido anteriormente;
\quad
T_{BI} = (CO)_{tx} o (X)_{txx}, donde tx y txx tienen el valor 0 ó 1; con la condición de que tx = 1 cuando txx = 0; y tx = 0 cuando txx = 1; siendo X como se ha definido anteriormente;
\quad
Y es un grupo de unión bivalente seleccionado entre lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
54
donde
nIX es un número entero en el intervalo de 0-3;
nIIX es un número entero en el intervalo de 1-3;
R_{TIX}, R_{TIX'}, R_{TIIX}, R_{TIIX'} son iguales o diferentes entre sí y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
Y^{3} se selecciona entre los siguientes radicales bivalentes:
55
56
-
\vtcortauna un grupo alquileno R', donde R' es un radical C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos -MHCOR_{3}, donde R_{3} es un radical C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, -NH_{2} o -OH;
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\newpage
\quad
donde n3 es un número entero de 0 a 3 y n3' es un número entero de 1 a 3;
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde n3 y n3' tienen el significado indicado anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
59
donde
\quad
R_{4} es hidroxi, hidrógeno, R_{5}O-alcoxi donde R_{5} es un grupo alquilo C_{1}-C_{10} lineal, ramificado o cíclico;
\quad
R_{2} es un alquenileno C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, que puede contener uno o más dobles enlaces; o
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{1f} = H, CH_{3} y nf es un número entero de 0 a 6;
\quad
L = enlace covalente o L = X, siendo X como se ha definido anteriormente, o L = C(O);
\quad
W = Y_{T}O, donde Y_{T} tiene el mismo significado que Y e Y_{T} en el compuesto de fórmula (I) es igual o diferente de Y.
\newpage
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 de un compuesto de fórmula (I), donde:
en la fórmula (II) de Y, nIX y nIIX son 1, R_{TIX}, R_{TIX'}, R_{TIIX} y R_{TIIX'} son H; o
Y es un alquileno lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; o
en la fórmula (II) de Y, R_{5} es un grupo metilo y R_{2} es el grupo etileno; o
en las fórmulas (VIII) y (IX) de Y, nf es un número entero de 0 a 4;
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 de un compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1, donde:
cuando en la fórmula (AI) s = 0 y R_{6} es H
\quad
R_{1} está en la posición 2 del anillo aromático y se selecciona entre acetiloxi o hidroxilo, o es un grupo acetilamino en posición 4; y -T_{1}-T_{B}- es un grupo -CO-O- o -O-OC-; Y del radical X_{1} es un grupo de unión bivalente seleccionado entre los siguientes:
-
un radical de fórmula (III) como se ha indicado anteriormente, donde n3 = 0 y n3' = 1;
-
un radical de fórmula (II) como se ha indicado anteriormente, donde Y^{3} es Y12;
-
un radical de fórmula (VIII) como se ha indicado anteriormente, donde R_{1f} es hidrógeno y nf = 1;
\quad
T_{BI} = -O-, L es un enlace covalente y p = 0; o
\quad
R_{1} está en la posición 2 del anillo aromático y se selecciona entre acetiloxi o hidroxilo, o es un grupo acetilamino en la posición 4; y -T_{1}-T_{B}- es un grupo -CO-O- o -O-OC-éster; Y del radical X_{1} es un grupo de unión bivalente que tiene la fórmula (V) como se ha definido anteriormente, donde R_{4} es un grupo metoxi y R_{2} = -CH=CH-; -T_{B1}-L- es un grupo -CO-O- o -O-OC-éster; p = 1; W = YO donde Y es -(CH_{2})_{4}- o -(CH_{2})_{3}-; o
\quad
R_{1} está en la posición 4 del anillo aromático y es un grupo acetilamino; y -T_{1}-T_{B}- es un grupo -O-OC-éster; Y del radical X_{1} es -(CH_{2})_{3}-; T_{B1}-L = -O- (L = enlace covalente); y p = 0; o
\quad
R_{1} es un grupo acetilamino en la posición 4 del anillo aromático; -T_{1}-T_{8}- es -O-OC-, Y del radical X_{1} es un grupo etileno sustituido con un grupo acetilamino: -CH(NHCOCH_{3})-CH_{2}-, T_{BI}-L = -S-CO-, p = 1 y W = YO donde Y es -(CH_{2})_{3}-;
o, cuando en la fórmula (AI) s = 1 y R_{AI} es CH_{3}:
\quad
R_{6} es H o F en la posición 3 del anillo, R_{1} = CH_{2}CH(CH_{3})_{2} o fenilo en la posición 4, -T_{1}-T_{8}- es un grupo -CO-O-éster; Y del radical X_{1} es un grupo de unión bivalente que tiene la fórmula (V) como se ha definido anteriormente, donde R_{4} es un grupo metoxi y R_{2} = -CH=CH-; T_{B1}-L es un grupo -CO-O-éster; p = 1; W = YO donde Y es -(CH_{2})_{3}-;
\quad
o, cuando en la fórmula (I) R es el radical de fórmula (AII), -T_{1}-T_{B} = grupo -CO-O-éster, Y del radical X_{1} es un grupo de unión bivalente seleccionado entre los siguientes:
-
un radical de fórmula (II) como se ha definido anteriormente, donde Y3 es Y12;
-
-(CH_{2})_{4}-;
T_{BI} = -O-, L es un enlace covalente y p = 0;
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre:
3-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico,
3-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico,
4-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico,
4-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico,
2-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico,
2-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico,
clorhidrato de 6-(nitrooximetil)-2-metil piridinil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de 6-(nitrooximetil)-2-metil piridinil éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de 5-(nitrooximetil)-2-metil piridinil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de 5-(nitrooximetil)-2-metil piridinil éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de 3-(nitrooximetil)-2-metil piridinil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de 3-(nitrooximetil)-2-metil piridinil éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
4-(nitrooxi)butil éster del ácido trans-3-[4-[2-acetiloxibenzoiloxi]-3-metoxifenilo]-2-propenoico,
4-(nitrooxi)butil éster del ácido trans-3-(4-[2-hidroxibenzoiloxi]-3-metoxifenil)-2-propenoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 4-(nitrooxi)butanoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido trans-3-[4-(4'-nitrooxibutiriloxi)-3-metoxifenil]-2-propenoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 3-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 4-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 2-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 5-(nitrooximetil)piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 6-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 3-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 5-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 5-(nitrooximetil)piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 6-(nitrooximetil)piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 3-(nitrooximetil)piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 3-[(2-nitrooxi)etiloxi]propanoico,
4-(acetilamino)fenil éster trans-3-[4-(4'-nitrooxibutiriloxi)-3-metoxi]fenil-2-propenoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 2-(acetilamino)-3-(4-nitrooxibutiril)-3-mercaptopropanoico,
4-nitrooxibutil éster del ácido trans-3-[4-(\alpha-metil-4-(2-metilpropil)fenilacetiloxi]-3-metoxifenil)-2-propenoico,
4-nitrooxibutil éster trans-3-(4-(2-fluoro-\alpha-metil(1,1'-bifenilil)acetiloxi)-3-metoxifenil)-2-propenoico,
\vskip1.000000\baselineskip
- cuando el radical de fármaco tiene la fórmula AII, los compuestos de fórmula (I) son los siguientes:
4-(nitrooxi)butil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[(4-(metilsulfinil)fenil]metileno)-1H-inden-3-acético,
clorhidrato de 6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-inden-3-acético, o nitrato,
clorhidrato de 5-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenilo]metileno]-1H-inden-3-acético, o nitrato,
clorhidrato de 3-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenilo]metileno]-1H-inden-3-acético, o nitrato.
5. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, donde las enfermedades cancerosas con base inflamatoria son las que afectan al aparato digestivo.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde las enfermedades cancerosas con base inflamatoria son las que afectan al tracto intestinal.
\newpage
7. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, donde las enfermedades cancerosas con base inflamatoria son las que afectan al sistema urogenital.
8. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con fármacos quimioterapéuticos, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades tumorales.
9. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades tumorales en sujetos que se encuentran bajo tratamiento radioterapéutico.
10. Un compuesto de fórmula (I) o sales del mismo de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionado entre los siguientes:
4-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico,
2-(nitrooximetil)fenil éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico,
clorhidrato de 6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de 5-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de 3-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
4-(nitrooxi)butil éster del ácido trans-3-[4-(2-acetiloxibenzoiloxi)-3-metoxifenil]-2-propenoico,
4-(nitrooxi)butil éster del ácido trans-3-[4-(2-hidroxibenzoiloxi)-3-metoxifenil]-2-propenoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido trans-3-[4-(4'-nitrooxibutiriloxi)-3-metoxifenil]-2-propenoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 3-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 4-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 2-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 5-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 6-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 3-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 5-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 5-(nitrooximetil)-piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 6-(nitrooximetil)-piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 3-(nitrooximetil)-piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido trans-3-[4-(4'-nitrooxibutiriloxi)-3-mercapto-propanoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido 2-(acetilamino)-3-(4-nitrooxibutiril)-3-mercapto-propanoico,
\vskip1.000000\baselineskip
- cuando el radical de fármaco tiene la fórmula AII, los compuestos de fórmula (I) son los siguientes:
\quad
clorhidrato de 6-(nitrooximetil)-2-metil-piridinil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-inden-3-acético, o nitrato,
\quad
clorhidrato de 5-(nitrooximetil)-2-metil-piridinil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-inden-3-acético, o nitrato,
\quad
clorhidrato de 3-(nitrooximetil)-2-metil-piridinil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-inden-3-acético, o nitrato,
11. Un derivado de nitro o sales del mismo, que tiene la fórmula (I)
(I)A-X_{1}-L-(W)_{p}-NO_{2}
\newpage
en la que
A = R-T_{1}-, donde
R es un radical de un fármaco precursor que tiene la fórmula (AII)
\vskip1.000000\baselineskip
63
T_{1} = (CO)_{t}, donde t = 1;
X_{1} = -T_{B}-Y-T_{BI}-, donde
T_{B} es X, donde X = O, S, NR_{1C}, R_{1C} es H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,
Y es un grupo de unión bivalente seleccionado entre lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
64
donde
nIX es un número entero en el intervalo de 0-3;
nIIX es un número entero en el intervalo de 1-3;
R_{TIX}, R_{TIX'}, R_{TIIX}, R_{TIIX'} son iguales o diferentes entre sí y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
Y^{3} se selecciona entre los siguientes radicales bivalentes:
\vskip1.000000\baselineskip
65
650 
\vskip1.000000\baselineskip
66
donde n3 es un número entero de 0 a 3 y n3' es un número entero de 1 a 3;
67
donde n3 y n3' tienen los significados indicados anteriormente, o
68 
\vskip1.000000\baselineskip
69
donde R_{1f} = H, CH_{3} y nf es un número entero de 0 a 6; T_{BI} = -O-, L es un enlace covalente y p = 0.
ES01986670T 2000-10-12 2001-10-09 Utilizacion de derivados de nitro como medicamentos para enfermedades con una base inflamatoria. Expired - Lifetime ES2298280T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI002202A IT1319202B1 (it) 2000-10-12 2000-10-12 Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
ITMI00A2202 2000-10-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2298280T3 true ES2298280T3 (es) 2008-05-16

Family

ID=11445950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01986670T Expired - Lifetime ES2298280T3 (es) 2000-10-12 2001-10-09 Utilizacion de derivados de nitro como medicamentos para enfermedades con una base inflamatoria.

Country Status (10)

Country Link
US (3) US7465803B2 (es)
EP (1) EP1339665B1 (es)
JP (1) JP4451595B2 (es)
AT (1) ATE381531T1 (es)
AU (1) AU2002215932A1 (es)
CA (1) CA2425649A1 (es)
DE (1) DE60132011T2 (es)
ES (1) ES2298280T3 (es)
IT (1) IT1319202B1 (es)
WO (1) WO2002030866A1 (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2002002582A0 (en) 1999-12-23 2002-09-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20011240A1 (it) * 2001-06-13 2002-12-13 Nicox Sa Farmaci per le vasculopatie
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
ITMI20011307A1 (it) * 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per l'epilessia
EP1336602A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases
CA2487414A1 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20021399A1 (it) * 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Inibitori della cicloossigenasi 2
ITMI20021391A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
JP2005535642A (ja) * 2002-06-28 2005-11-24 ニトロメッド インコーポレーティッド オキシムおよび／またはヒドラゾンを含有するニトロソ化および／またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
AU2003247792B2 (en) 2002-07-03 2009-09-24 Nicox S.A. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
US7244753B2 (en) 2002-07-29 2007-07-17 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
DE602004014822D1 (de) * 2003-11-20 2008-08-14 Nicox Sa Neues verfahren zur herstellung von nitrooxyderivaten von paracetamol
KR20070053214A (ko) 2004-08-26 2007-05-23 니콜라스 피라말 인디아 리미티드 신규 생분해성 링커를 함유하는 프로드럭
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
CA2679955A1 (en) * 2006-10-13 2008-05-29 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Novel chemotherapeutic agents against inflammation and cancer
WO2009024998A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Council Of Scientific & Industrial Research Nitric oxide releasing derivatives of paracetamol
WO2009087005A2 (en) * 2008-01-10 2009-07-16 Nicox S.A. Composition comprising a nitrooxyderivative of acetaminophen and a anticonvulsant drug for the treatment of neuropathic pain
WO2009143299A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Neurogesx, Inc. Hepatoprotectant acetaminophen mutual prodrugs
US8062653B2 (en) 2009-02-18 2011-11-22 Bezwada Biomedical, Llc Controlled release of nitric oxide and drugs from functionalized macromers and oligomers
WO2010108843A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Nicox S.A. Use of nitrooxyderivative of paracetamol for the treatment of muscular dystrophies
WO2011133385A2 (en) * 2010-04-16 2011-10-27 The Research Foundation Of State University Of New York Novel ether-based compounds and their use
CN111087302B (zh) * 2019-12-23 2022-05-20 河南中医药大学 布洛芬阿魏酸酯的合成方法及其在制备免疫抑制药物中的应用
CN111087301B (zh) * 2019-12-23 2022-05-20 河南中医药大学 布洛芬咖啡酸酯的合成方法及其在制备免疫抑制药物中的应用
CN118948825A (zh) * 2020-12-31 2024-11-15 沈阳糖化药物研究有限公司 一种用于治疗癌症的药物组合物及其制备方法和用途
KR20240144944A (ko) 2022-01-28 2024-10-04 온퀄리티 파마슈티컬스 차이나 리미티드 항종양제와 관련된 질병 또는 증상을 예방하거나 치료하는 방법

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5418261B2 (es) 1971-08-23 1979-07-06
US4721709A (en) * 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
EP0722434B1 (en) 1993-10-06 1998-07-29 Nicox S.A. Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation
WO1995030641A1 (en) 1994-05-10 1995-11-16 Nicox S.A. Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities
ES2092962B1 (es) 1995-04-19 1997-07-16 Prodes Sa Esteres nitricos de derivados del acido 2-(2,6-dihalofenilamino) fenilacetoxiacetico y sus procedimientos de preparacion.
DE19515970A1 (de) * 1995-05-02 1996-11-07 Bayer Ag Acetylsalicylsäurenitrate
US6057139A (en) * 1995-06-29 2000-05-02 Mcneil-Ppc, Inc. Preblend of microcrystalline cellulose and lactase for making tablets
JP4286332B2 (ja) 1995-07-27 2009-06-24 富士通株式会社 Ｄｎａ塩基配列に含まれるベクター部の自動除去方法および装置
IT1276071B1 (it) * 1995-10-31 1997-10-24 Nicox Ltd Compositi ad attivita' anti-infiammatoria
IT1288123B1 (it) 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
SE9704400D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab Porous inorganic particles as carriers for drug substances
SE9704401D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab Matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances
US6297260B1 (en) * 1998-10-30 2001-10-02 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
IT1307928B1 (it) * 1999-01-26 2001-11-29 Nicox Sa Metodo di sintesi di nitrossimetilfenil esteri di derivatidell'aspirina.
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
IT1311924B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1311923B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
DE19926500C2 (de) 1999-06-10 2001-09-20 Infineon Technologies Ag Nichtflüchtige Halbleiter-Speicherzelle mit einer eine hohe relative Dielektrizitätskonstante aufweisenden dielektrischen Schicht und Verfahren zu deren Herstellung
IT1312115B1 (it) * 1999-06-24 2002-04-04 Nicox Sa Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche
ITMI991517A1 (it) * 1999-07-09 2001-01-09 Nicox Sa Procedimento per ottenere nitrossimetil fenil esterni di derivati dell'acido salicilico
IT1314184B1 (it) 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
AP2002002582A0 (en) * 1999-12-23 2002-09-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000773D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
US6538033B2 (en) * 2000-08-29 2003-03-25 Huntington Medical Research Institutes Nitric oxide donor compounds
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
SE0200895D0 (sv) 2002-03-22 2002-03-22 Astrazeneca Ab New pharmaceutical composition
AU2003265035A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Nicox S.A. Manufacturing process for no-donating compounds such as no-donating diclofenac

Also Published As

Publication number Publication date
EP1339665B1 (en) 2007-12-19
ITMI20002202A1 (it) 2002-04-12
CA2425649A1 (en) 2002-04-18
AU2002215932A1 (en) 2002-04-22
JP4451595B2 (ja) 2010-04-14
US7465803B2 (en) 2008-12-16
US7629368B2 (en) 2009-12-08
WO2002030866A1 (en) 2002-04-18
US20090075952A1 (en) 2009-03-19
EP1339665A1 (en) 2003-09-03
US20040023933A1 (en) 2004-02-05
US20080194651A1 (en) 2008-08-14
DE60132011T2 (de) 2009-01-22
DE60132011D1 (de) 2008-01-31
ATE381531T1 (de) 2008-01-15
JP2004511455A (ja) 2004-04-15
IT1319202B1 (it) 2003-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2298280T3 (es) Utilizacion de derivados de nitro como medicamentos para enfermedades con una base inflamatoria.
ES2359564T3 (es) Derivados de benzamida útiles como inductores de diferenciación celular.
ES2358801T3 (es) Derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sus preparaciones y composiciones farmacéuticas que los contienen.
ES2382806T3 (es) Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico
ES2296616T3 (es) Composiciones farmaceuticas.
JP3880067B2 (ja) 新規化合物並びに抗炎症及び抗血栓活性を有する組成物
KR100614600B1 (ko) 항염증성, 진통성 및 항혈전 활성을 갖는 니트록시 유도체
ES2226805T3 (es) Esterpodes nitrados para el tratamiento de las alteraciones causadas por oxidantes y el disfuncionamiento endotelial.
US7378437B2 (en) Drugs for diabetes
CA2363758A1 (en) Novel delta dicarbonyl compounds and methods for using same
Agarwal et al. Synthesis, characterization and biological evaluation of bile acid-aromatic/heteroaromatic amides linked via amino acids as anti-cancer agents
CA2368831A1 (en) Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
ES2231500T3 (es) Derivados de difenilmetano.
US20070060544A1 (en) 4-Nitro-2-[(4'-methoxy)-phenoxy]-methanesulfonanilide derivatives and their pharmaceutical use
WO2000005198A1 (en) Anthranilic acid derivatives
WO2006066894A1 (en) Compounds for treating metabolic syndrome
ES2349372T3 (es) Derivados de talidomina solubles en agua.
ITMI942362A1 (it) Procedimento per la preparazione di una combinazione chimica farmacologicamente attiva
Paliwal et al. Synthesis and biological evaluation of mutual prodrugs of carboxylic group containing some non-steroidal anti-inflammatory drugs and propyphenazone
AU2014214824A1 (en) NSAIDs derivatives and uses thereof
ES2221754T3 (es) Derivados de 5,6-dihidronaftalenilo con actividad tipo retinoide.
KR850001224B1 (ko) 2, 4-디옥사 이클로헥사논 유도체의 제조방법
CN111285900A (zh) 基于紫檀芪和香荚兰乙酮的偶联分子dcz0847类化合物、其制备方法及用途
JPS6058909B2 (ja) プロピオン酸誘導体およびその製法
HK1095133B (en) Tricyclic derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions containing them